JP2019522057A - 治療に使用するための、置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗ガン活性を有する新規化合物だけでなく、それらの治療上の使用を提供する。
多くの認可された抗増殖性薬剤が存在するにも関わらず、白血病およびその他のガンに対する多種の治療は、未だ大して成功していない。その上、現行の薬剤は、多くの場合、深刻な副作用がある。したがって、抗ガン特性を有する新規化合物の発展が望まれる。
本発明は、新規の、一般式Iにて示される4−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。当該化合物は、優先的に腫瘍由来の細胞株に対して、さらに、多様な組織由来の幅広いガンに対して、強い細胞増殖抑制効果および細胞毒性効果を示す。
Rは、以下を含む群から選択されるものである;
(i)C1〜C5アルキルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5スルファニル、C1〜C5アルキルアミノ、ジ(C1〜C5アルキル)アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、C1〜C5アルキル、
(ii)C2〜C6アルケニルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5スルファニル、C1〜C5アルキルアミノ、ジ(C1〜C5アルキル)アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、C2〜C6アルケニル、
(iii)C6〜C12アリールであって、任意で、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5スルファニル、C1〜C5アルキルアミノ、ジ(C1〜C5アルキル)アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、C6〜C12アリール、
(iv)C4〜12ヘテロアリールであって、少なくとも一つのO原子を含み、任意で、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5スルファニル、C1〜C5アルキルアミノ、ジ(C1〜C5アルキル)アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、C4〜12ヘテロアリール、
(v)アミノ、
(vi)C1〜C5アルキルアミノ、
(vii)ジ(C1〜C5アルキル)アミノ、
(viii)C1〜C5アルコキシ、
(ix)C1〜C5アルキルスルファニル、
(x)ハロゲノ、
Xは、−O−、−NH−、または−N(C1〜C5アルキル)−から選択されるものである。
「アルキル」は、当該用語の使用箇所において示されている数の炭素を有する、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖である;
「アルケニル」は、一つ以上の二重結合を有し、当該用語の使用箇所において示されている数の炭素を有する、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖である;
「アリール」は、少なくとも一つの芳香環を有し、当該用語の使用箇所において示されている数の炭素を有する、炭化水素鎖である。アリールは、また、一つ以上の環を含んでいてもよく、当該環は、縮合していてもよく(condensed)、結合していなくてもよい(non-fused);
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのヘテロ原子、および少なくとも一つの芳香環を含む炭化水素基である。当該用語の使用箇所において示されている数の炭素、および、当該用語の使用箇所において示されている数および種類のヘテロ原子を有する。またヘテロアリールは、一つ以上の環を含んでいてもよく、当該環は、縮合していてもよく(condensed)、結合していなくてもよい;
「ヒドロキシ」は、−OHを意味する;
「スルファニル」は、−SHを意味する;
「アミノ」は、−NH2を意味する;
「アルキルアミノ」は、上述したアルキルによって、アミノ基の一つか二つの水素原子を置換することによって構成される基である;
「ジアルキルアミノ」は、上述した二つのアルキル基によって、アミノ基の二つの水素原子を置換することによって構成される基であり、当該アルキル基は、同じであってもよく、または、異なっていてもよい;
「アルコキシ」は、OR’基であり、ここで、R’は「アルキル」の定義に対応する;
「アルキルスルファニル」は、SR’基であり、ここで、R’は「アルキル」の定義に対応する;
「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、好ましくはクロロである。
4−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−メトキシ−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(メチルスルファニル)−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4−(フラン−2−イル)−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(フラン−3−イル)−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(ベンゾフラン−2−イル)−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
N,N−ジメチル−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4,5−ジメチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−メトキシ−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
5−メチル−4−(メチルスルファニル)−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4−(フラン−2−イル)−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(フラン−3−イル)−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(ベンゾフラン−2−イル)−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
N,N,5−トリメチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4−クロロ−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン。
〔化合物のナンバリング〕
以下に示す、化合物のナンバリングを使用する;(i)XがOであるリボヌクレオシドを、1a−hにて示し、(ii)Xが一つの(an)N−CH3基であるリボヌクレオシドを、2a−iにて示す。
主要な中間体であるベンゾイル化された4−クロロフロピロロピリミジンリボヌクレオシドを、五つの工程によって合成した(反応式1)。当該工程は、4,6−ジクロロピリミジン(3)から開始し、当該4,6−ジクロロピリミジン(3)は、亜鉛酸塩化され(化合物4は分離していない)(Mosrin, M.; Knochel, Chem. Eur. J. 2009, 15, 1468-1477)、次いで2−ヨードフランに結合させて、4,6−ジクロロ−5−(フラン−2−イル)ピリミジン(5)を優れた収率(46%)にて得た。2−ヨードフランは、公開された手法(L. Brandsma, H. Verkruijsse Preparative Polar Organometallic Chemistry, Springer, Berlin 1987, vol. 1, pp 135-136)に従い製造した。次に、NaN3を用いた求核置換反応により、アジド基を、化合物5の4位の位置に導入した。得られた4−アジド−6−クロロ−5−(フラン−2−イル)ピリミジン(6)の光学環化(photocyclization)により、フロピロロピリミジン7を形成した。三環のヌクレオベース7を、さらに、Vorbruggen条件下にて、ヌクレオシド8に変換した。
〔略語のリスト〕
APCI:大気圧化学イオン化(atmospheric-pressure chemical ionization)
aq.:水性の(aqueous)
bd:ブロードダブレット(broad doublet)
bq:ブロードカルテット(broad quartet)
bs:ブロードシングレット(broad singlet)
bt:ブロードトリプレット(broad triplet)
btd:ブロードトリプルダブレット(broad triplet of doublets)
Bz:ベンゾイル
calcd:算出した
d:ダブレット(doublet)
dd:ダブルダブレット(doublet of doublets)
ddd:ダブルダブルダブレット(doublet of doublet of doublets)
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルフォキシド
dt:ダブルトリプレット(doublet of triplets)
EI:電子衝撃(electron impact)
eq.:相当量(equivalent)
ESI:電気スプレイによるイオン化(electrospray ionization)
EtOH:エタノール
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
HR:高分解能
iPr:イソプロピル
m:マルチプレット(multiplet)
Me:メチル
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MeONa:ナトリウムメトキシド
MeSNa:ナトリウムチオメトキシド
m.p.:融点
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴
Ph:フェニル
q:カルテット(quartet)
r.t.:室温
s:シングレット(singlet)
SiO2:固定相としてのシリカゲル
t:トリプレット(triplet)
td:トリプルダブレット(triplet of doublets)
TMSOTf:トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
(TMP)2Zn:ビス(2,2,6,6−テトラメチピペリジニル)亜鉛。
保護されたヌクレオシド8または13(200mg)、ボロン酸(1.5eq.)、K2CO3(2eq.)およびPd(PPh3)4(0.1eq.)をトルエン(2ml)に溶解して、そして100℃にて3〜6時間加熱した。次に、当該反応混合液を水にて希釈し、そしてクロロホルムを用いて抽出した。有機層を、飽和したNH4Clを用いて洗浄し、次いで、水を用いて洗浄した後、MgSO4を用いて乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製した(SiO2、石油エーテル中の酢酸エチル0〜60%)。
保護されたヌクレオシド8または13(200mg)、トリブチルスタンナン(1.2eq.)およびPdCl2(PPh3)2(0.1eq.)を無水DMF(2ml)に溶解して、そして100℃にて1〜3時間加熱した。揮発物を真空下にて除去し、カラムクロマトグラフィーを用いて、当該反応混合物を精製した(SiO2、石油エーテル中の酢酸エチル0〜60%)。
保護されたヌクレオシド(150mg)をメタノール(10ml)に溶解して、MeOH中の1MのMeONa溶液(0.3eq.)を添加した。当該反応混合物を室温にて3〜16時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製した(ジクロロメタン中のMeOH、0〜15%)。
<4,6−ジクロロ−5−(フラン−2−イル)ピリミジン(5)>
水THF(35ml)中に4,6−ジクロロピリミジン(3.2mg、0.021mol)を溶解させた溶液を、氷で冷却した(TMP)2Zn・MgCl2・LiCl(THF/トルエン9:1中に0.35M、30ml、10.6mmol)中に滴下した。反応混合物を、0℃にて1時間撹拌した後、1時間で室温にまで温め、さらに、2−ヨードフラン(4.44g、0.023mol)およびPd(PPh3)4(2.61g、2.25mmol)を無水THF(10ml)に加えて予め撹拌した混合物に添加した。次に反応混合物を65℃にて16時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製して(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜1%)、化合物5(2.1mg、46%)を黄色粉末として得た。融点は257〜265℃(分解)。1H NMR(401MHz、DMSO)δ6.73(dd、1H、J4,3=3.4、J4,5=1.8Hz、H−4−フリル);6.93(dd、1H、J3,4=3.4、J3,5=0.7Hz、H−3−フリル);7.97(dd、1H、J5,4=1.8、J5,3=0.7Hz、H−5−フリル);8.96(s、1H、H−2)、13C NMR(101MHz、DMSO)δ112.06、114.90、124.65、143.51、145.48、158.15、161.27。C8H4N2OCl2[M+]のHR MS(EI):算出値213.9701;検出値213.9703。
<4−アジド−6−クロロ−5−(フラン−2−イル)ピリミジン(6)>
化合物5(860mg、4.03mmol)を無水DMF(20ml)に溶解し、次いでLiCl(210mg、4.03mmol)およびNaN3(330mg、4.03mmol)を添加した。当該反応混合物を室温にて12時間撹拌し、そして、当該反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、さらに水および食塩水を用いて2回洗浄した。当該有機層を、Na2SO4を用いて乾燥させ、ろ過して濃縮した。当該粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜5%)、化合物16(576mg、65%)をオレンジ色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ6.90(dd、1H、J4,3=3.6、J4,5=1.8Hz、H−4−フリル);7.77(dd、1H、J3,4=3.6、J3,5=0.8Hz、H−3−フリル);8.17(dd、1H、J5,4=1.8、J5,3=0.8Hz、H−5−フリル);10.12(s、1H、H−2)。13C NMR(101MHz、DMSO)δ112.70(C−5);113.20(C−4−フリル);118.03(C−3−フリル);137.53(C−5−フリル);141.43(C−6);143.40(C−2−フリル);146.70(C−2);149.31(C−4)。C8H4N5OCl[M+]のHR MS(EI):算出値221.0104;検出値221.0106。
<4−クロロ−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7)>
TFA(35ml)に溶解したアジド6(540mg、2.44mmol)の溶液を、室温にて、UV電球(4W)にて照射しながら、48時間撹拌した。その後、酸を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜20%)、化合物7(198mg、42%)を黄色がかった粉末として得た。融点は>300℃。1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.05(d、1H、J7,6=2.1Hz、H−7);8.11(d、1H、J6,7=2.1Hz、H−6);8.59(s、1H、H−2);12.67(s、1H、NH−8)。13C NMR(101MHz、DMSO)δ100,89(C−4a);104.32(CH−7);131.69(C−7a);145.80(C−4);149.77(CH−6);150.25(CH−2);153.88(C−8a)。C8H5ON3Cl[M+H]のHR MS(APCI):算出値194.01157;検出値194.01157。
<4−クロロ−8−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(8)>
MeCN(60ml)中に塩基7(440mg;2.3mmol)を溶解させた溶液に、BSA(565μl、2.3mmol)を添加した。当該反応混合物を60℃にて30分間加熱し、そして、TMSOTf(1ml、5.71mmol)および1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノース(2.3g、4.6mmol)を添加した。反応混合液を、60℃まで、更に4時間加熱した。その後、当該混合物を冷却し、EtOAcを用いて抽出した。有機物のフラクションを、NaHCO3、水を用いて2回洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、そして減圧下にて蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製した(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜15%)。所望のヌクレオシド8(900mg、62%)を淡黄色の発泡体として得た。[α]D−53.5(c0.258)。1H NMR(500MHz、CDCl3):4.68(dd、1H、Jgem=12.0Hz、J5’a,4’=3.4Hz、H−5’a);4.82(dt、1H、J4’,3’=4.7Hz、J4’,5’a=J4’,5’b=3.2Hz、H−4’);4.85(dd、1H、Jgem=12.0Hz、J5’b,4’=3.0Hz、H−5’b);6.11(dd、1H、J3’,2’=5.9Hz、J3’,4’=4.6Hz、H−3’);6.29(t、1H、J2’,3’=J2’,1’=5.8Hz、H−2’);6.84(d、1H、J7,6=2.2Hz、H−7);6.92(d、1H、J1’,2’=5.7Hz、H−1’);7.36、7.42および7.44(3×m、3×2H、H−m−Bz);7.54(m、1H、H−p−Bz);7.57−7.62(m、2H、H−p−Bz);7.60(d、1H、J6,7=2.2Hz、H−6);7.92、8.01および8.02(3×m、3×2H、H−o−Bz);8.62(s、1H、H−2)。13C NMR(125.7MHz、CDCl3):63.42(CH2−5’);71.06(CH−3’);72.82(CH−2’);79.87(CH−4’);85.41(CH−1’);100.15(CH−7);106.30(C−4a);128.35(C−i−Bz);128.50、128.56および128.57(CH−m−Bz);128.63および129.26(C−i−Bz);129.66および129.82(CH−o−Bz);129.96(C−7a);133.49および133.79(CH−p−Bz);136.77(C−4b);147.67(C−4);148.57(CH−6);149.99(CH−2);153.79(C−8a);165.11、165.56および166.08(CO)。C34H24O8N3ClNa[M+Na]のHR MS(ESI):算出値660.11441;検出値660.11482。
