JP2019522057A - 治療に使用するための、置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド - Google Patents
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Abstract
一般式Ｉにて示される置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド、当該置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドの薬学的に許容可能な塩、当該置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドの光学異性体、および、当該光学異性体の混合物であって、一般式Ｉ中、Ｒは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、メチルスルファニル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチル、および、クロロを含む群から選択される。本発明に係る化合物は、多様な組織由来の腫瘍を含む幅広い多様な疾患における細胞株に対して、強い細胞増殖抑制活性および細胞毒性活性を示す。
Description
〔技術分野〕
本発明は、抗ガン活性を有する新規化合物だけでなく、それらの治療上の使用を提供する。
本発明は、抗ガン活性を有する新規化合物だけでなく、それらの治療上の使用を提供する。
〔背景技術〕
多くの認可された抗増殖性薬剤が存在するにも関わらず、白血病およびその他のガンに対する多種の治療は、未だ大して成功していない。その上、現行の薬剤は、多くの場合、深刻な副作用がある。したがって、抗ガン特性を有する新規化合物の発展が望まれる。
多くの認可された抗増殖性薬剤が存在するにも関わらず、白血病およびその他のガンに対する多種の治療は、未だ大して成功していない。その上、現行の薬剤は、多くの場合、深刻な副作用がある。したがって、抗ガン特性を有する新規化合物の発展が望まれる。
近年、我々のグループは、２種類の細胞増殖抑制性化合物を発見し、特許を得て、公開した。当該化合物は、７−（ヘテロ）アリール−７−デアザアデノシン（式Ａ、ＷＯ２０１０１２１５７６；Bourderioux, A. et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 5498-5507）、および、７位に水素またはフッ素を有する６−ヘテロアリール−７−デアザプリンリボヌクレオシド（式Ｂ、ＷＯ２００９０８９８０４；Naus, P. et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 460-470）である。
我々のグループが調製したピリミドインドールリボヌクレオシド、および、８Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンリボヌクレオシドは、唯一の環状化されたタイプのデアザプリンヌクレオシドであることが知られている（式Ｃ、参照：Tichy, M. et al., Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 6123-6133; Tichy, M. et al., Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 5362-5372; Tichy, M. et al., J. Med. Chem. 2017, 60, 2411-2424）。
〔発明の概要〕
本発明は、新規の、一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。当該化合物は、優先的に腫瘍由来の細胞株に対して、さらに、多様な組織由来の幅広いガンに対して、強い細胞増殖抑制効果および細胞毒性効果を示す。
本発明は、新規の、一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。当該化合物は、優先的に腫瘍由来の細胞株に対して、さらに、多様な組織由来の幅広いガンに対して、強い細胞増殖抑制効果および細胞毒性効果を示す。
特定の環の位置にヘテロ原子を有し、デアザプリン骨格の７位および８位に結合している特定の複素環構造は、これら化合物を、式Ｃにて示されるピリミドインドールリボヌクレオシドのみならず、既に調製された、一般式ＡおよびＢにて示されるあらゆる７−デアザプリン誘導体とは、極めて異なる化合物にしている。
本明細書に示されるヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドは、新規な種類の化合物であり、以前には記載されていない。これらの化合物は、自然界では知られておらず、未だ合成されていない。したがって、これらの生物学的活性も、未だ研究されていなかった。上述したヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドは、硬い（rigid）３環の塩基を有する、新規でユニークなタイプのヌクレオシドであり、当該化合物は、生体系との新規なタイプの相互作用を導く。それ故に、当該化合物は、その他全ての、７位が置換された７−デアザプリンヌクレオシドとは異なる活性メカニズムを示す。
本発明の目的は、一般式Ｉにて示される置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド、当該置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドの薬学的に許容可能な塩、当該置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドの光学異性体、または、ラセミ混合物を包含する、当該光学異性体の混合物：
一般式Ｉ中、
Ｒは、以下を含む群から選択されるものである；
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１２アリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、
（ｉｖ）Ｃ４〜１２ヘテロアリールであって、少なくとも一つのＯ原子を含み、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ４〜１２ヘテロアリール、
（ｖ）アミノ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、
（ｖｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル、
（ｘ）ハロゲノ、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−から選択されるものである。
Ｒは、以下を含む群から選択されるものである；
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１２アリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、
（ｉｖ）Ｃ４〜１２ヘテロアリールであって、少なくとも一つのＯ原子を含み、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ４〜１２ヘテロアリール、
（ｖ）アミノ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、
（ｖｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル、
（ｘ）ハロゲノ、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−から選択されるものである。
好ましい一実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ナフチル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロゲノ基を含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、メチルスルファニル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチル、または、クロロを含む群から選択される。
本明細書に記載したように、別に示された場合を除いて、上記個々の置換基は、以下を意味する：
「アルキル」は、当該用語の使用箇所において示されている数の炭素を有する、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖である；
「アルケニル」は、一つ以上の二重結合を有し、当該用語の使用箇所において示されている数の炭素を有する、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖である；
「アリール」は、少なくとも一つの芳香環を有し、当該用語の使用箇所において示されている数の炭素を有する、炭化水素鎖である。アリールは、また、一つ以上の環を含んでいてもよく、当該環は、縮合していてもよく（condensed）、結合していなくてもよい（non-fused）；
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのヘテロ原子、および少なくとも一つの芳香環を含む炭化水素基である。当該用語の使用箇所において示されている数の炭素、および、当該用語の使用箇所において示されている数および種類のヘテロ原子を有する。またヘテロアリールは、一つ以上の環を含んでいてもよく、当該環は、縮合していてもよく（condensed）、結合していなくてもよい；
「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味する；
「スルファニル」は、−ＳＨを意味する；
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する；
「アルキルアミノ」は、上述したアルキルによって、アミノ基の一つか二つの水素原子を置換することによって構成される基である；
「ジアルキルアミノ」は、上述した二つのアルキル基によって、アミノ基の二つの水素原子を置換することによって構成される基であり、当該アルキル基は、同じであってもよく、または、異なっていてもよい；
「アルコキシ」は、ＯＲ’基であり、ここで、Ｒ’は「アルキル」の定義に対応する；
「アルキルスルファニル」は、ＳＲ’基であり、ここで、Ｒ’は「アルキル」の定義に対応する；
「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、好ましくはクロロである。
「アルキル」は、当該用語の使用箇所において示されている数の炭素を有する、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖である；
「アルケニル」は、一つ以上の二重結合を有し、当該用語の使用箇所において示されている数の炭素を有する、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖である；
「アリール」は、少なくとも一つの芳香環を有し、当該用語の使用箇所において示されている数の炭素を有する、炭化水素鎖である。アリールは、また、一つ以上の環を含んでいてもよく、当該環は、縮合していてもよく（condensed）、結合していなくてもよい（non-fused）；
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのヘテロ原子、および少なくとも一つの芳香環を含む炭化水素基である。当該用語の使用箇所において示されている数の炭素、および、当該用語の使用箇所において示されている数および種類のヘテロ原子を有する。またヘテロアリールは、一つ以上の環を含んでいてもよく、当該環は、縮合していてもよく（condensed）、結合していなくてもよい；
「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味する；
「スルファニル」は、−ＳＨを意味する；
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する；
「アルキルアミノ」は、上述したアルキルによって、アミノ基の一つか二つの水素原子を置換することによって構成される基である；
「ジアルキルアミノ」は、上述した二つのアルキル基によって、アミノ基の二つの水素原子を置換することによって構成される基であり、当該アルキル基は、同じであってもよく、または、異なっていてもよい；
「アルコキシ」は、ＯＲ’基であり、ここで、Ｒ’は「アルキル」の定義に対応する；
「アルキルスルファニル」は、ＳＲ’基であり、ここで、Ｒ’は「アルキル」の定義に対応する；
「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、好ましくはクロロである。
本明細書において、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の一般式Ｉにて示される化合物の生物学的な有効性、および、当該化合物の特性を有している塩である。さらに、当該「薬学的に許容可能な塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織に直接使用するために適した、適切な医学的判断の範囲内のものであり、許容可能な利益とリスクとの比率を有するものである。多くの場合、本発明の上記化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、もしくはそれに類似した官能基（例えば、フェノールまたはヒドロキサム酸）が存在することによって、酸および／または塩基を形成することができる。薬学的に許容可能な酸付加塩（acid addition salts）は、無機酸および有機酸を用いて形成され得る。塩を形成し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を形成し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩（base addition salts）は、無機塩および有機塩を用いて形成され得る。塩を形成し得る無機塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどの塩である。塩を形成し得る有機塩としては、例えば、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、自然に生じる置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂などが挙げられ、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。本発明の上記薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的な方法によって、親化合物、塩基性の構造、または、酸性の構造から合成され得る。通常、そのような塩は、（ｉ）それらの化合物の遊離酸の形態と、化学量論上の量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることによって合成されてもよく、または、（ｉｉ）それらの化合物の遊離塩基の形態と、化学量論上の量の適切な酸とを反応させることによって合成されてもよい。そのような反応は、一般的に、水中、有機溶媒中、または当該二つの混合液中において行われる。通常、非水性媒体（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル）が好ましく、実用的である。最適な塩の追加リストは、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)中に見出され、当該文献は、本明細書にて参考文献として援用される。
好ましい実施形態において、本発明は、以下のような、一般式Ｉの４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する；
４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メトキシ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（メチルスルファニル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−（フラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（フラン−３−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４，５−ジメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メトキシ−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−メチル−４−（メチルスルファニル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−（フラン−２−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（フラン−３−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−クロロ−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メトキシ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（メチルスルファニル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−（フラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（フラン−３−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４，５−ジメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メトキシ−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−メチル−４−（メチルスルファニル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−（フラン−２−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（フラン−３−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−クロロ−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
さらに、本発明は、薬剤として使用するための一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。
本発明は、腫瘍／非腫瘍／ガンに由来する病的な細胞増殖の阻害に使用するため、および、細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性／非腫瘍性／ガンの疾患を治療するための一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。
本発明は、上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍、および、神経外胚葉に由来する腫瘍を含む腫瘍／ガン疾患の治療に使用するための一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。
本発明は、例えば、上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍、および、神経外胚葉に由来する腫瘍を含む腫瘍／ガン疾患の治療のための薬剤の製造に使用するための一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。
本発明は、治療効果を示す量の一般式Ｉの化合物と、一つ以上の、薬学的に許容可能なキャリアー、充填剤／賦形剤と、を含んでいる、薬学的組成物を提供する。
本発明は、腫瘍／非腫瘍／ガンに由来する病的な細胞増殖の阻害に使用するため、および／または、細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性／非腫瘍性／ガンの疾患を治療するための、上述した薬学的組成物を提供する。ガンの疾患には以下のものが含まれるが、しかしこれらに限定されない；腺癌、肺癌、大腸癌、頭部および頸部癌、ＧＩＴ癌、肝臓および膵臓癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、骨肉腫、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎臓癌、甲状腺癌、子宮癌、軟部組織腫瘍、リンパ腫、メラノーマ、骨肉腫、白血病。
本発明の化合物における用語「治療効果を示す量」は、ヒトまたは哺乳類の疾患または病気の治療に効果的な、化合物または薬剤の量を意図する。ガン治療の場合、「効果を示す量」は、ガン細胞の増殖を阻害または低減する量、主要な腫瘍／ガンの大きさを低減する量、ガン細胞の抹消器官への侵入を阻害する（換言すれば、ある程度減速させる、および、好ましくは停止させる）量、腫瘍の転移を阻害する（換言すれば、ある程度減速させる、および、好ましくは停止させる）量、腫瘍の成長をある程度阻害する量、および／または、腫瘍またはガンと関連している一つ以上の症状を少なくともある程度の範囲にまで軽減させる量、を意図する。一方で、当該薬剤は、存在するガン細胞の成長を抑制すること、および／または、存在するガン細胞を殺すことができ、当該薬剤は、細胞増殖抑制性、および／または、細胞毒性であり得る。
用語「薬学的組成物」は、化合物および媒体の製剤を意図しており、当該媒体は、哺乳類（例えば、ヒト）に対する生物活性化合物の送達のために本分野において一般的に認められているものである。当該媒体としては、薬学的に許容可能なキャリアー、希釈剤、または賦形剤が挙げられる。
本明細書において用語「薬学的に許容可能なキャリアー、希釈剤、または充填剤」は、ヒトまたは家畜に使用されてきた、賦形剤、キャリアー、潤滑剤、甘味剤、保存料、着色料、香料、界面活性剤、分解剤、停止剤、薬物安定剤、等浸透圧剤、溶媒、または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、薬学的に許容可能な組成物内の活性物質として使用するための、一般式Ｉにて示される化合物を提供する。当該組成物は、本分野の従来の手法によって製造されてもよい。例えば、上記活性物質を、薬学的に許容可能な不活性な有機キャリアーおよび／または無機キャリアー、および／または、助剤と混合してもよい。若しくは、上記活性物質を、適切に、それらと結合させてもよい。
本発明はまた、第二の活性物質、または、その他の活性物質として使用するための、一般式Ｉにて示される化合物を提供する。当該活性物質が、公知の薬剤中の他の活性物質と一緒になることによって、または、一般式Ｉにて示される化合物と、このような薬剤とを一緒に投与することによって、相乗効果を奏する。
一実施形態において、本発明は、プロドラッグまたは他の好適な形態としての、一般式Ｉにて示される化合物の使用を提供する。当該プロドラッグおよび他の好適な形態は、in vivoにおいて活性化合物を放出する。
〔実施例〕
〔化合物のナンバリング〕
以下に示す、化合物のナンバリングを使用する；（ｉ）ＸがＯであるリボヌクレオシドを、１ａ−ｈにて示し、（ｉｉ）Ｘが一つの（an）Ｎ−ＣＨ３基であるリボヌクレオシドを、２ａ−ｉにて示す。
〔化合物のナンバリング〕
以下に示す、化合物のナンバリングを使用する；（ｉ）ＸがＯであるリボヌクレオシドを、１ａ−ｈにて示し、（ｉｉ）Ｘが一つの（an）Ｎ−ＣＨ３基であるリボヌクレオシドを、２ａ−ｉにて示す。
〔化合物の合成〕
主要な中間体であるベンゾイル化された４−クロロフロピロロピリミジンリボヌクレオシドを、五つの工程によって合成した（反応式１）。当該工程は、４，６−ジクロロピリミジン（３）から開始し、当該４，６−ジクロロピリミジン（３）は、亜鉛酸塩化され（化合物４は分離していない）（Mosrin, M.; Knochel, Chem. Eur. J. 2009, 15, 1468-1477）、次いで２−ヨードフランに結合させて、４，６−ジクロロ−５−（フラン−２−イル）ピリミジン（５）を優れた収率（４６％）にて得た。２−ヨードフランは、公開された手法（L. Brandsma, H. Verkruijsse Preparative Polar Organometallic Chemistry, Springer, Berlin 1987, vol. 1, pp 135-136）に従い製造した。次に、ＮａＮ３を用いた求核置換反応により、アジド基を、化合物５の４位の位置に導入した。得られた４−アジド−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピリミジン（６）の光学環化（photocyclization）により、フロピロロピリミジン７を形成した。三環のヌクレオベース７を、さらに、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ条件下にて、ヌクレオシド８に変換した。
