JP2019520414A - 網膜浮腫を治療するための細胞膜透過性治療薬の眼内送達 - Google Patents
網膜浮腫を治療するための細胞膜透過性治療薬の眼内送達 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019520414A JP2019520414A JP2019500799A JP2019500799A JP2019520414A JP 2019520414 A JP2019520414 A JP 2019520414A JP 2019500799 A JP2019500799 A JP 2019500799A JP 2019500799 A JP2019500799 A JP 2019500799A JP 2019520414 A JP2019520414 A JP 2019520414A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- caspase
- rvo
- xbir3
- peptide
- signaling pathway
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 title claims abstract description 38
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 title description 7
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 title description 7
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 title description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 6
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims abstract description 92
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 claims abstract description 69
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 63
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 claims abstract description 61
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract description 48
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940122396 Caspase 9 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 claims description 20
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 18
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 claims description 15
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 14
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 6
- 108010062760 transportan Proteins 0.000 claims description 5
- PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N transportan Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 8
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 8
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 8
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 6
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 6
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 6
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- 101000763951 Homo sapiens Mitochondrial import inner membrane translocase subunit Tim8 A Proteins 0.000 description 5
- 241000713321 Intracisternal A-particles Species 0.000 description 5
- 102100026808 Mitochondrial import inner membrane translocase subunit Tim8 A Human genes 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- -1 2,6-dichlorobenzoyloxopentanoic acid Chemical compound 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100037024 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Human genes 0.000 description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 3
- WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N (3-nitropyridin-2-yl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SCl WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 108010048671 Homeodomain Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000009331 Homeodomain Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000002177 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Human genes 0.000 description 2
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101800002011 Amphipathic peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108700003785 Baculoviral IAP Repeat-Containing 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100021662 Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100029761 Cadherin-5 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108700006830 Drosophila Antp Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000009869 Neu-Laxova syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010006696 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000005445 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108010027206 Nucleopolyhedrovirus inhibitor of apoptosis Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004062 Protein p23 Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 101000999001 Rattus norvegicus Insulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108091007602 SLC58A1 Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N Z-Val-Ala-Asp(OMe)-CH2F Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C(=O)CF)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 108010018828 cadherin 5 Proteins 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000001159 endocytotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108010027775 interleukin-1beta-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- MASXKPLGZRMBJF-MVSGICTGSA-N mastoparan Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O MASXKPLGZRMBJF-MVSGICTGSA-N 0.000 description 1