<4−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1a)>
(Me)3Al(785μl、トルエン中に2M)およびPd(PPh3)4(213mg、0.2mmol)を、THF(15ml)中に上記ヌクレオシド8(590mg、0.96mmol)を溶解させた溶液に添加し、そして、当該反応混合物を、70℃にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(DCM中のMeOH、0〜15%)。ベンゾイル化されたヌクレオシド9aを、一般的手法Cを使用して、直接脱保護した。ヌクレオシド1a(149mg、50%)を黄色がかった結晶体として得た。融点は195〜203℃(分解)。[α]D−39.6(c0.252)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):2.81(s、3H、CH3−4);3.58(ddd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’a,OH=5.2Hz、J5’a,4’=4.0Hz、H−5’a);3.62(ddd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’b,OH=5.5Hz、J5’b,4’=4.1Hz、H−5’b);3.94(td、1H、J4’,5’a=J4’,5’b=4.1Hz、J4’,3’=2.4Hz、H−4’);4.12(td、1H、J3’,2’=J3’,OH=4.9Hz、J3’,4’=2.4Hz、H−3’);4.50(td、1H、J2’,1’=J2’,OH=7.0Hz、J2’,3’=5.3Hz、H−2’);5.05(t、1H、JOH,5’a=JOH,5’b=5.3Hz、OH−5’);5.21(d、1H、JOH,3’=4.5Hz、OH−3’);5.32(d、1H、JOH,2’=6.7Hz、OH−2’);6.37(d、1H、J1’,2’=7.4Hz、H−1’);7.21(d、1H、J7,6=2.1Hz、H−7);8.04(d、1H、J6,7=2.1Hz、H−6);8.68(s、1H、H−2)。13C NMR(125.7MHz、DMSO−d6):22.60(CH3−4);61.96(CH2−5’);70.76(CH−3’);72.55(CH−2’);85.45(CH−4’);85.68(CH−1’);101.86(CH−7);105.47(C−4a);129.08(C−7a);137.57(C−4b);148.57(CH−6);150.48(CH−2);153.04(C−8a);154.46(C−4)。C14H15O5N3Na[M+Na]のHR MS(ESI):算出値328.09039;検出値328.09044。
<4−メトキシ−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1b)>
MeOH(25ml)中のヌクレオシド8(370mg、0.58mmol)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(63mg、1.16mmol)を添加した。当該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(DCM中のMeOH、0〜5%)。ヌクレオシド1b(144mg、77%)を黄色がかった粉末として得た。融点は216〜219℃。[α]D−40.1(c0.172)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):3.58(bdt、1H、Jgem=11.8Hz、J5’a,4’=J5’a,OH=4.5Hz、H−5’a);3.61(bdt、1H、Jgem=11.8Hz、J5’b,4’=J5’b,OH=4.6Hz、H−5’b);3.93(td、1H、J4’,5’a=J4’,5’b=4.0Hz、J4’,3’=2.4Hz、H−4’);4.11(m、1H、H−3’);4.12(s、3H、CH3O);4.49(td、1H、J2’,1’=J2’,OH=7.0Hz、J2’,3’=5.3Hz、H−2’);5.05(t、1H、JOH,5’a=JOH,5’b=5.3Hz、OH−5’);5.21(d、1H、JOH,3’=4.5Hz、OH−3’);5.32(d、1H、JOH,2’=6.7Hz、OH−2’);6.34(d、1H、J1’,2’=7.4Hz、H−1’);7.16(d、1H、J7,6=2.1Hz、H−7);7.95(d、1H、J6,7=2.1Hz、H−6);8.45(s、1H、H−2)。13C NMR(125.7MHz、DMSO−d6):54,13(CH3O);61.99(CH2−5’);70.80(CH−3’);72.63(CH−2’);85.50(CH−4’);86.01(CH−1’);92.90(C−4a);101.78(CH−7);127.57(C−7a);136.80(C−4b);147.81(CH−6);150.09(CH−2);154.27(C−8a);159.92(C−4)。C14H15O6N3Na[M+Na]のHR MS(ESI):算出値344.08531;検出値344.08529。
<4−メチルスルファニル−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1c)>
ヌクレオシド8(200mg、0.31mmol)をMeOH(12ml)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(45mg、0.64mmol)を一度に添加した。当該反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(SiO2、DCM中のMeOH、0〜5%)。ヌクレオシド1c(52mg、50%)を黄色がかった粉末として得た。融点は213〜217℃。[α]D−35.5(c0.135)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):2.73(s、3H、CH3S);3.58(ddd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’a,OH=5.2Hz、J5’a,4’=4.0Hz、H−5’a);3.61(ddd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’b,OH=5.4Hz、J5’b,4’=4.0Hz、H−5’b);3.93(td、1H、J4’,5’a=J4’,5’b=4.0Hz、J4’,3’=2.4Hz、H−4’);4.12(btd、1H、J3’,2’=J3’,OH=4.9Hz、J3’,4’=2.4Hz、H−3’);4.49(btd、1H、J2’,1’=J2’,OH=7.0Hz、J2’,3’=5.2Hz、H−2’);5.05(t、1H、JOH.5’a=JOH.5’b=5.3Hz、OH−5’);5.22(d、1H、JOH,3’=4.5Hz、OH−3’);5.33(d、1H、JOH,2’=6.6Hz、OH−2’);6.34(d、1H、J1’,2’=7.3Hz、H−1’);7.20(d、1H、J7,6=2.1Hz、H−7);8.05(d、1H、J6,7=2.1Hz、H−6);8.65(s、1H、H−2)。13C NMR(125.7MHz、DMSO−d6):11.63(CH3S);61.92(CH2−5’);70.74(CH−3’);72.61(CH−2’);85.53(CH−4’);85.80(CH−1’);101.83(CH−7);103.19(C−4a);128.62(C−7a);136.92(C−4b);148.89(CH−6);150.02(CH−2);151.08(C−8a);156.42(C−4)。ESI MS m/z(rel%):376(100)[M+Na]。C14H16O5N3S[M+H]のHR MS(ESI):算出値338.08052;検出値338.08061。
<8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(1d)>