主要な中間体であるベンゾイル化された４−クロロフロピロロピリミジンリボヌクレオシドを、五つの工程によって合成した（反応式１）。当該工程は、４，６−ジクロロピリミジン（３）から開始し、当該４，６−ジクロロピリミジン（３）は、亜鉛酸塩化され（化合物４は分離していない）（Mosrin, M.; Knochel, Chem. Eur. J. 2009, 15, 1468-1477）、次いで２−ヨードフランに結合させて、４，６−ジクロロ−５−（フラン−２−イル）ピリミジン（５）を優れた収率（４６％）にて得た。２−ヨードフランは、公開された手法（L. Brandsma, H. Verkruijsse Preparative Polar Organometallic Chemistry, Springer, Berlin 1987, vol. 1, pp 135-136）に従い製造した。次に、ＮａＮ３を用いた求核置換反応により、アジド基を、化合物５の４位の位置に導入した。得られた４−アジド−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピリミジン（６）の光学環化（photocyclization）により、フロピロロピリミジン７を形成した。三環のヌクレオベース７を、さらに、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ条件下にて、ヌクレオシド８に変換した。
反応式１：ベンゾイル化されたフロピロロピリミジンヌクレオシドの合成
所望の４−置換フロピロロピリミジンリボヌクレオシドを、Ｐｄにて触媒されたクロスカップリング反応または求核置換反応を使用して製造した（反応式２）。４−メチル誘導体９ａは、トリメチルアルミニウムを用いた、４−ハロゲン化ヌクレオシド８のパラジウム触媒反応によって合成した。その結果、Ｚｅｍｐｌｅｎ脱保護（deprotection）されたフリーの４−メチルフロピロロピリミジンリボヌクレオシド１ａを得た。化合物１ｂ−ｄは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムチオメトキシド、または、アンモニアを用いた４位の求核置換反応を介して得た。全ての場合において、フリーヌクレオシドを生じる反応条件下にて、脱ベンゾイル化（debenzoylation）が同時に起こる。４−（ヘテロ）アリールフロピロロピリミジンリボヌクレオシド９ｅ−ｇは、ＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａのクロスカップリング反応を介して製造した。ジメチルアミノ誘導体９ｈは、ジメチルアミンを用いた求核置換反応によって合成した。ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａを用いた処理による化合物９ｅ−ｈの脱保護によって、目的とするヌクレオシド１ｅ−ｈを得た。
反応式２：４−置換フロピロロピリミジンヌクレオシド９ａ、ｅ−ｈ、および、１ａ−ｈの合成
結果を表１に示す。
上記主要な中間体であるベンゾイル化された４−クロロ−５−メチルピロロピロロピリミジンリボヌクレオシドを、４，６−ジクロロピリミジン（３）から合成した。当該４，６−ジクロロピリミジン（３）は、亜鉛酸塩化され、その結果、２−ヨード−１−メチルピロールと結合して、４，６−ジクロロ−５−（１−メチルピロール−２−イル）ピリミジン（１０）を得た（反応式３）。２−ヨード−１−メチルピロールは、１−メチルピロールのリチウム化（lithiation）、その後のヨード化（iodination）によって、製造した。当該製造は、公開されている手法（Mal'kina, A. G. et al.; Synthesis 1996, 5, 589-590）に従った。次に、アジ化誘導体１１を得るために、化合物１０を、ＤＭＦ中の１当量のアジ化ナトリウムを用いた求核置換反応に供した。次いで、当該アジ化誘導体１１を熱的に環化させることによって、所望の５−メチルピロロピロロピロミジン１２とした。当該１２のＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎグリコシル化によって、ベンゾイル化された４−クロロ−５−メチルピロロピロロピリミジンヌクレオシド１３を得た。
反応式３：ベンゾイル化された４−クロロ−５−メチルピロロピロロピリミジンヌクレオシドの合成
目的の４位が置換されたヌクレオシドを、パラジウムにて触媒されたクロスカップリング反応、または、求核置換反応を使用して製造した（反応式４）。メチル誘導体２ａを、トリメチルアルミニウムを用いたパラジウム触媒アルキル化、および、その後の、メタノール中でのナトリウムメトキシドを使用した脱保護、によって合成した。メトキシ、メチルスルファニル、および、アミノ基を求核置換反応によって導入し、さらに、反応条件下にてベンゾイル基を脱離して、フリーのヌクレオシド２ｂ−ｄをそれぞれ得た。４−ヘテロアリール誘導体１４ｅ−ｇを、ＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応を使用して製造した。４−ジメチルアミノリボヌクレオシド１４ｈを、ジメチルアミンを用いた求核置換反応（nucleofilic substitution reaction）によって製造した。化合物１４ｅ−ｈをナトリウムメトキシドを用いて脱保護することによって、フリーヌクレオシド２ｅ−ｈの各々を得た。水溶性アンモニアを用いて、１時間、１３の処理をすることによって、フリーの４−クロロピロロピロロピリミジンリボヌクレオシド２ｉを得た。
反応式４：４位が置換された５−メチルピロロピロロピリミジンヌクレオシド１４ｅ−ｈおよび２ａ−ｉの合成
結果を表２に示す。
〔実施例〕
〔略語のリスト〕
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化（atmospheric-pressure chemical ionization）
ａｑ．：水性の（aqueous）
ｂｄ：ブロードダブレット（broad doublet）
ｂｑ：ブロードカルテット（broad quartet）
ｂｓ：ブロードシングレット（broad singlet）
ｂｔ：ブロードトリプレット（broad triplet）
ｂｔｄ：ブロードトリプルダブレット（broad triplet of doublets）
Ｂｚ：ベンゾイル
ｃａｌｃｄ：算出した
ｄ：ダブレット（doublet）
ｄｄ：ダブルダブレット（doublet of doublets）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（doublet of doublet of doublets）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルフォキシド
ｄｔ：ダブルトリプレット（doublet of triplets）
ＥＩ：電子衝撃（electron impact）
ｅｑ．：相当量（equivalent）
ＥＳＩ：電気スプレイによるイオン化（electrospray ionization）
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲ：高分解能
ｉＰｒ：イソプロピル
ｍ：マルチプレット（multiplet）
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＮａ：ナトリウムメトキシド
ＭｅＳＮａ：ナトリウムチオメトキシド
ｍ．ｐ．：融点
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｈ：フェニル
ｑ：カルテット（quartet）
ｒ．ｔ．：室温
ｓ：シングレット（singlet）
ＳｉＯ２：固定相としてのシリカゲル
ｔ：トリプレット（triplet）
ｔｄ：トリプルダブレット（triplet of doublets）
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
（ＴＭＰ）２Ｚｎ：ビス（２，２，６，６−テトラメチピペリジニル）亜鉛。
〔略語のリスト〕
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化（atmospheric-pressure chemical ionization）
ａｑ．：水性の（aqueous）
ｂｄ：ブロードダブレット（broad doublet）
ｂｑ：ブロードカルテット（broad quartet）
ｂｓ：ブロードシングレット（broad singlet）
ｂｔ：ブロードトリプレット（broad triplet）
ｂｔｄ：ブロードトリプルダブレット（broad triplet of doublets）
Ｂｚ：ベンゾイル
ｃａｌｃｄ：算出した
ｄ：ダブレット（doublet）
ｄｄ：ダブルダブレット（doublet of doublets）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（doublet of doublet of doublets）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルフォキシド
ｄｔ：ダブルトリプレット（doublet of triplets）
ＥＩ：電子衝撃（electron impact）
ｅｑ．：相当量（equivalent）
ＥＳＩ：電気スプレイによるイオン化（electrospray ionization）
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲ：高分解能
ｉＰｒ：イソプロピル
ｍ：マルチプレット（multiplet）
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＮａ：ナトリウムメトキシド
ＭｅＳＮａ：ナトリウムチオメトキシド
ｍ．ｐ．：融点
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｈ：フェニル
ｑ：カルテット（quartet）
ｒ．ｔ．：室温
ｓ：シングレット（singlet）
ＳｉＯ２：固定相としてのシリカゲル
ｔ：トリプレット（triplet）
ｔｄ：トリプルダブレット（triplet of doublets）
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
（ＴＭＰ）２Ｚｎ：ビス（２，２，６，６−テトラメチピペリジニル）亜鉛。
ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚ（４００ＭＨｚにおける１Ｈ、１００．６ＭＨｚにおける１３Ｃ）、または５００ＭＨｚ（５００ＭＨｚにおける１Ｈ、１２５．７ＭＨｚにおける１３Ｃ）のスペクトロメーターにて記録した。融点を、Ｓｔｕａｒｔ ＳＭＰ４０にて計測し、補正していない。光環化反応のために、殺菌用のＵＶ電球（モデル：ＥＵＶ−１３Ｂ）を使用した。旋光度を、２５℃にて測定し、［α］Ｄ ２０値を、１０−１度ｃｍ２／ｇにて測定した。高分解の質量スペクトルを、電気スプレイによるイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃（ＥＩ）、または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）の技術を使用して測定した。全ての試験された化合物の純度を、ＨＰＬＣ解析により確認し、当該純度は、＞９５％であった。
〔一般的手法Ａ（Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリング）〕
保護されたヌクレオシド８または１３（２００ｍｇ）、ボロン酸（１．５ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ．）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ．）をトルエン（２ｍｌ）に溶解して、そして１００℃にて３〜６時間加熱した。次に、当該反応混合液を水にて希釈し、そしてクロロホルムを用いて抽出した。有機層を、飽和したＮＨ４Ｃｌを用いて洗浄し、次いで、水を用いて洗浄した後、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中の酢酸エチル０〜６０％）。
保護されたヌクレオシド８または１３（２００ｍｇ）、ボロン酸（１．５ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ．）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ．）をトルエン（２ｍｌ）に溶解して、そして１００℃にて３〜６時間加熱した。次に、当該反応混合液を水にて希釈し、そしてクロロホルムを用いて抽出した。有機層を、飽和したＮＨ４Ｃｌを用いて洗浄し、次いで、水を用いて洗浄した後、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中の酢酸エチル０〜６０％）。
〔一般的手法Ｂ（Ｓｔｉｌｌｅカップリング）〕
保護されたヌクレオシド８または１３（２００ｍｇ）、トリブチルスタンナン（１．２ｅｑ．）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｅｑ．）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解して、そして１００℃にて１〜３時間加熱した。揮発物を真空下にて除去し、カラムクロマトグラフィーを用いて、当該反応混合物を精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中の酢酸エチル０〜６０％）。
保護されたヌクレオシド８または１３（２００ｍｇ）、トリブチルスタンナン（１．２ｅｑ．）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｅｑ．）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解して、そして１００℃にて１〜３時間加熱した。揮発物を真空下にて除去し、カラムクロマトグラフィーを用いて、当該反応混合物を精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中の酢酸エチル０〜６０％）。
〔一般的手法Ｃ（ベンゾイル化されたリボヌクレオシドのＺｅｍｐｌｅｎ脱保護）〕
保護されたヌクレオシド（１５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解して、ＭｅＯＨ中の１ＭのＭｅＯＮａ溶液（０．３ｅｑ．）を添加した。当該反応混合物を室温にて３〜１６時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製した（ジクロロメタン中のＭｅＯＨ、０〜１５％）。
保護されたヌクレオシド（１５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解して、ＭｅＯＨ中の１ＭのＭｅＯＮａ溶液（０．３ｅｑ．）を添加した。当該反応混合物を室温にて３〜１６時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製した（ジクロロメタン中のＭｅＯＨ、０〜１５％）。
〔実施例１〕
＜４，６−ジクロロ−５−（フラン−２−イル）ピリミジン（５）＞
水ＴＨＦ（３５ｍｌ）中に４，６−ジクロロピリミジン（３．２ｍｇ、０．０２１ｍｏｌ）を溶解させた溶液を、氷で冷却した（ＴＭＰ）２Ｚｎ・ＭｇＣｌ２・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ／トルエン９：１中に０．３５Ｍ、３０ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）中に滴下した。反応混合物を、０℃にて１時間撹拌した後、１時間で室温にまで温め、さらに、２−ヨードフラン（４．４４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．６１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に加えて予め撹拌した混合物に添加した。次に反応混合物を６５℃にて１６時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製して（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜１％）、化合物５（２．１ｍｇ、４６％）を黄色粉末として得た。融点は２５７〜２６５℃（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，３＝３．４、Ｊ４，５＝１．８Ｈｚ、Ｈ−４−フリル）；６．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３，４＝３．４、Ｊ３，５＝０．７Ｈｚ、Ｈ−３−フリル）；７．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．８、Ｊ５，３＝０．７Ｈｚ、Ｈ−５−フリル）；８．９６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）、１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１２．０６、１１４．９０、１２４．６５、１４３．５１、１４５．４８、１５８．１５、１６１．２７。Ｃ８Ｈ４Ｎ２ＯＣｌ２［Ｍ＋］のＨＲ ＭＳ（ＥＩ）：算出値２１３．９７０１；検出値２１３．９７０３。
＜４，６−ジクロロ−５−（フラン−２−イル）ピリミジン（５）＞
水ＴＨＦ（３５ｍｌ）中に４，６−ジクロロピリミジン（３．２ｍｇ、０．０２１ｍｏｌ）を溶解させた溶液を、氷で冷却した（ＴＭＰ）２Ｚｎ・ＭｇＣｌ２・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ／トルエン９：１中に０．３５Ｍ、３０ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）中に滴下した。反応混合物を、０℃にて１時間撹拌した後、１時間で室温にまで温め、さらに、２−ヨードフラン（４．４４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．６１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に加えて予め撹拌した混合物に添加した。次に反応混合物を６５℃にて１６時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製して（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜１％）、化合物５（２．１ｍｇ、４６％）を黄色粉末として得た。融点は２５７〜２６５℃（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，３＝３．４、Ｊ４，５＝１．８Ｈｚ、Ｈ−４−フリル）；６．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３，４＝３．４、Ｊ３，５＝０．７Ｈｚ、Ｈ−３−フリル）；７．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．８、Ｊ５，３＝０．７Ｈｚ、Ｈ−５−フリル）；８．９６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）、１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１２．０６、１１４．９０、１２４．６５、１４３．５１、１４５．４８、１５８．１５、１６１．２７。Ｃ８Ｈ４Ｎ２ＯＣｌ２［Ｍ＋］のＨＲ ＭＳ（ＥＩ）：算出値２１３．９７０１；検出値２１３．９７０３。
〔実施例２〕
＜４−アジド−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピリミジン（６）＞
化合物５（８６０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、次いでＬｉＣｌ（２１０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（３３０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、そして、当該反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、さらに水および食塩水を用いて２回洗浄した。当該有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過して濃縮した。当該粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜５％）、化合物１６（５７６ｍｇ、６５％）をオレンジ色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，３＝３．６、Ｊ４，５＝１．８Ｈｚ、Ｈ−４−フリル）；７．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３，４＝３．６、Ｊ３，５＝０．８Ｈｚ、Ｈ−３−フリル）；８．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．８、Ｊ５，３＝０．８Ｈｚ、Ｈ−５−フリル）；１０．１２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１２．７０（Ｃ−５）；１１３．２０（Ｃ−４−フリル）；１１８．０３（Ｃ−３−フリル）；１３７．５３（Ｃ−５−フリル）；１４１．４３（Ｃ−６）；１４３．４０（Ｃ−２−フリル）；１４６．７０（Ｃ−２）；１４９．３１（Ｃ−４）。Ｃ８Ｈ４Ｎ５ＯＣｌ［Ｍ＋］のＨＲ ＭＳ（ＥＩ）：算出値２２１．０１０４；検出値２２１．０１０６。
＜４−アジド−６−クロロ−５−（フラン−２−イル）ピリミジン（６）＞
化合物５（８６０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、次いでＬｉＣｌ（２１０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（３３０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、そして、当該反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、さらに水および食塩水を用いて２回洗浄した。当該有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過して濃縮した。当該粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜５％）、化合物１６（５７６ｍｇ、６５％）をオレンジ色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，３＝３．６、Ｊ４，５＝１．８Ｈｚ、Ｈ−４−フリル）；７．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３，４＝３．６、Ｊ３，５＝０．８Ｈｚ、Ｈ−３−フリル）；８．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．８、Ｊ５，３＝０．８Ｈｚ、Ｈ−５−フリル）；１０．１２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１２．７０（Ｃ−５）；１１３．２０（Ｃ−４−フリル）；１１８．０３（Ｃ−３−フリル）；１３７．５３（Ｃ−５−フリル）；１４１．４３（Ｃ−６）；１４３．４０（Ｃ−２−フリル）；１４６．７０（Ｃ−２）；１４９．３１（Ｃ−４）。Ｃ８Ｈ４Ｎ５ＯＣｌ［Ｍ＋］のＨＲ ＭＳ（ＥＩ）：算出値２２１．０１０４；検出値２２１．０１０６。
〔実施例３〕
＜４−クロロ−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７）＞
ＴＦＡ（３５ｍｌ）に溶解したアジド６（５４０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて、ＵＶ電球（４Ｗ）にて照射しながら、４８時間撹拌した。その後、酸を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜２０％）、化合物７（１９８ｍｇ、４２％）を黄色がかった粉末として得た。融点は＞３００℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．５９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；１２．６７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−８）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１００，８９（Ｃ−４ａ）；１０４．３２（ＣＨ−７）；１３１．６９（Ｃ−７ａ）；１４５．８０（Ｃ−４）；１４９．７７（ＣＨ−６）；１５０．２５（ＣＨ−２）；１５３．８８（Ｃ−８ａ）。Ｃ８Ｈ５ＯＮ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＡＰＣＩ）：算出値１９４．０１１５７；検出値１９４．０１１５７。