- 108010019084 mastoparan Proteins 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- YPIHFMWAHMPACV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[1-[(5-fluoro-1-methoxy-1,4-dioxopentan-3-yl)amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(C(=O)CF)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(=O)OC)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YPIHFMWAHMPACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 230000012223 nuclear import Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004243 retinal function Effects 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本開示は、糖尿病性黄斑浮腫(DME)及び/又は網膜静脈閉塞症(RVO)を治療する方法に関し、当該方法は、治療を必要とする患者の網膜に、有効量のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子を投与するステップを含む。カスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子は、ペプチドカスパーゼ‐9阻害因子を含んでもよく、及び/又は、細胞膜透過性ペプチドに結合されてもよい。本開示は、カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子を含む医薬組成物をさらに含む。本開示は、さらに、DME及び/又はRVOを治療する方法におけるそのような組成物の使用に関する。
Description
政府の利益に関する記述
本発明は、National Institutes of Healthにより与えられた認可番号NS081333の下、政府の支援の下に行われた。政府は、本発明においてある種の権利を有している。
本発明は、National Institutes of Healthにより与えられた認可番号NS081333の下、政府の支援の下に行われた。政府は、本発明においてある種の権利を有している。
本開示は、糖尿病性黄斑浮腫(DME)及び/又は網膜静脈閉塞症(RVO)を抑制するための組成物及び方法に関する。
DMEは、西欧諸国における新たな失明の主な原因である。糖尿病を患うアメリカ人は少なくとも2300万人、世界的には3億8200万人以上おり;80%が網膜症にかかり、40%もの人がDMEにかかる。この問題をさらにひどくすると、糖尿病患者の約50%のみが適切なアイケアを受けており、糖尿病の多くの症例は今のところ診断されていない。これら全てが、DME及びRVOを含む糖尿病性網膜疾患の負荷を増大させている。現在のところ、唯一証明された薬理学的選択肢は、硝子体内注射によって送達される抗VEGF療法である。しかし、非遵守が問題であり;多くの患者は眼内注射を望んでおらず、処方された投与量を逃している。さらに、50%ものDME患者が抗VEGF療法に反応しないということが推定されている。他の治療は、レーザー凝固であり、視力喪失を50%減らすことができ;目標は、病気の進行を減らすことであるが、視力の著しい改善はまれである。
Reagan−Shaw et al.,FASEB J.,22;659−661(2007)
Garcia−Calvo,et al,J.Biol.Chem.,273,32608−32613(1998)
Derossi et al,Trends Cell Biol.,8(2):84−87,1998
Dunican et al,Biopolymers,60(1):45−60,2001
Hallbrink et al,Biochim.Biophys.Acta,1515(2):101−09,2001
Bolton et al.,Eur.J.Neurosci.,12(8):2847−55,2000
Kilk et al.,Bioconjug.Chem.,12(6):911−16,2001
Bellet−Amalric et al,Biochim.Biophys.Acta,1467(1):131−43,2000
Fischer et al,J.Pept.Res.,55(2):163−72,2000
Thoren et al,FEBS Lett.,482(3):265−68,2000
Troy et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:5635−40,1996
Troy et al.,J.Neurosci.,16:253−61,1996
Troy et al.,J. Neurosci.,17:1911−18,1997
Biochim Biophys Acta.2008 Jul−Aug;1780(7−8):948−59
P.Kumar,H.Wu,J.L.McBride,K.E.Jung,M.H.Kim,B.L.Davidson,S.K.Lee,P.Shankar and N.Manjunath,Transvascular delivery of small interfering RNA to the central nervous system,Nature 448(2007),pp.39−43
Pooga et al.,FASEB J.,12(1):67−77,1998
Magzoub et al.,Biochim.Biophys.Acta,1512(l):77−89,2001
Suzuki et al,J.Biol.Chem.,277(4):2437−43,2002
Futaki et al,J.Biol.Chem.,276(8):5836−40,2001
Vives et al,J.Biol.Chem.,272(25):16010−017,1997
Elmquist et al.,Exp.Cell Res.,269(2):237−44,2001
Lindgren et al,Trends in Pharmacological Sciences,21(3):99−103,2000
Brodsky,J.L.,Int.Rev.Cyt,178:277−328,1998
Zhao et al,J.Immunol.Methods,254(1−2):137−45,2001
Morris et al,Nucleic Acids Res.,25:2730−36,1997
Scheller et al,J.Peptide Science,5(4):185−94,1999
Hoover,J.E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences(Easton,Pa.:Mack Publishing Co.,1975)
Liberman and Lachman,eds.Pharmaceutical Dosage Forms(New York,N.Y.:Marcel Decker Publishers,1980)
Brown et al,Ophthalmology 117,1124−1133 e1121(2010)
Campochiaro et al.,Ophthalmology 117,1102−1112 e1101(2010)
本開示は、治療を必要とする患者の網膜に、有効量のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子を投与することによってDME及び/又はRVOを治療する方法を提供する。
本開示は、有効量のカスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供し、当該医薬組成物は、点眼による患者への投与用に製剤化される。
本開示は、上記の方法において使用するための上記の医薬組成物をさらに提供する。
当該方法、医薬組成物、及び、当該方法において使用するための医薬組成物は、明らかに相互に排他的でない限り、以下の要素のいずれかを任意の組み合わせでさらに含んでもよい:i)カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子は、ペプチドカスパーゼ−9阻害因子を含み得る;ii)ペプチドカスパーゼ−9阻害因子は、XBIR3を含み得る;iii)カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子は、細胞膜透過性ペプチドに結合され得る;iv)細胞膜透過性ペプチドは、ペネトラチン1、トランスポータン、pISl、Tat(48−60)、pVEC、MAP、及びMTSを含む群から選択されてもよい;v)カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子はXBIR3を含んでもよく、ここでXBIR3はペネトラチン1に結合される;vi)有効量は、OCTによって検出される患者の網膜における浮腫を減少させることによってDME及び/又はRVOを治療し得る;vii)有効量は、患者の網膜の網膜剥離を減少させることによってDME及び/又はRVOを治療し得る;viii)投与は、点眼によるものであってもよい。