無水1,4−ジオキサン(5ml)中にヌクレオシド8(243mg、0.38mmol)を溶解させた溶液に、30%のアンモニア水溶液(15ml)を添加した。当該反応混合物を、圧力チューブ内で100℃にて24時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(DCM中のMeOH、0〜5%)。ヌクレオシド1d(75mg、64%)を黄色がかった粉末として得た。融点は246〜253℃。[α]D−40.8(c0.147)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):3.55(ddd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’a,OH=5.5Hz、J5’a,4’=4.1Hz、H−5’a);3.60(ddd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’b,OH=5.4Hz、J5’b,4’=4.1Hz、H−5’b);3.89(td、1H、J4’,5’a=J4’,5’b=4.1Hz、J4’,3’=2.5Hz、H−4’);4.09(td、1H、J3’,2’=J3’,OH=4.9Hz、J3’,4’=2.5Hz、H−3’);4.48(td、1H、J2’,1’=J2’,OH=7.0Hz、J2’,3’=5.3Hz、H−2’);5.08(t、1H、JOH,5’a=JOH,5’b=5.4Hz、OH−5’);5.15(d、1H、JOH,3’=4.6Hz、OH−3’);5.25(d、1H、JOH,2’=6.8Hz、OH−2’);6.23(d、1H、J1’,2’=7.3Hz、H−1’);7.05(d、1H、J7,6=2.1Hz、H−7);7.06(bs、2H、NH2);7.86(d、1H、J6,7=2.1Hz、H−6);8.09(s、1H、H−2)。13C NMR(125.7MHz、DMSO−d6):62.08(CH2−5’);70.79(CH−3’);72.43(CH−2’);85.16(CH−4’);85.88(CH−1’);90.71(C−4a);101.51(CH−7);127.25(C−7a);138.20(C−4b);146.08(CH−6);151.41(CH−2);153.19(C−8a);154.64(C−4)。C13H15O5N4 [M+H]のHR MS(ESI):算出値307.10370;検出値307.10374。
<4−(フラン−2−イル)−8−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(9e)>
ヌクレオシド9eを一般的手法Bにより製造した。保護されたヌクレオシド8(800mg、1.256mmol)および2−(トリブチルスタンニル)フラン(475μL、1.5mmol)を使用した。所望の生産物9e(684mg、81%)を黄色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ4.67−4.84(m、2H);4.93(dd、1H);6.16(dd、1H);6.40(dd、1H);6.86(dd、1H);6.94(d、1H);7.30(d、1H);7.38−7.54(m、6H);7.58−7.72(m、4H);7.80−7.85(m、2H);7.93−7.99(m、2H);7.99−8.03(m、H);8.13−8.17(m、2H);8.75(s、1H)。C38H28O9N3[M+H]のHR MS(ESI):算出値670.18201;検出値670.18215。
<4−(フラン−2−イル)−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1e)>
化合物9e(630mg、0.94mmol)を一般的手法Cにより脱保護した。ヌクレオシド1e(263mg、77%)を黄色がかった粉末として得た。融点は128〜151℃(分解)。[α]D−24.1(c0.345)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):3.61(ddd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’a,OH=5.2Hz、J5’a,4’=4.0Hz、H−5’a);3.64(ddd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’b,OH=5.3Hz、J5’b,4’=4.0Hz、H−5’b);3.96(td、1H、J4’,5’a=J4’,5’b=4.0Hz、J4’,3’=2.4Hz、H−4’);4.14(btd、1H、J3’,2’=J3’,OH=4.9Hz、J3’,4’=2.4Hz、H−3’);4.54(btd、1H、J2’,1’=J2’,OH=7.0Hz、J2’,3’=5.3Hz、H−2’);5.08(t、1H、JOH,5’a=JOH,5’b=5.3Hz、OH−5’);5.23(d、1H、JOH,3’=4.5Hz、OH−3’);5.36(d、1H、JOH,2’=6.6Hz、OH−2’);6.43(d、1H、J1’,2’=7.4Hz、H−1’);6.86(dd、1H、J4,3=3.5Hz、J4,5=1.8Hz、H−4−フリル);7.28(d、1H、J7,6=2.1Hz、H−7);7.62(dd、1H、J3,4=3.5Hz、J3,5=0.9Hz、H−3−フリル);8.13(d、1H、J6,7=2.1Hz、H−6);8.14(bd、1H、J5,4=1.8Hz、H−5−フリル);8.78(s、1H、H−2)。13C NMR(125.7MHz、DMSO−d6):61.93(CH2−5’);70.75(CH−3’);72.50(CH−2’);85.54(CH−4’);85.69(CH−1’);99.90(C−4a);101.91(CH−7);113.17(CH−4−フリル);113.21(CH−3−フリル);130.59(C−7a);137.01(C−4b);142.61(C−4);146.57(CH−5−フリル);148.95(CH−6);150.37(CH−2);151.65(C−2−フリル);154.40(C−8a)。C17H16O6N3[M+H]のHR MS(ESI):算出値358.10336;検出値358.10348。
<4−(フラン−3−イル)−8−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(9f)>
一般的手法Aにより、ヌクレオシド9fを製造した。保護されたヌクレオシド8(210mg、0.315mmol)およびフラン−3−ボロン酸(53mg、0.473mmol)を使用した。所望の生成物9f(193mg、92%)を黄色がかったオイルとして得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.70(dd、1H);4.81−4.89(m、2H);6.12(dd、1H);6.29(t、1H);6.89(d、1H);7.03(d、1H);7.34−7.46(m、7H);7.51−7.64(m、6H);7.91(d、1H);7.93(d、1H);8.01−8.06(s、4H);8.88(s、1H)。C38H28O9N3[M+H]のHR MS(ESI):算出値670.18201;検出値670.18215。
<4−(フラン−3−イル)−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1f)>
一般的手法Cにより、化合物9f(170mg、0.25mmol)を脱保護した。ヌクレオシド1f(74mg、81%)を黄色がかった粉末として得た。融点は216〜220℃。[α]D−23.7(c0.135)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):3.60(ddd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’a,OH=5.2Hz、J5’a,4’=4.0Hz、H−5’a);3.63(ddd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’b,OH=5.4Hz、J5’b,4’=4.0Hz、H−5’b);3.96(td、1H、J4’,5’a=J4’,5’b=4.0Hz、J4’,3’=2.4Hz、H−4’);4.14(btd、1H、J3’,2’=J3’,OH=4.9Hz、J3’,4’=2,4Hz、H−3’);4.54(td、1H、J2’,1’=J2’,OH=7.0Hz、J2’,3’=5.2Hz、H−2’);5.08(t、1H、JOH,5’a=JOH,5’b=5.3Hz、OH−5’);5.23(d、1H、JOH,3’=4.5Hz、OH−3’);5.35(d、1H、JOH,2’=6.7Hz、OH−2’);6.43(d、1H、J1’,2’=7.4Hz、H−1’);7.30(d、1H、J7,6=2.1Hz、H−7);7.43(dd、1H、J4,5=1.9Hz、J4,2=0.8 Hz、H−4−フリル);7.98(t、1H、J5,2=J5,4=1.7Hz、H−5−フリル);8.15(d、1H、J6,7=2.1Hz、H−6);8.78(dd、1H、J2,5=1.6Hz、J2,4=0.8Hz、H−2−フリル);8.80(s、1H、H−2)。13C NMR(125.7MHz。DMSO−d6):66.22(CH2−5’);71.04(CH−3’);72.83(CH−2’);85.83(CH−4’);86.00(CH−1’);101.96(C−4a);102.35(CH−7);109.28(CH−4−フリル);125.67(C−3−フリル);130.26(C−7a);137.06(C−4b);144.72(CH−2−フリル);145.63(CH−5−フリル);146.38(C−4);149.23(CH−6);150.82(CH−2);154.46(C−8a)。C17H16O6N3[M+H]のHR MS(ESI):算出値358.10336;検出値358.10332。
<4−(ベンゾフラン−2−イル)−8−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(9g)>
