JP2019520055A - ブチリデンフタリドの用途 - Google Patents
ブチリデンフタリドの用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019520055A JP2019520055A JP2018560099A JP2018560099A JP2019520055A JP 2019520055 A JP2019520055 A JP 2019520055A JP 2018560099 A JP2018560099 A JP 2018560099A JP 2018560099 A JP2018560099 A JP 2018560099A JP 2019520055 A JP2019520055 A JP 2019520055A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- fat
- hfd
- adipocytes
- brown
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- WMBOCUXXNSOQHM-FLIBITNWSA-N (Z)-3-butylidenephthalide Chemical compound C1=CC=C2C(=C/CCC)/OC(=O)C2=C1 WMBOCUXXNSOQHM-FLIBITNWSA-N 0.000 title claims abstract description 342
- WMBOCUXXNSOQHM-UHFFFAOYSA-N n-butylidenephthalide Natural products C1=CC=C2C(=CCCC)OC(=O)C2=C1 WMBOCUXXNSOQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 323
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 67
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 claims abstract description 50
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 46
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 46
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims abstract description 42
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 33
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims abstract description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 claims description 115
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 claims description 57
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 41
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 36
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 33
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 32
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 23
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 23
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 22
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 21
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 claims description 20
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 6
- 210000001593 brown adipocyte Anatomy 0.000 abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 80
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 62
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 43
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 33
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 23
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 23
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 12
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 12
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 12
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 12
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 12
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 11
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N (3r)-2-(3,5-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-8-[(2r,3r,4r)-3,5,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene-3,5,7-triol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=C(O)C=C1C1[C@H](O)CC(C(O)=CC(O)=C2[C@H]3C4=C(O)C=C(O)C=C4O[C@@H]([C@@H]3O)C=3C=CC(O)=CC=3)=C2O1 JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N 0.000 description 9
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 9
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 229920001991 Proanthocyanidin Polymers 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 description 6