本明細書は、本開示の様々な実施形態に言及し、様々な実施例を提供する。これらの実施形態及び実施例は全て、明確に除外されない限り、互いに、及び、上記の方法、医薬組成物、又は、上記の方法において使用するための医薬組成物のいずれかと組み合わせて使用することもできる。
本実施形態及びその利点のより完全な理解を、本開示の実施形態に関する付随の図面と併せて以下の説明を参照することによって得ることができる。これらの図及びその説明において使用される特定の略語は、本明細書の残りの箇所でさらに詳細に説明される。
本開示は、患者におけるDME及び/又はRVOを治療するための組成物及び方法に関する。例えば、限定としてではなく、本開示は、患者におけるDME及び/又はRVOの誘導及び/又は悪化に関連しているカスパーゼ−9シグナル伝達活性を抑制するための方法及び組成物に関する。
本明細書において使用される場合、「DME」という用語は、臨床的に検出可能な糖尿病性黄斑浮腫を指す。DMEは、臨床的に検出可能な真性糖尿病(本明細書においては単に糖尿病とも呼ばれる)を有する患者、2型糖尿病が頻繁であるが、1型糖尿病においても発生する。DMEの臨床症状には、網膜浮腫、及び、黄斑浮腫を伴う糖尿病性網膜症が含まれる。DMEは、光干渉断層撮影法(OCT)を使用して検出することができる。DMEは、労働年齢の成人(20〜70歳)における失明の主な原因である。
本明細書において使用される場合、「RVO」という用語は、臨床的に検出可能な網膜静脈閉塞症を指す。RVOは、いかなる患者においても発生し得るが、臨床的に検出可能なアテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、緑内障、黄斑浮腫、又は硝子体出血を有する患者においても発生するのがより一般的である。RVOは、高齢患者においてより一般的である。RVOは、緑内障及びDMEを含む黄斑浮腫を引き起こし得る。RVOは、血管造影法及び/又はOCTを使用して検出することができる。RVOは、労働年齢の成人における失明の第2の主な原因である。
本明細書において使用される場合、「患者」という用語は、いかなる哺乳動物も含むいかなる動物も指し、ヒト、及び、(非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、げっ歯類、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ等を含むがそれらに限定されない)非ヒト動物を含むがそれらに限定されない。特に、患者はヒトである。
本明細書において使用される場合、「有効量」は、患者において有益な又は所望の臨床結果を引き起こすのに十分な量である。有効量は、1回以上の投与で患者に投与することができ、典型的には患者の網膜に投与される。治療の点から、有効量は、患者におけるDME及び/又はRVOの影響を寛解させる、及び/又は、患者におけるDME及び/又はRVOの誘導及び/又は悪化を抑制するのに、又さもなければ、1つ又は複数の疾患の病理学的結果を減少させるのに十分な量である。有効量は、一般的に、ケースバイケースで医師によって決定され、当業者の技術の範囲内である。有効量を達成するための適切な投与量を決定する際には、いくつかの要因が考慮され得る。これらの要因には、年齢、治療されている状態、状態の重症度、以前の反応、使用される阻害因子のタイプ、抑制されることになるカスパーゼ−9シグナル伝達経路のメンバー、標的を発現する細胞のタイプ、並びに、投与されている組成物(本明細書においては、「治療薬」、「阻害因子」又は「コンジュゲート(conjugate)」とも呼ばれる)の形態及び有効濃度が含まれる。
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療している」及び類似の動詞は、患者におけるDME及び/又はRVOの影響を寛解させること、及び/又は、患者におけるDME及び/又はRVOの誘導及び/又は悪化を抑制することを指す。
特定の作用様式に限定されることなく、本明細書において論じられるカスパーゼ−9シグナル伝達経路は、図1において示されている経路を含み得る。この経路において、RVOは血管内でカスパーゼ−9の活性化を誘導し、これは、カスパーゼ−7の活性化をもたらす。カスパーゼ−7は、コシャペロンタンパク質p23を切断する。p23はHIF−1αの負の制御因子であり、従って、p23の切断はHIF−1αの増加をもたらし、HIF−1転写因子の形成における律速段階であり、VEGFレベルを増加させ、浮腫をもたらす。例示的な例として図1においてPen1‐XBIR3として示されているカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子は、カスパーゼ−7に対するカスパーゼ−9の作用を遮断することによって作用し得る。
DME及び/又はRVOを抑制する方法
特定の実施形態において、本開示は、有効量のカスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子又はそのコンジュゲートを投与することによる、患者におけるDME及び/又はRVOの影響を寛解させること、及び/又は、患者におけるDME及び/又はRVOの誘導及び/又は悪化を抑制することにおける本明細書において開示される治療の方法又は使用を対象にする。特定の実施形態において、本開示の方法は、DME及び/又はRVOを抑制するための点眼によるカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子又はそのコンジュゲートの投与を対象にする。
特定の実施形態において、本開示は、有効量のカスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子又はそのコンジュゲートを投与することによる、患者におけるDME及び/又はRVOの影響を寛解させること、及び/又は、患者におけるDME及び/又はRVOの誘導及び/又は悪化を抑制することにおける本明細書において開示される治療の方法又は使用を対象にする。特定の実施形態において、本開示の方法は、DME及び/又はRVOを抑制するための点眼によるカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子又はそのコンジュゲートの投与を対象にする。
治療薬は、DME及び/又はRVOの影響を治療するために使用される場合、単一用量又は複数回用量として投与されてもよい。例えば、限定としてではないが、複数回用量が投与される場合、24時間当たり6回、24時間当たり4回、24時間当たり3回、24時間当たり2回、24時間当たり1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、週に1回、週に2回、又は週に3回の間隔で投与されてもよい。特定の実施形態では、初回量はその後の用量より多くてもよく、又は、全ての用量が同じであってもよい。
特定の実施形態において、本開示の方法及び使用と関連させて使用される阻害因子は、本明細書において開示されているPen1‐XBIR3コンジュゲートである。特定の実施形態では、Pen1‐XBIR3コンジュゲートは、単一用量として又は複数回用量で、DME及び/又はRVOを患っている患者に投与される。投与されるPen1‐XBIR3組成物の濃度は、特定の実施形態では:0.1μMから1,000μM;1μMから500μM;10μMから100μM;又は、20μMから60μM;である。特定の実施形態において、特定のヒト等価用量は、非特許文献1において概説されているように、体表面積の比較を介して動物研究から計算することができる。特定の実施形態では、眼の大きさの比較を利用して、特定のヒト等価用量を計算することができる。
特定の実施形態では、カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子は、単独で又は膜透過性コンジュゲートという面に関して、1つ又は複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与される。そのような実施形態のうちの特定の実施形態において、さらなる治療薬は、抗VEGF治療薬及び/又はステロイド系治療薬を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態では、当該方法は、単独で又は膜透過性コンジュゲートという面に関して、1つ又は複数のさらなるカスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子の投与を含む。
組成物
カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子
特定の実施形態において、本開示のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子は、カスパーゼ‐9のペプチド阻害因子である。
カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子
特定の実施形態において、本開示のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子は、カスパーゼ‐9のペプチド阻害因子である。
特定の実施形態において、カスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子は、アポトーシスの阻害因子(「IAP」)として同定されるタンパク質阻害因子のクラスを含むが、これらに限定されない。IAPは、一般的に、それぞれ約70のアミノ酸残基から成る1から3のBIR(バキュロウイルスIAP反復)ドメインを有する。加えて、特定のIAPは、2つの亜鉛原子を配位させることができる7つのシステイン及び1つのヒスチジン(C3HC4)によって定義されるRINGフィンガードメインも有する。
本明細書において使用するのに適した例証的な哺乳類のIAPとしては、c‐IAP1(受入番号Q13490.2)、cIAP2(受入番号Q13489.2)及びXIAP(受入番号P98170.2)が含まれるが、これらに限定されない。上記のIAPはそれぞれ、分子のN末端部分に3つのBIRを有し、さらに、C末端にてRINGフィンガーを有する。別の適した哺乳類のIAPであるNAIP(受入番号Q13075.3)は、RING無しで3つのBIRを有し、さらに、2つのさらなる適したIAPであるサバイビン(受入番号O15392.2)及びBRUCE(受入番号Q9H8B7)はどちらも、1つのBIRのみを有する。
