JP2019523251A5 - - Google Patents
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Description
他の実施形態が特許請求の範囲内である。
[項目1]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化1]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物は、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植する前に上記対象に投与され、上記投与することは、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目2]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植することを含み、上記対象は、治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化2]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を予め投与されており、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物の投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目3]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、
a.上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化3]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
b.上記化合物の投与後に、上記対象の子宮に1つ以上の胚を移植することと、を含み、
上記投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目4]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間前に、上記対象に投与される、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
[項目5]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約8時間前に、上記対象に投与される、項目4に記載の方法。
[項目6]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3時間〜約5時間前に、上記対象に投与される、項目5に記載の方法。
[項目7]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4時間前に、上記対象に投与される、項目6に記載の方法。
[項目8]
上記化合物が、単回用量で上記対象に投与される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
[項目9]
上記化合物が、複数回用量で上記対象に投与される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
[項目10]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜20回の用量で上記対象に投与される、項目9に記載の方法。
[項目11]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜7回の用量で上記対象に投与される、項目10に記載の方法。
[項目12]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約1日〜約14日間毎日上記対象に投与される、項目9〜11のいずれか一項に記載の方法。
[項目13]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約3日〜約11日間毎日上記対象に投与される、項目12に記載の方法。
[項目14]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に7日間毎日上記対象に投与される、項目13に記載の方法。
[項目15]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植と同時に上記対象にさらに投与される、項目9〜14のいずれか一項に記載の方法。
[項目16]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に上記対象にさらに投与される、項目9〜15のいずれか一項に記載の方法。
[項目17]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間後に上記対象にさらに投与される、項目16に記載の方法。
[項目18]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜20回の用量で上記対象にさらに投与される、項目16または17に記載の方法。
[項目19]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜7回の用量で上記対象にさらに投与される、項目18に記載の方法。
[項目20]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約1日〜約14日間毎日上記対象にさらに投与される、項目16〜19のいずれか一項に記載の方法。
[項目21]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約3日〜約11日間毎日上記対象にさらに投与される、項目20に記載の方法。
[項目22]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に7日間毎日上記対象にさらに投与される、項目21に記載の方法。
[項目23]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化4]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物は、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植と同時に上記対象に投与され、上記投与することは、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目24]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植することを含み、上記対象は、治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化5]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を同時に投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物の投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目25]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、
a.上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化6]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
b.上記化合物の投与と同時に、上記対象の子宮に1つ以上の胚を移植することと、を含み、
上記投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目26]
上記化合物が、単回用量で上記対象に投与される、項目23〜25のいずれか一項に記載の方法。
[項目27]
上記化合物が、複数回用量で上記対象に投与される、項目23〜25のいずれか一項に記載の方法。
[項目28]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化7]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物は、1つ以上の胚の上記対象の子宮への移植の後に上記対象に投与され、上記投与することは、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目29]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植することを含み、上記対象は、その後、治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化8]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物の投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目30]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、
a.上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化9]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
b.上記化合物の投与前に、上記対象の子宮に1つ以上の胚を移植することと、を含み、
上記投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目31]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間後に、上記対象に投与される、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
[項目32]
上記化合物が、単回用量で上記対象に投与される、項目28〜31のいずれか一項に記載の方法。
[項目33]
上記化合物が、複数回用量で上記対象に投与される、項目28〜31のいずれか一項に記載の方法。
[項目34]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜20回の用量で上記対象に投与される、項目33に記載の方法。
[項目35]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜7回の用量で上記対象に投与される、項目34に記載の方法。
[項目36]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約1日〜約14日間毎日上記対象に投与される、項目33〜35のいずれか一項に記載の方法。
[項目37]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約3日〜約11日間毎日上記対象に投与される、項目36に記載の方法。
[項目38]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に7日間毎日上記対象に投与される、項目37に記載の方法。
[項目39]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植と同時に上記対象にさらに投与される、項目33〜38のいずれか一項に記載の方法。
[項目40]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に上記対象にさらに投与される、項目33〜39のいずれか一項に記載の方法。
[項目41]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間前に上記対象にさらに投与される、項目40に記載の方法。
[項目42]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約8時間前に上記対象にさらに投与される、項目41に記載の方法。
[項目43]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3時間〜約5時間前に上記対象にさらに投与される、項目42に記載の方法。
[項目44]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4時間前に上記対象にさらに投与される、項目43に記載の方法。
[項目45]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜20回の用量で上記対象にさらに投与される、項目40〜44のいずれか一項に記載の方法。
[項目46]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜7回の用量で上記対象にさらに投与される、項目45に記載の方法。
[項目47]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1日〜約14日前に毎日上記対象にさらに投与される、項目40〜46のいずれか一項に記載の方法。
[項目48]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約3日〜約11日間毎日上記対象にさらに投与される、項目47に記載の方法。
[項目49]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に7日間毎日上記対象にさらに投与される、項目48に記載の方法。
[項目50]
上記化合物の投与が、上記1つ以上の胚の上記移植の後に、上記対象が流産する可能性を低減させる、項目1〜49のいずれか一項に記載の方法。
[項目51]
上記化合物が、約1μM〜約20μMの上記対象における上記化合物の血漿濃度を達成するのに十分な量で上記対象に投与される、項目1〜50のいずれか一項に記載の方法。
[項目52]
上記血漿濃度が、上記対象への上記化合物の投与から約1時間〜約3時間以内に達成される、項目51に記載の方法。
[項目53]
1〜2つの胚が上記対象に移植される、項目1〜52のいずれか一項に記載の方法。
[項目54]
1つの胚が上記対象に移植される、項目53に記載の方法。
[項目55]
2つの胚が上記対象に移植される、項目53に記載の方法。
[項目56]
上記対象が哺乳動物であり、上記1つ以上の胚が哺乳動物の胚である、項目1〜55のいずれか一項に記載の方法。
[項目57]
上記哺乳動物がヒトであり、上記1つ以上の哺乳動物の胚がヒトの胚である、項目56に記載の方法。
[項目58]
上記1つ以上の胚が、体外受精(IVF)によって体外で産生される、項目1〜57のいずれか一項に記載の方法。
[項目59]
上記1つ以上の胚が、上記対象に由来する1つ以上の卵子のIVFによって体外で産生される、項目58に記載の方法。
[項目60]
上記1つ以上の胚が、卵細胞質内精子注入法(ICSI)によって体外で産生される、項目1〜57のいずれか一項に記載の方法。
[項目61]
上記1つ以上の胚が、上記対象に由来する1つ以上の卵子へのICSIによって体外で産生される、項目60に記載の方法。
[項目62]
上記1つ以上の卵子が、上記対象から単離された1つ以上の卵母細胞に由来する、項目59または61に記載の方法。
[項目63]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約1日〜約7日前に上記対象から単離される、項目62に記載の方法。
[項目64]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約2日前に上記対象から単離される、項目63に記載の方法。
[項目65]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日前に上記対象から単離される、項目63に記載の方法。
[項目66]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約4日前に上記対象から単離される、項目63に記載の方法。
[項目67]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約5日前に上記対象から単離される、項目63に記載の方法。
[項目68]
上記1つ以上の卵母細胞が、1〜4つの成熟卵母細胞を含む、項目62〜67のいずれか一項に記載の方法。
[項目69]
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストが、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離の前に上記対象に投与される、項目62〜68のいずれか一項に記載の方法。
[項目70]
ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)が、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離の前に上記対象に投与される、項目62〜69のいずれか一項に記載の方法。
[項目71]
上記hCGが、単回静脈内注射によって上記対象に投与される、項目70に記載の方法。
[項目72]
プロゲステロンが、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離後に上記対象に投与される、項目62〜71のいずれか一項に記載の方法。
[項目73]
上記プロゲステロンが膣内投与される、項目72に記載の方法。
[項目74]
用量当たり約300mg〜約600mgのプロゲステロンが上記対象に投与される、項目72または73に記載の方法。
[項目75]
上記プロゲステロンが、毎日上記対象に投与され、好ましくは、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離から約24時間以内に開始し、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の後約6週間以上継続する、項目72〜74のいずれか一項に記載の方法。
[項目76]
上記1つ以上の卵子が上記対象から直接単離される、項目59または61に記載の方法。
[項目77]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約1日〜約7日前に上記対象から単離される、項目76に記載の方法。