- 101150022052 UCP1 gene Proteins 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 4
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 102100030431 Fatty acid-binding protein, adipocyte Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 101001062864 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, adipocyte Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 description 2
- 102100038380 Myogenic factor 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710099061 Myogenic factor 5 Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229930014669 anthocyanidin Natural products 0.000 description 2
- 235000008758 anthocyanidins Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N flavylium Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=[O+]1 NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 2
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trio Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N (1s,4r,5z,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,18r,19r,20s,21e,26r,27s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@H]1CC[C@H](\C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)C(C)C(=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]2C)C1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N (4Z,18Z,20Z)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)\C=C/C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)C\C=C/C=C\C(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N (5e,5'r,7e,10s,11r,12s,14s,15r,16r,18r,19s,20r,21e,26r,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers C([C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]1C)[C@H]2C)\C=C\C=C\C(CC)CCC2OC21CC[C@@H](C)C(C[C@H](C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UIFFUZWRFRDZJC-UHFFFAOYSA-N Antimycin A1 Natural products CC1OC(=O)C(CCCCCC)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)OC(=O)C1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O UIFFUZWRFRDZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQWZLRAORXLWDN-UHFFFAOYSA-N Antimycin-A Natural products CCCCCCC(=O)OC1C(C)OC(=O)C(NC(=O)c2ccc(NC=O)cc2O)C(C)OC(=O)C1CCCC NQWZLRAORXLWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- 101150018889 FABP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- UIFFUZWRFRDZJC-SBOOETFBSA-N antimycin A Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](CCCCCC)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)OC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O UIFFUZWRFRDZJC-SBOOETFBSA-N 0.000 description 1
- PVEVXUMVNWSNIG-UHFFFAOYSA-N antimycin A3 Natural products CC1OC(=O)C(CCCC)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)OC(=O)C1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O PVEVXUMVNWSNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000019784 crude fat Nutrition 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000004512 granular bait Substances 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003752 hydrotrope Substances 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003230 hygroscopic agent Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000008437 mitochondrial biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229930191479 oligomycin Natural products 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N oligomycin A Polymers O([C@H]1CC[C@H](/C=C/C=C/C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H]2C)[C@@H]1C)CC)[C@@]12CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003868 tissue accumulation Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/35—Fat tissue; Adipocytes; Stromal cells; Connective tissues