特定の実施形態では、カスパーゼ‐9のペプチド阻害因子は、配列MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMSTNTCLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYTDWALGEGDKVKCFHCGGGLRPSEDPWEQHARWYPGCRYLLEQRGQEYINNIHLTHS(配列番号11)を有するXBIR3である。
特定の実施形態では、カスパーゼ‐9のペプチド阻害因子は、配列MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMSTNTLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYTDWALGEGDKVKCFHCGGGLRPSEDPWEQHARWYPGCRYLLEQRGQEYINNIHLTHS(配列番号12)を有するXBIR3である。
特定の実施形態では、カスパーゼ‐9のペプチド阻害因子には、EG Z‐VEID‐FMK(配列番号:1として開示されている「VEID」)(特許文献1);Z−VAD−FMK、CrmA、及びZ−VAD−(2,6−ジクロロベンゾイルオキソペンタン酸)(非特許文献2);が含まれるが、これらに限定されない。
カスパーゼ−9のペプチド阻害因子は、同定されるカスパーゼ−9阻害因子ペプチドの特定の構造的及び機能的特徴を保持しているが、1つ又は複数の位置にて同定される阻害因子のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。そのような変異体は、当技術分野において既知の方法を介して元の配列からアミノ酸残基を置換、欠失又は付加させることによって調製することができる。
特定の実施形態では、そのような実質的に類似の配列には、保存的アミノ酸置換を組み込んだ配列が含まれる。本明細書において使用される場合、「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されている置換を含むことを意図している。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されており:塩基性側鎖(例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン等);酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等);無電荷の極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン等);非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン等);β分岐側鎖(例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン等);及び、芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン);を含む。他の一般的に好ましい置換は、アラニン又はグリシン等の小さい側鎖を有する別の残基によるアミノ酸残基の置換を含む。アミノ酸置換ペプチドは、自動化学合成等の標準的な技術によって調製することができる。
特定の実施形態では、本開示のカスパーゼ‐9のペプチド阻害因子は、IAP等の元のカスパーゼ−9のペプチド阻害因子のアミノ酸配列に少なくとも約70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%相同であり、カスパーゼ−9阻害の能力がある。本明細書において使用される場合、2つのアミノ酸配列間の相同性のパーセントは、BLAST又はFASTA等の標準的なソフトウェアを使用して決定することができる。合成されたカスパーゼ‐9のペプチド阻害因子の、カスパーゼ‐9を抑制する能力に対するアミノ酸置換の効果は、以下の実施例の部分に開示されている方法を使用して試験することができる。
阻害因子−細胞膜透過性ペプチドのコンジュゲート
本開示の特定の実施形態において、カスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子は、細胞膜透過性ペプチドに結合されて、阻害因子−細胞膜透過性ペプチドのコンジュゲートを形成する。
本開示の特定の実施形態において、カスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子は、細胞膜透過性ペプチドに結合されて、阻害因子−細胞膜透過性ペプチドのコンジュゲートを形成する。
本明細書において使用される場合、「細胞膜透過性ペプチド」は、細胞の細胞膜及び/又は核膜を横切る膜透過性複合体の輸送に関連するエネルギー非依存的な(すなわち、非エンドサイトーシスの)移行特性を与える短い(約12〜30残基の)アミノ酸配列又は機能的モチーフを含むペプチドである。特定の実施形態において、本開示の膜透過性複合体に使用される細胞膜透過性ペプチドは、好ましくは、カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子とジスルフィド結合を形成するために遊離であるか又は誘導体化された少なくとも1つの非機能性のシステイン残基を含み、カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子は、そのような結合のために修飾されている。そのような特性を与える代表的なアミノ酸モチーフは、その内容を参照により本明細書において明示的に援用する特許文献2に列挙されている。本開示の細胞膜透過性ペプチドは、ペネトラチン1、トランスポータン、pIsl、TAT(48−60)、pVEC、MTS、及びMAPを含み得るが、これらに限定されない。
本開示の細胞膜透過性ペプチドは、同定される細胞膜透過性ペプチドの特定の構造的及び機能的特徴を保持しているが、1つ又は複数の位置にて同定されるペプチドのアミノ酸配列とは異なる配列を含む。そのようなポリペプチド変異体は、当技術分野において既知の方法を介して元の配列からアミノ酸残基を置換、欠失又は付加させることによって調製することができる。
特定の実施形態では、そのような実質的に類似の配列は、ペプチドカスパーゼ−9阻害因子と関連させて先に記載したように、保存的アミノ酸置換を組み込む配列を含む。特定の実施形態では、本開示の細胞膜透過性ペプチドは、同定されるペプチドのアミノ酸配列に少なくとも約70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%相同であり、細胞膜透過の媒介となる能力を有する。細胞膜透過の媒介となる合成されたペプチドの能力に対するアミノ酸置換の効果は、以下の実施例の部分に開示されている方法を使用して試験することができる。
本開示の特定の実施形態において、膜透過性複合体の細胞膜透過性ペプチドは、ペプチド配列C(NPys)‐RQIKIWFQNRRMKWKK(配列番号:2)を含むペネトラチン1又はその保存的変異体である。本明細書において使用される場合、「保存的変異体」は、1つ又は複数のアミノ酸置換を有するペプチドであり、この置換は、細胞膜透過性ペプチドの形状、又は、従って生物活性(すなわち輸送活性)若しくは膜毒性に悪影響を及ぼさない。
ペネトラチン1は、ショウジョウバエのアンテナペディア(Drosophila antennapedia)のホメオドメインの3番目のアルファ−ヘリックスに由来する16アミノ酸ポリペプチドである。その構造及び機能は、よく研究され且つ特徴づけられている:非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7;非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10。
ペネトラチン1は、63kDaのタンパク質であるアビジンを、ヒトのBowesメラノーマ細胞内に効率的に運ぶということが示されてきた(非特許文献7)。加えて、ペネトラチン1及びそのカーゴの輸送は、非エンドサイトーシス且つエネルギー非依存的であり、受容体分子又は輸送体分子には依存しないということが示されてきた。さらに、ペネトラチン1は、純粋な脂質二重層を通過することができるということが知られている(非特許文献10)。この特徴は、ペネトラチン1が、細胞表面受容体/輸送体の利用可能性の制限はなく、そのカーゴを輸送するのを可能にする。送達ベクターは、全ての細胞タイプに入ること(非特許文献3)、及び、ペプチド(非特許文献11)又はアンチセンスオリゴヌクレオチド(非特許文献12;非特許文献13)を効果的に送達することが以前に示されている。
本開示の他の非限定的な実施形態は、以下の例証的な細胞膜透過性分子:RL16(H‐RRLRRLLRRLLRRLRR‐OH)(配列番号:3)、わずかに異なる物理的性質を有するペネトラチン1に由来する配列(非特許文献14);及び、RVG‐RRRRRRRRR(配列番号:4)、ニューロンを標的とする狂犬病ウイルス配列(非特許文献15を参照);の使用を含む。
本開示の特定の代替の非限定的な実施形態において、膜透過性複合体の細胞膜透過性ペプチドは:トランスポータン、pISl、Tat(48−60)、pVEC、MAP及びMTSを含む群から選択される細胞膜透過性ペプチドである。トランスポータンは、リジンによって接続されているニューロペプチドガラニンのアミノ末端からの12の機能性アミノ酸、及び、カルボキシル末端における14残基のマストパランの配列を有する27アミノ酸長のペプチドであり(非特許文献16)、アミノ酸配列GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL(配列番号:5)又はその保存的変異体を含む。