[項目78]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約2日前に上記対象から単離される、項目77に記載の方法。
[項目79]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日前に上記対象から単離される、項目77に記載の方法。
[項目80]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約4日前に上記対象から単離される、項目77に記載の方法。
[項目81]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約5日前に上記対象から単離される、項目77に記載の方法。
[項目82]
GnRHアンタゴニストが、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の前に上記対象に投与される、項目76〜81のいずれか一項に記載の方法。
[項目83]
hCGが、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の前に上記対象に投与される、項目76〜82のいずれか一項に記載の方法。
[項目84]
上記hCGが、単回静脈内注射によって上記対象に投与される、項目83に記載の方法。
[項目85]
プロゲステロンが、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離後に上記対象に投与される、項目76〜84のいずれか一項に記載の方法。
[項目86]
上記プロゲステロンが膣内投与される、項目85に記載の方法。
[項目87]
用量当たり約300mg〜約600mgのプロゲステロンが上記対象に投与される、項目85または86に記載の方法。
[項目88]
上記プロゲステロンが、毎日上記対象に投与され、好ましくは、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離から約24時間以内に開始し、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の後約6週間以上継続する、項目85〜87のいずれか一項に記載の方法。
[項目89]
上記1つ以上の胚が、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離と同じ月経周期の間に上記対象に移植される、項目62〜75のいずれか一項に記載の方法。
[項目90]
上記1つ以上の胚が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離と同じ月経周期の間に上記対象に移植される、項目76〜88のいずれか一項に記載の方法。
[項目91]
上記1つ以上の胚が凍結されており、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に解凍される、項目1〜62、68〜76、および82〜88のいずれか一項に記載の方法。
[項目92]
上記1つ以上の胚がそれぞれ、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の直前に6〜8個の卵割球を含む、項目1〜91のいずれか一項に記載の方法。
[項目93]
上記卵割球が、視覚顕微鏡法によって評価されるときにほぼ等しいサイズである、項目92に記載の方法。
[項目94]
上記化合物が式(II)によって表される、項目1〜93のいずれか一項に記載の方法。
[化10]
(II)
[項目95]
上記化合物が結晶状態にある、項目94に記載の方法。
[項目96]
上記化合物が、約7.05°2θ、約13.13°2θ、および約23.34°2θにおける特徴的なX線粉末回折ピークを呈する、項目95に記載の方法。
[項目97]
上記化合物が上記対象に経口投与される、項目1〜96のいずれか一項に記載の方法。
[項目98]
上記化合物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で上記対象に投与される、項目97に記載の方法。
[項目99]
上記化合物が錠剤の形態で上記対象に投与される、項目98に記載の方法。
[項目100]
上記錠剤が分散性錠剤である、項目99に記載の方法。
[項目101]
上記分散性錠剤が、
a.約1〜20重量%のケイ酸カルシウム、
b.約0.1〜20重量%のPVP30K、
c.約0.01〜5重量%のポロキサマー188、
d.約0.5〜20重量%のクロスカルメロースナトリウム、
e.約1〜90重量%の微結晶セルロース112、
f.約1〜90重量%のラクトース一水和物、
g.約0.01〜0.5重量%のサッカリンナトリウム、および
h.約0.1〜10重量%のグリセロールジベヘネートを含む、項目100に記載の方法。
[項目102]
上記分散性錠剤が、
a.約5重量%のケイ酸カルシウム、
b.約1重量%のPVP30K、
c.約2重量%のポロキサマー188、
d.約5重量%のクロスカルメロースナトリウム、
e.約1.5重量%の微結晶セルロース112、
f.約47.8重量%のラクトース一水和物、
g.約0.2重量%のサッカリンナトリウム、および
h.約4重量%のグリセロールジベヘネートを含む、項目101に記載の方法。
[項目103]
上記化合物が、約50mgの上記化合物を含む単位剤形で上記対象に投与される、項目97〜102のいずれか一項に記載の方法。
[項目104]
上記化合物が、約200mgの上記化合物を含む単位剤形で上記対象に投与される、項目97〜102のいずれか一項に記載の方法。
[項目105]
用量当たり約50mg〜約950mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目1〜104のいずれか一項に記載の方法。
[項目106]
用量当たり約50mg〜約150mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目105に記載の方法。
[項目107]
用量当たり約100mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目106に記載の方法。
[項目108]
用量当たり約250mg〜約350mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目105に記載の方法。
[項目109]
用量当たり約300mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目108に記載の方法。
[項目110]
用量当たり約850mg〜約950mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目105に記載の方法。
[項目111]
用量当たり約900mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目110に記載の方法。
[項目112]
上記化合物が上記対象に静脈内投与される、項目1〜97のいずれか一項に記載の方法。
[項目113]
上記対象が、上記対象への上記化合物の投与後に子宮収縮の頻度の低減を呈する、項目1〜112のいずれか一項に記載の方法。
[項目114]
上記低減が、上記化合物の上記対象への投与前に記録された上記対象の子宮収縮の頻度の測定値に対して、約1%〜約20%である、項目113に記載の方法。
[項目115]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に、320nM未満の血清プロゲステロン(P4)濃度を呈することが判定されており、任意に、上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前の24時間以内に、約320nM未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目1〜114のいずれか一項に記載の方法。
[項目116]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に、200nM〜300nMの血清P4濃度を呈することが判定されており、任意に、上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前の24時間以内に、約200nM〜約300nMの血清P4濃度を呈することが判定されている、項目115に記載の方法。
[項目117]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されており、任意に、上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1日〜7日前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目1〜114のいずれか一項に記載の方法。
[項目118]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約2日前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117に記載の方法。
[項目119]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3日前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117に記載の方法。
[項目120]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4日前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117に記載の方法。
[項目121]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約5日前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117に記載の方法。
[項目122]
上記対象が、上記対象からの1つ以上の卵母細胞または卵子の単離の直前に、上記血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117〜121のいずれか一項に記載の方法。
[項目123]
上記対象が、上記対象へhCGを投与してから約1時間以内に、上記血清P4濃度を呈することが判定されている、項目122に記載の方法。
[項目124]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されており、任意に、上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1日〜7日前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117に記載の方法。
[項目125]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約2日前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目124に記載の方法。
[項目126]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3日前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目124に記載の方法。
[項目127]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4日前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目124に記載の方法。
[項目128]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約5日前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目124に記載の方法。
[項目129]
上記対象が、上記対象からの1つ以上の卵母細胞または卵子の単離の直前に、上記血清P4濃度を呈することが判定されている、項目124〜128のいずれか一項に記載の方法。
[項目130]
上記対象が、上記対象へhCGを投与してから約1時間以内に、上記血清P4濃度を呈することが判定されている、項目129に記載の方法。
[項目131]
上記対象が、上記化合物の上記対象への投与後に子宮内膜プロスタグランジンF2α(PGF2α)の発現の増加を呈する、項目1〜130のいずれか一項に記載の方法。
[項目132]
上記対象が、上記対象への上記化合物の投与後にPGF2αシグナル伝達の低減を呈する、項目1〜131のいずれか一項に記載の方法。
[項目133]
上記対象が、上記化合物の上記対象への投与後に子宮内膜プロスタグランジンE2(PGE2)の発現の増加を呈する、項目1〜132のいずれか一項に記載の方法。
[項目134]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に、少なくとも約14日間妊娠を維持する、項目1〜133のいずれか一項に記載の方法。
[項目135]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に、少なくとも約6週間妊娠を維持する、項目134に記載の方法。
[項目136]
上記対象が、上記対象から上記1つ以上の胚または卵子の回収後に、少なくとも約10週間妊娠を維持する、項目135に記載の方法。
[項目137]
妊娠が血液妊娠検査によって評価される、項目134〜136のいずれか一項に記載の方法。
[項目138]
上記血液妊娠検査が、上記対象から単離された血液試料中のhCGを検出することを含む、項目137に記載の方法。
[項目139]
妊娠が子宮内胚心拍を検出することによって評価される、項目135または136に記載の方法。
[項目140]
上記対象が、上記化合物の上記対象への投与後に妊娠を維持し、生児出生を呈する、項目1〜139のいずれか一項に記載の方法。
[項目141]
上記対象が、少なくとも約24週の妊娠期間で上記生児出生を呈する、項目140に記載の方法。
[項目142]
キットであって、添付文書と、式(I)によって表される化合物、
[化11]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩と、を含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記添付文書が、上記キットの使用者に項目1〜141のいずれか一項に記載の方法を実行するように指示する、キット。
[項目143]
上記化合物が式(II)によって表される、項目142に記載のキット。
[化12]
(II)
[項目144]
上記化合物が上記対象への経口投与のために製剤化される、項目142または143に記載のキット。
[項目145]
上記化合物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化される、項目144に記載のキット。
[項目146]
上記化合物が錠剤として製剤化される、項目145に記載のキット。
[項目147]
上記錠剤が散性錠剤である、項目146に記載のキット。
[項目148]
上記化合物が、約50mgの上記化合物を含む単位剤形で製剤化される、項目142〜147のいずれか一項に記載のキット。
[項目149]
上記化合物が、約200mgの上記化合物を含む単位剤形で製剤化される、項目142〜147のいずれか一項に記載のキット。
[項目150]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記対象から単離された試料中のP4の濃度が判定されており、上記方法が、
a.上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することと、
b.上記対象から単離された上記試料中の上記P4の濃度が上記P4基準レベル未満である場合、上記対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、を含み、
1つ以上の胚が、上記対象の子宮に移植される、方法。
[項目151]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記対象から単離された試料中のP4の濃度が判定されており、上記方法が、
a.上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することと、
b.上記対象から単離された上記試料中の上記P4の濃度が上記P4基準レベル未満である場合、上記対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、
c.上記対象の子宮に1つ以上の胚を移植することと、を含む、方法。
[項目152]
胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定する方法であって、上記対象から単離された試料中のP4の濃度が判定されており、上記方法が、上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することを含み、上記P4基準レベルに対して上記対象から単離された上記試料中の低減したP4の濃度が、上記対象が1つ以上の胚の上記対象への移植の前、それと同時、および/またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いことを特定する、方法。
[項目153]
胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、上記対象から単離された試料中のP4の濃度が判定されており、上記方法が、上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することを含み、上記P4基準レベルに対して上記対象から単離された上記試料中の低減したP4の濃度が、上記対象が1つ以上の胚の上記対象への移植の前、それと同時、および/またはその後にオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いことを特定する、方法。
[項目154]
上記P4基準レベルに対して上記対象から単離された上記試料中の低減されたP4の濃度が検出された場合、上記方法が、治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを上記対象に投与することを含む、項目152または153に記載の方法。