＜４−クロロ−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７）＞
ＴＦＡ（３５ｍｌ）に溶解したアジド６（５４０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて、ＵＶ電球（４Ｗ）にて照射しながら、４８時間撹拌した。その後、酸を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜２０％）、化合物７（１９８ｍｇ、４２％）を黄色がかった粉末として得た。融点は＞３００℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．５９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；１２．６７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−８）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１００，８９（Ｃ−４ａ）；１０４．３２（ＣＨ−７）；１３１．６９（Ｃ−７ａ）；１４５．８０（Ｃ−４）；１４９．７７（ＣＨ−６）；１５０．２５（ＣＨ−２）；１５３．８８（Ｃ−８ａ）。Ｃ８Ｈ５ＯＮ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＡＰＣＩ）：算出値１９４．０１１５７；検出値１９４．０１１５７。
〔実施例４〕
＜４−クロロ−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８）＞
ＭｅＣＮ（６０ｍｌ）中に塩基７（４４０ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ＢＳＡ（５６５μｌ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を６０℃にて３０分間加熱し、そして、ＴＭＳＯＴｆ（１ｍｌ、５．７１ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（２．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、６０℃まで、更に４時間加熱した。その後、当該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機物のフラクションを、ＮａＨＣＯ３、水を用いて２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして減圧下にて蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製した（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜１５％）。所望のヌクレオシド８（９００ｍｇ、６２％）を淡黄色の発泡体として得た。［α］Ｄ−５３．５（ｃ０．２５８）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝３．４Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；４．８２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ４’，３’＝４．７Ｈｚ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝３．２Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝３．０Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；６．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝４．６Ｈｚ、Ｈ−３’）；６．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ２’，３’＝Ｊ２’，１’＝５．８Ｈｚ、Ｈ−２’）；６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．２Ｈｚ、Ｈ−７）；６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝５．７Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．３６、７．４２および７．４４（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．５７−７．６２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．２Ｈｚ、Ｈ−６）；７．９２、８．０１および８．０２（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．６２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６３．４２（ＣＨ２−５’）；７１．０６（ＣＨ−３’）；７２．８２（ＣＨ−２’）；７９．８７（ＣＨ−４’）；８５．４１（ＣＨ−１’）；１００．１５（ＣＨ−７）；１０６．３０（Ｃ−４ａ）；１２８．３５（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．５０、１２８．５６および１２８．５７（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２８．６３および１２９．２６（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．６６および１２９．８２（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１２９．９６（Ｃ−７ａ）；１３３．４９および１３３．７９（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３６．７７（Ｃ−４ｂ）；１４７．６７（Ｃ−４）；１４８．５７（ＣＨ−６）；１４９．９９（ＣＨ−２）；１５３．７９（Ｃ−８ａ）；１６５．１１、１６５．５６および１６６．０８（ＣＯ）。Ｃ３４Ｈ２４Ｏ８Ｎ３ＣｌＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６６０．１１４４１；検出値６６０．１１４８２。
＜４−クロロ−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８）＞
ＭｅＣＮ（６０ｍｌ）中に塩基７（４４０ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ＢＳＡ（５６５μｌ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を６０℃にて３０分間加熱し、そして、ＴＭＳＯＴｆ（１ｍｌ、５．７１ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（２．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、６０℃まで、更に４時間加熱した。その後、当該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機物のフラクションを、ＮａＨＣＯ３、水を用いて２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして減圧下にて蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製した（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜１５％）。所望のヌクレオシド８（９００ｍｇ、６２％）を淡黄色の発泡体として得た。［α］Ｄ−５３．５（ｃ０．２５８）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝３．４Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；４．８２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ４’，３’＝４．７Ｈｚ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝３．２Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝３．０Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；６．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝４．６Ｈｚ、Ｈ−３’）；６．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ２’，３’＝Ｊ２’，１’＝５．８Ｈｚ、Ｈ−２’）；６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．２Ｈｚ、Ｈ−７）；６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝５．７Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．３６、７．４２および７．４４（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．５７−７．６２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．２Ｈｚ、Ｈ−６）；７．９２、８．０１および８．０２（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．６２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６３．４２（ＣＨ２−５’）；７１．０６（ＣＨ−３’）；７２．８２（ＣＨ−２’）；７９．８７（ＣＨ−４’）；８５．４１（ＣＨ−１’）；１００．１５（ＣＨ−７）；１０６．３０（Ｃ−４ａ）；１２８．３５（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．５０、１２８．５６および１２８．５７（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２８．６３および１２９．２６（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．６６および１２９．８２（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１２９．９６（Ｃ−７ａ）；１３３．４９および１３３．７９（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３６．７７（Ｃ−４ｂ）；１４７．６７（Ｃ−４）；１４８．５７（ＣＨ−６）；１４９．９９（ＣＨ−２）；１５３．７９（Ｃ−８ａ）；１６５．１１、１６５．５６および１６６．０８（ＣＯ）。Ｃ３４Ｈ２４Ｏ８Ｎ３ＣｌＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６６０．１１４４１；検出値６６０．１１４８２。
〔実施例５〕
＜４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ａ）＞
（Ｍｅ）３Ａｌ（７８５μｌ、トルエン中に２Ｍ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に上記ヌクレオシド８（５９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加し、そして、当該反応混合物を、７０℃にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜１５％）。ベンゾイル化されたヌクレオシド９ａを、一般的手法Ｃを使用して、直接脱保護した。ヌクレオシド１ａ（１４９ｍｇ、５０％）を黄色がかった結晶体として得た。融点は１９５〜２０３℃（分解）。［α］Ｄ−３９．６（ｃ０．２５２）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３−４）；３．５８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，ＯＨ＝５．２Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝５．５Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．１Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．９４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．１Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝Ｊ３’，ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．５０（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．３Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０５（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２１（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．５Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３２（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．７Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．４Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；８．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．６８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．６０（ＣＨ３−４）；６１．９６（ＣＨ２−５’）；７０．７６（ＣＨ−３’）；７２．５５（ＣＨ−２’）；８５．４５（ＣＨ−４’）；８５．６８（ＣＨ−１’）；１０１．８６（ＣＨ−７）；１０５．４７（Ｃ−４ａ）；１２９．０８（Ｃ−７ａ）；１３７．５７（Ｃ−４ｂ）；１４８．５７（ＣＨ−６）；１５０．４８（ＣＨ−２）；１５３．０４（Ｃ−８ａ）；１５４．４６（Ｃ−４）。Ｃ１４Ｈ１５Ｏ５Ｎ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３２８．０９０３９；検出値３２８．０９０４４。
＜４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ａ）＞
（Ｍｅ）３Ａｌ（７８５μｌ、トルエン中に２Ｍ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に上記ヌクレオシド８（５９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加し、そして、当該反応混合物を、７０℃にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜１５％）。ベンゾイル化されたヌクレオシド９ａを、一般的手法Ｃを使用して、直接脱保護した。ヌクレオシド１ａ（１４９ｍｇ、５０％）を黄色がかった結晶体として得た。融点は１９５〜２０３℃（分解）。［α］Ｄ−３９．６（ｃ０．２５２）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３−４）；３．５８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，ＯＨ＝５．２Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝５．５Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．１Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．９４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．１Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝Ｊ３’，ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．５０（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．３Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０５（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２１（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．５Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３２（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．７Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．４Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；８．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．６８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．６０（ＣＨ３−４）；６１．９６（ＣＨ２−５’）；７０．７６（ＣＨ−３’）；７２．５５（ＣＨ−２’）；８５．４５（ＣＨ−４’）；８５．６８（ＣＨ−１’）；１０１．８６（ＣＨ−７）；１０５．４７（Ｃ−４ａ）；１２９．０８（Ｃ−７ａ）；１３７．５７（Ｃ−４ｂ）；１４８．５７（ＣＨ−６）；１５０．４８（ＣＨ−２）；１５３．０４（Ｃ−８ａ）；１５４．４６（Ｃ−４）。Ｃ１４Ｈ１５Ｏ５Ｎ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３２８．０９０３９；検出値３２８．０９０４４。
〔実施例６〕
＜４−メトキシ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｂ）＞
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中のヌクレオシド８（３７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（６３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜５％）。ヌクレオシド１ｂ（１４４ｍｇ、７７％）を黄色がかった粉末として得た。融点は２１６〜２１９℃。［α］Ｄ−４０．１（ｃ０．１７２）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５８（ｂｄｔ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝Ｊ５’ａ，ＯＨ＝４．５Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６１（ｂｄｔ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝４．６Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．９３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．０Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）；４．１２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｏ）；４．４９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．３Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０５（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２１（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．５Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３２（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．７Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．４Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．４５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５４，１３（ＣＨ３Ｏ）；６１．９９（ＣＨ２−５’）；７０．８０（ＣＨ−３’）；７２．６３（ＣＨ−２’）；８５．５０（ＣＨ−４’）；８６．０１（ＣＨ−１’）；９２．９０（Ｃ−４ａ）；１０１．７８（ＣＨ−７）；１２７．５７（Ｃ−７ａ）；１３６．８０（Ｃ−４ｂ）；１４７．８１（ＣＨ−６）；１５０．０９（ＣＨ−２）；１５４．２７（Ｃ−８ａ）；１５９．９２（Ｃ−４）。Ｃ１４Ｈ１５Ｏ６Ｎ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３４４．０８５３１；検出値３４４．０８５２９。
＜４−メトキシ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｂ）＞
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中のヌクレオシド８（３７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（６３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜５％）。ヌクレオシド１ｂ（１４４ｍｇ、７７％）を黄色がかった粉末として得た。融点は２１６〜２１９℃。［α］Ｄ−４０．１（ｃ０．１７２）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５８（ｂｄｔ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝Ｊ５’ａ，ＯＨ＝４．５Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６１（ｂｄｔ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝４．６Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．９３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．０Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）；４．１２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｏ）；４．４９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．３Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０５（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２１（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．５Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３２（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．７Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．４Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．４５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５４，１３（ＣＨ３Ｏ）；６１．９９（ＣＨ２−５’）；７０．８０（ＣＨ−３’）；７２．６３（ＣＨ−２’）；８５．５０（ＣＨ−４’）；８６．０１（ＣＨ−１’）；９２．９０（Ｃ−４ａ）；１０１．７８（ＣＨ−７）；１２７．５７（Ｃ−７ａ）；１３６．８０（Ｃ−４ｂ）；１４７．８１（ＣＨ−６）；１５０．０９（ＣＨ−２）；１５４．２７（Ｃ−８ａ）；１５９．９２（Ｃ−４）。Ｃ１４Ｈ１５Ｏ６Ｎ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３４４．０８５３１；検出値３４４．０８５２９。