一般的手法Aにより、ヌクレオシド9gを製造した。保護されたヌクレオシド8(360mg、0.56mmol)およびベンゾフラン−2−ボロン酸(136mg、0.84mmol)を使用した。所望の生成物9g(330mg、81%)を黄色のオイルとして得た。1H NMR(401MHz、DMSO−d6):4.56−4.68(m、1H);4.77−4.84(m、2H);6.18−6.46(m、2H);6.98(d、1H);7.34−7.54(m、8H);7.59−7.70(m、3H);7.72−8.01(m、10H);8.24(d、1H);8.90(s、1H)。C42H30O9N3[M+H]のHR MS(ESI):算出値720.19766;検出値720.19781。
<4−(ベンゾフラン−2−イル)−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1g)>
一般的手法Cにより、化合物9g(260mg、0.36mmol)を脱保護した。ヌクレオシド1g(101mg、69%)をレモン色の粉末として得た。融点は223〜240℃(分解)。[α]D−21.6(c0.241)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):3.59−3.68(m、2H、H−5’);3.98(td、1H、J4’,5’a=J4’,5’b=4.0Hz、J4’,3’=2.4Hz、H−4’);4.17(bddd、1H、J3’,2’=5.2Hz、J3’,OH=4.3Hz、J3’,4’=2.4Hz、H−3’);4.56(td、1H、J2’,1’=J2’,OH=7.0Hz、J2’,3’=5.2Hz、H−2’);5.12(t、1H、JOH,5’a=JOH,5’b=5.3Hz、OH−5’);5.27(d、1H、JOH,3’=4.3Hz、OH−3’);5.39(d、1H、JOH,2’=6.6Hz、OH−2’);6.47(d、1H、J1’,2’=7.4Hz、H−1’);7.34(d、1H、J7,6=2.1Hz、H−7);7.39(ddd、1H、J5,4=7.8Hz、J5,6=7.2Hz、J5,7=1.0Hz、H−5−ベンゾフリル);7.50(ddd、1H、J6,7=8.3Hz、J6,5=7.2Hz、J6,4=1.3Hz、H−6−ベンゾフリル);7.79(dq、1H、J7,6=8.3Hz、J7,5=J7,4=J7,3=0.9Hz、H−7−ベンゾフリル);7.89(ddd、1H、J4,5=7.8Hz、J4,6=1.3Hz、J4,7=0.7Hz、H−4−ベンゾフリル);8.08(d、1H、J3,7=1.0Hz、H−3−ベンゾフリル);8.23(d、1H、J6,7=2.1Hz、H−6);8.89(s、1H、H−2)。13C NMR(125.7MHz、DMSO−d6):61.91(CH2−5’);70.76(CH−3’);72.58(CH−2’);85.63(CH−4’);85.79(CH−1’);101.12(C−4a);102.04(CH−7);108.81(CH−3−ベンゾフリル);111.91(CH−7−ベンゾフリル);122.70(CH−4−ベンゾフリル);124.02(CH−5−ベンゾフリル);126.83(CH−6−ベンゾフリル);128.22(C−3a−ベンゾフリル);131.34(C−7a);136.85(C−4b);142.32(C−4);149.57(CH−6);150.33(CH−2);153.19(C−2−ベンゾフリル);154.60(C−8a);155.36(C−7a−ベンゾフリル)。C21H18O6N3[M+H]のHR MS(ESI):算出値408.11901;検出値408.11911。
<N,N−ジメチル−8−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(9h)>
イソプロパノール(20ml)にヌクレオシド8(460mg、0.72mmol)を溶解した溶液に、ジメチルアミン(460μl、THF中に2M)を一度に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗混合物をカラムクロマトグラフィー用いて精製した(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜35%)。所望のヌクレオシド9h(280mg、61%)を黄色のオイルとして得た。1H NMR(401MHz、DMSO−d6)δ3.39(s、6H);4.64−4.80(m、2H);4.86(dd、1H);6.11(dd、1H);6.32(dd、1H);6.83(d、1H);7.10(d、1H);7.38−7.46(m、2H);7.48−7.55(m、4H);7.59−7.66(m、1H);7.67−7.73(m、2H);7.80−7.83(m、3H);7.96−7.99(m、4H);8.17(s、1H)。C36H31O8N4[M+H]のHR MS(ESI):算出値647.21364;検出値647.21374。
<N,N−ジメチル−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(1h)>
一般的手法Cにより、誘導体9h(250mg、0.39mmol)を脱保護した。化合物1h(129mg、67%)を黄色結晶として得た。融点は212〜255℃(分解)。[α]D−40.0(c0.065)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):3.40(s、6H、(CH3)2N);3.56(dd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’a,4’=4.1Hz、H−5’a);3.60(dd、1H、Jgem=11.8Hz、J5’b,4’=4.1Hz、H−5’b);3.89(td、1H、J4',5’a=J4',5’b=4.1Hz、J4’,3’=2.7Hz、H−4’);4.10(dd、1H、J3’,2’=5.4Hz、J3’,4’=2.7Hz、H−3’);4.46(dd、1H、J2’,1’=7.3Hz、J2’,3’=5.4Hz、H−2’);4.97−5.69(m、3H、OH−2’,3’,5’);6.29(d、1H、J1’,2’=7.3Hz、H−1’);7.08(d、1H、J7,6=2.1Hz、H−7);7.82(d、1H、J6,7=2.1Hz、H−6);8.16(s、1H、H−2)。13C NMR(125.7MHz、DMSO−d6):38.14((CH3)2N);62.04(CH2−5’);70.72(CH−3’);72.42(CH−2’);85.15(CH−4’);85.94(CH−1’);90.78(C−4a);101.71(CH−7);124.75(C−7a);138.01(C−4b);145.87(CH−6);150.43(CH−2);153.31(C−8a);155.01(C−4)。C15H19O5N4[M+H]のHR MS(ESI):算出値335.13500;検出値335.13512。
<4,6−ジクロロ−5−(1−メチル−1H−ピロロ−2−イル)ピリミジン(10)>
無水THF(15ml)に4,6−ジクロロピリミジン(3)(5.52g、37mmol)を溶解させた溶液を、TMP2Zn・2MgCl2・2LiCl(THF/トルエン 9:1中に0.35M、59.5ml、21mmol)に0℃にて滴下した。そして、反応混合物を、当該温度にて1時間撹拌し、次いで、室温にまで温めた後、さらに1時間撹拌した。その結果得られた溶液を、無水THF(20ml)に2−ヨード−1−メチルピロール(7.66g、37mmol)およびPd(PPh3)4(4.3g、3.7mmol)を添加した混合物に添加し、そして65℃にて16時間撹拌した。さらに、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜5%)、化合物10を黄色がかった固体として得た(6.4g、28mmol、75%、融点56〜58℃)。1H NMR(400.0MHz,DMSO−d6):3.43(s、3H);6.15(dd、1H);6.18(dd、1H);6.97(dd、1H);8.96(s、1H)。C9H7Cl2N3のHR MS(EI):算出値227.0017;検出値227.0019。
<4−アジド−6−クロロ−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)ピリミジン(11)>
化合物10(1g、4.4mmol);NaN3(285mg、4.4mmol)およびLiCl(186mg、4.4mmol)を無水DHF(10ml)に溶解し、その結果得られた溶液を室温にて16時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルによって抽出し、一つにまとめた有機層を無水MgSO4によって乾燥させた後、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜10%)、化合物11を黄色のオイルとして得た(1.01g、4.3mmol、98%)。1H NMR(400.0MHz、CDCl3):3.46(s、3H);6.21(dd、1H);6.28(dd、1H);6.81(dd、1H);8.69(s、1H)。C9H7ClN6のHR MS(EI):算出値234.0421;検出値234.0420。
<4−クロロ−5−メチル−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(12)>