[項目155]
上記投与することが胚着床不全の可能性を低減する、項目150、151、および154のいずれか一項に記載の方法。
[項目156]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象の子宮への上記移植の前に上記対象に投与される、項目150、151、154、および155のいずれか一項に記載の方法。
[項目157]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間前に、上記対象に投与される、項目156に記載の方法。
[項目158]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約8時間前に、上記対象に投与される、項目157に記載の方法。
[項目159]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3時間〜約5時間前に、上記対象に投与される、項目158に記載の方法。
[項目160]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4時間前に、上記対象に投与される、項目159に記載の方法。
[項目161]
上記オキシトシンアンタゴニストが、単回用量で上記対象に投与される、項目156〜160のいずれか一項に記載の方法。
[項目162]
上記オキシトシンアンタゴニストが、複数回用量で上記対象に投与される、項目156〜160のいずれか一項に記載の方法。
[項目163]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜20回の用量で上記対象に投与される、項目162に記載の方法。
[項目164]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜7回の用量で上記対象に投与される、項目163に記載の方法。
[項目165]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約1日〜約14日間毎日上記対象に投与される、項目162〜164のいずれか一項に記載の方法。
[項目166]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約3日〜約11日間毎日上記対象に投与される、項目165に記載の方法。
[項目167]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約7日間毎日上記対象に投与される、項目166に記載の方法。
[項目168]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植と同時に上記対象にさらに投与される、項目162〜167のいずれか一項に記載の方法。
[項目169]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に上記対象にさらに投与される、項目162〜168のいずれか一項に記載の方法。
[項目170]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間後に、上記対象にさらに投与される、項目168に記載の方法。
[項目171]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜20回の用量で上記対象にさらに投与される、項目169または170に記載の方法。
[項目172]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜7回の用量で上記対象にさらに投与される、項目171に記載の方法。
[項目173]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約1日〜約14日間毎日上記対象にさらに投与される、項目170〜172のいずれか一項に記載の方法。
[項目174]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約3日〜約11日間毎日上記対象にさらに投与される、項目173に記載の方法。
[項目175]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約7日間毎日上記対象にさらに投与される、項目174に記載の方法。
[項目176]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植と同時に上記対象に投与される、項目150、151、154、および155のいずれか一項に記載の方法。
[項目177]
上記オキシトシンアンタゴニストが単回用量で上記対象に投与される、項目176に記載の方法。
[項目178]
上記オキシトシンアンタゴニストが複数回用量で上記対象に投与される、項目176に記載の方法。
[項目179]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に上記対象に投与される、項目150、151、154、および155のいずれか一項に記載の方法。
[項目180]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間後に上記対象に投与される、項目179に記載の方法。
[項目181]
上記オキシトシンアンタゴニストが単回用量で上記対象に投与される、項目179または180に記載の方法。
[項目182]
上記オキシトシンアンタゴニストが複数回用量で上記対象に投与される、項目179または180に記載の方法。
[項目183]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜20回の用量で上記対象に投与される、項目182に記載の方法。
[項目184]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜7回の用量で上記対象に投与される、項目183に記載の方法。
[項目185]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約1日〜約14日間毎日上記対象に投与される、項目182〜184のいずれか一項に記載の方法。
[項目186]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約3日〜約11日間毎日上記対象に投与される、項目185に記載の方法。
[項目187]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約7日間毎日上記対象に投与される、項目186に記載の方法。
[項目188]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植と同時に上記対象にさらに投与される、項目182〜187のいずれか一項に記載の方法。
[項目189]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に上記対象にさらに投与される、項目182〜188のいずれか一項に記載の方法。
[項目190]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間前に、上記対象にさらに投与される、項目189に記載の方法。
[項目191]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約8時間前に、上記対象にさらに投与される、項目190に記載の方法。
[項目192]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3時間〜約5時間前に、上記対象にさらに投与される、項目191に記載の方法。
[項目193]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4時間前に、上記対象にさらに投与される、項目192に記載の方法。
[項目194]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜20回の用量で上記対象にさらに投与される、項目189〜193のいずれか一項に記載の方法。
[項目195]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜7回の用量で上記対象にさらに投与される、項目194に記載の方法。
[項目196]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約1日〜約14日間毎日上記対象にさらに投与される、項目183〜195のいずれか一項に記載の方法。
[項目197]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約3日〜約11日間毎日上記対象にさらに投与される、項目196に記載の方法。
[項目198]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約7日間毎日上記対象にさらに投与される、項目197に記載の方法。
[項目199]
上記対象から単離された上記試料が、血液試料である、項目150〜198のいずれか一項に記載の方法。
[項目200]
上記オキシトシンアンタゴニストの投与が、上記1つ以上の胚の上記移植の後に、上記対象が流産する可能性を低減させる、項目150、151、および154〜199のいずれか一項に記載の方法。
[項目201]
上記胚移植療法が、1〜2つの胚の上記対象への上記移植を含む、項目150〜200のいずれか一項に記載の方法。
[項目202]
1つの胚が上記対象に移植される、項目201に記載の方法。
[項目203]
2つの胚が上記対象に移植される、項目201に記載の方法。
[項目204]
上記対象が哺乳動物であり、上記1つ以上の胚が哺乳動物の胚である、項目150〜203のいずれか一項に記載の方法。
[項目205]
上記哺乳動物がヒトであり、上記1つ以上の哺乳動物の胚がヒトの胚である、項目204に記載の方法。
[項目206]
上記1つ以上の胚が、IVFによって体外で産生される、項目150〜205のいずれか一項に記載の方法。
[項目207]
上記1つ以上の胚が、上記対象に由来する1つ以上の卵子のIVFによって体外で産生される、項目206に記載の方法。
[項目208]
上記1つ以上の胚が、ICSIによって体外で産生される、項目150〜205のいずれか一項に記載の方法。
[項目209]
上記1つ以上の胚が、上記対象に由来する1つ以上の卵子へのICSIによって体外で産生される、項目208に記載の方法。
[項目210]
上記1つ以上の卵子が、上記対象から単離された1つ以上の卵母細胞に由来する、項目207または209に記載の方法。
[項目211]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約1日〜約7日前に上記対象から単離される、項目210に記載の方法。
[項目212]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約2日前に上記対象から単離される、項目211に記載の方法。
[項目213]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日前に上記対象から単離される、項目211に記載の方法。
[項目214]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約4日前に上記対象から単離される、項目211に記載の方法。
[項目215]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約5日前に上記対象から単離される、項目211に記載の方法。
[項目216]
上記1つ以上の卵母細胞が、1〜4つの成熟卵母細胞を含む、項目210〜215のいずれか一項に記載の方法。
[項目217]
GnRHアンタゴニストが、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離の前に上記対象に投与される、項目210〜216のいずれか一項に記載の方法。
[項目218]
hCGが、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離の前に上記対象に投与される、項目210〜217のいずれか一項に記載の方法。
[項目219]
上記hCGが、単回静脈内注射によって上記対象に投与される、項目218に記載の方法。
[項目220]
プロゲステロンが、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離後に上記対象に投与される、項目210〜219のいずれか一項に記載の方法。
[項目221]
上記プロゲステロンが膣内投与される、項目220に記載の方法。
[項目222]
用量当たり約300mg〜約600mgのプロゲステロンが上記対象に投与される、項目220または221に記載の方法。
[項目223]
上記プロゲステロンが、毎日上記対象に投与され、好ましくは、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離から約24時間以内に開始し、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の後約6週間以上継続する、項目220〜222のいずれか一項に記載の方法。
[項目224]
上記1つ以上の卵子が上記対象から直接単離される、項目207または209に記載の方法。
[項目225]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約1日〜約7日前に上記対象から単離される、項目224に記載の方法。
[項目226]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約2日前に上記対象から単離される、項目225に記載の方法。
[項目227]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日前に上記対象から単離される、項目225に記載の方法。
[項目228]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約4日前に上記対象から単離される、項目225に記載の方法。
[項目229]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約5日前に上記対象から単離される、項目225に記載の方法。
[項目230]
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストが、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の前に上記対象に投与される、項目224〜229のいずれか一項に記載の方法。
[項目231]
ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の前に上記対象に投与される、項目224〜230のいずれか一項に記載の方法。
[項目232]
上記hCGが、単回静脈内注射によって上記対象に投与される、項目231に記載の方法。
[項目233]
プロゲステロンが、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離後に上記対象に投与される、項目224〜232のいずれか一項に記載の方法。
[項目234]
上記プロゲステロンが膣内投与される、項目233に記載の方法。
[項目235]
用量当たり約300mg〜約600mgのプロゲステロンが上記対象に投与される、項目233または234に記載の方法。
[項目236]
上記プロゲステロンが、毎日上記対象に投与され、好ましくは、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離から約24時間以内に開始し、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の後約6週間以上継続する、項目233〜235のいずれか一項に記載の方法。
[項目237]
上記1つ以上の胚が、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離と同じ月経周期の間に上記対象に移植される、項目210〜223のいずれか一項に記載の方法。
[項目238]
上記1つ以上の胚が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離と同じ月経周期の間に上記対象に移植される、項目224〜236のいずれか一項に記載の方法。
[項目239]
上記1つ以上の胚が凍結されており、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に解凍される、項目150〜238のいずれか一項に記載の方法。
[項目240]
上記1つ以上の胚がそれぞれ、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の直前に6〜8個の卵割球を含む、項目150〜239のいずれか一項に記載の方法。
[項目241]
上記卵割球が、視覚顕微鏡法によって評価されるときにほぼ等しいサイズである、項目240に記載の方法。
[項目242]
上記オキシトシンアンタゴニストが、式(I)によって表される化合物、
[化13]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩であり、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、項目150〜241のいずれか一項に記載の方法。
[項目243]
上記オキシトシンアンタゴニストが、式(II)によって表される化合物である、項目242に記載の方法。
[化14]
(II)
[項目244]
上記化合物が結晶状態にある、項目243に記載の方法。
[項目245]
上記化合物が、約7.05°2θ、約13.13°2θ、および約23.34°2θにおける特徴的なX線粉末回折ピークを呈する、項目244に記載の方法。
[項目246]
上記化合物が上記対象に経口投与される、項目242〜245のいずれか一項に記載の方法。
[項目247]
上記化合物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で上記対象に投与される、項目246に記載の方法。
[項目248]
上記化合物が錠剤の形態で上記対象に投与される、項目247に記載の方法。
[項目249]
上記錠剤が分散性錠剤である、項目248に記載の方法。
[項目250]