〔実施例７〕
＜４−メチルスルファニル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｃ）＞
ヌクレオシド８（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。当該反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜５％）。ヌクレオシド１ｃ（５２ｍｇ、５０％）を黄色がかった粉末として得た。融点は２１３〜２１７℃。［α］Ｄ−３５．５（ｃ０．１３５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｓ）；３．５８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，ＯＨ＝５．２Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝５．４Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．９３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．０Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１２（ｂｔｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝Ｊ３’，ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．４９（ｂｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．２Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０５（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ．５’ａ＝ＪＯＨ．５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２２（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．５Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３３（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．６Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．３Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６３（ＣＨ３Ｓ）；６１．９２（ＣＨ２−５’）；７０．７４（ＣＨ−３’）；７２．６１（ＣＨ−２’）；８５．５３（ＣＨ−４’）；８５．８０（ＣＨ−１’）；１０１．８３（ＣＨ−７）；１０３．１９（Ｃ−４ａ）；１２８．６２（Ｃ−７ａ）；１３６．９２（Ｃ−４ｂ）；１４８．８９（ＣＨ−６）；１５０．０２（ＣＨ−２）；１５１．０８（Ｃ−８ａ）；１５６．４２（Ｃ−４）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３７６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１４Ｈ１６Ｏ５Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３３８．０８０５２；検出値３３８．０８０６１。
＜４−メチルスルファニル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｃ）＞
ヌクレオシド８（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。当該反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜５％）。ヌクレオシド１ｃ（５２ｍｇ、５０％）を黄色がかった粉末として得た。融点は２１３〜２１７℃。［α］Ｄ−３５．５（ｃ０．１３５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｓ）；３．５８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，ＯＨ＝５．２Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝５．４Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．９３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．０Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１２（ｂｔｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝Ｊ３’，ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．４９（ｂｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．２Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０５（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ．５’ａ＝ＪＯＨ．５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２２（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．５Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３３（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．６Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．３Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６３（ＣＨ３Ｓ）；６１．９２（ＣＨ２−５’）；７０．７４（ＣＨ−３’）；７２．６１（ＣＨ−２’）；８５．５３（ＣＨ−４’）；８５．８０（ＣＨ−１’）；１０１．８３（ＣＨ−７）；１０３．１９（Ｃ−４ａ）；１２８．６２（Ｃ−７ａ）；１３６．９２（Ｃ−４ｂ）；１４８．８９（ＣＨ−６）；１５０．０２（ＣＨ−２）；１５１．０８（Ｃ−８ａ）；１５６．４２（Ｃ−４）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ％）：３７６（１００）［Ｍ＋Ｎａ］。Ｃ１４Ｈ１６Ｏ５Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３３８．０８０５２；検出値３３８．０８０６１。
〔実施例８〕
＜８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｄ）＞
無水１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中にヌクレオシド８（２４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、３０％のアンモニア水溶液（１５ｍｌ）を添加した。当該反応混合物を、圧力チューブ内で１００℃にて２４時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜５％）。ヌクレオシド１ｄ（７５ｍｇ、６４％）を黄色がかった粉末として得た。融点は２４６〜２５３℃。［α］Ｄ−４０．８（ｃ０．１４７）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，ＯＨ＝５．５Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．１Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝５．４Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．１Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．８９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．１Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．５Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．０９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝Ｊ３’，ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．５Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．４８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．３Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０８（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．４Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．１５（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．６Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．２５（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．８Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．３Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．０６（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ２）；７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．０９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．０８（ＣＨ２−５’）；７０．７９（ＣＨ−３’）；７２．４３（ＣＨ−２’）；８５．１６（ＣＨ−４’）；８５．８８（ＣＨ−１’）；９０．７１（Ｃ−４ａ）；１０１．５１（ＣＨ−７）；１２７．２５（Ｃ−７ａ）；１３８．２０（Ｃ−４ｂ）；１４６．０８（ＣＨ−６）；１５１．４１（ＣＨ−２）；１５３．１９（Ｃ−８ａ）；１５４．６４（Ｃ−４）。Ｃ１３Ｈ１５Ｏ５Ｎ４ ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３０７．１０３７０；検出値３０７．１０３７４。
＜８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｄ）＞
無水１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中にヌクレオシド８（２４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、３０％のアンモニア水溶液（１５ｍｌ）を添加した。当該反応混合物を、圧力チューブ内で１００℃にて２４時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜５％）。ヌクレオシド１ｄ（７５ｍｇ、６４％）を黄色がかった粉末として得た。融点は２４６〜２５３℃。［α］Ｄ−４０．８（ｃ０．１４７）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，ＯＨ＝５．５Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．１Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝５．４Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．１Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．８９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．１Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．５Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．０９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝Ｊ３’，ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．５Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．４８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．３Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０８（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．４Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．１５（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．６Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．２５（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．８Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．３Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．０６（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ２）；７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．０９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．０８（ＣＨ２−５’）；７０．７９（ＣＨ−３’）；７２．４３（ＣＨ−２’）；８５．１６（ＣＨ−４’）；８５．８８（ＣＨ−１’）；９０．７１（Ｃ−４ａ）；１０１．５１（ＣＨ−７）；１２７．２５（Ｃ−７ａ）；１３８．２０（Ｃ−４ｂ）；１４６．０８（ＣＨ−６）；１５１．４１（ＣＨ−２）；１５３．１９（Ｃ−８ａ）；１５４．６４（Ｃ−４）。Ｃ１３Ｈ１５Ｏ５Ｎ４ ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３０７．１０３７０；検出値３０７．１０３７４。
〔実施例９〕
＜４−（フラン−２−イル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９ｅ）＞
ヌクレオシド９ｅを一般的手法Ｂにより製造した。保護されたヌクレオシド８（８００ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）フラン（４７５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を使用した。所望の生産物９ｅ（６８４ｍｇ、８１％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６７−４．８４（ｍ、２Ｈ）；４．９３（ｄｄ、１Ｈ）；６．１６（ｄｄ、１Ｈ）；６．４０（ｄｄ、１Ｈ）；６．８６（ｄｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、１Ｈ）；７．３８−７．５４（ｍ、６Ｈ）；７．５８−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．９３−７．９９（ｍ、２Ｈ）；７．９９−８．０３（ｍ、Ｈ）；８．１３−８．１７（ｍ、２Ｈ）；８．７５（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３８Ｈ２８Ｏ９Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６７０．１８２０１；検出値６７０．１８２１５。
＜４−（フラン−２−イル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９ｅ）＞
ヌクレオシド９ｅを一般的手法Ｂにより製造した。保護されたヌクレオシド８（８００ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）フラン（４７５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を使用した。所望の生産物９ｅ（６８４ｍｇ、８１％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６７−４．８４（ｍ、２Ｈ）；４．９３（ｄｄ、１Ｈ）；６．１６（ｄｄ、１Ｈ）；６．４０（ｄｄ、１Ｈ）；６．８６（ｄｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、１Ｈ）；７．３８−７．５４（ｍ、６Ｈ）；７．５８−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．９３−７．９９（ｍ、２Ｈ）；７．９９−８．０３（ｍ、Ｈ）；８．１３−８．１７（ｍ、２Ｈ）；８．７５（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３８Ｈ２８Ｏ９Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６７０．１８２０１；検出値６７０．１８２１５。
〔実施例１０〕
＜４−（フラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｅ）＞
化合物９ｅ（６３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を一般的手法Ｃにより脱保護した。ヌクレオシド１ｅ（２６３ｍｇ、７７％）を黄色がかった粉末として得た。融点は１２８〜１５１℃（分解）。［α］Ｄ−２４．１（ｃ０．３４５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，ＯＨ＝５．２Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝５．３Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．９６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．０Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１４（ｂｔｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝Ｊ３’，ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．５４（ｂｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．３Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０８（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２３（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．５Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３６（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．６Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．４Ｈｚ、Ｈ−１’）；６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，３＝３．５Ｈｚ、Ｊ４，５＝１．８Ｈｚ、Ｈ−４−フリル）；７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３，４＝３．５Ｈｚ、Ｊ３，５＝０．９Ｈｚ、Ｈ−３−フリル）；８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．１４（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．８Ｈｚ、Ｈ−５−フリル）；８．７８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．９３（ＣＨ２−５’）；７０．７５（ＣＨ−３’）；７２．５０（ＣＨ−２’）；８５．５４（ＣＨ−４’）；８５．６９（ＣＨ−１’）；９９．９０（Ｃ−４ａ）；１０１．９１（ＣＨ−７）；１１３．１７（ＣＨ−４−フリル）；１１３．２１（ＣＨ−３−フリル）；１３０．５９（Ｃ−７ａ）；１３７．０１（Ｃ−４ｂ）；１４２．６１（Ｃ−４）；１４６．５７（ＣＨ−５−フリル）；１４８．９５（ＣＨ−６）；１５０．３７（ＣＨ−２）；１５１．６５（Ｃ−２−フリル）；１５４．４０（Ｃ−８ａ）。Ｃ１７Ｈ１６Ｏ６Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３５８．１０３３６；検出値３５８．１０３４８。
＜４−（フラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｅ）＞
化合物９ｅ（６３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を一般的手法Ｃにより脱保護した。ヌクレオシド１ｅ（２６３ｍｇ、７７％）を黄色がかった粉末として得た。融点は１２８〜１５１℃（分解）。［α］Ｄ−２４．１（ｃ０．３４５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，ＯＨ＝５．２Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝５．３Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．９６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．０Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１４（ｂｔｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝Ｊ３’，ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．５４（ｂｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．３Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０８（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２３（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．５Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３６（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．６Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．４Ｈｚ、Ｈ−１’）；６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，３＝３．５Ｈｚ、Ｊ４，５＝１．８Ｈｚ、Ｈ−４−フリル）；７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３，４＝３．５Ｈｚ、Ｊ３，５＝０．９Ｈｚ、Ｈ−３−フリル）；８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．１４（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝１．８Ｈｚ、Ｈ−５−フリル）；８．７８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．９３（ＣＨ２−５’）；７０．７５（ＣＨ−３’）；７２．５０（ＣＨ−２’）；８５．５４（ＣＨ−４’）；８５．６９（ＣＨ−１’）；９９．９０（Ｃ−４ａ）；１０１．９１（ＣＨ−７）；１１３．１７（ＣＨ−４−フリル）；１１３．２１（ＣＨ−３−フリル）；１３０．５９（Ｃ−７ａ）；１３７．０１（Ｃ−４ｂ）；１４２．６１（Ｃ−４）；１４６．５７（ＣＨ−５−フリル）；１４８．９５（ＣＨ−６）；１５０．３７（ＣＨ−２）；１５１．６５（Ｃ−２−フリル）；１５４．４０（Ｃ−８ａ）。Ｃ１７Ｈ１６Ｏ６Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３５８．１０３３６；検出値３５８．１０３４８。