pIslは、ラットのインスリン1遺伝子エンハンサータンパク質のホメオドメインの3番目のヘリックスに由来する(非特許文献17;非特許文献7)。pIslは、アミノ酸配列PVIRVWFQNKRCKDKK(配列番号:6)又はその保存的変異体を含む。
Tatは、HIV感染細胞の細胞膜を横切る移行がウイルスゲノムをトランス活性化するのを可能にする、86〜102アミノ酸の転写活性化因子である(非特許文献5;非特許文献18;非特許文献19)。残基48〜60から延びる小さいTatフラグメントは、核内移行の原因であると決定されており(非特許文献20)、アミノ酸配列GRKKRRQRRRPPQ(配列番号:7)又はその保存的変異体を含む。
pVECは、マウスの細胞接着分子、血管内皮カドヘリンの配列に由来し、アミノ酸615〜632から延びる18アミノ酸長のペプチドである(非特許文献21)。pVECは、アミノ酸配列LLIILRRRIRKQAHAH(配列番号:8)又はその保存的変異体を含む。
MTS又は膜移行配列は、特定のペプチドのうち、発生過程の翻訳産物をさらなるプロセシングのために適切な細胞小器官内に向ける原因であるアクセプタータンパク質によって認識される部分である(非特許文献22;非特許文献23;非特許文献24)。特に関連性があるMTSは、MPSペプチド、ウイルスgp41タンパク質の疎水性末端ドメインのキメラ、及び、シミアンウイルス40ラージ抗原からの核局在化シグナルであり、核局在化シグナルと、温度とは無関係に内部移行し、オリゴヌクレオチドのための担体として機能する膜移行配列との1つの組み合わせを表している(非特許文献22;非特許文献25)。MPSは、アミノ酸配列GALFLGWLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV(配列番号:9)又はその保存的変異体を含む。
モデル両親媒性ペプチド又はMAPは、その本質的な特徴として、両親媒性へリックス及び少なくとも4つの完全なヘリックスターンの長さを有する一群のペプチドを形成する(非特許文献26;非特許文献5)。例証的なMAPは、アミノ酸配列KLALKLALKALKAALKLA(配列番号:10)−アミド又はその保存的変異体を含む。
特定の実施形態では、上記の細胞膜透過性ペプチド及びカスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子は、共有結合してコンジュゲートを形成する。特定の実施形態では、細胞膜透過性ペプチドは、組換えDNA技術を介してペプチドカスパーゼ−9阻害因子に作動可能に連結される。例えば、カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子がペプチドカスパーゼ−9阻害因子である実施形態では、そのペプチドカスパーゼ−9阻害因子をコードする核酸配列を、関心のあるペプチドカスパーゼ‐9阻害因子をコードする核酸配列の上流に(細胞膜透過性ペプチドのアミノ末端への連結のために)、若しくは、下流に(細胞膜透過性ペプチドのカルボキシ末端への連結のために)、又は、その両方に導入することができる。ペプチドカスパーゼ−9阻害因子をコードする核酸配列も、細胞膜透過性ペプチドをコードする核酸配列も含むそのような融合配列は、当技術分野において良く知られる技術を使用して発現させることができる。
特定の実施形態では、カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子は、非共有結合を介して細胞膜透過性ペプチドに作動可能に連結することができる。特定の実施形態では、そのような非共有結合は、イオン相互作用、疎水性相互作用、水素結合、又はファンデルワールス力によって媒介される。
特定の実施形態では、カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子は、化学リンカーを介して細胞膜透過性ペプチドに作動可能に連結される。そのような結合の例は、典型的には、C、N、O、S及びPを含む群から選択される1〜30の非水素原子を組み込む。例証的なリンカーには、置換アルキル又は置換シクロアルキルが含まれるが、これらに限定されない。或いは、異種部分は、(リンカーが単結合である場合)細胞膜透過性ペプチドのアミノ末端又はカルボキシ末端に直接結合してもよい。リンカーが単共有結合ではない場合、リンカーは、任意選択で、一重、二重、三重又は芳香族の炭素−炭素結合だけでなく、炭素−窒素結合、窒素−窒素結合、炭素−酸素結合、硫黄−硫黄結合、炭素−硫黄結合、リン−酸素結合、リン−窒素結合、及び窒素−白金結合を含む安定した化学結合のいかなる組み合わせであってもよい。特定の実施形態では、リンカーは、20未満の非水素原子を組み込み、エーテル、チオエーテル、尿素、チオ尿素、アミン、エステル、カルボキサミド、スルホンアミド、ヒドラジドの結合、及び、芳香族又はヘテロ芳香族の結合のいかなる組み合わせでも構成される。特定の実施形態では、リンカーは、一重炭素−炭素結合とカルボキサミド、スルホンアミド又はチオエーテルの結合との組み合わせである。
コンジュゲーションのための一般的な戦略は、細胞膜透過性ペプチド及びカスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子の成分を別々に調製することを含み、それぞれが適切な反応基で修飾又は誘導体化されて、その2つの結合を可能にする。次に、修飾されたカスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子は、細胞膜透過性ペプチドとカスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子の分子との間で共有結合を生成するのに十分な時間(及び、温度、pH、モル比等のそのような適切な条件下で)、結合のために調製された細胞膜透過性ペプチドと共にインキュベートされる。
効率的なコンジュゲーションに要求される条件がそうであるように、多数のコンジュゲーションの方法及び戦略が、当業者には容易に明らかになる。単なる一例として、そのようなコンジュゲーションのための戦略の1つが以下に記載されるが、融合タンパク質の生成又は化学リンカーの使用等の他の技術も本開示の範囲内である。
特定の実施形態において、本開示のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子の分子と細胞膜透過性ペプチドとの間にジスルフィド結合を生成する場合、カスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子の分子は、チオール基を有するように修飾させることができ、ニトロピリジン脱離基を、細胞膜透過性ペプチドのシステイン残基上に製造することができる。いかなる適した結合(例えば、チオエステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合等)も、一般的に且つ当技術分野において良く知られた方法に従って作製することができる。誘導体化又は修飾された細胞膜透過性ペプチドも、修飾されたカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子も、RNase/DNase滅菌水において再構成され、次に、コンジュゲーションに適切な量(例えば、等モル量)で互いに添加される。コンジュゲーション混合物は、次に、37℃で60分間インキュベートされ、次に、4℃で保管される。結合は、ベクター結合型カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子の分子、及び、DTTで還元させたアリコートを15%の非変性PAGE上で流すことによって確認することができる。次に、カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子の分子を、適切な染色で可視化することができる。
特定の実施形態において、本開示は、ペネトラチン11‐XBIR3(Pen1‐XBIR3)コンジュゲートを対象にしている。そのような特定の実施形態では、Pen−1−XBIR3の配列は:C(NPys)−RQIKIWFQNRRMKWKK−s−s−MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMSTNTCLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYTDWALGEGDKVKCFHCGGGLRPSEDPWEQHARWYPGCRYLLEQRGQEYINNIHLTHS(それぞれ、ジスルフィド結合によって連結された配列番号2及び11)である。他のそのような実施形態において、Pen1−XBIR3の配列は:C(NPys)−RQIKIWFQNRRMKWKK−s−s−MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMSTNTLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYTDWALGEGDKVKCFHCGGGLRPSEDPWEQHARWYPGCRYLLEQRGQEYINNIHLTHS(それぞれ、ジスルフィド結合によって連結された配列番号2及び12)である。
医薬組成物
特定の実施形態において、本開示のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子又はコンジュゲートは、網膜投与用に製剤化される。点眼剤による投与のために、カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子又はコンジュゲートを含有する溶液又は懸濁液を、従来の手段によって、例えば、点眼器、ピペット又はスプレーを用いて網膜に直接適用するために製剤化することができる。特定の実施形態において、本開示のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子又はコンジュゲートは、等張食塩水において製造化される。特定の実施形態では、本開示のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子又はコンジュゲートは、pH7.4の等張食塩水又はほぼpH7.4の等張食塩水において製造化される。