上記分散性錠剤が、
a.約1〜20重量%のケイ酸カルシウム、
b.約0.1〜20重量%のPVP30K、
c.約0.01〜5重量%のポロキサマー188、
d.約0.5〜20重量%のクロスカルメロースナトリウム、
e.約1〜90重量%の微結晶セルロース112、
f.約1〜90重量%のラクトース一水和物、
g.約0.01〜0.5重量%のサッカリンナトリウム、および
h.約0.1〜10重量%のグリセロールジベヘネートを含む、項目249に記載の方法。
[項目251]
上記分散性錠剤が、
a.約5重量%のケイ酸カルシウム、
b.約1重量%のPVP30K、
c.約2重量%のポロキサマー188、
d.約5重量%のクロスカルメロースナトリウム、
e.約1.5重量%の微結晶セルロース112、
f.約47.8重量%のラクトース一水和物、
g.約0.2重量%のサッカリンナトリウム、および
h.約4重量%のグリセロールジベヘネートを含む、項目250に記載の方法。
[項目252]
上記化合物が、約50mgの上記化合物を含む単位剤形で上記対象に投与される、項目246〜251のいずれか一項に記載の方法。
[項目253]
上記化合物が、約200mgの上記化合物を含む単位剤形で上記対象に投与される、項目246〜251のいずれか一項に記載の方法。
[項目254]
用量当たり約50mg〜約950mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目242〜253のいずれか一項に記載の方法。
[項目255]
用量当たり約50mg〜約150mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目254に記載の方法。
[項目256]
用量当たり約100mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目255に記載の方法。
[項目257]
用量当たり約250mg〜約350mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目254に記載の方法。
[項目258]
用量当たり約300mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目257に記載の方法。
[項目259]
用量当たり約850mg〜約950mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目254に記載の方法。
[項目260]
用量当たり約900mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目259に記載の方法。
[項目261]
上記化合物が上記対象に静脈内投与される、項目242または243に記載の方法。
[項目262]
上記オキシトシンアンタゴニストがエペルシバンである、項目150〜241のいずれか一項に記載の方法。
[項目263]
上記オキシトシンアンタゴニストがレトシバンである、項目150〜241のいずれか一項に記載の方法。
[項目264]
上記オキシトシンアンタゴニストがアトシバンである、項目150〜241のいずれか一項に記載の方法。
[項目265]
上記オキシトシンアンタゴニストがバルシバンである、項目150〜241のいずれか一項に記載の方法。
[項目266]
上記オキシトシンアンタゴニストが上記対象に経口投与される、項目262〜265のいずれか一項に記載の方法。
[項目267]
上記オキシトシンアンタゴニストが上記対象に静脈内投与される、項目262〜265のいずれか一項に記載の方法。
[項目268]
上記P4基準レベルが、約1.0ng/ml〜約2.0ng/mlである、項目150〜267のいずれか一項に記載の方法。
[項目269]
上記P4基準レベルが1.5ng/mlである、項目268に記載の方法。
[項目270]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約1日〜約7日前に上記対象から単離される、項目268または269に記載の方法。
[項目271]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約2日前に上記対象から単離される、項目270に記載の方法。
[項目272]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日前に上記対象から単離される、項目270に記載の方法。
[項目273]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約4日前に上記対象から単離される、項目270に記載の方法。
[項目274]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約5日前に上記対象から単離される、項目270に記載の方法。
[項目275]
上記試料が、上記対象からの1つ以上の卵母細胞の単離の最大24時間前に上記対象から単離される、項目268〜274のいずれか一項に記載の方法。
[項目276]
上記試料が、上記対象からの1つ以上の卵母細胞の単離の直前に上記対象から単離される、項目275に記載の方法。
[項目277]
上記試料が、上記対象からの1つ以上の卵子の単離の最大24時間前に上記対象から単離される、項目268〜274のいずれか一項に記載の方法。
[項目278]
上記試料が、上記対象からの1つ以上の卵子の単離の直前に上記対象から単離される、項目277に記載の方法。
[項目279]
上記試料が、上記対象にhCGを投与してから約1時間以内に上記対象から単離される、項目275〜278のいずれか一項に記載の方法。
[項目280]
上記P4基準レベルが、約200nM〜約400nMである、項目150〜267のいずれか一項に記載の方法。
[項目281]
上記P4基準レベルが320nMである、項目280に記載の方法。
[項目282]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の最大24時間前に上記対象から単離される、項目280または281に記載の方法。
[項目283]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の移植の直前に上記対象から単離される、項目282に記載の方法。
[項目284]
上記対象が、上記対象への上記オキシトシンアンタゴニストの投与後に子宮内膜PGF2αの発現の増加を呈する、項目150、151、および154〜283のいずれか一項に記載の方法。
[項目285]
上記対象が、上記対象への上記オキシトシンアンタゴニストの投与後にPGF2αシグナル伝達の低減を呈する、項目150、151、および154〜284のいずれか一項に記載の方法。
[項目286]
上記対象が、上記対象への上記オキシトシンアンタゴニストの投与後にPGE2の発現の増加を呈する、項目150、151、および154〜285のいずれか一項に記載の方法。
[項目287]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に、少なくとも約14日間妊娠を維持する、項目150、151、および154〜286のいずれか一項に記載の方法。
[項目288]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に、少なくとも約6週間妊娠を維持する、項目287に記載の方法。
[項目289]
上記対象が、上記対象からの1つ以上の胚または卵子の回収後に、少なくとも約10週間妊娠を維持する、項目288に記載の方法。
[項目290]
妊娠が血液妊娠検査によって評価される、項目287〜289のいずれか一項に記載の方法。
[項目291]
上記血液妊娠検査が、上記対象から単離された血液試料中のhCGを検出することを含む、項目290に記載の方法。
[項目292]
妊娠が子宮内胚心拍を検出することによって評価される、項目288または289に記載の方法。
[項目293]
上記対象が、上記化合物の上記対象への投与後に妊娠を維持し、生児出生を呈する、項目150、151、および154〜292のいずれか一項に記載の方法。
[項目294]
上記対象が、少なくとも約24週の妊娠期間で上記生児出生を呈する、項目293に記載の方法。
[項目295]
添付文書およびオキシトシンアンタゴニストを含むキットであって、上記添付文書が、上記キットの使用者に項目150〜294のいずれか一項に記載の方法を実行するように指示する、キット。
[項目296]
上記オキシトシンアンタゴニストが、式(I)によって表される化合物、
[化15]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩であり、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、項目295に記載のキット。
[項目297]
上記化合物が式(II)によって表される、項目296に記載のキット。
[化16]
(II)
[項目298]
上記オキシトシンアンタゴニストがエペルシバンである、項目295に記載のキット。
[項目299]
上記オキシトシンアンタゴニストがレトシバンである、項目295に記載のキット。
[項目300]
上記オキシトシンアンタゴニストがバルシバンである、項目295に記載のキット。
[項目301]
上記オキシトシンアンタゴニストがアトシバンである、項目295に記載のキット。
[項目302]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、上記対象に治療有効量の式(II)によって表される化合物を上記対象に投与することを含み、
[化17]
(II)
上記化合物は、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植する3時間〜5時間前に上記対象に投与され、上記化合物の投与が、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目303]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象の子宮への上記移植の約4時間前に、上記対象に投与される、項目302に記載の方法。
[項目304]
上記1つ以上の胚が、上記対象から単離された1つ以上の卵子を使用して、IVFまたはICSIによって体外で産生され、上記対象が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の最大24時間前に1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目302に記載の方法。
[項目305]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日〜約5日前に上記対象から単離される、項目304に記載の方法。
[項目306]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象の子宮への上記移植の前に、100mg、300mg、または900mgの合計量で上記対象に投与される、項目305に記載の方法。
[項目307]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記対象から単離された血液試料中の上記P4の濃度が判定されており、上記方法が、
a.上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することと、
b.上記対象から単離された上記試料中の上記P4の濃度が上記P4基準レベル未満である場合、上記対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、を含み、
1つ以上の胚が、上記対象の子宮に移植され、上記1つ以上の胚が、上記対象から単離された1つ以上の卵子を使用してIVFまたはICSIによって体外で産生され、上記P4基準レベルが1.5ng/mlであり、上記試料が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の最大24時間前に上記対象から単離される、方法。
[項目308]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日〜約5日前に上記対象から単離される、項目307に記載の方法。
[項目309]
胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定する方法であって、上記対象から単離された血液試料中のP4の濃度が判定されており、上記方法が、上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することを含み、上記P4基準レベルに対して上記対象から単離された上記試料中の低減したP4の濃度が、上記対象が1つ以上の胚の上記対象への移植の前、それと同時、および/またはその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いことを特定し、上記1つ以上の胚が、上記対象から単離された1つ以上の卵子を使用してIVFまたはICSIによって体外で産生され、上記P4基準レベルが1.5ng/mlであり、上記試料が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の最大24時間前に上記対象から単離される、方法。
[項目310]
上記オキシトシンアンタゴニストが、式(II)によって表される化合物である、項目307または309に記載の方法。
[化18]
(II)
[項目311]
上記オキシトシンアンタゴニストが、エペルシバン、レトシバン、バルシバン、およびアトシバンからなる群から選択される、項目307または309に記載の方法。
[項目1]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化1]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物は、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植する前に上記対象に投与され、上記投与することは、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目2]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植することを含み、上記対象は、治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化2]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を予め投与されており、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物の投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目3]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、
a.上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化3]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
b.上記化合物の投与後に、上記対象の子宮に1つ以上の胚を移植することと、を含み、
上記投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目4]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間前に、上記対象に投与される、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
[項目5]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約8時間前に、上記対象に投与される、項目4に記載の方法。
[項目6]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3時間〜約5時間前に、上記対象に投与される、項目5に記載の方法。
[項目7]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4時間前に、上記対象に投与される、項目6に記載の方法。
[項目8]
上記化合物が、単回用量で上記対象に投与される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
[項目9]
上記化合物が、複数回用量で上記対象に投与される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
[項目10]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜20回の用量で上記対象に投与される、項目9に記載の方法。
[項目11]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜7回の用量で上記対象に投与される、項目10に記載の方法。
[項目12]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約1日〜約14日間毎日上記対象に投与される、項目9〜11のいずれか一項に記載の方法。
[項目13]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約3日〜約11日間毎日上記対象に投与される、項目12に記載の方法。
[項目14]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に7日間毎日上記対象に投与される、項目13に記載の方法。
[項目15]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植と同時に上記対象にさらに投与される、項目9〜14のいずれか一項に記載の方法。
[項目16]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に上記対象にさらに投与される、項目9〜15のいずれか一項に記載の方法。
[項目17]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間後に上記対象にさらに投与される、項目16に記載の方法。
[項目18]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜20回の用量で上記対象にさらに投与される、項目16または17に記載の方法。