〔実施例１１〕
＜４−（フラン−３−イル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９ｆ）＞
一般的手法Ａにより、ヌクレオシド９ｆを製造した。保護されたヌクレオシド８（２１０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびフラン−３−ボロン酸（５３ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を使用した。所望の生成物９ｆ（１９３ｍｇ、９２％）を黄色がかったオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７０（ｄｄ、１Ｈ）；４．８１−４．８９（ｍ、２Ｈ）；６．１２（ｄｄ、１Ｈ）；６．２９（ｔ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、１Ｈ）；７．３４−７．４６（ｍ、７Ｈ）；７．５１−７．６４（ｍ、６Ｈ）；７．９１（ｄ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、１Ｈ）；８．０１−８．０６（ｓ、４Ｈ）；８．８８（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３８Ｈ２８Ｏ９Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６７０．１８２０１；検出値６７０．１８２１５。
＜４−（フラン−３−イル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９ｆ）＞
一般的手法Ａにより、ヌクレオシド９ｆを製造した。保護されたヌクレオシド８（２１０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびフラン−３−ボロン酸（５３ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を使用した。所望の生成物９ｆ（１９３ｍｇ、９２％）を黄色がかったオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７０（ｄｄ、１Ｈ）；４．８１−４．８９（ｍ、２Ｈ）；６．１２（ｄｄ、１Ｈ）；６．２９（ｔ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、１Ｈ）；７．３４−７．４６（ｍ、７Ｈ）；７．５１−７．６４（ｍ、６Ｈ）；７．９１（ｄ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、１Ｈ）；８．０１−８．０６（ｓ、４Ｈ）；８．８８（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３８Ｈ２８Ｏ９Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６７０．１８２０１；検出値６７０．１８２１５。
〔実施例１２〕
＜４−（フラン−３−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｆ）＞
一般的手法Ｃにより、化合物９ｆ（１７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を脱保護した。ヌクレオシド１ｆ（７４ｍｇ、８１％）を黄色がかった粉末として得た。融点は２１６〜２２０℃。［α］Ｄ−２３．７（ｃ０．１３５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，ＯＨ＝５．２Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝５．４Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．９６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．０Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１４（ｂｔｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝Ｊ３’，ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２，４Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．５４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．２Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０８（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２３（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．５Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３５（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．７Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．４Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝１．９Ｈｚ、Ｊ４，２＝０．８ Ｈｚ、Ｈ−４−フリル）；７．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ５，２＝Ｊ５，４＝１．７Ｈｚ、Ｈ−５−フリル）；８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２，５＝１．６Ｈｚ、Ｊ２，４＝０．８Ｈｚ、Ｈ−２−フリル）；８．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ。ＤＭＳＯ−ｄ６）：６６．２２（ＣＨ２−５’）；７１．０４（ＣＨ−３’）；７２．８３（ＣＨ−２’）；８５．８３（ＣＨ−４’）；８６．００（ＣＨ−１’）；１０１．９６（Ｃ−４ａ）；１０２．３５（ＣＨ−７）；１０９．２８（ＣＨ−４−フリル）；１２５．６７（Ｃ−３−フリル）；１３０．２６（Ｃ−７ａ）；１３７．０６（Ｃ−４ｂ）；１４４．７２（ＣＨ−２−フリル）；１４５．６３（ＣＨ−５−フリル）；１４６．３８（Ｃ−４）；１４９．２３（ＣＨ−６）；１５０．８２（ＣＨ−２）；１５４．４６（Ｃ−８ａ）。Ｃ１７Ｈ１６Ｏ６Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３５８．１０３３６；検出値３５８．１０３３２。
＜４−（フラン−３−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｆ）＞
一般的手法Ｃにより、化合物９ｆ（１７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を脱保護した。ヌクレオシド１ｆ（７４ｍｇ、８１％）を黄色がかった粉末として得た。融点は２１６〜２２０℃。［α］Ｄ−２３．７（ｃ０．１３５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，ＯＨ＝５．２Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，ＯＨ＝５．４Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．０Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．９６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．０Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１４（ｂｔｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝Ｊ３’，ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２，４Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．５４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．２Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．０８（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２３（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．５Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３５（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．７Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．４Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝１．９Ｈｚ、Ｊ４，２＝０．８ Ｈｚ、Ｈ−４−フリル）；７．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ５，２＝Ｊ５，４＝１．７Ｈｚ、Ｈ−５−フリル）；８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２，５＝１．６Ｈｚ、Ｊ２，４＝０．８Ｈｚ、Ｈ−２−フリル）；８．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ。ＤＭＳＯ−ｄ６）：６６．２２（ＣＨ２−５’）；７１．０４（ＣＨ−３’）；７２．８３（ＣＨ−２’）；８５．８３（ＣＨ−４’）；８６．００（ＣＨ−１’）；１０１．９６（Ｃ−４ａ）；１０２．３５（ＣＨ−７）；１０９．２８（ＣＨ−４−フリル）；１２５．６７（Ｃ−３−フリル）；１３０．２６（Ｃ−７ａ）；１３７．０６（Ｃ−４ｂ）；１４４．７２（ＣＨ−２−フリル）；１４５．６３（ＣＨ−５−フリル）；１４６．３８（Ｃ−４）；１４９．２３（ＣＨ−６）；１５０．８２（ＣＨ−２）；１５４．４６（Ｃ−８ａ）。Ｃ１７Ｈ１６Ｏ６Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３５８．１０３３６；検出値３５８．１０３３２。
〔実施例１３〕
＜４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９ｇ）＞
一般的手法Ａにより、ヌクレオシド９ｇを製造した。保護されたヌクレオシド８（３６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−２−ボロン酸（１３６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用した。所望の生成物９ｇ（３３０ｍｇ、８１％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．５６−４．６８（ｍ、１Ｈ）；４．７７−４．８４（ｍ、２Ｈ）；６．１８−６．４６（ｍ、２Ｈ）；６．９８（ｄ、１Ｈ）；７．３４−７．５４（ｍ、８Ｈ）；７．５９−７．７０（ｍ、３Ｈ）；７．７２−８．０１（ｍ、１０Ｈ）；８．２４（ｄ、１Ｈ）；８．９０（ｓ、１Ｈ）。Ｃ４２Ｈ３０Ｏ９Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値７２０．１９７６６；検出値７２０．１９７８１。
＜４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９ｇ）＞
一般的手法Ａにより、ヌクレオシド９ｇを製造した。保護されたヌクレオシド８（３６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−２−ボロン酸（１３６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用した。所望の生成物９ｇ（３３０ｍｇ、８１％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．５６−４．６８（ｍ、１Ｈ）；４．７７−４．８４（ｍ、２Ｈ）；６．１８−６．４６（ｍ、２Ｈ）；６．９８（ｄ、１Ｈ）；７．３４−７．５４（ｍ、８Ｈ）；７．５９−７．７０（ｍ、３Ｈ）；７．７２−８．０１（ｍ、１０Ｈ）；８．２４（ｄ、１Ｈ）；８．９０（ｓ、１Ｈ）。Ｃ４２Ｈ３０Ｏ９Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値７２０．１９７６６；検出値７２０．１９７８１。
〔実施例１４〕
＜４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ）＞
一般的手法Ｃにより、化合物９ｇ（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を脱保護した。ヌクレオシド１ｇ（１０１ｍｇ、６９％）をレモン色の粉末として得た。融点は２２３〜２４０℃（分解）。［α］Ｄ−２１．６（ｃ０．２４１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５９−３．６８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５’）；３．９８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．０Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１７（ｂｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．２Ｈｚ、Ｊ３’，ＯＨ＝４．３Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．５６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．２Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．１２（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２７（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．３Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３９（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．６Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．４Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．３９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝７．８Ｈｚ、Ｊ５，６＝７．２Ｈｚ、Ｊ５，７＝１．０Ｈｚ、Ｈ−５−ベンゾフリル）；７．５０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝８．３Ｈｚ、Ｊ６，５＝７．２Ｈｚ、Ｊ６，４＝１．３Ｈｚ、Ｈ−６−ベンゾフリル）；７．７９（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ７，６＝８．３Ｈｚ、Ｊ７，５＝Ｊ７，４＝Ｊ７，３＝０．９Ｈｚ、Ｈ−７−ベンゾフリル）；７．８９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝７．８Ｈｚ、Ｊ４，６＝１．３Ｈｚ、Ｊ４，７＝０．７Ｈｚ、Ｈ−４−ベンゾフリル）；８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ３，７＝１．０Ｈｚ、Ｈ−３−ベンゾフリル）；８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．８９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．９１（ＣＨ２−５’）；７０．７６（ＣＨ−３’）；７２．５８（ＣＨ−２’）；８５．６３（ＣＨ−４’）；８５．７９（ＣＨ−１’）；１０１．１２（Ｃ−４ａ）；１０２．０４（ＣＨ−７）；１０８．８１（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１１１．９１（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１２２．７０（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２４．０２（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２６．８３（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２８．２２（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１３１．３４（Ｃ−７ａ）；１３６．８５（Ｃ−４ｂ）；１４２．３２（Ｃ−４）；１４９．５７（ＣＨ−６）；１５０．３３（ＣＨ−２）；１５３．１９（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５４．６０（Ｃ−８ａ）；１５５．３６（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）。Ｃ２１Ｈ１８Ｏ６Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値４０８．１１９０１；検出値４０８．１１９１１。
＜４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ）＞
一般的手法Ｃにより、化合物９ｇ（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を脱保護した。ヌクレオシド１ｇ（１０１ｍｇ、６９％）をレモン色の粉末として得た。融点は２２３〜２４０℃（分解）。［α］Ｄ−２１．６（ｃ０．２４１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５９−３．６８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５’）；３．９８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４’，５’ａ＝Ｊ４’，５’ｂ＝４．０Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１７（ｂｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．２Ｈｚ、Ｊ３’，ＯＨ＝４．３Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．４Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．５６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝Ｊ２’，ＯＨ＝７．０Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．２Ｈｚ、Ｈ−２’）；５．１２（ｔ、１Ｈ、ＪＯＨ，５’ａ＝ＪＯＨ，５’ｂ＝５．３Ｈｚ、ＯＨ−５’）；５．２７（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，３’＝４．３Ｈｚ、ＯＨ−３’）；５．３９（ｄ、１Ｈ、ＪＯＨ，２’＝６．６Ｈｚ、ＯＨ−２’）；６．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．４Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．３９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ５，４＝７．８Ｈｚ、Ｊ５，６＝７．２Ｈｚ、Ｊ５，７＝１．０Ｈｚ、Ｈ−５−ベンゾフリル）；７．５０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝８．３Ｈｚ、Ｊ６，５＝７．２Ｈｚ、Ｊ６，４＝１．３Ｈｚ、Ｈ−６−ベンゾフリル）；７．７９（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ７，６＝８．３Ｈｚ、Ｊ７，５＝Ｊ７，４＝Ｊ７，３＝０．９Ｈｚ、Ｈ−７−ベンゾフリル）；７．８９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ４，５＝７．８Ｈｚ、Ｊ４，６＝１．３Ｈｚ、Ｊ４，７＝０．７Ｈｚ、Ｈ−４−ベンゾフリル）；８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ３，７＝１．０Ｈｚ、Ｈ−３−ベンゾフリル）；８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．８９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．９１（ＣＨ２−５’）；７０．７６（ＣＨ−３’）；７２．５８（ＣＨ−２’）；８５．６３（ＣＨ−４’）；８５．７９（ＣＨ−１’）；１０１．１２（Ｃ−４ａ）；１０２．０４（ＣＨ−７）；１０８．８１（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１１１．９１（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１２２．７０（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２４．０２（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２６．８３（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２８．２２（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１３１．３４（Ｃ−７ａ）；１３６．８５（Ｃ−４ｂ）；１４２．３２（Ｃ−４）；１４９．５７（ＣＨ−６）；１５０．３３（ＣＨ−２）；１５３．１９（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５４．６０（Ｃ−８ａ）；１５５．３６（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）。Ｃ２１Ｈ１８Ｏ６Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値４０８．１１９０１；検出値４０８．１１９１１。
〔実施例１５〕
＜Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９ｈ）＞