特定の実施形態において、本開示のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子又はコンジュゲートは、網膜投与用に製剤化される。点眼剤による投与のために、カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子又はコンジュゲートを含有する溶液又は懸濁液を、従来の手段によって、例えば、点眼器、ピペット又はスプレーを用いて網膜に直接適用するために製剤化することができる。特定の実施形態において、本開示のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子又はコンジュゲートは、等張食塩水において製造化される。特定の実施形態では、本開示のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子又はコンジュゲートは、pH7.4の等張食塩水又はほぼpH7.4の等張食塩水において製造化される。
細胞、組織又は対象への送達を促進するために、本開示のカスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子又はそのコンジュゲートは、様々な組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に製剤化され得る。本明細書において使用される場合「薬学的に許容される」という用語は、選択される担体、賦形剤又は希釈剤が、カスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子又はコンジュゲートの生物活性、又は、その組成物のレシピエントの生物活性のいずれにも悪影響を及ぼさないということを意味する。本開示において使用するための適した医薬品の担体、賦形剤及び/又は希釈剤には、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、タルク粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、アカシアゴム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ポリビニルピロリドン及び/又はポリビニルアルコール、生理食塩水、及び水が含まれるが、これらに限定されない。治療的処置のための化合物の具体的な製剤は、非特許文献27及び非特許文献28において論じられている。
本開示の方法によると、細胞、組織又は対象に投与されるカスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子又はそのコンジュゲートの量は、有効量であるべきである。
点眼剤によってマウス及びウサギの網膜にPen1−XBIR3が送達される。
マウス及びラットにPen1−XBIR3を送達する点眼剤の能力を試験した。結果が、図2及び図3において示されている。
マウスでは、Pen1‐XBIR3(10μg)点眼剤を適用し、次に、その動物を指示された時間に屠殺した。ウサギでは、200μgのPen1−XBIR3点眼剤又は生理食塩水の溶媒を4.5日間BID投与した。最終用量を、網膜の回収の5h前に与えた。ウサギから血漿を、ベースライン及び回収時に得た。
網膜ライセートをXIAPで免疫沈降させ、続いて抗Hisについてウエスタンブロッティングを行った。XBIR3はHisタグを有するため、XBIR3の取り込みは、抗Hisを使用して検出可能である。マウス及びウサギの試料に対するブロットが、結果を定量化するグラフと共に図2において示されている。XBIT3の取り込みを、マウスの試料においてもウサギの試料においても観察した。マウス試料における取り込みを、1hまでに検出し、24時間にわたって維持した。ウサギでは、5dに網膜に有意なXBIR3が見られた。
ウサギからのベースライン及び処置後の血漿を、XIAPを用いた免疫沈降と、それに続く抗Hisを用いたウエスタンブロットによって分析した。タンパク質投与量を示すために、ポンソータンパク質染色を使用した。XBIR3はウサギの血漿においては検出されず(図3)、これは眼内に局在したままであることを示している。
RVOのマウスモデル
以下の実験では、再現性のある網膜浮腫を誘導するRVOのマウスモデルを使用した。RVOは、DMEに対する抗VEGF療法を試験するために使用したモデルである。非特許文献29;及び非特許文献30。このモデルでは、ローズベンガル、光で活性化され得る色素が、成体C57B16マウスの尾静脈内に注入され、視神経乳頭周囲の網膜静脈のレーザーによって光活性化される。血餅が形成され、浮腫又は網膜厚の増加が急速に発生する。糖尿病においても見られる炎症も発生する。
以下の実験では、再現性のある網膜浮腫を誘導するRVOのマウスモデルを使用した。RVOは、DMEに対する抗VEGF療法を試験するために使用したモデルである。非特許文献29;及び非特許文献30。このモデルでは、ローズベンガル、光で活性化され得る色素が、成体C57B16マウスの尾静脈内に注入され、視神経乳頭周囲の網膜静脈のレーザーによって光活性化される。血餅が形成され、浮腫又は網膜厚の増加が急速に発生する。糖尿病においても見られる炎症も発生する。
Phoenix Micron IVを使用して、それぞれ蛍光眼底造影及び光干渉断層撮影(OCT)によって測定されるフルオレセイン漏出及び最大網膜浮腫が、RVOの24h後に観察される。網膜浮腫は、最初の3日間のRVOにわたって維持される。4日目までに浮腫は減少し、網膜はその後薄くなる。浮腫の形成に加えて、RVO後2日目までに視細胞層における細胞死の証拠がある。
この実施例では、ケタミン及びキシラジンの腹腔内(IP)注射でマウスを麻酔した。0.5%アルカインを1滴、局所麻酔薬として目に滴下した。Phoenix Micron IV画像誘導レーザーを使用したレーザーアブレーション用の静脈を選ぶために、網膜をPhoenix Micron IVで画像化した。視神経乳頭周囲の1から4の静脈を、各静脈にレーザーパルス(出力50mW、スポットサイズ50μm、持続時間3秒)を送達することによって切除した。
ターゲットアクティベーション及びエンゲージメント
Pen1−XBIR3点眼剤を、RVOの直後及び24h後に送達した。48hに、OCTを介して眼を画像化した。
Pen1−XBIR3点眼剤を、RVOの直後及び24h後に送達した。48hに、OCTを介して眼を画像化した。
図4は、個々の動物からの画像(2つの対照、2つのRVO、4つのRVO+Pen1‐XBIR3)を示している。それぞれの動物に対して、3組のOCT及び明視野の画像がある。明視野画像は、OCTのレベルを示す水平線を有している。
RVOの4時間後、マウスの網膜をウエスタンブロットのために回収して、活性化されたカスパーゼ−9(clCasp9)を検出した(図5、左のパネル)。ブロットは、clCasp9の10倍の誘導を示した。
ターゲットエンゲージメントを示すために、RVO後、マウスにPen1−XBIR3点眼剤を与え、さらに、網膜を回収し、抗Hisで免疫沈降させた後、clCasp9についてウエスタンブロットを行った(図5、右のパネル)。4hまでにXBIR3及びclCasp9の結合において21倍の増加があり、24hまでに45倍の増加があった。
Pen1−XBIR3によってRVOにおいて有意な保護が提供された
RVOにおけるPen1−XBIR3点眼剤の有効性を評価した。Pen1−XBIR3点眼剤を、RVOの直後及び24hに与えた。48hに、OCT画像は、網膜の厚さの増加が少なく、網膜剥離が抑止されたRVOに対する有意な保護(**P<0.01)を示した(図6)。
RVOにおけるPen1−XBIR3点眼剤の有効性を評価した。Pen1−XBIR3点眼剤を、RVOの直後及び24hに与えた。48hに、OCT画像は、網膜の厚さの増加が少なく、網膜剥離が抑止されたRVOに対する有意な保護(**P<0.01)を示した(図6)。
個々の網膜層も、RVOによって等しく影響されないため、調べた。網膜層は、神経節細胞層(GCL)、内網状層(IPL)、内顆粒層(INL)、外網状層(OPL)、外顆粒層(ONL)、内節(IS)、外節(OS)、及び脈絡膜の隣に位置する網膜色素上皮(RPE)を含む。Pen1‐XBIR3は、網膜剥離を減少させ(図7、**P<0.01)、内側の網膜層を保護し(図8、**P<0.01)、外網状層等の外側の網膜層の膨張を減少させ(図9、**P<0.01)、さらに、視細胞を保護した(図10、*P<0.05、**P<0.01)。
Pen1−XBIR3によってRVO後の細胞死が阻止された
TUNEL染色は細胞死のマーカーである。RVOは、INLにおいて24hまでにTUNEL染色を誘導する。網膜を、Pen1−XBIR3で処置したマウス又は未処置のマウスから48hにて回収し、次に、免疫組織化学的検査のために処理した。試料の分析によって、タネル陽性の細胞がPen1−XBIR3点眼剤により減少したということ、及び、点眼剤がINLの厚さを維持したということが示された(図11)。
TUNEL染色は細胞死のマーカーである。RVOは、INLにおいて24hまでにTUNEL染色を誘導する。網膜を、Pen1−XBIR3で処置したマウス又は未処置のマウスから48hにて回収し、次に、免疫組織化学的検査のために処理した。試料の分析によって、タネル陽性の細胞がPen1−XBIR3点眼剤により減少したということ、及び、点眼剤がINLの厚さを維持したということが示された(図11)。
Pen1−XBIR3によってRVOにおいて機能保護が提供された
RVOは、網膜電図(ERG)上のA波及びB波の減少を誘導する。RVOの直後及び24h後のPen1‐XBIR3を用いた処置は、RVO後7dまでERGの改善(暗順応焦点(scoptic focal)ERG、スポットサイズ1500μm、フラッシュ強度‐2.3log cd/m2)をもたらした(図12)。
RVOは、網膜電図(ERG)上のA波及びB波の減少を誘導する。RVOの直後及び24h後のPen1‐XBIR3を用いた処置は、RVO後7dまでERGの改善(暗順応焦点(scoptic focal)ERG、スポットサイズ1500μm、フラッシュ強度‐2.3log cd/m2)をもたらした(図12)。
Pen1−XBIR3によってRVO後の切断型カスパーゼ−7の増加が防がれた
RVOは、血管において、活性型カスパーゼ−9の標的であるカスパーゼ−7の活性化を誘導する。Pen1‐XBIR3は、RVOの24h後に得られ且つ示されているように染色された網膜切片の比較によって示されるように、24hにてこの増加を防ぐ(図13)。
RVOは、血管において、活性型カスパーゼ−9の標的であるカスパーゼ−7の活性化を誘導する。Pen1‐XBIR3は、RVOの24h後に得られ且つ示されているように染色された網膜切片の比較によって示されるように、24hにてこの増加を防ぐ(図13)。
Pen1−XBIR3によってRVOによるVEGF及びHIF−1αの誘導が防がれた
RVOは、RVOの誘導の4h以内に血管内皮増殖因子(VEGF)及び低酸素誘導因子1−アルファ(HIF−1a)の誘導をもたらす。RVO後のPen1−XBIR3を用いた処置は、VEGF及びHIF−1αの増加を抑止した。網膜を、RVOの4h後に回収し、VEGF発現についてウエスタンブロットによって分析し(図14、左)、さらに、HIF−1α発現について免疫組織化学的検査によって分析した(図14、右)。
RVOは、RVOの誘導の4h以内に血管内皮増殖因子(VEGF)及び低酸素誘導因子1−アルファ(HIF−1a)の誘導をもたらす。RVO後のPen1−XBIR3を用いた処置は、VEGF及びHIF−1αの増加を抑止した。網膜を、RVOの4h後に回収し、VEGF発現についてウエスタンブロットによって分析し(図14、左)、さらに、HIF−1α発現について免疫組織化学的検査によって分析した(図14、右)。
本開示は、本明細書において記載されている特定の実施形態によって範囲が限定されることはない。実際に、本明細書において記載されているものに加えて本開示の様々な修正が、上述の説明及び付随の図から当業者には明らかになる。そのような修正は、付随の特許請求の範囲内にあることが意図されている。
特許、特許出願、刊行物、手順等が本出願を通して引用されており、それらの開示はその全体が参照により本明細書において組み込まれる。
Claims (18)
- 糖尿病性黄斑浮腫(DME)及び/又は網膜静脈閉塞症(RVO)を治療する方法であって、該治療を必要とする患者の網膜に、有効量のカスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子を投与するステップを含む方法。
- 前記カスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子は、ペプチドカスパーゼ‐9阻害因子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドカスパーゼ‐9阻害因子は、XBIR3を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記カスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子は、細胞膜透過性ペプチドに結合される、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞膜透過性ペプチドは、ペネトラチン1、トランスポータン、pISl、Tat(48−60)、pVEC、MAP、及びMTSを含む群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子はXBIR3を含み、前記XBIR3はペネトラチン1に結合される、請求項1に記載の方法。
- 前記有効量は、光干渉断層撮影法(OCT)によって検出される前記患者の網膜における浮腫を減少させることによってDME及び/又はRVOを治療する、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量は、前記患者の網膜の網膜剥離を減少させることによってDME及び/又はRVOを治療する、請求項1乃至7のいずれか一項に記載の方法。
- 投与は、点眼によるものである、請求項1乃至8のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量のカスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、点眼による患者への投与用に製剤化される、医薬組成物。
- 前記カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子は、ペプチドカスパーゼ−9阻害因子を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記ペプチドカスパーゼ‐9阻害因子は、XBIR3を含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記カスパーゼ‐9シグナル伝達経路阻害因子は、細胞膜透過性ペプチドに結合される、請求項1乃至12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞膜透過性ペプチドは、ペネトラチン1、トランスポータン、pISl、Tat(48−60)、pVEC、MAP、及びMTSを含む群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記カスパーゼ−9シグナル伝達経路阻害因子はXBIR3を含み、前記XBIR3はペネトラチン1に結合される、請求項10に記載の組成物。
- 前記有効量は、光干渉断層撮影法(OCT)によって検出される前記患者の網膜における浮腫を減少させることによって前記患者におけるDME及び/又はRVOを治療する、請求項10乃至16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記有効量は、前記患者の網膜の網膜剥離を減少させることによってDME及び/又はRVOを治療する、請求項10乃至16のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1乃至9のいずれか一項に記載の糖尿病性黄斑浮腫(DME)及び/又は網膜静脈閉塞症(RVO)を治療する方法において使用するための、請求項10乃至17のいずれか一項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662360721P | 2016-07-11 | 2016-07-11 | |
US62/360,721 | 2016-07-11 | ||
PCT/US2017/041458 WO2018013519A1 (en) | 2016-07-11 | 2017-07-11 | Ocular delivery of cell permeant therapeutics for the treatment of retinal edema |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019520414A true JP2019520414A (ja) | 2019-07-18 |
Family
ID=60953306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019500799A Pending JP2019520414A (ja) | 2016-07-11 | 2017-07-11 | 網膜浮腫を治療するための細胞膜透過性治療薬の眼内送達 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190142915A1 (ja) |
EP (1) | EP3481395A4 (ja) |
JP (1) | JP2019520414A (ja) |
AU (1) | AU2017296189A1 (ja) |
CA (1) | CA3030410A1 (ja) |
WO (1) | WO2018013519A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020223212A2 (en) * | 2019-04-29 | 2020-11-05 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compositions and methods for preventing or reducing inflammation by inhibiting caspase-9 |
WO2021091881A1 (en) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | High concentration cell penetrating caspase inhibitor conjugates compositions and methods thereof |
EP4267192A1 (en) * | 2020-12-22 | 2023-11-01 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Compositions and methods for treating patients with mitochondrial complex i deficiency using caspase-9 signaling pathway inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001039792A2 (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Alcon Universal Ltd. | The use of caspase 9 inhibitors to treat ocular neural pathology |
US20130137642A1 (en) * | 2010-04-23 | 2013-05-30 | Demetrios Vavvas | Methods and compositions for preserving photoreceptor and retinal pigment epithelial cells |