[項目19]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜7回の用量で上記対象にさらに投与される、項目18に記載の方法。
[項目20]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約1日〜約14日間毎日上記対象にさらに投与される、項目16〜19のいずれか一項に記載の方法。
[項目21]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約3日〜約11日間毎日上記対象にさらに投与される、項目20に記載の方法。
[項目22]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に7日間毎日上記対象にさらに投与される、項目21に記載の方法。
[項目23]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化4]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物は、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植と同時に上記対象に投与され、上記投与することは、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目24]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植することを含み、上記対象は、治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化5]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を同時に投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物の投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目25]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、
a.上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化6]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
b.上記化合物の投与と同時に、上記対象の子宮に1つ以上の胚を移植することと、を含み、
上記投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目26]
上記化合物が、単回用量で上記対象に投与される、項目23〜25のいずれか一項に記載の方法。
[項目27]
上記化合物が、複数回用量で上記対象に投与される、項目23〜25のいずれか一項に記載の方法。
[項目28]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化7]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物は、1つ以上の胚の上記対象の子宮への移植の後に上記対象に投与され、上記投与することは、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目29]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植することを含み、上記対象は、その後、治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化8]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記化合物の投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目30]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、
a.上記対象に治療有効量の式(I)によって表される化合物、
[化9]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
b.上記化合物の投与前に、上記対象の子宮に1つ以上の胚を移植することと、を含み、
上記投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目31]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間後に、上記対象に投与される、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
[項目32]
上記化合物が、単回用量で上記対象に投与される、項目28〜31のいずれか一項に記載の方法。
[項目33]
上記化合物が、複数回用量で上記対象に投与される、項目28〜31のいずれか一項に記載の方法。
[項目34]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜20回の用量で上記対象に投与される、項目33に記載の方法。
[項目35]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜7回の用量で上記対象に投与される、項目34に記載の方法。
[項目36]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約1日〜約14日間毎日上記対象に投与される、項目33〜35のいずれか一項に記載の方法。
[項目37]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約3日〜約11日間毎日上記対象に投与される、項目36に記載の方法。
[項目38]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に7日間毎日上記対象に投与される、項目37に記載の方法。
[項目39]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植と同時に上記対象にさらに投与される、項目33〜38のいずれか一項に記載の方法。
[項目40]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に上記対象にさらに投与される、項目33〜39のいずれか一項に記載の方法。
[項目41]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間前に上記対象にさらに投与される、項目40に記載の方法。
[項目42]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約8時間前に上記対象にさらに投与される、項目41に記載の方法。
[項目43]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3時間〜約5時間前に上記対象にさらに投与される、項目42に記載の方法。
[項目44]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4時間前に上記対象にさらに投与される、項目43に記載の方法。
[項目45]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜20回の用量で上記対象にさらに投与される、項目40〜44のいずれか一項に記載の方法。
[項目46]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜7回の用量で上記対象にさらに投与される、項目45に記載の方法。
[項目47]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1日〜約14日前に毎日上記対象にさらに投与される、項目40〜46のいずれか一項に記載の方法。
[項目48]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約3日〜約11日間毎日上記対象にさらに投与される、項目47に記載の方法。
[項目49]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に7日間毎日上記対象にさらに投与される、項目48に記載の方法。
[項目50]
上記化合物の投与が、上記1つ以上の胚の上記移植の後に、上記対象が流産する可能性を低減させる、項目1〜49のいずれか一項に記載の方法。
[項目51]
上記化合物が、約1μM〜約20μMの上記対象における上記化合物の血漿濃度を達成するのに十分な量で上記対象に投与される、項目1〜50のいずれか一項に記載の方法。
[項目52]
上記血漿濃度が、上記対象への上記化合物の投与から約1時間〜約3時間以内に達成される、項目51に記載の方法。
[項目53]
1〜2つの胚が上記対象に移植される、項目1〜52のいずれか一項に記載の方法。
[項目54]
1つの胚が上記対象に移植される、項目53に記載の方法。
[項目55]
2つの胚が上記対象に移植される、項目53に記載の方法。
[項目56]
上記対象が哺乳動物であり、上記1つ以上の胚が哺乳動物の胚である、項目1〜55のいずれか一項に記載の方法。
[項目57]
上記哺乳動物がヒトであり、上記1つ以上の哺乳動物の胚がヒトの胚である、項目56に記載の方法。
[項目58]
上記1つ以上の胚が、体外受精(IVF)によって体外で産生される、項目1〜57のいずれか一項に記載の方法。
[項目59]
上記1つ以上の胚が、上記対象に由来する1つ以上の卵子のIVFによって体外で産生される、項目58に記載の方法。
[項目60]
上記1つ以上の胚が、卵細胞質内精子注入法(ICSI)によって体外で産生される、項目1〜57のいずれか一項に記載の方法。
[項目61]
上記1つ以上の胚が、上記対象に由来する1つ以上の卵子へのICSIによって体外で産生される、項目60に記載の方法。
[項目62]
上記1つ以上の卵子が、上記対象から単離された1つ以上の卵母細胞に由来する、項目59または61に記載の方法。
[項目63]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約1日〜約7日前に上記対象から単離される、項目62に記載の方法。
[項目64]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約2日前に上記対象から単離される、項目63に記載の方法。
[項目65]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日前に上記対象から単離される、項目63に記載の方法。
[項目66]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約4日前に上記対象から単離される、項目63に記載の方法。
[項目67]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約5日前に上記対象から単離される、項目63に記載の方法。
[項目68]
上記1つ以上の卵母細胞が、1〜4つの成熟卵母細胞を含む、項目62〜67のいずれか一項に記載の方法。
[項目69]
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストが、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離の前に上記対象に投与される、項目62〜68のいずれか一項に記載の方法。
[項目70]
ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)が、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離の前に上記対象に投与される、項目62〜69のいずれか一項に記載の方法。
[項目71]
上記hCGが、単回静脈内注射によって上記対象に投与される、項目70に記載の方法。
[項目72]
プロゲステロンが、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離後に上記対象に投与される、項目62〜71のいずれか一項に記載の方法。
[項目73]
上記プロゲステロンが膣内投与される、項目72に記載の方法。
[項目74]
用量当たり約300mg〜約600mgのプロゲステロンが上記対象に投与される、項目72または73に記載の方法。
[項目75]
上記プロゲステロンが、毎日上記対象に投与され、好ましくは、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離から約24時間以内に開始し、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の後約6週間以上継続する、項目72〜74のいずれか一項に記載の方法。
[項目76]
上記1つ以上の卵子が上記対象から直接単離される、項目59または61に記載の方法。
[項目77]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約1日〜約7日前に上記対象から単離される、項目76に記載の方法。
[項目78]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約2日前に上記対象から単離される、項目77に記載の方法。
[項目79]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日前に上記対象から単離される、項目77に記載の方法。
[項目80]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約4日前に上記対象から単離される、項目77に記載の方法。
[項目81]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約5日前に上記対象から単離される、項目77に記載の方法。
[項目82]
GnRHアンタゴニストが、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の前に上記対象に投与される、項目76〜81のいずれか一項に記載の方法。
[項目83]
hCGが、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の前に上記対象に投与される、項目76〜82のいずれか一項に記載の方法。
[項目84]
上記hCGが、単回静脈内注射によって上記対象に投与される、項目83に記載の方法。
[項目85]
プロゲステロンが、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離後に上記対象に投与される、項目76〜84のいずれか一項に記載の方法。
[項目86]
上記プロゲステロンが膣内投与される、項目85に記載の方法。
[項目87]
用量当たり約300mg〜約600mgのプロゲステロンが上記対象に投与される、項目85または86に記載の方法。
[項目88]
上記プロゲステロンが、毎日上記対象に投与され、好ましくは、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離から約24時間以内に開始し、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の後約6週間以上継続する、項目85〜87のいずれか一項に記載の方法。
[項目89]
上記1つ以上の胚が、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離と同じ月経周期の間に上記対象に移植される、項目62〜75のいずれか一項に記載の方法。
[項目90]
上記1つ以上の胚が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離と同じ月経周期の間に上記対象に移植される、項目76〜88のいずれか一項に記載の方法。
[項目91]
上記1つ以上の胚が凍結されており、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に解凍される、項目1〜62、68〜76、および82〜88のいずれか一項に記載の方法。
[項目92]
上記1つ以上の胚がそれぞれ、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の直前に6〜8個の卵割球を含む、項目1〜91のいずれか一項に記載の方法。
[項目93]
上記卵割球が、視覚顕微鏡法によって評価されるときにほぼ等しいサイズである、項目92に記載の方法。
[項目94]
上記化合物が式(II)によって表される、項目1〜93のいずれか一項に記載の方法。
[化10]
(II)
[項目95]
上記化合物が結晶状態にある、項目94に記載の方法。
[項目96]
上記化合物が、約7.05°2θ、約13.13°2θ、および約23.34°2θにおける特徴的なX線粉末回折ピークを呈する、項目95に記載の方法。
[項目97]
上記化合物が上記対象に経口投与される、項目1〜96のいずれか一項に記載の方法。
[項目98]
上記化合物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で上記対象に投与される、項目97に記載の方法。
[項目99]
上記化合物が錠剤の形態で上記対象に投与される、項目98に記載の方法。
[項目100]
上記錠剤が分散性錠剤である、項目99に記載の方法。
[項目101]
上記分散性錠剤が、
a.約1〜20重量%のケイ酸カルシウム、
b.約0.1〜20重量%のPVP30K、
c.約0.01〜5重量%のポロキサマー188、
d.約0.5〜20重量%のクロスカルメロースナトリウム、
e.約1〜90重量%の微結晶セルロース112、
f.約1〜90重量%のラクトース一水和物、
g.約0.01〜0.5重量%のサッカリンナトリウム、および
h.約0.1〜10重量%のグリセロールジベヘネートを含む、項目100に記載の方法。
[項目102]
上記分散性錠剤が、
a.約5重量%のケイ酸カルシウム、
b.約1重量%のPVP30K、
c.約2重量%のポロキサマー188、
d.約5重量%のクロスカルメロースナトリウム、
e.約1.5重量%の微結晶セルロース112、
f.約47.8重量%のラクトース一水和物、
g.約0.2重量%のサッカリンナトリウム、および
h.約4重量%のグリセロールジベヘネートを含む、項目101に記載の方法。