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
- C12N5/0653—Adipocytes; Adipose tissue
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2500/00—Specific components of cell culture medium
- C12N2500/30—Organic components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2500/00—Specific components of cell culture medium
- C12N2500/30—Organic components
- C12N2500/40—Nucleotides, nucleosides, bases
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2500/00—Specific components of cell culture medium
- C12N2500/70—Undefined extracts
- C12N2500/76—Undefined extracts from plants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/30—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/30—Hormones
- C12N2501/33—Insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
A1.条件培地の調製
DMEM培地(ブランド名:GIBCO、製品番号:11965092)が基本培地として用いられ、ロシグリタゾン(濃度:0.5μM、溶媒:ジメチルスルホキシド(DMSO))、インスリン(濃度:170nM、溶媒:培養培地)、3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX、濃度:0.5μM、溶媒:DMSO)及びデキサメタゾン(濃度:1μM、溶媒:DMSO)が外部からそこに添加され、条件培地とされた。
B1−1.脂肪幹細胞の前培養
脂肪幹細胞(ADSC)が37℃、5%CO2で5日間、DMEM/F12培地において培養された。上記前培養された細胞の形態が顕微鏡でいくつかの倍率(40倍、100倍及び200倍を含む)で観察され、写真に撮影された。結果が図1に示されている(すなわち、脂肪幹細胞(未分化))。
脂肪細胞に分化させるために、実施例B1−1で得られた上記の前培養脂肪幹細胞が37℃、5%CO2で7日間、実施例A1で得られた条件培地で培養された。上記のように得られた細胞の形態が顕微鏡でいくつかの倍率(40倍、100倍及び200倍を含む)で観察され、写真に撮影された。結果が図1に示されている(すなわち、脂肪幹細胞(分化))。
実施例B1−2で得られた脂肪細胞が7つの群に分けられ、独立して以下の処理を施された。
(1)対照群:A1で得られた条件培地で細胞が7日間培養された。
(2)BP−2群:ブチリデンフタリド(BP)が外部から添加された(終濃度2μg/mL)条件培地で細胞が7日間培養された(ブチリデンフタリド(BP)はECHO CHEMICAL社(台湾)から購入され、製品番号はA10353である)。
(3)BP−10群:ブチリデンフタリド(BP)が外部から添加された(終濃度10μg/mL)条件培地で細胞が7日間培養された。
(4)BP−50群:ブチリデンフタリド(BP)が外部から添加された(終濃度50μg/mL)条件培地で細胞が7日間培養された。
(5)トファシチニブ群:トファシチニブが外部から添加された(終濃度2μM)条件培地で細胞が7日間培養された(トファシチニブはUNI−ONWARD社(台湾)から購入され、製品番号はPZ0017である)。
(6)アデノシン群:アデノシンが外部から添加された(終濃度1μM)条件培地で細胞が7日間培養された(アデノシンはUNI−ONWARD社(台湾)から購入され、製品番号はA4036である)。そして、
(7)プロアントシアニジン群:プロアントシアニジンが外部から添加された(終濃度10μM)条件培地で細胞が7日間培養された(アデノシンはHong Jing社(台湾)から購入され、製品番号はsc−344976である)。
上述のように、白色脂肪細胞との違い、褐色様脂肪細胞/褐色脂肪細胞の形態は、(i)多数の脂肪滴を含み、(ii)多くのミトコンドリアを含み、(iii)高度に発現した脱共役タンパク質1(UCP1)を有することで特徴付けられる。多くのミトコンドリアを含むために、褐色様脂肪細胞/褐色脂肪細胞は、白色脂肪細胞と比較して高い酸素消費速度及び予備呼吸容量を有する(予備呼吸容量は、最大酸素消費速度と基礎酸素消費速度との間の差を意味し、ATPの産生に用いられない酸素消費を表す)。このため、褐色様脂肪細胞/褐色脂肪細胞の個数及び割合は、細胞内の脂肪滴の個数、脂肪細胞の酸素消費速度並びにUCP1の遺伝子及びタンパク質の発現を調べることで評価できる。
まず、実施例B1−1、B1−2及びB1−3で撮影された写真における各群の細胞の形態を観察した。図1に示すように、実施例B1−1で得られた脂肪幹細胞(未分化)及び実施例B1−2で得られた脂肪細胞(分化)と比較して、実施例B1−3で得られた“BP−10群”における脂肪細胞がより多くの脂肪滴を含んでいた。この結果は、BPの使用によって脂肪幹細胞の褐色様脂肪細胞への分化が効率的に促進されることを示す。
実施例B1−1で得られた脂肪幹細胞(未分化)、実施例B1−2で得られた脂肪細胞(分化)、実施例B1−3で得られた“BP−2群”、“BP−10群”及び“BP−50群”における脂肪細胞が独立してXF24ウェル細胞培養プレート(Seahorse Bioscienceから購入)に1.65×104細胞/ウェルで播種され、37℃で24時間、緩衝成分(すなわち、2mM GlutaMAX、1mMピルビン酸ナトリウム、1.85g/L NaCl、25mMグルコースを含む培地)を含まないDMEM培地で培養された。培地が新たな培地に交換された後、細胞が続けて37℃で1時間培養された。そして、各群の細胞のミトコンドリア生合成が、25μMオリゴマイシン、0.5μM FCCP及び5μMロテノン/アンチマイシンAそれぞれで連続して阻害され、上述の阻害を行う前及び行っている間、ミトコンドリア生合成がXF24細胞外流動分析装置(Seahorse Bioscienceから購入)によって継続的に検出された。酸素消費速度及び予備呼吸容量をさらに計算するために、培養培地の酸素圧及び酸性化の度合いが、調整されたプローブで検出された。酸素消費速度の結果が図3Aに示されており、基礎酸素消費速度及び予備呼吸容量の結果が図3Bに示されている。
実施例B1−3で得られた各群の細胞が独立して回収され、細胞の総RNA及びタンパク質が次の実験で個別に抽出された。