イソプロパノール（２０ｍｌ）にヌクレオシド８（４６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ジメチルアミン（４６０μｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を一度に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗混合物をカラムクロマトグラフィー用いて精製した（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜３５％）。所望のヌクレオシド９ｈ（２８０ｍｇ、６１％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３９（ｓ、６Ｈ）；４．６４−４．８０（ｍ、２Ｈ）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ）；６．１１（ｄｄ、１Ｈ）；６．３２（ｄｄ、１Ｈ）；６．８３（ｄ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、１Ｈ）；７．３８−７．４６（ｍ、２Ｈ）；７．４８−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．５９−７．６６（ｍ、１Ｈ）；７．６７−７．７３（ｍ、２Ｈ）；７．８０−７．８３（ｍ、３Ｈ）；７．９６−７．９９（ｍ、４Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３１Ｏ８Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６４７．２１３６４；検出値６４７．２１３７４。
＜Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９ｈ）＞
イソプロパノール（２０ｍｌ）にヌクレオシド８（４６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ジメチルアミン（４６０μｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を一度に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗混合物をカラムクロマトグラフィー用いて精製した（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜３５％）。所望のヌクレオシド９ｈ（２８０ｍｇ、６１％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３９（ｓ、６Ｈ）；４．６４−４．８０（ｍ、２Ｈ）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ）；６．１１（ｄｄ、１Ｈ）；６．３２（ｄｄ、１Ｈ）；６．８３（ｄ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、１Ｈ）；７．３８−７．４６（ｍ、２Ｈ）；７．４８−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．５９−７．６６（ｍ、１Ｈ）；７．６７−７．７３（ｍ、２Ｈ）；７．８０−７．８３（ｍ、３Ｈ）；７．９６−７．９９（ｍ、４Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３１Ｏ８Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６４７．２１３６４；検出値６４７．２１３７４。
〔実施例１６〕
＜Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｈ）＞
一般的手法Ｃにより、誘導体９ｈ（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を脱保護した。化合物１ｈ（１２９ｍｇ、６７％）を黄色結晶として得た。融点は２１２〜２５５℃（分解）。［α］Ｄ−４０．０（ｃ０．０６５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４０（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２Ｎ）；３．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．１Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．１Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．８９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４'，５’ａ＝Ｊ４'，５’ｂ＝４．１Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．７Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．４Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．７Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．３Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．４Ｈｚ、Ｈ−２’）；４．９７−５．６９（ｍ、３Ｈ、ＯＨ−２’，３’，５’）；６．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．３Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．１６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３８．１４（（ＣＨ３）２Ｎ）；６２．０４（ＣＨ２−５’）；７０．７２（ＣＨ−３’）；７２．４２（ＣＨ−２’）；８５．１５（ＣＨ−４’）；８５．９４（ＣＨ−１’）；９０．７８（Ｃ−４ａ）；１０１．７１（ＣＨ−７）；１２４．７５（Ｃ−７ａ）；１３８．０１（Ｃ−４ｂ）；１４５．８７（ＣＨ−６）；１５０．４３（ＣＨ−２）；１５３．３１（Ｃ−８ａ）；１５５．０１（Ｃ−４）。Ｃ１５Ｈ１９Ｏ５Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３３５．１３５００；検出値３３５．１３５１２。
＜Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｈ）＞
一般的手法Ｃにより、誘導体９ｈ（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を脱保護した。化合物１ｈ（１２９ｍｇ、６７％）を黄色結晶として得た。融点は２１２〜２５５℃（分解）。［α］Ｄ−４０．０（ｃ０．０６５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４０（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２Ｎ）；３．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ａ，４’＝４．１Ｈｚ、Ｈ−５’ａ）；３．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｇｅｍ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．１Ｈｚ、Ｈ−５’ｂ）；３．８９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ４'，５’ａ＝Ｊ４'，５’ｂ＝４．１Ｈｚ、Ｊ４’，３’＝２．７Ｈｚ、Ｈ−４’）；４．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ３’，２’＝５．４Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝２．７Ｈｚ、Ｈ−３’）；４．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ２’，１’＝７．３Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝５．４Ｈｚ、Ｈ−２’）；４．９７−５．６９（ｍ、３Ｈ、ＯＨ−２’，３’，５’）；６．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝７．３Ｈｚ、Ｈ−１’）；７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ、Ｈ−６）；８．１６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３８．１４（（ＣＨ３）２Ｎ）；６２．０４（ＣＨ２−５’）；７０．７２（ＣＨ−３’）；７２．４２（ＣＨ−２’）；８５．１５（ＣＨ−４’）；８５．９４（ＣＨ−１’）；９０．７８（Ｃ−４ａ）；１０１．７１（ＣＨ−７）；１２４．７５（Ｃ−７ａ）；１３８．０１（Ｃ−４ｂ）；１４５．８７（ＣＨ−６）；１５０．４３（ＣＨ−２）；１５３．３１（Ｃ−８ａ）；１５５．０１（Ｃ−４）。Ｃ１５Ｈ１９Ｏ５Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３３５．１３５００；検出値３３５．１３５１２。
〔実施例１７〕
＜４，６−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）ピリミジン（１０）＞
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に４，６−ジクロロピリミジン（３）（５．５２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、ＴＭＰ２Ｚｎ・２ＭｇＣｌ２・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ／トルエン ９：１中に０．３５Ｍ、５９．５ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）に０℃にて滴下した。そして、反応混合物を、当該温度にて１時間撹拌し、次いで、室温にまで温めた後、さらに１時間撹拌した。その結果得られた溶液を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に２−ヨード−１−メチルピロール（７．６６ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した混合物に添加し、そして６５℃にて１６時間撹拌した。さらに、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜５％）、化合物１０を黄色がかった固体として得た（６．４ｇ、２８ｍｍｏｌ、７５％、融点５６〜５８℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４３（ｓ、３Ｈ）；６．１５（ｄｄ、１Ｈ）；６．１８（ｄｄ、１Ｈ）；６．９７（ｄｄ、１Ｈ）；８．９６（ｓ、１Ｈ）。Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３のＨＲ ＭＳ（ＥＩ）：算出値２２７．００１７；検出値２２７．００１９。
＜４，６−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）ピリミジン（１０）＞
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に４，６−ジクロロピリミジン（３）（５．５２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、ＴＭＰ２Ｚｎ・２ＭｇＣｌ２・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ／トルエン ９：１中に０．３５Ｍ、５９．５ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）に０℃にて滴下した。そして、反応混合物を、当該温度にて１時間撹拌し、次いで、室温にまで温めた後、さらに１時間撹拌した。その結果得られた溶液を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に２−ヨード−１−メチルピロール（７．６６ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した混合物に添加し、そして６５℃にて１６時間撹拌した。さらに、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜５％）、化合物１０を黄色がかった固体として得た（６．４ｇ、２８ｍｍｏｌ、７５％、融点５６〜５８℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４３（ｓ、３Ｈ）；６．１５（ｄｄ、１Ｈ）；６．１８（ｄｄ、１Ｈ）；６．９７（ｄｄ、１Ｈ）；８．９６（ｓ、１Ｈ）。Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３のＨＲ ＭＳ（ＥＩ）：算出値２２７．００１７；検出値２２７．００１９。
〔実施例１８〕
＜４−アジド−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン（１１）＞
化合物１０（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）；ＮａＮ３（２８５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１８６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、その結果得られた溶液を室温にて１６時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルによって抽出し、一つにまとめた有機層を無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜１０％）、化合物１１を黄色のオイルとして得た（１．０１ｇ、４．３ｍｍｏｌ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．４６（ｓ、３Ｈ）；６．２１（ｄｄ、１Ｈ）；６．２８（ｄｄ、１Ｈ）；６．８１（ｄｄ、１Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ６のＨＲ ＭＳ（ＥＩ）：算出値２３４．０４２１；検出値２３４．０４２０。
＜４−アジド−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン（１１）＞
化合物１０（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）；ＮａＮ３（２８５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１８６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、その結果得られた溶液を室温にて１６時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルによって抽出し、一つにまとめた有機層を無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜１０％）、化合物１１を黄色のオイルとして得た（１．０１ｇ、４．３ｍｍｏｌ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．４６（ｓ、３Ｈ）；６．２１（ｄｄ、１Ｈ）；６．２８（ｄｄ、１Ｈ）；６．８１（ｄｄ、１Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ６のＨＲ ＭＳ（ＥＩ）：算出値２３４．０４２１；検出値２３４．０４２０。
〔実施例１９〕
＜４−クロロ−５−メチル−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２）＞
アジド１１（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモベンゼン（３．５４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、吸気口からアルゴンを吸入し、排気口からガスを排気しながら、１８０℃にて３０分間加熱した。粗反応混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、２５〜４０％）、化合物１２を白色固体として得た（２８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、９０％、融点は２３１〜２３６℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０７（ｓ、３Ｈ）；６．１７（ｄ、１Ｈ）；７．１８（ｄ、１Ｈ）；８．４５（ｓ、１Ｈ）；１２．１８（ｂｓ、１Ｈ）。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４のＨＲ ＭＳ（ＥＩ）：算出値２０６．０３５９；検出値２０６．０３５７。
＜４−クロロ−５−メチル−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２）＞
アジド１１（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモベンゼン（３．５４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、吸気口からアルゴンを吸入し、排気口からガスを排気しながら、１８０℃にて３０分間加熱した。粗反応混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、２５〜４０％）、化合物１２を白色固体として得た（２８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、９０％、融点は２３１〜２３６℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０７（ｓ、３Ｈ）；６．１７（ｄ、１Ｈ）；７．１８（ｄ、１Ｈ）；８．４５（ｓ、１Ｈ）；１２．１８（ｂｓ、１Ｈ）。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４のＨＲ ＭＳ（ＥＩ）：算出値２０６．０３５９；検出値２０６．０３５７。
〔実施例２０〕
＜４−クロロ−５−メチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３）＞
ＢＳＡ（０．５９ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中に化合物１２（４９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に添加し、そして、その結果得られた混合物を、室温にて３０分間撹拌した。次いで、１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（１．８２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．４３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに反応混合物を、８０℃にて３時間撹拌した。その後、室温にまで冷却し、その結果得られた溶液を、酢酸エチルにて抽出した。一つにまとめた有機層を、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、５〜５０％）、所望のベンゾイル化されたヌクレオシド１３を黄色の発泡体として得た（１．１９ｇ、１．８２ｍｍｏ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０８（ｓ、３Ｈ）；４．６７（ｄｄ、１Ｈ）；４．７８（ｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｔｄ、１Ｈ）；６．１２（ｄｄ、１Ｈ）；６．３７（ｔ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、１Ｈ）；７．４０（ｍ、２Ｈ）；７．５１（ｍ、４Ｈ）；７．６１（ｍ、１Ｈ）；７．６８（ｍ、２Ｈ）；７．８０（ｍ、２Ｈ）；７．９６（ｍ、４Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３５Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６５１．１６４１０；検出値６５１．１６４４３。
＜４−クロロ−５−メチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３）＞
ＢＳＡ（０．５９ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中に化合物１２（４９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に添加し、そして、その結果得られた混合物を、室温にて３０分間撹拌した。次いで、１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（１．８２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．４３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに反応混合物を、８０℃にて３時間撹拌した。その後、室温にまで冷却し、その結果得られた溶液を、酢酸エチルにて抽出した。一つにまとめた有機層を、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、５〜５０％）、所望のベンゾイル化されたヌクレオシド１３を黄色の発泡体として得た（１．１９ｇ、１．８２ｍｍｏ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０８（ｓ、３Ｈ）；４．６７（ｄｄ、１Ｈ）；４．７８（ｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｔｄ、１Ｈ）；６．１２（ｄｄ、１Ｈ）；６．３７（ｔ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、１Ｈ）；７．４０（ｍ、２Ｈ）；７．５１（ｍ、４Ｈ）；７．６１（ｍ、１Ｈ）；７．６８（ｍ、２Ｈ）；７．８０（ｍ、２Ｈ）；７．９６（ｍ、４Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３５Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６５１．１６４１０；検出値６５１．１６４４３。
〔実施例２１〕
＜４，５−ジメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ａ）＞
ヌクレオシド１３（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解した。次いで、ＡｌＭｅ３（トルエン中に２Ｍ、０．２４ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られた混合物を７０℃にて３時間撹拌した。その後、室温にまで冷却し、メタノールによって反応を停止させた後、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下において除去し、粗生産物を無水メタノール（１０ｍｌ）に溶解した。その後、ナトリウムメトキシド（メタノール中に４．３７Ｍ、１６μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させ、粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜１０％）、フリーのヌクレオシド２ａを白色粉末として得た（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、８９％、融点２３７〜２４１℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９１（ｓ、３Ｈ）；３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．８９（ｔｄ、１Ｈ）；４．０７（ｓ、３Ｈ）；４．１１（ｍ、１Ｈ）；４．５８（ｔｄ、１Ｈ）；４．９７（ｔ、１Ｈ）；５．１４（ｄ、１Ｈ）；５．１８（ｄ、１Ｈ）；６．３３（ｄ、１Ｈ）；６．３５（ｄ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、１Ｈ）；８．５４（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３１９．１４００８；検出値３１９．１４０１４。
＜４，５−ジメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ａ）＞
ヌクレオシド１３（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解した。次いで、ＡｌＭｅ３（トルエン中に２Ｍ、０．２４ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られた混合物を７０℃にて３時間撹拌した。その後、室温にまで冷却し、メタノールによって反応を停止させた後、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下において除去し、粗生産物を無水メタノール（１０ｍｌ）に溶解した。その後、ナトリウムメトキシド（メタノール中に４．３７Ｍ、１６μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させ、粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、０〜１０％）、フリーのヌクレオシド２ａを白色粉末として得た（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、８９％、融点２３７〜２４１℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９１（ｓ、３Ｈ）；３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．８９（ｔｄ、１Ｈ）；４．０７（ｓ、３Ｈ）；４．１１（ｍ、１Ｈ）；４．５８（ｔｄ、１Ｈ）；４．９７（ｔ、１Ｈ）；５．１４（ｄ、１Ｈ）；５．１８（ｄ、１Ｈ）；６．３３（ｄ、１Ｈ）；６．３５（ｄ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、１Ｈ）；８．５４（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３１９．１４００８；検出値３１９．１４０１４。
〔実施例２２〕
＜４−メトキシ−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｂ）＞
ナトリウムメトキシド（メタノール中に４．３７Ｍ、０．１ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍｌ）にヌクレオシド１３（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に添加し、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させ、粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン中のメタノール、０〜１０％）、フリーのヌクレオシド２ｂを白色粉末として得た（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、８３％、融点は２３１〜２３４℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．８８（ｔｄ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；４．１０（ｍ、１Ｈ）；４．１２（ｓ、３Ｈ）；４．５８（ｔｄ、１Ｈ）；４．９７（ｔ、１Ｈ）；５．１４（ｄ、１Ｈ）；５．２０（ｄ、１Ｈ）；６．３０（ｄ、１Ｈ）；６．３２（ｄ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、１Ｈ）；８．３６（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３３５．１３５００；検出値３３５．１３５１９。
＜４−メトキシ−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｂ）＞
ナトリウムメトキシド（メタノール中に４．３７Ｍ、０．１ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍｌ）にヌクレオシド１３（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に添加し、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させ、粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン中のメタノール、０〜１０％）、フリーのヌクレオシド２ｂを白色粉末として得た（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、８３％、融点は２３１〜２３４℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．８８（ｔｄ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；４．１０（ｍ、１Ｈ）；４．１２（ｓ、３Ｈ）；４．５８（ｔｄ、１Ｈ）；４．９７（ｔ、１Ｈ）；５．１４（ｄ、１Ｈ）；５．２０（ｄ、１Ｈ）；６．３０（ｄ、１Ｈ）；６．３２（ｄ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、１Ｈ）；８．３６（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３３５．１３５００；検出値３３５．１３５１９。
〔実施例２３〕
＜５−メチル−４−（メチルスルファニル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（２ｃ）＞
ナトリウムチオメトキシド（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍｌ）にヌクレオシド１３（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に添加し、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させ、そして粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン中のメタノール、０〜１０％）、フリーのヌクレオシド２ｃを白色粉末として得た（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７７％、融点は２１２〜２１４℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７２（ｓ、３Ｈ）；３．５８（ｍ、２Ｈ）；３．８９（ｔｄ、１Ｈ）；４．１０（ｍ、１Ｈ）；４．１５（ｓ、３Ｈ）；４．５７（ｔｄ、１Ｈ）；４．９７（ｔ、１Ｈ）；５．１４（ｄ、１Ｈ）；５．２０（ｄ、１Ｈ）；６．３３（ｄ、１Ｈ）；６．３６（ｄ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、１Ｈ）；８．５６（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３５１．１１２１５；検出値３５１．１１２３６。
＜５−メチル−４−（メチルスルファニル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（２ｃ）＞
ナトリウムチオメトキシド（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍｌ）にヌクレオシド１３（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に添加し、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させ、そして粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン中のメタノール、０〜１０％）、フリーのヌクレオシド２ｃを白色粉末として得た（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７７％、融点は２１２〜２１４℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７２（ｓ、３Ｈ）；３．５８（ｍ、２Ｈ）；３．８９（ｔｄ、１Ｈ）；４．１０（ｍ、１Ｈ）；４．１５（ｓ、３Ｈ）；４．５７（ｔｄ、１Ｈ）；４．９７（ｔ、１Ｈ）；５．１４（ｄ、１Ｈ）；５．２０（ｄ、１Ｈ）；６．３３（ｄ、１Ｈ）；６．３６（ｄ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、１Ｈ）；８．５６（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３５１．１１２１５；検出値３５１．１１２３６。
〔実施例２４〕
＜５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｄ）＞
圧力チューブ内にて、ヌクレオシド１３（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および３０％のアンモニア水溶液（２ｍｌ）の混合物に溶解した。反応混合物を１２０℃にて１２時間撹拌し、その後、室温にまで冷却し、減圧下において濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン中のメタノール０〜３０％）、フリーのヌクレオシド２ｄを紫色の粉末として得た（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７５％、融点は２４０〜２４５℃（分解））。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．８５（ｔｄ、１Ｈ）；４．０２（ｓ、３Ｈ）；４．０８（ｍ、１Ｈ）；４．５６（ｔｄ、１Ｈ）；５．０４（ｔ、１Ｈ）；５．１２（ｄ、１Ｈ）；５．１６（ｄ、１Ｈ）；６．２０（ｄ、１Ｈ）；６．２２（ｄ、１Ｈ）；６．３２（ｂｓ、２Ｈ）；６．８８（ｄ、１Ｈ）；８．０８（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３２０．１３５３３；検出値３２０．１３５５５。
＜５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｄ）＞
圧力チューブ内にて、ヌクレオシド１３（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および３０％のアンモニア水溶液（２ｍｌ）の混合物に溶解した。反応混合物を１２０℃にて１２時間撹拌し、その後、室温にまで冷却し、減圧下において濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン中のメタノール０〜３０％）、フリーのヌクレオシド２ｄを紫色の粉末として得た（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７５％、融点は２４０〜２４５℃（分解））。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．８５（ｔｄ、１Ｈ）；４．０２（ｓ、３Ｈ）；４．０８（ｍ、１Ｈ）；４．５６（ｔｄ、１Ｈ）；５．０４（ｔ、１Ｈ）；５．１２（ｄ、１Ｈ）；５．１６（ｄ、１Ｈ）；６．２０（ｄ、１Ｈ）；６．２２（ｄ、１Ｈ）；６．３２（ｂｓ、２Ｈ）；６．８８（ｄ、１Ｈ）；８．０８（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３２０．１３５３３；検出値３２０．１３５５５。
〔実施例２５〕
＜４−（フラン−２−イル）−５−メチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４ｅ）＞
一般的手法Ｂ（反応時間：３時間）により、化合物１３（１８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から化合物１４ｅを製造した。そして、化合物１４ｅを黄色がかった発泡体（１８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８５（ｓ、３Ｈ）；４．６８（ｄｄ、１Ｈ）；４．７８（ｄｄ、１Ｈ）；４．８９（ｄｄｄ、１Ｈ）；６．１４（ｄｄ、１Ｈ）；６．４１（ｔ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、１Ｈ）；６．８０（ｄｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｄ、１Ｈ）；７．２７（ｄｄ、１Ｈ）；７．３８−７．４２（ｍ、２Ｈ）；７．４８−７．５４（ｍ、４Ｈ）；７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．６６−７．７０（ｍ、２Ｈ）；７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）；７．９７−８．００（ｍ、４Ｈ）；８．０７（ｄｄ、１Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３９Ｈ３１Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６８３．２１３６４；検出値６８３．２１３７５。
＜４−（フラン−２−イル）−５−メチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４ｅ）＞
一般的手法Ｂ（反応時間：３時間）により、化合物１３（１８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から化合物１４ｅを製造した。そして、化合物１４ｅを黄色がかった発泡体（１８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８５（ｓ、３Ｈ）；４．６８（ｄｄ、１Ｈ）；４．７８（ｄｄ、１Ｈ）；４．８９（ｄｄｄ、１Ｈ）；６．１４（ｄｄ、１Ｈ）；６．４１（ｔ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、１Ｈ）；６．８０（ｄｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｄ、１Ｈ）；７．２７（ｄｄ、１Ｈ）；７．３８−７．４２（ｍ、２Ｈ）；７．４８−７．５４（ｍ、４Ｈ）；７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．６６−７．７０（ｍ、２Ｈ）；７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）；７．９７−８．００（ｍ、４Ｈ）；８．０７（ｄｄ、１Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３９Ｈ３１Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６８３．２１３６４；検出値６８３．２１３７５。
〔実施例２６〕
＜４−（フラン−２−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｅ）＞
一般的手法Ｃ（反応時間：３時間）により、化合物１４ｅ（１５２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を脱保護した。フリーのヌクレオシド２ｅを黄色固体（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、９２％、融点は２４５〜２５３℃）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５８、３．６２（２×ｄｄｄ、２×１Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．９２（ｔｄ、１Ｈ）；４．１３（ｄｔ、１Ｈ）；４．６２（ｄｄｄ、１Ｈ）；５．０１（ｔ、１Ｈ）；５．１９（ｄ、１Ｈ）；５．２５（ｄ、１Ｈ）；６．４３（ｄ、１Ｈ）；６．４４（ｄ、１Ｈ）；６．８１（ｄｄ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、１Ｈ）；７．２６（ｄｄ、１Ｈ）；８．０７（ｄｄ、１Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３７１．１３５００；検出値３７１．１３５０３。
＜４−（フラン−２−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｅ）＞
一般的手法Ｃ（反応時間：３時間）により、化合物１４ｅ（１５２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を脱保護した。フリーのヌクレオシド２ｅを黄色固体（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、９２％、融点は２４５〜２５３℃）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５８、３．６２（２×ｄｄｄ、２×１Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．９２（ｔｄ、１Ｈ）；４．１３（ｄｔ、１Ｈ）；４．６２（ｄｄｄ、１Ｈ）；５．０１（ｔ、１Ｈ）；５．１９（ｄ、１Ｈ）；５．２５（ｄ、１Ｈ）；６．４３（ｄ、１Ｈ）；６．４４（ｄ、１Ｈ）；６．８１（ｄｄ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、１Ｈ）；７．２６（ｄｄ、１Ｈ）；８．０７（ｄｄ、１Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３７１．１３５００；検出値３７１．１３５０３。
〔実施例２７〕
＜４−（フラン−３−イル）−５−メチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４ｆ）＞
一般的手法Ａ（反応時間：３時間）により、化合物１３（１８５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）からヌクレオシド１４ｆを製造した。そして、ヌクレオシド１４ｆを黄色がかった発泡体（１６５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、８５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５０（ｓ、３Ｈ）；４．６８（ｄｄ、１Ｈ）；４．７７（ｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄｄｄ、１Ｈ）；６．１３（ｄｄ、１Ｈ）；６．４０−６．４３（ｍ、２Ｈ）；６．９３−６．９５（ｍ、２Ｈ）；７．０６（ｄ、１Ｈ）；７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）；７．４９−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）；７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；７．９７−８．０１（ｍ、４Ｈ）；８．２５（ｄｄ、１Ｈ）；８．６８（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３９Ｈ３１Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６８３．２１３６４；検出値６８３．２１３７９。
＜４−（フラン−３−イル）−５−メチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４ｆ）＞
一般的手法Ａ（反応時間：３時間）により、化合物１３（１８５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）からヌクレオシド１４ｆを製造した。そして、ヌクレオシド１４ｆを黄色がかった発泡体（１６５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、８５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５０（ｓ、３Ｈ）；４．６８（ｄｄ、１Ｈ）；４．７７（ｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｄｄｄ、１Ｈ）；６．１３（ｄｄ、１Ｈ）；６．４０−６．４３（ｍ、２Ｈ）；６．９３−６．９５（ｍ、２Ｈ）；７．０６（ｄ、１Ｈ）；７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）；７．４９−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）；７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）；７．８７（ｄｄ、１Ｈ）；７．９７−８．０１（ｍ、４Ｈ）；８．２５（ｄｄ、１Ｈ）；８．６８（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３９Ｈ３１Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６８３．２１３６４；検出値６８３．２１３７９。
〔実施例２８〕
＜４−（フラン−３−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｆ）＞
一般的手法Ｃ（反応時間：３時間）により、化合物１４ｅ（１４９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を脱保護して、黄色がかった固体（６７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、８３％、融点２０２〜２０７℃）として化合物２ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５１（ｓ、３Ｈ）；３．５７、３．６１（２×ｂｄｄ、２×１Ｈ）；３．９１（ｔｄ、１Ｈ）；４．１３（ｄｄ、１Ｈ）；４．６１（ｄｄ、１Ｈ）；５．００（ｂｓ、１Ｈ）；５．２３（ｂｓ、２Ｈ）；６．４０５（ｄ、１Ｈ）；６．４０９（ｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄｄ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、１Ｈ）；７．８９（ｔ、１Ｈ）；８．２５（ｄｄ、１Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３７１．１３５００；検出値３７１．１３５０７。
＜４−（フラン−３−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｆ）＞
一般的手法Ｃ（反応時間：３時間）により、化合物１４ｅ（１４９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を脱保護して、黄色がかった固体（６７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、８３％、融点２０２〜２０７℃）として化合物２ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５１（ｓ、３Ｈ）；３．５７、３．６１（２×ｂｄｄ、２×１Ｈ）；３．９１（ｔｄ、１Ｈ）；４．１３（ｄｄ、１Ｈ）；４．６１（ｄｄ、１Ｈ）；５．００（ｂｓ、１Ｈ）；５．２３（ｂｓ、２Ｈ）；６．４０５（ｄ、１Ｈ）；６．４０９（ｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄｄ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、１Ｈ）；７．８９（ｔ、１Ｈ）；８．２５（ｄｄ、１Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３７１．１３５００；検出値３７１．１３５０７。
〔実施例２９〕
＜４−（ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４ｇ）＞
一般的手法Ａ（反応時間：３時間）により、ヌクレオシド１３（１８５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉカップリング反応に供し、黄色がかった発泡体（１７９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、８６％）として化合物１４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８８（ｓ、３Ｈ）；４．７０（ｄｄ、１Ｈ）；４．７９（ｄｄ、１Ｈ）；４．９１（ｄｄｄ、１Ｈ）；６．１５（ｄｄ、１Ｈ）；６．４３（ｔ、１Ｈ）；６．５１（ｄ、１Ｈ）；６．９７（ｄ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、１Ｈ）；７．３５−７．４６（ｍ、４Ｈ）；７．４９−７．５４（ｍ、４Ｈ）；７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）；７．７２（ｄ、１Ｈ）；７．７８−７．８３（ｍ、４Ｈ）；７．９８−８．０１（ｍ、４Ｈ）；８．７４（ｓ、１Ｈ）。Ｃ４３Ｈ３３Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値７３３．２２９２９；検出値７３３．２２９４６。
＜４−（ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４ｇ）＞
一般的手法Ａ（反応時間：３時間）により、ヌクレオシド１３（１８５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉカップリング反応に供し、黄色がかった発泡体（１７９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、８６％）として化合物１４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８８（ｓ、３Ｈ）；４．７０（ｄｄ、１Ｈ）；４．７９（ｄｄ、１Ｈ）；４．９１（ｄｄｄ、１Ｈ）；６．１５（ｄｄ、１Ｈ）；６．４３（ｔ、１Ｈ）；６．５１（ｄ、１Ｈ）；６．９７（ｄ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、１Ｈ）；７．３５−７．４６（ｍ、４Ｈ）；７．４９−７．５４（ｍ、４Ｈ）；７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）；７．７２（ｄ、１Ｈ）；７．７８−７．８３（ｍ、４Ｈ）；７．９８−８．０１（ｍ、４Ｈ）；８．７４（ｓ、１Ｈ）。Ｃ４３Ｈ３３Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値７３３．２２９２９；検出値７３３．２２９４６。
〔実施例３０〕
＜４−（ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ）＞
一般的手法Ｃ（反応時間：３時間）により、ヌクレオシド１４ｇ（１４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を脱保護して、黄色固体（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９０％、融点は１４５〜１５４℃）として化合物２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６０（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．６４（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．９４（ｔｄ、１Ｈ）；４．１５（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄｄ、１Ｈ）；５．０１（ｔ、１Ｈ）；５．１９（ｄ、１Ｈ）；５．２７（ｄ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、１Ｈ）；６．４９（ｄ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｄ、１Ｈ）；７．４５（ｄｄｄ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、１Ｈ）；７．８０（ｄｑ、１Ｈ）；７．８３（ｄｄｄ、１Ｈ）；８．７５（ｓ、１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値４２１．１５０６５；検出値４２１．１５０７１。
＜４−（ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ）＞
一般的手法Ｃ（反応時間：３時間）により、ヌクレオシド１４ｇ（１４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を脱保護して、黄色固体（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９０％、融点は１４５〜１５４℃）として化合物２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６０（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．６４（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．９４（ｔｄ、１Ｈ）；４．１５（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄｄ、１Ｈ）；５．０１（ｔ、１Ｈ）；５．１９（ｄ、１Ｈ）；５．２７（ｄ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、１Ｈ）；６．４９（ｄ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｄ、１Ｈ）；７．４５（ｄｄｄ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、１Ｈ）；７．８０（ｄｑ、１Ｈ）；７．８３（ｄｄｄ、１Ｈ）；８．７５（ｓ、１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値４２１．１５０６５；検出値４２１．１５０７１。
〔実施例３１〕
＜Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４ｈ）＞
保護されたヌクレオシド１３（１８５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物に溶解し、さらに、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍの溶液、０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を５０℃にて１日間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、２０〜６０％）、化合物１４ｈを白色発泡体として得た（１４０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．００（ｓ、６Ｈ）；３．９７（ｓ、３Ｈ）；４．６４（ｄｄ、１Ｈ）；４．７４（ｄｄ、１Ｈ）；４．８４（ｄｄｄ、１Ｈ）；６．１１（ｄｄ、１Ｈ）；６．３７−６．４０（ｍ、２Ｈ）；６．８４（ｄ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、１Ｈ）；７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）；７．４７−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．６５−７．７１（ｍ、２Ｈ）；７．８０−７．８４（ｍ、２Ｈ）；７．９５−８．００（ｍ、４Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３７Ｈ３４Ｎ５Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６６０．２４５２７；検出値６６０．２４５３７。
＜Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−８−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４ｈ）＞
保護されたヌクレオシド１３（１８５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物に溶解し、さらに、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍの溶液、０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を５０℃にて１日間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（石油エーテル中の酢酸エチル、２０〜６０％）、化合物１４ｈを白色発泡体として得た（１４０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．００（ｓ、６Ｈ）；３．９７（ｓ、３Ｈ）；４．６４（ｄｄ、１Ｈ）；４．７４（ｄｄ、１Ｈ）；４．８４（ｄｄｄ、１Ｈ）；６．１１（ｄｄ、１Ｈ）；６．３７−６．４０（ｍ、２Ｈ）；６．８４（ｄ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、１Ｈ）；７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）；７．４７−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．６５−７．７１（ｍ、２Ｈ）；７．８０−７．８４（ｍ、２Ｈ）；７．９５−８．００（ｍ、４Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）。Ｃ３７Ｈ３４Ｎ５Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値６６０．２４５２７；検出値６６０．２４５３７。
〔実施例３２〕
＜Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｈ）＞
一般的手法Ｃ（反応時間：３時間）により、化合物１４ｈ（１２５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を脱保護して、フリーのヌクレオシド２ｈを黄白色固体として得た（４７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、７２％、融点は９９〜１０６℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０１（ｓ、６Ｈ）；３．５６（ｍ、２Ｈ）；３．８７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；４．１０（ｄｄ、１Ｈ）；４．５９（ｄｄ、１Ｈ）；５．００（ｂｓ、１Ｈ）；５．１６（ｂｓ、２Ｈ）；６．２８（ｄ、１Ｈ）；６．３４（ｄ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３４８．１６６６３；検出値３４８．１６６７０。
＜Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｈ）＞
一般的手法Ｃ（反応時間：３時間）により、化合物１４ｈ（１２５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を脱保護して、フリーのヌクレオシド２ｈを黄白色固体として得た（４７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、７２％、融点は９９〜１０６℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０１（ｓ、６Ｈ）；３．５６（ｍ、２Ｈ）；３．８７（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；４．１０（ｄｄ、１Ｈ）；４．５９（ｄｄ、１Ｈ）；５．００（ｂｓ、１Ｈ）；５．１６（ｂｓ、２Ｈ）；６．２８（ｄ、１Ｈ）；６．３４（ｄ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３４８．１６６６３；検出値３４８．１６６７０。
〔実施例３３〕
＜４−クロロ−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｉ）＞
圧力チューブ内にて、保護されたヌクレオシド１３（１００ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および３０％のアンモニア水溶液（３ｍｌ）の混合物に溶解した。１００℃にて１時間撹拌した後、当該混合物を室温にまで冷却し、減圧下において濃縮した。粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、フリーのヌクレオシド２ｉを黄色がかった固体として得た（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、６５％、融点２１７〜２１９℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５６−３．６３（ｍ、２Ｈ）；３．９２（ｔｄ、１Ｈ）；４．１１−４．１４（ｍ、４Ｈ）；４．５８（ｔｄ、１Ｈ）；４．９８（ｔ、１Ｈ）；５．１８（ｄ、１Ｈ）；５．２５（ｄ、１Ｈ）；６．３７（ｄ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、１Ｈ）；８．５４（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ４ＣｌＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３６１．０６７４０；検出値３６１．０６７４４。
＜４−クロロ−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｉ）＞
圧力チューブ内にて、保護されたヌクレオシド１３（１００ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および３０％のアンモニア水溶液（３ｍｌ）の混合物に溶解した。１００℃にて１時間撹拌した後、当該混合物を室温にまで冷却し、減圧下において濃縮した。粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、フリーのヌクレオシド２ｉを黄色がかった固体として得た（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、６５％、融点２１７〜２１９℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５６−３．６３（ｍ、２Ｈ）；３．９２（ｔｄ、１Ｈ）；４．１１−４．１４（ｍ、４Ｈ）；４．５８（ｔｄ、１Ｈ）；４．９８（ｔ、１Ｈ）；５．１８（ｄ、１Ｈ）；５．２５（ｄ、１Ｈ）；６．３７（ｄ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、１Ｈ）；８．５４（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ４ＣｌＮａ［Ｍ＋Ｎａ］のＨＲ ＭＳ（ＥＳＩ）：算出値３６１．０６７４０；検出値３６１．０６７４４。
〔in vitro抗腫瘍活性〕
新に合成した化合物のin vitro抗腫瘍活性の評価のために、正常組織または腫瘍に由来する細胞株に対して、ＭＴＴ試験（Noskova V. et al., Neoplasma 2002, 49, 418-425）を実施した。具体的に、細胞株Ｋ５６２（ヒト急性骨髄性白血病）、Ｋ５６２−Ｔａｘ（ヒト急性骨髄性白血病、パクリタキセル耐性であるサブライン、多剤耐性タンパク質ＰｇＰを過剰発現）、ＣＥＭ（Ｔリンパ性白血病）、ＣＥＭ−ＤＮＲ−バルク（Ｔリンパ性白血病、ドキソルビシン耐性）、Ａ５４９（ヒト肺腺ガン）、ＨＣＴ１１６ｐ５３ｗｔ（ヒト結腸直腸ガン、野生株）、ＨＣＴ１１６ｐ５３−／−（ヒト結腸直腸ガン、ｐ５３変異）、Ｕ２ＯＳ（ヒト骨肉腫）を使用した。細胞毒性に関するＭＴＴ試験の手法と同様に、表現形質（express characteristics）、古典的な抗腫瘍薬の感受性プロフィールも、繰り返し公開されてきた（Denizot, F.; Lang, R., J. Immunol. Meth. 1986, 89, 271-277; Noskova, V., see above; Sarek J. et al., J, Med. Chem., 2003）。
新に合成した化合物のin vitro抗腫瘍活性の評価のために、正常組織または腫瘍に由来する細胞株に対して、ＭＴＴ試験（Noskova V. et al., Neoplasma 2002, 49, 418-425）を実施した。具体的に、細胞株Ｋ５６２（ヒト急性骨髄性白血病）、Ｋ５６２−Ｔａｘ（ヒト急性骨髄性白血病、パクリタキセル耐性であるサブライン、多剤耐性タンパク質ＰｇＰを過剰発現）、ＣＥＭ（Ｔリンパ性白血病）、ＣＥＭ−ＤＮＲ−バルク（Ｔリンパ性白血病、ドキソルビシン耐性）、Ａ５４９（ヒト肺腺ガン）、ＨＣＴ１１６ｐ５３ｗｔ（ヒト結腸直腸ガン、野生株）、ＨＣＴ１１６ｐ５３−／−（ヒト結腸直腸ガン、ｐ５３変異）、Ｕ２ＯＳ（ヒト骨肉腫）を使用した。細胞毒性に関するＭＴＴ試験の手法と同様に、表現形質（express characteristics）、古典的な抗腫瘍薬の感受性プロフィールも、繰り返し公開されてきた（Denizot, F.; Lang, R., J. Immunol. Meth. 1986, 89, 271-277; Noskova, V., see above; Sarek J. et al., J, Med. Chem., 2003）。
〔生物試験の結果〕
試験に供した化合物は、in vitro細胞毒性試験において活性を示した（表４）。さらに、当該化合物は、多様な組織（間葉または上皮の腫瘍）由来の広範なガン細胞株に対しては特異性があり、正常なヒト線維芽細胞（ＭＲＣ−５細胞株）に対しては極めて低い活性であった。化合物Ｉｄ−ｇおよび化合物２ｅ−ｇのＩＣ５０値は、マイクロモルの範囲であり、化合物１ａ−ｃおよび化合物２ａ−ｃのＩＣ５０値は、サブマイクロモルからナノモルの範囲であった。ガン細胞に対する細胞毒性活性は、ｐ５３遺伝子の状態とは関係が無かった。ＨＣＴ１１６（ｐ５３野生型）、および、遺伝子が欠失した変異株であるＨＣＴ１１６（ｐ５３−／−）において、同様の活性が観察された。
試験に供した化合物は、in vitro細胞毒性試験において活性を示した（表４）。さらに、当該化合物は、多様な組織（間葉または上皮の腫瘍）由来の広範なガン細胞株に対しては特異性があり、正常なヒト線維芽細胞（ＭＲＣ−５細胞株）に対しては極めて低い活性であった。化合物Ｉｄ−ｇおよび化合物２ｅ−ｇのＩＣ５０値は、マイクロモルの範囲であり、化合物１ａ−ｃおよび化合物２ａ−ｃのＩＣ５０値は、サブマイクロモルからナノモルの範囲であった。ガン細胞に対する細胞毒性活性は、ｐ５３遺伝子の状態とは関係が無かった。ＨＣＴ１１６（ｐ５３野生型）、および、遺伝子が欠失した変異株であるＨＣＴ１１６（ｐ５３−／−）において、同様の活性が観察された。
〔産業上の利用可能性〕
本発明の化合物は、ガンおよび白血病に対して効果的な医薬品または薬剤の成分として有益である。
本発明の化合物は、ガンおよび白血病に対して効果的な医薬品または薬剤の成分として有益である。
Claims (10)
- 一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド、当該４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドの薬学的に許容可能な塩、当該４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドの光学異性体、または、ラセミ混合物を包含する、当該光学異性体の混合物：
一般式Ｉ中、
Ｒは、以下を含む群から選択されるものである；
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１２アリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、
（ｉｖ）Ｃ４〜１２ヘテロアリールであって、少なくとも一つのＯ原子を含み、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、Ｃ４〜１２ヘテロアリール、
（ｖ）アミノ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、
（ｖｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル、
（ｘ）ハロゲノ、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、および、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−から選択されるものである。 - Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ナフチル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロゲノ基を含む群から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- Ｒは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、メチルスルファニル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチル、および、クロロを含む群から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド：
４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メトキシ−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（メチルスルファニル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−（フラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（フラン−３−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４，５−ジメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メトキシ−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−メチル−４−（メチルスルファニル）−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−（フラン−２−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（フラン−３−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−クロロ−５−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５，８−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。 - 薬剤として使用するための、請求項１から４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- 腫瘍／非腫瘍に由来する病的な細胞増殖の阻害に使用するため、および、細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性／非腫瘍性の疾患を治療するための、請求項１から４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- 上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍、および、神経外胚葉に由来する腫瘍を含む腫瘍／ガン疾患の治療に使用するための、請求項１から４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- 上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍、および、神経外胚葉に由来する腫瘍を含む腫瘍／ガン疾患の治療のための薬剤の製造に使用するための、請求項１から４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される４−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- 治療効果を示す量の、請求項１から４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される、少なくとも一つの化合物と、任意で、少なくとも一つの、薬学的に許容可能なキャリアー、充填剤、および／または、賦形剤と、を含んでいる、薬学的組成物。
- 腫瘍／非腫瘍に由来する病的な細胞増殖の阻害に使用するため、および／または、細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性／非腫瘍性の疾患の治療するための、請求項９に記載の薬学的組成物。
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