[項目103]
上記化合物が、約50mgの上記化合物を含む単位剤形で上記対象に投与される、項目97〜102のいずれか一項に記載の方法。
[項目104]
上記化合物が、約200mgの上記化合物を含む単位剤形で上記対象に投与される、項目97〜102のいずれか一項に記載の方法。
[項目105]
用量当たり約50mg〜約950mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目1〜104のいずれか一項に記載の方法。
[項目106]
用量当たり約50mg〜約150mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目105に記載の方法。
[項目107]
用量当たり約100mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目106に記載の方法。
[項目108]
用量当たり約250mg〜約350mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目105に記載の方法。
[項目109]
用量当たり約300mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目108に記載の方法。
[項目110]
用量当たり約850mg〜約950mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目105に記載の方法。
[項目111]
用量当たり約900mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目110に記載の方法。
[項目112]
上記化合物が上記対象に静脈内投与される、項目1〜97のいずれか一項に記載の方法。
[項目113]
上記対象が、上記対象への上記化合物の投与後に子宮収縮の頻度の低減を呈する、項目1〜112のいずれか一項に記載の方法。
[項目114]
上記低減が、上記化合物の上記対象への投与前に記録された上記対象の子宮収縮の頻度の測定値に対して、約1%〜約20%である、項目113に記載の方法。
[項目115]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に、320nM未満の血清プロゲステロン(P4)濃度を呈することが判定されており、任意に、上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前の24時間以内に、約320nM未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目1〜114のいずれか一項に記載の方法。
[項目116]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に、200nM〜300nMの血清P4濃度を呈することが判定されており、任意に、上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前の24時間以内に、約200nM〜約300nMの血清P4濃度を呈することが判定されている、項目115に記載の方法。
[項目117]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されており、任意に、上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1日〜7日前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目1〜114のいずれか一項に記載の方法。
[項目118]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約2日前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117に記載の方法。
[項目119]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3日前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117に記載の方法。
[項目120]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4日前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117に記載の方法。
[項目121]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約5日前に、2.0ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117に記載の方法。
[項目122]
上記対象が、上記対象からの1つ以上の卵母細胞または卵子の単離の直前に、上記血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117〜121のいずれか一項に記載の方法。
[項目123]
上記対象が、上記対象へhCGを投与してから約1時間以内に、上記血清P4濃度を呈することが判定されている、項目122に記載の方法。
[項目124]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されており、任意に、上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1日〜7日前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目117に記載の方法。
[項目125]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約2日前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目124に記載の方法。
[項目126]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3日前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目124に記載の方法。
[項目127]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4日前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目124に記載の方法。
[項目128]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約5日前に、1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目124に記載の方法。
[項目129]
上記対象が、上記対象からの1つ以上の卵母細胞または卵子の単離の直前に、上記血清P4濃度を呈することが判定されている、項目124〜128のいずれか一項に記載の方法。
[項目130]
上記対象が、上記対象へhCGを投与してから約1時間以内に、上記血清P4濃度を呈することが判定されている、項目129に記載の方法。
[項目131]
上記対象が、上記化合物の上記対象への投与後に子宮内膜プロスタグランジンF2α(PGF2α)の発現の増加を呈する、項目1〜130のいずれか一項に記載の方法。
[項目132]
上記対象が、上記対象への上記化合物の投与後にPGF2αシグナル伝達の低減を呈する、項目1〜131のいずれか一項に記載の方法。
[項目133]
上記対象が、上記化合物の上記対象への投与後に子宮内膜プロスタグランジンE2(PGE2)の発現の増加を呈する、項目1〜132のいずれか一項に記載の方法。
[項目134]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に、少なくとも約14日間妊娠を維持する、項目1〜133のいずれか一項に記載の方法。
[項目135]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に、少なくとも約6週間妊娠を維持する、項目134に記載の方法。
[項目136]
上記対象が、上記対象から上記1つ以上の胚または卵子の回収後に、少なくとも約10週間妊娠を維持する、項目135に記載の方法。
[項目137]
妊娠が血液妊娠検査によって評価される、項目134〜136のいずれか一項に記載の方法。
[項目138]
上記血液妊娠検査が、上記対象から単離された血液試料中のhCGを検出することを含む、項目137に記載の方法。
[項目139]
妊娠が子宮内胚心拍を検出することによって評価される、項目135または136に記載の方法。
[項目140]
上記対象が、上記化合物の上記対象への投与後に妊娠を維持し、生児出生を呈する、項目1〜139のいずれか一項に記載の方法。
[項目141]
上記対象が、少なくとも約24週の妊娠期間で上記生児出生を呈する、項目140に記載の方法。
[項目142]
キットであって、添付文書と、式(I)によって表される化合物、
[化11]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩と、を含み、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
上記添付文書が、上記キットの使用者に項目1〜141のいずれか一項に記載の方法を実行するように指示する、キット。
[項目143]
上記化合物が式(II)によって表される、項目142に記載のキット。
[化12]
(II)
[項目144]
上記化合物が上記対象への経口投与のために製剤化される、項目142または143に記載のキット。
[項目145]
上記化合物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化される、項目144に記載のキット。
[項目146]
上記化合物が錠剤として製剤化される、項目145に記載のキット。
[項目147]
上記錠剤が散性錠剤である、項目146に記載のキット。
[項目148]
上記化合物が、約50mgの上記化合物を含む単位剤形で製剤化される、項目142〜147のいずれか一項に記載のキット。
[項目149]
上記化合物が、約200mgの上記化合物を含む単位剤形で製剤化される、項目142〜147のいずれか一項に記載のキット。
[項目150]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記対象から単離された試料中のP4の濃度が判定されており、上記方法が、
a.上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することと、
b.上記対象から単離された上記試料中の上記P4の濃度が上記P4基準レベル未満である場合、上記対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、を含み、
1つ以上の胚が、上記対象の子宮に移植される、方法。
[項目151]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記対象から単離された試料中のP4の濃度が判定されており、上記方法が、
a.上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することと、
b.上記対象から単離された上記試料中の上記P4の濃度が上記P4基準レベル未満である場合、上記対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、
c.上記対象の子宮に1つ以上の胚を移植することと、を含む、方法。
[項目152]
胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定する方法であって、上記対象から単離された試料中のP4の濃度が判定されており、上記方法が、上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することを含み、上記P4基準レベルに対して上記対象から単離された上記試料中の低減したP4の濃度が、上記対象が1つ以上の胚の上記対象への移植の前、それと同時、および/またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いことを特定する、方法。
[項目153]
胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、上記対象から単離された試料中のP4の濃度が判定されており、上記方法が、上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することを含み、上記P4基準レベルに対して上記対象から単離された上記試料中の低減したP4の濃度が、上記対象が1つ以上の胚の上記対象への移植の前、それと同時、および/またはその後にオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いことを特定する、方法。
[項目154]
上記P4基準レベルに対して上記対象から単離された上記試料中の低減されたP4の濃度が検出された場合、上記方法が、治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを上記対象に投与することを含む、項目152または153に記載の方法。
[項目155]
上記投与することが胚着床不全の可能性を低減する、項目150、151、および154のいずれか一項に記載の方法。
[項目156]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象の子宮への上記移植の前に上記対象に投与される、項目150、151、154、および155のいずれか一項に記載の方法。
[項目157]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間前に、上記対象に投与される、項目156に記載の方法。
[項目158]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約8時間前に、上記対象に投与される、項目157に記載の方法。
[項目159]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3時間〜約5時間前に、上記対象に投与される、項目158に記載の方法。
[項目160]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4時間前に、上記対象に投与される、項目159に記載の方法。
[項目161]
上記オキシトシンアンタゴニストが、単回用量で上記対象に投与される、項目156〜160のいずれか一項に記載の方法。
[項目162]
上記オキシトシンアンタゴニストが、複数回用量で上記対象に投与される、項目156〜160のいずれか一項に記載の方法。
[項目163]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜20回の用量で上記対象に投与される、項目162に記載の方法。
[項目164]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜7回の用量で上記対象に投与される、項目163に記載の方法。
[項目165]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約1日〜約14日間毎日上記対象に投与される、項目162〜164のいずれか一項に記載の方法。
[項目166]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約3日〜約11日間毎日上記対象に投与される、項目165に記載の方法。
[項目167]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約7日間毎日上記対象に投与される、項目166に記載の方法。
[項目168]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植と同時に上記対象にさらに投与される、項目162〜167のいずれか一項に記載の方法。
[項目169]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に上記対象にさらに投与される、項目162〜168のいずれか一項に記載の方法。
[項目170]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間後に、上記対象にさらに投与される、項目168に記載の方法。
[項目171]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜20回の用量で上記対象にさらに投与される、項目169または170に記載の方法。
[項目172]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜7回の用量で上記対象にさらに投与される、項目171に記載の方法。
[項目173]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約1日〜約14日間毎日上記対象にさらに投与される、項目170〜172のいずれか一項に記載の方法。
[項目174]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約3日〜約11日間毎日上記対象にさらに投与される、項目173に記載の方法。
[項目175]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約7日間毎日上記対象にさらに投与される、項目174に記載の方法。
[項目176]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植と同時に上記対象に投与される、項目150、151、154、および155のいずれか一項に記載の方法。
[項目177]
上記オキシトシンアンタゴニストが単回用量で上記対象に投与される、項目176に記載の方法。
[項目178]
上記オキシトシンアンタゴニストが複数回用量で上記対象に投与される、項目176に記載の方法。
[項目179]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に上記対象に投与される、項目150、151、154、および155のいずれか一項に記載の方法。