A2.実験動物としてのマウスモデルの作製
C57BL/6マウス(台湾のNational Laboratory Animal Centerから購入)が中国医科大学(台湾)の実験動物センターで4週齢になるまで飼育された(条件:ケージごとに3匹を飼育、飼育室の温度は20℃から24℃の範囲、相対湿度は50%から70%の範囲、照明サイクルが12時間、毎日十分な水と通常食を与えた)。続いて、マウスが7つの群に無作為に分けられ(1群あたり6匹)、個別に次の処理及び実験を行った。
1.通常食群(すなわち“ND”群):マウスは18週齢になるまで通常食で継続的に飼育された。
2.高脂肪食群(すなわち、“HFD”群):マウスは18週齢になるまで高脂肪食で継続的に飼育され、他の処理を受けていない。
3.ブチリデンフタリド(BP)の経口投与群(すなわち“HFD+BP”群):マウスは18週齢になるまで高脂肪食で継続的に飼育されるとともに、第9週の初めに経口でブチリデンフタリド(BP)が投与された(投与量:毎日、250mg/kg体重)。
4.脂肪幹細胞の細胞注入群(すなわち“HFD+ADSC”群):マウスは18週齢になるまで高脂肪食で継続的に飼育されるとともに、第11週の初めに静脈注射で脂肪幹細胞が投与された(投与量:2週間ごと、100〜150μLの生理食塩水に懸濁された4×105細胞、合計で4回注射)。
5.脂肪幹細胞の細胞注入と組み合わせたブチリデンフタリド(BP)の経口投与群(すなわち“HFD+BP+ADSC”群):マウスは18週齢になるまで高脂肪食で継続的に飼育されるとともに、第9週の初めに経口でブチリデンフタリド(BP)が投与され(投与量:毎日、250mg/kg体重)、かつさらに第11週の初めに静脈注射で脂肪幹細胞が投与された(投与量:2週間ごと、100〜150μLの生理食塩水に懸濁された4×105細胞、合計で4回注射)。
6.褐色様脂肪細胞の細胞注入群(すなわち“HFD+BLC”群):マウスは18週齢になるまで高脂肪食で継続的に飼育されるとともに、第11週の初めに静脈注射によって実施例1で得られた褐色様脂肪細胞が投与された(投与量:2週間ごと、100〜150μLの生理食塩水に懸濁された4×105細胞、合計で4回注射)。
7.褐色様脂肪細胞の細胞注入と組み合わせたブチリデンフタリド(BP)の経口投与群(すなわち“HFD+BP+BLC”群):マウスは18週齢になるまで高脂肪食で継続的に飼育されるとともに、第9週の初めに経口でブチリデンフタリド(BP)が投与され(投与量:毎日、250mg/kg体重)、かつさらに第11週の初めに静脈注射で実施例1で得られた褐色様脂肪細胞が投与された(投与量:2週間ごと、100〜150μLの生理食塩水に懸濁された4×105細胞、合計で4回注射)。
B2−1.上記実施例A2の作製方法において、マウスが18週齢になるまでマウスの体重変化が毎週記録された。
褐色脂肪細胞には多数の小さい脂肪滴があることが知られている。ブチリデンフタリド(BP)が動物の体内で脂肪褐色化の発生の促進に有効であるか否かを明らかにするために、実施例B2−3で得られた皮下の脂肪組織及び内臓の脂肪組織がホルマリンで固定され、ワックスで加工され、薄い切片に切断された。当該切片がヘマトキシリン−エオシン染色(H&E染色)によって染色され、各群のマウスの脂肪組織における細胞の形態が観察された。その結果が図5A(皮下脂肪)及び5B(内臓脂肪)に示されている。
ブチリデンフタリド(BP)が白色脂肪の蓄積を軽減するか否かを明らかにするために、実施例B2−3で記録された各群のマウスの肝臓、心臓、腎臓、皮下の脂肪組織及び内臓の脂肪組織の外観の写真が図6Aに示されている。実施例B2−3で記録された各群のマウスの皮下の脂肪組織及び内臓の脂肪組織の重量がそれぞれ平均化された。その結果は、表1、図6B及び6Cに示されている。
4−1.マウスの体重変化
ブチリデンフタリド(BP)が体重増加の抑制に有効であるか否かを明らかにするために、実施例B2−1の各群のマウスの記録された体重の平均値が毎週取得された。その結果は図7に示されている。図7に示されたように、“HFD+BP”群、“HFD+ADSC”群、“HFD+BP+ADSC”群、“HFD+BLC”群及び“HFD+BP+BLC”群のマウスの体重の増加は、“HFD”群のそれと比較して有意に抑えられた。一方、“HFD+BP+ADSC”群のマウスの体重の増加は、“HFD+BP”群又は“HFD+ADSC”群のそれと比較して有意に抑えられた。さらに、“HFD+BP+BLC”群のマウスの体重の増加は、“HFD+BP”群又は“HFD+BLC”群のそれと比較して有意に抑えられた。
ブチリデンフタリド(BP)が血中のグルコース、トリグリセリド及び総コレステロールの含量の低減に有効であるか否かを明らかにするために、実施例B2−2で得られた各群のマウスの血液試料がSYSMEX K−1000及びTOSHIBA TBA200FA 自動血液分析装置で解析され、マウスの血中のグルコース、トリグリセリド及び総コレステロールの含量が解析された。各群の結果が平均化された。その結果は表2及び図8A〜8Cに示されている“HFD”群の結果に基づいて、各群のグルコース、トリグリセリド及び総コレステロールの相対的な含量が算出された。その結果も表2に示されている。
(付記1)
(1)基本培地及び幹細胞の脂肪細胞への分化を誘導することができる成分を含む条件培地と、
(2)ブチリデンフタリド(BP)と、
を構成成分として含む、幹細胞の褐色様脂肪細胞への分化を促進するためのキット。
前記成分は、ロシグリタゾン、インスリン、3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)、デキサメタゾン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記1に記載のキット。
白色脂肪の蓄積を阻害し、白色脂肪の褐色脂肪への転換を促進し、体重増加を抑制し、及び/又は血中のトリグリセリド、グルコース及び総コレステロールの含量を低減するために用いられる薬剤の製造におけるブチリデンフタリド(BP)の使用。
前記薬剤は、抗肥満及び/又は肥満に関連するメタボリック症候群の予防のために用いられる、付記3に記載の使用。
前記メタボリック症候群は、糖尿病、脳血管疾患、循環器疾患、高血圧症及び腎症の少なくとも1つである、付記4に記載の使用。
前記薬剤は、間葉幹細胞及び褐色様脂肪細胞の少なくとも1つとともに投与される、付記3から5のいずれか一つに記載の使用。
前記間葉幹細胞は、脂肪幹細胞である、付記6に記載の使用。
前記薬剤は、1日あたりBPとして30mg/kg体重からBPとして2000mg/kg体重までの範囲の量で投与される、付記3から5のいずれか一つに記載の使用。
前記薬剤は、1日あたりBPとして30mg/kg体重からBPとして2000mg/kg体重までの範囲の量で投与される、付記6に記載の使用。
Claims (9)
- (1)基本培地及び幹細胞の脂肪細胞への分化を誘導することができる成分を含む条件培地と、
(2)ブチリデンフタリド(BP)と、
を構成成分として含む、幹細胞の褐色様脂肪細胞への分化を促進するためのキット。 - 前記成分は、ロシグリタゾン、インスリン、3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)、デキサメタゾン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載のキット。
- 白色脂肪の蓄積を阻害し、白色脂肪の褐色脂肪への転換を促進するために用いられる薬剤の製造におけるブチリデンフタリド(BP)の使用。