US20150165061A1 (en) * | 2012-06-13 | 2015-06-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Intranasal delivery of cell permeant therapeutics for the treatment of edema |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2815541B1 (fr) * | 2000-10-24 | 2008-02-29 | Lipha | Utilisation d'inhibiteurs de l'apoptose des pericytes pour le traitement et/ou la prevention de la retinopathie diabetique |
US20140314790A1 (en) * | 2011-10-04 | 2014-10-23 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Caspase 9 inhibition and bri2 peptides for treating dementia |
-
2017
- 2017-07-11 EP EP17828269.5A patent/EP3481395A4/en not_active Withdrawn
- 2017-07-11 JP JP2019500799A patent/JP2019520414A/ja active Pending
- 2017-07-11 AU AU2017296189A patent/AU2017296189A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-11 WO PCT/US2017/041458 patent/WO2018013519A1/en unknown
- 2017-07-11 CA CA3030410A patent/CA3030410A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-09 US US16/243,884 patent/US20190142915A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-11-30 US US17/538,924 patent/US11857609B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001039792A2 (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Alcon Universal Ltd. | The use of caspase 9 inhibitors to treat ocular neural pathology |
US20130137642A1 (en) * | 2010-04-23 | 2013-05-30 | Demetrios Vavvas | Methods and compositions for preserving photoreceptor and retinal pigment epithelial cells |
US20150165061A1 (en) * | 2012-06-13 | 2015-06-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Intranasal delivery of cell permeant therapeutics for the treatment of edema |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL, vol. Vol. 2014, Article ID 801269, JPN6021021874, 2014, pages 1 - 18, ISSN: 0004679548 * |
IOVS, vol. 44, no. 3, JPN6021021881, 2003, pages 1262 - 1267, ISSN: 0004679551 * |
IOVS, vol. 55, no. 10, JPN6021021879, 2014, pages 6350 - 6357, ISSN: 0004679550 * |
日眼会誌, vol. 111巻, 3号, JPN6021021876, 2007, pages 207 - 231, ISSN: 0004679549 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018013519A1 (en) | 2018-01-18 |
US11857609B2 (en) | 2024-01-02 |
AU2017296189A1 (en) | 2019-01-31 |
US20190142915A1 (en) | 2019-05-16 |
EP3481395A4 (en) | 2020-05-13 |
CA3030410A1 (en) | 2018-01-18 |
EP3481395A1 (en) | 2019-05-15 |
US20220387565A1 (en) | 2022-12-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11857609B2 (en) | Ocular delivery of cell permeant therapeutics for the treatment of retinal edema | |
EP2060265B1 (en) | Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway | |
AU784845B2 (en) | Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway | |
JP5102283B2 (ja) | タンパク質置換治療のための合成mecp2配列 | |
CN107106651B (zh) | 用于治疗眼病的肽和包含所述肽的用于治疗眼病的组合物 | |
US20040082509A1 (en) | Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway | |
PL207591B1 (pl) | Peptyd NTP i środek zawierający ten peptyd | |
PL207588B1 (pl) | Peptyd NTP, środek zawierający ten peptyd i zastosowanie tego peptydu | |
CA2901439A1 (en) | Peptides for use in the topical treatment of retinal neurodegenerative diseases, in particular in early stages of diabetic retinopathy and other retinal diseases in which neurodegeneration plays an essential role | |
AU2017248353A1 (en) | TDP-43 mitochondrial localization inhibitor for the treatment of neurodegenerative disease | |
JP2018524994A (ja) | 細胞透過性が改善された(iCP)パーキン組換えタンパク質及びその使用 | |
US20240197895A1 (en) | Compositions and methods for treating patients with mitochondrial complex i deficiency using caspase-9 signaling pathway inhibitors | |
JP5756024B2 (ja) | Otx2標的細胞を特異的にターゲティングするためのポリペプチド | |
TWI744683B (zh) | 短合成胜肽及其治療視網膜退化性疾病和/或組織損傷的用途 | |
US20220118101A1 (en) | Compositions and methods for preventing or reducing inflammation by inhibiting caspase-9 | |
KR101131512B1 (ko) | 퇴행성신경질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
EP3861106A1 (en) | Method to restore or improve cognitive functions | |
CN110914286B (zh) | 自噬抑制剂 | |
US9382301B2 (en) | Tubulin-interacting protein, caltubin, promotes axonal growth | |
EP4322983A1 (en) | Treatment of cerebrovascular events and neurological disorders | |
KR20200045446A (ko) | 알츠하이머병의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
WO2007135781A1 (ja) | エフリンb2の活性を高めるペプチド,その塩,医薬用組成物,治療用キット |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210608 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220111 |