[項目180]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間後に上記対象に投与される、項目179に記載の方法。
[項目181]
上記オキシトシンアンタゴニストが単回用量で上記対象に投与される、項目179または180に記載の方法。
[項目182]
上記オキシトシンアンタゴニストが複数回用量で上記対象に投与される、項目179または180に記載の方法。
[項目183]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜20回の用量で上記対象に投与される、項目182に記載の方法。
[項目184]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に1日当たり1〜7回の用量で上記対象に投与される、項目183に記載の方法。
[項目185]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約1日〜約14日間毎日上記対象に投与される、項目182〜184のいずれか一項に記載の方法。
[項目186]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約3日〜約11日間毎日上記対象に投与される、項目185に記載の方法。
[項目187]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に約7日間毎日上記対象に投与される、項目186に記載の方法。
[項目188]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植と同時に上記対象にさらに投与される、項目182〜187のいずれか一項に記載の方法。
[項目189]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に上記対象にさらに投与される、項目182〜188のいずれか一項に記載の方法。
[項目190]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約24時間前に、上記対象にさらに投与される、項目189に記載の方法。
[項目191]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約1時間〜約8時間前に、上記対象にさらに投与される、項目190に記載の方法。
[項目192]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約3時間〜約5時間前に、上記対象にさらに投与される、項目191に記載の方法。
[項目193]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の約4時間前に、上記対象にさらに投与される、項目192に記載の方法。
[項目194]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜20回の用量で上記対象にさらに投与される、項目189〜193のいずれか一項に記載の方法。
[項目195]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に1日当たり1〜7回の用量で上記対象にさらに投与される、項目194に記載の方法。
[項目196]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約1日〜約14日間毎日上記対象にさらに投与される、項目183〜195のいずれか一項に記載の方法。
[項目197]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約3日〜約11日間毎日上記対象にさらに投与される、項目196に記載の方法。
[項目198]
上記オキシトシンアンタゴニストが、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に約7日間毎日上記対象にさらに投与される、項目197に記載の方法。
[項目199]
上記対象から単離された上記試料が、血液試料である、項目150〜198のいずれか一項に記載の方法。
[項目200]
上記オキシトシンアンタゴニストの投与が、上記1つ以上の胚の上記移植の後に、上記対象が流産する可能性を低減させる、項目150、151、および154〜199のいずれか一項に記載の方法。
[項目201]
上記胚移植療法が、1〜2つの胚の上記対象への上記移植を含む、項目150〜200のいずれか一項に記載の方法。
[項目202]
1つの胚が上記対象に移植される、項目201に記載の方法。
[項目203]
2つの胚が上記対象に移植される、項目201に記載の方法。
[項目204]
上記対象が哺乳動物であり、上記1つ以上の胚が哺乳動物の胚である、項目150〜203のいずれか一項に記載の方法。
[項目205]
上記哺乳動物がヒトであり、上記1つ以上の哺乳動物の胚がヒトの胚である、項目204に記載の方法。
[項目206]
上記1つ以上の胚が、IVFによって体外で産生される、項目150〜205のいずれか一項に記載の方法。
[項目207]
上記1つ以上の胚が、上記対象に由来する1つ以上の卵子のIVFによって体外で産生される、項目206に記載の方法。
[項目208]
上記1つ以上の胚が、ICSIによって体外で産生される、項目150〜205のいずれか一項に記載の方法。
[項目209]
上記1つ以上の胚が、上記対象に由来する1つ以上の卵子へのICSIによって体外で産生される、項目208に記載の方法。
[項目210]
上記1つ以上の卵子が、上記対象から単離された1つ以上の卵母細胞に由来する、項目207または209に記載の方法。
[項目211]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約1日〜約7日前に上記対象から単離される、項目210に記載の方法。
[項目212]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約2日前に上記対象から単離される、項目211に記載の方法。
[項目213]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日前に上記対象から単離される、項目211に記載の方法。
[項目214]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約4日前に上記対象から単離される、項目211に記載の方法。
[項目215]
上記1つ以上の卵母細胞が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約5日前に上記対象から単離される、項目211に記載の方法。
[項目216]
上記1つ以上の卵母細胞が、1〜4つの成熟卵母細胞を含む、項目210〜215のいずれか一項に記載の方法。
[項目217]
GnRHアンタゴニストが、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離の前に上記対象に投与される、項目210〜216のいずれか一項に記載の方法。
[項目218]
hCGが、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離の前に上記対象に投与される、項目210〜217のいずれか一項に記載の方法。
[項目219]
上記hCGが、単回静脈内注射によって上記対象に投与される、項目218に記載の方法。
[項目220]
プロゲステロンが、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離後に上記対象に投与される、項目210〜219のいずれか一項に記載の方法。
[項目221]
上記プロゲステロンが膣内投与される、項目220に記載の方法。
[項目222]
用量当たり約300mg〜約600mgのプロゲステロンが上記対象に投与される、項目220または221に記載の方法。
[項目223]
上記プロゲステロンが、毎日上記対象に投与され、好ましくは、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離から約24時間以内に開始し、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の後約6週間以上継続する、項目220〜222のいずれか一項に記載の方法。
[項目224]
上記1つ以上の卵子が上記対象から直接単離される、項目207または209に記載の方法。
[項目225]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約1日〜約7日前に上記対象から単離される、項目224に記載の方法。
[項目226]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約2日前に上記対象から単離される、項目225に記載の方法。
[項目227]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日前に上記対象から単離される、項目225に記載の方法。
[項目228]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約4日前に上記対象から単離される、項目225に記載の方法。
[項目229]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約5日前に上記対象から単離される、項目225に記載の方法。
[項目230]
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストが、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の前に上記対象に投与される、項目224〜229のいずれか一項に記載の方法。
[項目231]
ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の前に上記対象に投与される、項目224〜230のいずれか一項に記載の方法。
[項目232]
上記hCGが、単回静脈内注射によって上記対象に投与される、項目231に記載の方法。
[項目233]
プロゲステロンが、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離後に上記対象に投与される、項目224〜232のいずれか一項に記載の方法。
[項目234]
上記プロゲステロンが膣内投与される、項目233に記載の方法。
[項目235]
用量当たり約300mg〜約600mgのプロゲステロンが上記対象に投与される、項目233または234に記載の方法。
[項目236]
上記プロゲステロンが、毎日上記対象に投与され、好ましくは、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離から約24時間以内に開始し、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の後約6週間以上継続する、項目233〜235のいずれか一項に記載の方法。
[項目237]
上記1つ以上の胚が、上記対象からの上記1つ以上の卵母細胞の単離と同じ月経周期の間に上記対象に移植される、項目210〜223のいずれか一項に記載の方法。
[項目238]
上記1つ以上の胚が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離と同じ月経周期の間に上記対象に移植される、項目224〜236のいずれか一項に記載の方法。
[項目239]
上記1つ以上の胚が凍結されており、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の前に解凍される、項目150〜238のいずれか一項に記載の方法。
[項目240]
上記1つ以上の胚がそれぞれ、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の直前に6〜8個の卵割球を含む、項目150〜239のいずれか一項に記載の方法。
[項目241]
上記卵割球が、視覚顕微鏡法によって評価されるときにほぼ等しいサイズである、項目240に記載の方法。
[項目242]
上記オキシトシンアンタゴニストが、式(I)によって表される化合物、
[化13]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩であり、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、項目150〜241のいずれか一項に記載の方法。
[項目243]
上記オキシトシンアンタゴニストが、式(II)によって表される化合物である、項目242に記載の方法。
[化14]
(II)
[項目244]
上記化合物が結晶状態にある、項目243に記載の方法。
[項目245]
上記化合物が、約7.05°2θ、約13.13°2θ、および約23.34°2θにおける特徴的なX線粉末回折ピークを呈する、項目244に記載の方法。
[項目246]
上記化合物が上記対象に経口投与される、項目242〜245のいずれか一項に記載の方法。
[項目247]
上記化合物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で上記対象に投与される、項目246に記載の方法。
[項目248]
上記化合物が錠剤の形態で上記対象に投与される、項目247に記載の方法。
[項目249]
上記錠剤が分散性錠剤である、項目248に記載の方法。
[項目250]
上記分散性錠剤が、
a.約1〜20重量%のケイ酸カルシウム、
b.約0.1〜20重量%のPVP30K、
c.約0.01〜5重量%のポロキサマー188、
d.約0.5〜20重量%のクロスカルメロースナトリウム、
e.約1〜90重量%の微結晶セルロース112、
f.約1〜90重量%のラクトース一水和物、
g.約0.01〜0.5重量%のサッカリンナトリウム、および
h.約0.1〜10重量%のグリセロールジベヘネートを含む、項目249に記載の方法。
[項目251]
上記分散性錠剤が、
a.約5重量%のケイ酸カルシウム、
b.約1重量%のPVP30K、
c.約2重量%のポロキサマー188、
d.約5重量%のクロスカルメロースナトリウム、
e.約1.5重量%の微結晶セルロース112、
f.約47.8重量%のラクトース一水和物、
g.約0.2重量%のサッカリンナトリウム、および
h.約4重量%のグリセロールジベヘネートを含む、項目250に記載の方法。
[項目252]
上記化合物が、約50mgの上記化合物を含む単位剤形で上記対象に投与される、項目246〜251のいずれか一項に記載の方法。
[項目253]
上記化合物が、約200mgの上記化合物を含む単位剤形で上記対象に投与される、項目246〜251のいずれか一項に記載の方法。
[項目254]
用量当たり約50mg〜約950mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目242〜253のいずれか一項に記載の方法。
[項目255]
用量当たり約50mg〜約150mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目254に記載の方法。
[項目256]
用量当たり約100mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目255に記載の方法。
[項目257]
用量当たり約250mg〜約350mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目254に記載の方法。
[項目258]
用量当たり約300mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目257に記載の方法。
[項目259]
用量当たり約850mg〜約950mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目254に記載の方法。
[項目260]
用量当たり約900mgの上記化合物が上記対象に投与される、項目259に記載の方法。
[項目261]
上記化合物が上記対象に静脈内投与される、項目242または243に記載の方法。
[項目262]
上記オキシトシンアンタゴニストがエペルシバンである、項目150〜241のいずれか一項に記載の方法。
[項目263]
上記オキシトシンアンタゴニストがレトシバンである、項目150〜241のいずれか一項に記載の方法。
[項目264]
上記オキシトシンアンタゴニストがアトシバンである、項目150〜241のいずれか一項に記載の方法。
[項目265]
上記オキシトシンアンタゴニストがバルシバンである、項目150〜241のいずれか一項に記載の方法。
[項目266]
上記オキシトシンアンタゴニストが上記対象に経口投与される、項目262〜265のいずれか一項に記載の方法。
[項目267]
上記オキシトシンアンタゴニストが上記対象に静脈内投与される、項目262〜265のいずれか一項に記載の方法。
[項目268]
上記P4基準レベルが、約1.0ng/ml〜約2.0ng/mlである、項目150〜267のいずれか一項に記載の方法。
[項目269]
上記P4基準レベルが1.5ng/mlである、項目268に記載の方法。
[項目270]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約1日〜約7日前に上記対象から単離される、項目268または269に記載の方法。
[項目271]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約2日前に上記対象から単離される、項目270に記載の方法。
[項目272]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日前に上記対象から単離される、項目270に記載の方法。
[項目273]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約4日前に上記対象から単離される、項目270に記載の方法。
[項目274]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約5日前に上記対象から単離される、項目270に記載の方法。
[項目275]
上記試料が、上記対象からの1つ以上の卵母細胞の単離の最大24時間前に上記対象から単離される、項目268〜274のいずれか一項に記載の方法。
[項目276]
上記試料が、上記対象からの1つ以上の卵母細胞の単離の直前に上記対象から単離される、項目275に記載の方法。
[項目277]