アジド11(350mg、1.5mmol)および1,4−ジブロモベンゼン(3.54g、15mmol)の混合物を、吸気口からアルゴンを吸入し、排気口からガスを排気しながら、180℃にて30分間加熱した。粗反応混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(石油エーテル中の酢酸エチル、25〜40%)、化合物12を白色固体として得た(280mg、1.35mmol、90%、融点は231〜236℃)。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):4.07(s、3H);6.17(d、1H);7.18(d、1H);8.45(s、1H);12.18(bs、1H)。C9H7ClN4のHR MS(EI):算出値206.0359;検出値206.0357。
<4−クロロ−5−メチル−8−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(13)>
BSA(0.59ml、2.4mmol)を、無水アセトニトリル(20ml)中に化合物12(496mg、2.4mmol)を懸濁させた懸濁液に添加し、そして、その結果得られた混合物を、室温にて30分間撹拌した。次いで、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノース(1.82g、3.6mmol)およびTMSOTf(0.43ml、2.4mmol)を添加し、さらに反応混合物を、80℃にて3時間撹拌した。その後、室温にまで冷却し、その結果得られた溶液を、酢酸エチルにて抽出した。一つにまとめた有機層を、無水MgSO4を用いて乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(石油エーテル中の酢酸エチル、5〜50%)、所望のベンゾイル化されたヌクレオシド13を黄色の発泡体として得た(1.19g、1.82mmo、76%)。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):4.08(s、3H);4.67(dd、1H);4.78(dd、1H);4.90(td、1H);6.12(dd、1H);6.37(t、1H);6.47(d、1H);6.89(d、1H);7.21(d、1H);7.40(m、2H);7.51(m、4H);7.61(m、1H);7.68(m、2H);7.80(m、2H);7.96(m、4H);8.52(s、1H)。C35H28ClN4O7[M+H]のHR MS(ESI):算出値651.16410;検出値651.16443。
<4,5−ジメチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2a)>
ヌクレオシド13(150mg、0.23mmol)およびPd(PPh3)4(13mg、0.012mmol)を無水THF(6ml)に溶解した。次いで、AlMe3(トルエン中に2M、0.24ml、0.46mmol)を添加し、その結果得られた混合物を70℃にて3時間撹拌した。その後、室温にまで冷却し、メタノールによって反応を停止させた後、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下において除去し、粗生産物を無水メタノール(10ml)に溶解した。その後、ナトリウムメトキシド(メタノール中に4.37M、16μl、0.07mmol)を添加し、さらに、反応混合物を室温にて3時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させ、粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜10%)、フリーのヌクレオシド2aを白色粉末として得た(64mg、0.2mmol、89%、融点237〜241℃)。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):2.91(s、3H);3.57(m、2H);3.89(td、1H);4.07(s、3H);4.11(m、1H);4.58(td、1H);4.97(t、1H);5.14(d、1H);5.18(d、1H);6.33(d、1H);6.35(d、1H);7.08(d、1H);8.54(s、1H)。C15H19N4O4[M+H]のHR MS(ESI):算出値319.14008;検出値319.14014。
<4−メトキシ−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2b)>
ナトリウムメトキシド(メタノール中に4.37M、0.1ml、0.46mmol)を、無水メタノール(10ml)にヌクレオシド13(150mg、0.23mmol)を懸濁させた懸濁液に添加し、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させ、粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(ジクロロメタン中のメタノール、0〜10%)、フリーのヌクレオシド2bを白色粉末として得た(63mg、0.19mmol、83%、融点は231〜234℃)。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):3.57(m、2H);3.88(td、1H);3.98(s、3H);4.10(m、1H);4.12(s、3H);4.58(td、1H);4.97(t、1H);5.14(d、1H);5.20(d、1H);6.30(d、1H);6.32(d、1H);7.02(d、1H);8.36(s、1H)。C15H19N4O5[M+H]のHR MS(ESI):算出値335.13500;検出値335.13519。
<5−メチル−4−(メチルスルファニル)−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン(2c)>
ナトリウムチオメトキシド(32mg、0.46mmol)を、無水メタノール(10ml)にヌクレオシド13(150mg、0.23mmol)を懸濁させた懸濁液に添加し、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させ、そして粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(ジクロロメタン中のメタノール、0〜10%)、フリーのヌクレオシド2cを白色粉末として得た(62mg、0.18mmol、77%、融点は212〜214℃)。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):2.72(s、3H);3.58(m、2H);3.89(td、1H);4.10(m、1H);4.15(s、3H);4.57(td、1H);4.97(t、1H);5.14(d、1H);5.20(d、1H);6.33(d、1H);6.36(d、1H);7.11(d、1H);8.56(s、1H)。C15H19N4O4S[M+H]のHR MS(ESI):算出値351.11215;検出値351.11236。
<5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(2d)>
圧力チューブ内にて、ヌクレオシド13(150mg、0.23mmol)を1,4−ジオキサン(2ml)および30%のアンモニア水溶液(2ml)の混合物に溶解した。反応混合物を120℃にて12時間撹拌し、その後、室温にまで冷却し、減圧下において濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタン中のメタノール0〜30%)、フリーのヌクレオシド2dを紫色の粉末として得た(54mg、0.17mmol、75%、融点は240〜245℃(分解))。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):3.55(m、2H);3.85(td、1H);4.02(s、3H);4.08(m、1H);4.56(td、1H);5.04(t、1H);5.12(d、1H);5.16(d、1H);6.20(d、1H);6.22(d、1H);6.32(bs、2H);6.88(d、1H);8.08(s、1H)。C14H18N5O4[M+H]のHR MS(ESI):算出値320.13533;検出値320.13555。
<4−(フラン−2−イル)−5−メチル−8−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(14e)>
一般的手法B(反応時間:3時間)により、化合物13(185mg、0.28mmol)から化合物14eを製造した。そして、化合物14eを黄色がかった発泡体(184mg、0.27mmol、95%)として得た。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):3.85(s、3H);4.68(dd、1H);4.78(dd、1H);4.89(ddd、1H);6.14(dd、1H);6.41(t、1H);6.46(d、1H);6.80(dd、1H);6.94(d、1H);7.16(d、1H);7.27(dd、1H);7.38−7.42(m、2H);7.48−7.54(m、4H);7.58−7.63(m、1H);7.66−7.70(m、2H);7.80−7.83(m、2H);7.97−8.00(m、4H);8.07(dd、1H);8.65(s、1H)。C39H31N4O8[M+H]のHR MS(ESI):算出値683.21364;検出値683.21375。