- 白色脂肪の蓄積を阻害し、白色脂肪の褐色脂肪への転換を促進し、体重増加を抑制し、及び/又は血中のトリグリセリド、グルコース及び総コレステロールの含量を低減するために用いられ、間葉幹細胞及び褐色様脂肪細胞の少なくとも一方とともに投与される薬剤の製造におけるブチリデンフタリド(BP)の使用。
- 前記薬剤は、抗肥満及び/又は肥満に関連するメタボリック症候群の予防のために用いられる、請求項4に記載の使用。
- 前記メタボリック症候群は、糖尿病、脳血管疾患、循環器疾患、高血圧症及び腎症の少なくとも1つである、請求項5に記載の使用。
- 前記間葉幹細胞は、脂肪幹細胞である、請求項4から6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤は、1日あたりBPとして30mg/kg体重からBPとして2000mg/kg体重までの範囲の量で投与される、請求項3に記載の使用。
- 前記薬剤は、1日あたりBPとして30mg/kg体重からBPとして2000mg/kg体重までの範囲の量で投与される、請求項4から6のいずれか一項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662339506P | 2016-05-20 | 2016-05-20 | |
US62/339,506 | 2016-05-20 | ||
PCT/CN2017/082838 WO2017198071A1 (zh) | 2016-05-20 | 2017-05-03 | 亚丁基苯酞的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019520055A true JP2019520055A (ja) | 2019-07-18 |
JP6650053B2 JP6650053B2 (ja) | 2020-02-19 |
Family
ID=60324827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018560099A Active JP6650053B2 (ja) | 2016-05-20 | 2017-05-03 | ブチリデンフタリドの用途 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190127699A1 (ja) |
JP (1) | JP6650053B2 (ja) |
CN (1) | CN107446882B (ja) |
TW (1) | TWI634889B (ja) |
WO (1) | WO2017198071A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111200158B (zh) | 2018-11-19 | 2021-12-31 | 财团法人工业技术研究院 | 电池 |
CN115177614A (zh) * | 2021-04-01 | 2022-10-14 | 长春藤生物科技股份有限公司 | 正丁基苯酞的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004096198A1 (ja) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Takara Bio Inc. | 治療剤 |
JP2006528666A (ja) * | 2003-05-14 | 2006-12-21 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 糖尿病の治療及び予防のためのフタリド誘導体の使用 |
JP2012135261A (ja) * | 2010-12-27 | 2012-07-19 | Kanazawa Univ | 幹細胞から褐色脂肪細胞への分化誘導促進剤 |
JP2014065672A (ja) * | 2012-09-25 | 2014-04-17 | Nippon Menaade Keshohin Kk | 幹細胞から褐色脂肪細胞への分化促進剤 |
JP2014520531A (ja) * | 2011-06-29 | 2014-08-25 | バイオリストーラティブ セラピーズ, インコーポレイテッド | 褐色脂肪細胞の組成物および方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100518733C (zh) * | 2003-09-23 | 2009-07-29 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于治疗和预防糖尿病的组合物 |
CN102482339B (zh) * | 2009-06-08 | 2015-06-17 | 阿塞勒隆制药公司 | 用于增加产热脂肪细胞的方法 |
EP2825638A4 (en) * | 2012-03-12 | 2015-11-25 | Univ Singapore | GENERATION OF ADIPOSE BROWN FABRIC (BAT) FROM MESENCHYMAL CELLS |
TWI484033B (zh) * | 2013-01-25 | 2015-05-11 | Univ China Medical | 培養幹細胞之方法及套組 |
CN104042606B (zh) * | 2013-03-12 | 2017-05-24 | 国钦生物科技股份有限公司 | 苯酞化合物的应用 |
CN103638531A (zh) * | 2013-07-17 | 2014-03-19 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | Lgr4基因用于筛选促进白色脂肪棕色化的药物 |
CN104116737A (zh) * | 2014-06-24 | 2014-10-29 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 小檗碱用于促进生成线粒体和改善线粒体功能 |
-
2017
- 2017-05-03 CN CN201710303966.6A patent/CN107446882B/zh active Active
- 2017-05-03 JP JP2018560099A patent/JP6650053B2/ja active Active
- 2017-05-03 TW TW106114652A patent/TWI634889B/zh active
- 2017-05-03 US US16/093,950 patent/US20190127699A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-03 WO PCT/CN2017/082838 patent/WO2017198071A1/zh active Application Filing
-
2022
- 2022-09-15 US US17/932,549 patent/US11920157B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004096198A1 (ja) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Takara Bio Inc. | 治療剤 |
JP2006528666A (ja) * | 2003-05-14 | 2006-12-21 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 糖尿病の治療及び予防のためのフタリド誘導体の使用 |
JP2012135261A (ja) * | 2010-12-27 | 2012-07-19 | Kanazawa Univ | 幹細胞から褐色脂肪細胞への分化誘導促進剤 |