上記試料が、上記対象からの1つ以上の卵子の単離の最大24時間前に上記対象から単離される、項目268〜274のいずれか一項に記載の方法。
[項目278]
上記試料が、上記対象からの1つ以上の卵子の単離の直前に上記対象から単離される、項目277に記載の方法。
[項目279]
上記試料が、上記対象にhCGを投与してから約1時間以内に上記対象から単離される、項目275〜278のいずれか一項に記載の方法。
[項目280]
上記P4基準レベルが、約200nM〜約400nMである、項目150〜267のいずれか一項に記載の方法。
[項目281]
上記P4基準レベルが320nMである、項目280に記載の方法。
[項目282]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の最大24時間前に上記対象から単離される、項目280または281に記載の方法。
[項目283]
上記試料が、上記対象への上記1つ以上の胚の移植の直前に上記対象から単離される、項目282に記載の方法。
[項目284]
上記対象が、上記対象への上記オキシトシンアンタゴニストの投与後に子宮内膜PGF2αの発現の増加を呈する、項目150、151、および154〜283のいずれか一項に記載の方法。
[項目285]
上記対象が、上記対象への上記オキシトシンアンタゴニストの投与後にPGF2αシグナル伝達の低減を呈する、項目150、151、および154〜284のいずれか一項に記載の方法。
[項目286]
上記対象が、上記対象への上記オキシトシンアンタゴニストの投与後にPGE2の発現の増加を呈する、項目150、151、および154〜285のいずれか一項に記載の方法。
[項目287]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に、少なくとも約14日間妊娠を維持する、項目150、151、および154〜286のいずれか一項に記載の方法。
[項目288]
上記対象が、上記1つ以上の胚の上記対象への上記移植の後に、少なくとも約6週間妊娠を維持する、項目287に記載の方法。
[項目289]
上記対象が、上記対象からの1つ以上の胚または卵子の回収後に、少なくとも約10週間妊娠を維持する、項目288に記載の方法。
[項目290]
妊娠が血液妊娠検査によって評価される、項目287〜289のいずれか一項に記載の方法。
[項目291]
上記血液妊娠検査が、上記対象から単離された血液試料中のhCGを検出することを含む、項目290に記載の方法。
[項目292]
妊娠が子宮内胚心拍を検出することによって評価される、項目288または289に記載の方法。
[項目293]
上記対象が、上記化合物の上記対象への投与後に妊娠を維持し、生児出生を呈する、項目150、151、および154〜292のいずれか一項に記載の方法。
[項目294]
上記対象が、少なくとも約24週の妊娠期間で上記生児出生を呈する、項目293に記載の方法。
[項目295]
添付文書およびオキシトシンアンタゴニストを含むキットであって、上記添付文書が、上記キットの使用者に項目150〜294のいずれか一項に記載の方法を実行するように指示する、キット。
[項目296]
上記オキシトシンアンタゴニストが、式(I)によって表される化合物、
[化15]
(I)
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩であり、
式中、nは、1〜3の整数であり、
R 1 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 2 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルケニルアリール、C 2 〜C 6 アルケニルヘテロアリール、C 2 〜C 6 アルキニル、C 2 〜C 6 アルキニルアリール、C 2 〜C 6 アルキニルヘテロアリール、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルヘテロシクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、アシル、C 1 〜C 6 アルキルアシル、C 1 〜C 6 アルキルアシルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルアシルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルウレイド、アミノ、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、スルホニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、スルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 6 アルキルスルファニル、およびC 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
R 3 は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、酸素およびNR 4 からなる群から選択され、
R 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアリール、C 1 〜C 6 アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R 2 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒に、5〜8員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、項目295に記載のキット。
[項目297]
上記化合物が式(II)によって表される、項目296に記載のキット。
[化16]
(II)
[項目298]
上記オキシトシンアンタゴニストがエペルシバンである、項目295に記載のキット。
[項目299]
上記オキシトシンアンタゴニストがレトシバンである、項目295に記載のキット。
[項目300]
上記オキシトシンアンタゴニストがバルシバンである、項目295に記載のキット。
[項目301]
上記オキシトシンアンタゴニストがアトシバンである、項目295に記載のキット。
[項目302]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記方法が、上記対象に治療有効量の式(II)によって表される化合物を上記対象に投与することを含み、
[化17]
(II)
上記化合物は、1つ以上の胚を上記対象の子宮に移植する3時間〜5時間前に上記対象に投与され、上記化合物の投与が、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
[項目303]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象の子宮への上記移植の約4時間前に、上記対象に投与される、項目302に記載の方法。
[項目304]
上記1つ以上の胚が、上記対象から単離された1つ以上の卵子を使用して、IVFまたはICSIによって体外で産生され、上記対象が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の最大24時間前に1.5ng/ml未満の血清P4濃度を呈することが判定されている、項目302に記載の方法。
[項目305]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日〜約5日前に上記対象から単離される、項目304に記載の方法。
[項目306]
上記化合物が、上記1つ以上の胚の上記対象の子宮への上記移植の前に、100mg、300mg、または900mgの合計量で上記対象に投与される、項目305に記載の方法。
[項目307]
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、上記対象から単離された血液試料中の上記P4の濃度が判定されており、上記方法が、
a.上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することと、
b.上記対象から単離された上記試料中の上記P4の濃度が上記P4基準レベル未満である場合、上記対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、を含み、
1つ以上の胚が、上記対象の子宮に移植され、上記1つ以上の胚が、上記対象から単離された1つ以上の卵子を使用してIVFまたはICSIによって体外で産生され、上記P4基準レベルが1.5ng/mlであり、上記試料が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の最大24時間前に上記対象から単離される、方法。
[項目308]
上記1つ以上の卵子が、上記対象への上記1つ以上の胚の上記移植の約3日〜約5日前に上記対象から単離される、項目307に記載の方法。
[項目309]
胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定する方法であって、上記対象から単離された血液試料中のP4の濃度が判定されており、上記方法が、上記P4の濃度をP4基準レベルと比較することを含み、上記P4基準レベルに対して上記対象から単離された上記試料中の低減したP4の濃度が、上記対象が1つ以上の胚の上記対象への移植の前、それと同時、および/またはその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いことを特定し、上記1つ以上の胚が、上記対象から単離された1つ以上の卵子を使用してIVFまたはICSIによって体外で産生され、上記P4基準レベルが1.5ng/mlであり、上記試料が、上記対象からの上記1つ以上の卵子の単離の最大24時間前に上記対象から単離される、方法。
[項目310]
上記オキシトシンアンタゴニストが、式(II)によって表される化合物である、項目307または309に記載の方法。
[化18]
(II)
[項目311]
上記オキシトシンアンタゴニストが、エペルシバン、レトシバン、バルシバン、およびアトシバンからなる群から選択される、項目307または309に記載の方法。
Claims (37)
- 1つまたは複数のヒトの胚がヒトの女性対象の子宮に移植される胚移植療法を受けている前記対象の治療に使用する、式(II)によって表される化合物、(3Z,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1−[(2'−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]ピロリジン−3−オンO−メチルオキシムを含む医薬組成物であって、
前記対象から単離された試料中のプロゲステロンの濃度が判定されており、前記対象が、前記対象から単離された試料中の前記プロゲステロンの濃度をプロゲステロン基準レベルと比較することと、前記対象から単離された前記試料中の前記プロゲステロンの濃度が前記プロゲステロン基準レベル未満であることを判定することと、を含む方法によって識別される、
医薬組成物。 - 前記化合物が、前記1つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に前記対象に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、前記1つ以上の胚の前記対象への前記移植の約3時間〜約5時間前に、前記対象に投与される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、前記1つ以上の胚の前記対象への前記移植の約4時間前に、前記対象に投与される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、単回経口用量で前記対象に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 単回経口用量当たり約850mg〜約950mgの前記化合物が前記対象に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 単回経口用量当たり約900mgの前記化合物が前記対象に投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記対象から単離された前記試料が、血液試料である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記胚移植療法が、1つの胚が前記対象の前記子宮に移植されることを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の胚が、体外受精(IVF)によって体外で産生される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の胚が、前記対象から単離される1つ以上の卵子のIVFによって体外で産生される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の胚が、細胞質内精子注入法(ICSI)によって体外で産生される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の胚が、前記対象から単離される1つ以上の卵子へのICSIによって体外で産生される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の卵子が、前記対象への前記1つ以上の胚の前記移植の約1日〜約7日前に前記対象から単離される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の卵子が、前記対象への前記1つ以上の胚の前記移植の約5日前に前記対象から単離される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の卵子が、前記対象への前記1つ以上の胚の前記移植の約3日前に前記対象から単離される、請求項14に記載の医薬組成物。
- ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)が、前記対象からの前記1つ以上の卵子の単離の前に前記対象に投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記hCGが、単回静脈内注射によって前記対象に投与される、請求項17に記載の医薬組成物。
- プロゲステロンが、前記対象からの前記1つ以上の卵子の単離後に前記対象に投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記プロゲステロンが膣内投与される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 用量当たり約300mg〜約600mgのプロゲステロンが前記対象に投与される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記プロゲステロンが、毎日前記対象に投与される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記プロゲステロンが、前記対象に投与され、前記1つ以上の卵子の単離から約24時間以内に開始し、前記対象への前記1つ以上の胚の前記移植の後約6週間以上継続する、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の胚が、前記対象からの前記1つ以上の卵子の単離と同じ月経周期の間に前記対象に移植される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の胚が凍結されており、前記1つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に解凍される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記試料が、前記対象への前記1つ以上の胚の前記移植の約1日〜約7日前に前記対象から単離される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記試料が、前記対象からの1つ以上の卵子の単離の最大24時間前に前記対象から単離される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記試料が、前記対象にhCGを投与してから約1時間以内に前記対象から単離される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記プロゲステロン基準レベルが、約1.0ng/ml〜約2.0ng/mlである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記プロゲステロン基準レベルが1.5ng/mlである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、前記1つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に、少なくとも約14日間妊娠を維持する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、前記1つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に、少なくとも約6週間妊娠を維持する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、前記対象からの1つ以上の卵子の回収後に、少なくとも約10週間妊娠を維持する、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、前記化合物の前記対象への投与後に妊娠を維持し、生児出生を呈する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、少なくとも約24週の妊娠期間で前記生児出生を呈する、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、少なくとも85%の純度を有する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、約85%〜約99.9%の純度を有する、請求項36に記載の医薬組成物。
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