<4−(フラン−2−イル)−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2e)>
一般的手法C(反応時間:3時間)により、化合物14e(152mg、0.223mmol)を脱保護した。フリーのヌクレオシド2eを黄色固体(72mg、0.2mmol、92%、融点は245〜253℃)として得た。1H NMR(500.0MHz、DMSO−d6):3.58、3.62(2×ddd、2×1H);3.85(s、3H);3.92(td、1H);4.13(dt、1H);4.62(ddd、1H);5.01(t、1H);5.19(d、1H);5.25(d、1H);6.43(d、1H);6.44(d、1H);6.81(dd、1H);7.17(d、1H);7.26(dd、1H);8.07(dd、1H);8.65(s、1H)。C18H19N4O5[M+H]のHR MS(ESI):算出値371.13500;検出値371.13503。
<4−(フラン−3−イル)−5−メチル−8−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(14f)>
一般的手法A(反応時間:3時間)により、化合物13(185mg、0.284mmol)からヌクレオシド14fを製造した。そして、ヌクレオシド14fを黄色がかった発泡体(165mg、0.242mmol、85%)として得た。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):3.50(s、3H);4.68(dd、1H);4.77(dd、1H);4.90(ddd、1H);6.13(dd、1H);6.40−6.43(m、2H);6.93−6.95(m、2H);7.06(d、1H);7.39−7.43(m、2H);7.49−7.55(m、4H);7.59−7.63(m、1H);7.66−7.71(m、2H);7.80−7.83(m、2H);7.87(dd、1H);7.97−8.01(m、4H);8.25(dd、1H);8.68(s、1H)。C39H31N4O8[M+H]のHR MS(ESI):算出値683.21364;検出値683.21379。
<4−(フラン−3−イル)−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2f)>
一般的手法C(反応時間:3時間)により、化合物14e(149mg、0.218mmol)を脱保護して、黄色がかった固体(67mg、0.181mmol、83%、融点202〜207℃)として化合物2fを得た。1H NMR(500.0MHz、DMSO−d6):3.51(s、3H);3.57、3.61(2×bdd、2×1H);3.91(td、1H);4.13(dd、1H);4.61(dd、1H);5.00(bs、1H);5.23(bs、2H);6.405(d、1H);6.409(d、1H);6.94(dd、1H);7.08(d、1H);7.89(t、1H);8.25(dd、1H);8.67(s、1H)。C18H19N4O5[M+H]のHR MS(ESI):算出値371.13500;検出値371.13507。
<4−(ベンゾフラン−2−イル)−5−メチル−8−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(14g)>
一般的手法A(反応時間:3時間)により、ヌクレオシド13(185mg、0.284mmol)をSuzukiカップリング反応に供し、黄色がかった発泡体(179mg、0.244mmol、86%)として化合物14gを得た。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):3.88(s、3H);4.70(dd、1H);4.79(dd、1H);4.91(ddd、1H);6.15(dd、1H);6.43(t、1H);6.51(d、1H);6.97(d、1H);7.21(d、1H);7.35−7.46(m、4H);7.49−7.54(m、4H);7.59−7.63(m、1H);7.66−7.71(m、2H);7.72(d、1H);7.78−7.83(m、4H);7.98−8.01(m、4H);8.74(s、1H)。C43H33N4O8[M+H]のHR MS(ESI):算出値733.22929;検出値733.22946。
<4−(ベンゾフラン−2−イル)−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2g)>
一般的手法C(反応時間:3時間)により、ヌクレオシド14g(148mg、0.2mmol)を脱保護して、黄色固体(74mg、0.18mmol、90%、融点は145〜154℃)として化合物2gを得た。1H NMR(500.0MHz、DMSO−d6):3.60(ddd、1H);3.64(ddd、1H);3.88(s、3H);3.94(td、1H);4.15(ddd、1H);4.64(ddd、1H);5.01(t、1H);5.19(d、1H);5.27(d、1H);6.46(d、1H);6.49(d、1H);7.22(d、1H);7.38(ddd、1H);7.45(ddd、1H);7.71(d、1H);7.80(dq、1H);7.83(ddd、1H);8.75(s、1H)。C22H21N4O5[M+H]のHR MS(ESI):算出値421.15065;検出値421.15071。
<N,N,5−トリメチル−8−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(14h)>
保護されたヌクレオシド13(185mg、0.284mmol)を、イソプロパノール(10ml)およびTHF(4ml)の混合物に溶解し、さらに、ジメチルアミン(THF中に2Mの溶液、0.85ml、1.7mmol)を添加した。当該反応混合物を50℃にて1日間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し(石油エーテル中の酢酸エチル、20〜60%)、化合物14hを白色発泡体として得た(140mg、0.212mmol、75%)。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):3.00(s、6H);3.97(s、3H);4.64(dd、1H);4.74(dd、1H);4.84(ddd、1H);6.11(dd、1H);6.37−6.40(m、2H);6.84(d、1H);6.99(d、1H);7.39−7.43(m、2H);7.47−7.55(m、4H);7.59−7.63(m、1H);7.65−7.71(m、2H);7.80−7.84(m、2H);7.95−8.00(m、4H);8.27(s、1H)。C37H34N5O7[M+H]のHR MS(ESI):算出値660.24527;検出値660.24537。
<N,N,5−トリメチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(2h)>
一般的手法C(反応時間:3時間)により、化合物14h(125mg、0.189mmol)を脱保護して、フリーのヌクレオシド2hを黄白色固体として得た(47mg、0.135mmol、72%、融点は99〜106℃)。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):3.01(s、6H);3.56(m、2H);3.87(ddd、1H);3.99(s、3H);4.10(dd、1H);4.59(dd、1H);5.00(bs、1H);5.16(bs、2H);6.28(d、1H);6.34(d、1H);7.02(d、1H);8.27(s、1H)。C16H22N5O4[M+H]のHR MS(ESI):算出値348.16663;検出値348.16670。
<4−クロロ−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2i)>
圧力チューブ内にて、保護されたヌクレオシド13(100mg、0.154mmol)を、1,4−ジオキサン(3ml)および30%のアンモニア水溶液(3ml)の混合物に溶解した。100℃にて1時間撹拌した後、当該混合物を室温にまで冷却し、減圧下において濃縮した。粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、フリーのヌクレオシド2iを黄色がかった固体として得た(34mg、0.1mmol、65%、融点217〜219℃)。1H NMR(400.0MHz、DMSO−d6):3.56−3.63(m、2H);3.92(td、1H);4.11−4.14(m、4H);4.58(td、1H);4.98(t、1H);5.18(d、1H);5.25(d、1H);6.37(d、1H);6.46(d、1H);7.22(d、1H);8.54(s、1H)。C14H15N4O4ClNa[M+Na]のHR MS(ESI):算出値361.06740;検出値361.06744。
新に合成した化合物のin vitro抗腫瘍活性の評価のために、正常組織または腫瘍に由来する細胞株に対して、MTT試験(Noskova V. et al., Neoplasma 2002, 49, 418-425)を実施した。具体的に、細胞株K562(ヒト急性骨髄性白血病)、K562−Tax(ヒト急性骨髄性白血病、パクリタキセル耐性であるサブライン、多剤耐性タンパク質PgPを過剰発現)、CEM(Tリンパ性白血病)、CEM−DNR−バルク(Tリンパ性白血病、ドキソルビシン耐性)、A549(ヒト肺腺ガン)、HCT116p53wt(ヒト結腸直腸ガン、野生株)、HCT116p53−/−(ヒト結腸直腸ガン、p53変異)、U2OS(ヒト骨肉腫)を使用した。細胞毒性に関するMTT試験の手法と同様に、表現形質(express characteristics)、古典的な抗腫瘍薬の感受性プロフィールも、繰り返し公開されてきた(Denizot, F.; Lang, R., J. Immunol. Meth. 1986, 89, 271-277; Noskova, V., see above; Sarek J. et al., J, Med. Chem., 2003)。
試験に供した化合物は、in vitro細胞毒性試験において活性を示した(表4)。さらに、当該化合物は、多様な組織(間葉または上皮の腫瘍)由来の広範なガン細胞株に対しては特異性があり、正常なヒト線維芽細胞(MRC−5細胞株)に対しては極めて低い活性であった。化合物Id−gおよび化合物2e−gのIC50値は、マイクロモルの範囲であり、化合物1a−cおよび化合物2a−cのIC50値は、サブマイクロモルからナノモルの範囲であった。ガン細胞に対する細胞毒性活性は、p53遺伝子の状態とは関係が無かった。HCT116(p53野生型)、および、遺伝子が欠失した変異株であるHCT116(p53−/−)において、同様の活性が観察された。
本発明の化合物は、ガンおよび白血病に対して効果的な医薬品または薬剤の成分として有益である。
Claims (10)
- 一般式Iにて示される4−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド、当該4−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドの薬学的に許容可能な塩、当該4−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシドの光学異性体、または、ラセミ混合物を包含する、当該光学異性体の混合物:
一般式I中、
Rは、以下を含む群から選択されるものである;
(i)C1〜C5アルキルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5スルファニル、C1〜C5アルキルアミノ、ジ(C1〜C5アルキル)アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、C1〜C5アルキル、
(ii)C2〜C6アルケニルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5スルファニル、C1〜C5アルキルアミノ、ジ(C1〜C5アルキル)アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、C2〜C6アルケニル、
(iii)C6〜C12アリールであって、任意で、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5スルファニル、C1〜C5アルキルアミノ、ジ(C1〜C5アルキル)アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、C6〜C12アリール、
(iv)C4〜12ヘテロアリールであって、少なくとも一つのO原子を含み、任意で、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5スルファニル、C1〜C5アルキルアミノ、ジ(C1〜C5アルキル)アミノから選択される少なくとも一つの置換基によって置換される、C4〜12ヘテロアリール、
(v)アミノ、
(vi)C1〜C5アルキルアミノ、
(vii)ジ(C1〜C5アルキル)アミノ、
(viii)C1〜C5アルコキシ、
(ix)C1〜C5アルキルスルファニル、
(x)ハロゲノ、
Xは、−O−、−NH−、および、−N(C1〜C5アルキル)−から選択されるものである。 - Rは、C1〜C5アルキル、フェニル、ナフチル、2−フリル、3−フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、C1〜C5アルキルスルファニル、アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、ジ(C1〜C5アルキル)アミノ、C1〜C5アルコキシ、ハロゲノ基を含む群から選択される、請求項1に記載の一般式Iにて示される4−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- Rは、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、メチルスルファニル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチル、および、クロロを含む群から選択される、請求項1に記載の一般式Iにて示される4−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の一般式Iにて示される4−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド:
4−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−メトキシ−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(メチルスルファニル)−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4−(フラン−2−イル)−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(フラン−3−イル)−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(ベンゾフラン−2−イル)−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
N,N−ジメチル−8−(β−D−リボフラノシル)−8H−フロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4,5−ジメチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−メトキシ−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
5−メチル−4−(メチルスルファニル)−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4−(フラン−2−イル)−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(フラン−3−イル)−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(ベンゾフラン−2−イル)−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
N,N,5−トリメチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4−クロロ−5−メチル−8−(β−D−リボフラノシル)−5,8−ジヒドロピロロ[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン。 - 薬剤として使用するための、請求項1から4の何れか一項に記載の一般式Iにて示される4−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- 腫瘍/非腫瘍に由来する病的な細胞増殖の阻害に使用するため、および、細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性/非腫瘍性の疾患を治療するための、請求項1から4の何れか一項に記載の一般式Iにて示される4−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- 上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍、および、神経外胚葉に由来する腫瘍を含む腫瘍/ガン疾患の治療に使用するための、請求項1から4の何れか一項に記載の一般式Iにて示される4−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- 上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍、および、神経外胚葉に由来する腫瘍を含む腫瘍/ガン疾患の治療のための薬剤の製造に使用するための、請求項1から4の何れか一項に記載の一般式Iにて示される4−置換ヘテロペンタジエノ−ピロロピリミジンリボヌクレオシド。
- 治療効果を示す量の、請求項1から4の何れか一項に記載の一般式Iにて示される、少なくとも一つの化合物と、任意で、少なくとも一つの、薬学的に許容可能なキャリアー、充填剤、および/または、賦形剤と、を含んでいる、薬学的組成物。
- 腫瘍/非腫瘍に由来する病的な細胞増殖の阻害に使用するため、および/または、細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性/非腫瘍性の疾患の治療するための、請求項9に記載の薬学的組成物。
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