JP2014520531A (ja) * | 2011-06-29 | 2014-08-25 | バイオリストーラティブ セラピーズ, インコーポレイテッド | 褐色脂肪細胞の組成物および方法 |
JP2014065672A (ja) * | 2012-09-25 | 2014-04-17 | Nippon Menaade Keshohin Kk | 幹細胞から褐色脂肪細胞への分化促進剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS, vol. 74, JPN6019038584, 2011, pages 314 - 320, ISSN: 0004128259 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190127699A1 (en) | 2019-05-02 |
WO2017198071A1 (zh) | 2017-11-23 |
CN107446882A (zh) | 2017-12-08 |
US20230023270A1 (en) | 2023-01-26 |
JP6650053B2 (ja) | 2020-02-19 |
TW201740936A (zh) | 2017-12-01 |
US11920157B2 (en) | 2024-03-05 |
CN107446882B (zh) | 2021-06-22 |
TWI634889B (zh) | 2018-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9573919B2 (en) | Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator, and drugs, supplements, functional foods and food additives using the same | |
Vanella et al. | Oxidative stress and heme oxygenase‐1 regulated human mesenchymal stem cells differentiation | |
US11920157B2 (en) | Applications of butylidenephthalide | |
CN101977596A (zh) | 大麻素类的新用途 | |
CN101208080A (zh) | 用于治疗葡萄糖代谢受损的药物 | |
Turski et al. | On the toxicity of kynurenic acid in vivo and in vitro | |
Shin et al. | The Korean traditional medicine Gyeongshingangjeehwan inhibits adipocyte hypertrophy and visceral adipose tissue accumulation by activating PPARα actions in rat white adipose tissues | |
Barzegar et al. | Effect of L-carnitine supplementation on serum adipokines (leptin and visfatin) levels in obese type II diabetes mellitus women with hypocaloric diet | |
Lukitasari et al. | 28 Green tea extract administration had a beneficial effect on ppar alpha and ppar gamma gene expression in metabolic syndrome rat model | |
CN101208351A (zh) | 用于治疗非自体免疫性2型糖尿病和/或x综合征的化合物 | |
KR20160100859A (ko) | 아모디아퀸을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 | |
CN106727480B (zh) | Fex-3在制备抗肥胖症药物中的应用 | |
JP2016027012A (ja) | Ucp−1発現促進剤 | |
TW202200129A (zh) | 菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(nad)濃度上昇劑 | |
KR101572311B1 (ko) | 2-아미노-2-노보네인카르복실산을 함유하는 비만 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101613252B1 (ko) | 아르기나아제 억제제를 함유하는 비만 및 지방간 예방 또는 치료용 조성물 | |
Nugroho et al. | 29 DOSE-DEPENDENT EFFECTS OF GREEN TEA EXTRACT ON ADIPONECTIN LEVEL AND ADIPONECTIN RECEPTOR GENE EXPRESSION IN METABOLIC SYNDROME RAT MODELS | |
WO2024060359A1 (zh) | 甘油磷脂类化合物在预防和治疗高血脂、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝和肥胖中的用途 | |
WO2015199097A1 (ja) | Ucp-1発現促進剤 | |
JP7364184B2 (ja) | アルコール性肝疾患予防又は治療用組成物 | |
Nugroho et al. | 30 GREEN COFFEE EXTRACT INCREASED PPAR ALPHA AND PPAR GAMMA GENE EXPRESSION IN METABOLIC SYNDROME RAT MODEL | |
JP2008031154A (ja) | 血糖低下剤 | |
WO2020096002A1 (ja) | D-アルロースを有効成分とする褐色脂肪・ベージュ脂肪細胞活性化剤 | |
JP2023554642A (ja) | ビスデメトキシクルクミン組成物の抗肥満能 | |
Mabuda | Effect of rooibos treatment on inflammatory and oxidative stress genes in in vitro and in vivo models of NAFLD |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181114 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181114 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191008 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191218 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200117 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6650053 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |