JP2019517619A - フタリル基を含むエステル化セルロースエーテル - Google Patents

フタリル基を含むエステル化セルロースエーテル Download PDF

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Abstract

エステル化セルロースエーテルが提供され、エステル基はフタリル基であり、フタリル基の置換度は０．０２〜０．１８であり、フタリル基の中和度は０．７５以下であり、エステル化セルロースエーテルは２℃で少なくとも２．０重量パーセントの水溶性を有する。

Description

本発明は、フタリル基を含む新規のエステル化セルロースエーテル、及びカプセルシェルもしくは個体薬物分散剤を生成するための、または剤形をコーティングするための、それらの使用に関する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）などの様々なエステル化セルロースエーテルが、薬学の分野において有用である。国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号は、水性ＮａＯＨまたはアセトン中で低粘度のエステル化セルロースエーテル（ＨＰＭＣＰなど）を開示する。国際特許出願第ＷＯ２００６／０８２５１８号は、０．６８のフタリル基の置換度を有するＨＰＭＣＰを開示する。
米国特許第３，６２９，２３７号は、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート（ＨＰＣＰ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースフタレート（ＨＢＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシブチルセルロースフタレート（ＨＢＣＰ）、及びヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート（ＨＰＥＣＰ）などのセルロースエーテルの酸フタレートを開示する。この米国特許は、セルロースエーテルのこれらの酸フタレートが、有機溶媒中に可溶性であり、腸溶コーティングとして有用であることを開示する。ＨＰＭＣＰ組成物でコーティングされた錠剤は、人工の胃液中には不溶性であったが、腸液中では約３分以内に分解された。
Ｈ．Ｋｏｋｕｂｏらは、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４５（８）１３５０−１３５３（１９９７），Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．８において「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ Ｓｏｌｕｂｌｅ ａｔ ｐＨ３．５−４．５ａｎｄ Ｈｉｇｈｅｒ」を開示する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をベースポリマーとして選択して、約４のｐＨで溶解し得る、酸保護のための新規の腸溶コーティング剤を開発した。ＨＰＭＣが、様々な置換度のフタル酸で修飾された。腸溶ポリマーは、胃の酸性環境での溶解に対して抵抗性のものである。そのようなポリマーでコーティングされた剤形は、酸性環境での不活性化もしくは分解から薬物を保護するか、または薬物による胃の刺激を防止する。Ｈ．Ｋｏｋｕｂｏらの論文に開示されるように、非解離形態のカルボキシル基を有する腸溶コーティングポリマーは、非常に低い水溶性を有する。中和度は、脱プロトン化及びプロトン化カルボキシル基の合計に対する脱プロトン化カルボキシル基の比率を定義し、すなわち、中和度が低いほど、より多くの非解離形態のカルボキシル基が存在する。滴定によってｐＨが上昇すると、カルボキシル基の中和度が増加し、水溶性が増加する。ＨＰＭＣＰ等級ＨＰ−５０は、その中和度が０．８未満であるとき、精製水に不溶性である。
ＨＰＭＣＰは、ＨＰＭＣＰ等級ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、及びＨＰ−５５Ｓとして、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄから商業的に入手可能である。それらは、２４％及び３１％の名目上フタリル含有量を有し、これは、それぞれ０．４０及び０．６６のフタリル基の置換度、７８，０００、８４，０００、及び１３２，０００の重量平均分子量Ｍｗ、ならびにそれぞれ３．３、４．１、及び４．０のＭｗ／Ｍｎ比に対応する。ＨＰＭＣＰ等級ＨＰ−５０及びＨＰＭＣＰ等級ＨＰ−５５もまた、Ｓａｍｓｕｎｇ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．から商業的に入手可能であり、それらは、ＡｎｙＣｏａｔ−Ｐの商標で販売されている。技術パンフレットは、ＡｎｙＣｏａｔ−Ｐ ＨＰ−５０及びＨＰ−５５が水溶性ではなく、腸溶コーティングの調製には、有機溶媒に溶解されるべきであることを開示している。
欧州特許出願第ＥＰ２８３２３７２号は、ＨＰＭＣＰ等級ＨＰ−５０を含む腸溶硬質カプセルのための組成物を開示し、これは、２２．３重量％のメトキシ基、８．５重量％のヒドロキシプロポキシ基、及び２５．２１重量％のフタリル基を含有する。腸溶硬質カプセルの生成は、水溶性二価塩基及びアルカリ材料の存在を必要とする。しかしながら、過剰量の中和剤は、徐々に硬化カプセルから分離し得る（塩分離とも呼ばれる）。
国際特許出願第ＷＯ２００５／０７４３９５号は、ＨＰＭＣＰを溶解するための有機溶媒の使用のために、ＨＰＭＣＰの使用が環境問題を引き起こし得ると論じている。ＷＯ２００５／０７４３９５は、新規の環境に優しい生成物の開発に対する需要の増加が存在し、ＰＨＭＣＰの水性分散剤がこの必要性を満たすために開発されていると述べている。従来の方法に従うと、ＨＰＭＣＰは有機溶媒中に完全に溶解され、その後、水中に拡散される。その後、溶液から有機溶媒を取り除いて、ＨＰＭＣＰの水性分散剤を得る。しかしながら、この方法は依然として、高い生成費用及びＨＰＭＣＰ中の潜在的な残存量の有機溶媒などの、有機溶媒の使用による不利益をもたらす。ＷＯ２００５／０７４３９５は、ＨＰＭＣＰナノ粒子組成物の水性分散剤の生成を提案している。中和−乳化が実行されて、分散剤が生成される。残念ながら、分散剤の生成には、４０〜６０℃で２〜４時間かかる。
したがって、溶解に大量の有機溶媒の使用、またはエステル化セルロースエーテルの水性分散剤の生成に時間のかかるプロセスを必要としない、新たな種類のエステル化セルロースエーテルを見出すことが望ましいだろう。
驚くべきことに、フタリル基を含む新規のエステル化セルロースエーテルが見出され、それらは非中和フタリル基を含むものの、水に溶解することができる。これらのエステル化セルロースエーテルの好ましい実施形態は、胃の酸性環境での溶解に対して抵抗性を示す。
本発明の一態様は、エステル化セルロースエーテルであり、エステル基はフタリル基であり、フタリル基の置換度は０．０２〜０．１８であり、フタリル基の中和度は０．７５以下であり、エステル化セルロースエーテルは２℃で少なくとも２．０重量パーセントの水溶性を有する。
本発明の別の態様は、水性希釈剤中に溶解した、少なくとも１つの上述のエステル化セルロースエーテルを含む、液体組成物である。
本発明の更に別の態様は、少なくとも１つの上述のエステル化セルロースエーテル及び有機希釈剤を含む、液体組成物である。
本発明の更に別の態様は、前述の液体組成物を剤形と接触させるステップを含む、剤形をコーティングするためのプロセスである。
本発明の更に別の態様は、前述の液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含む、カプセルシェルの製造のためのプロセスである。
本発明の更に別の態様は、コーティングされた剤形であって、コーティングが、少なくとも１つの上述のエステル化セルロースエーテルを含む、コーティングされた剤形である。
本発明の更に別の態様は、少なくとも１つの上述のエステル化セルロースエーテルを含む、ポリマーカプセルシェルである。
本発明の更に別の態様は、前述のカプセルシェルを含み、薬物または栄養もしくは食品補助剤、あるいはこれらの組み合わせを更に含む、カプセルである。
本発明の更に別の態様は、少なくとも１つの上述のエステル化セルロースエーテル中の、少なくとも１つの活性成分の固体分散剤である。
驚くべきことに、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２℃で少なくとも２．０重量パーセントの水溶性を有することが見出された。ごく一部の沈降物しか有さないか、または好ましい実施形態において沈降物を有することさえない、透明または濁った溶液が、２℃以下で得られる。調製された溶液の温度を１５℃または２０℃にさえ上昇させた場合、沈殿は生じない。更に、本発明のエステル化セルロースエーテルの好ましい実施形態の水溶液は、わずかに上昇した温度でゲル化する。これにより、本発明のエステル化セルロースエーテルは様々な用途（例えば、カプセルの生成または剤形のコーティング）において非常に有用になる。本発明のエステル化セルロースエーテルの利点を、以下により詳細に記載する。
エステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位と称される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース反復単位を有する、セルロース骨格を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、エステル化ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロース、より好ましくは、エステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。これは、本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせによって置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、一種または二種のヒドロキシアルコキシル基がエステル化セルロースエーテル中に存在する。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記に定義されたエステル化セルロースエーテルの例は、エステル化アルキルセルロース（エステル化メチルセルロース及びプロピルセルロースなど）、エステル化ヒドロキシアルキルセルロース（エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなど）、ならびにエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（エステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなど）、ならびに２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するもの（エステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）である。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロース（エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）である。
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、すなわちＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表示される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテル中の無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応中、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基が、エーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体として、セルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、これは、上記に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖のいずれかを含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義において、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えば、メチル化されているかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化の両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に含まれる。本発明のエステル化セルロースエーテルは一般に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．７０、より好ましくは０．１５〜０．６０、最も好ましくは０．１５〜０．４０、及び特に０．２０〜０．４０の範囲内のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
無水グルコース１単位当たりでアルコキシル基（メトキシル基など）によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、すなわち、ＤＳ（アルコキシル）と称される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明において、セルロース骨格の炭素原子に直接的に結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包むものとして解釈されるべきである。本発明に従うエステル化セルロースエーテルは一般に、１．０〜２．５、好ましくは１．２〜２．２、より好ましく１．６〜２．０５、及び最も好ましくは１．７〜２．０５の範囲内のＤＳ（アルコキシル）を有する。
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上記に示された範囲内のＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）について上記に示された範囲内のＤＳ（メトキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
本発明のエステル化セルロースエーテルは、エステル基としてフタリル基を含む。エステル化セルロースエーテルの具体的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）である。
本発明のエステル化セルロースエーテルの本質的な特徴は、それらのフタリル基の置換度である。フタリル基の置換度は、少なくとも０．０２、好ましくは少なくとも０．０３、より好ましくは少なくとも０．０４、及び最も好ましくは少なくとも０．０５である。フタリル基の置換度は、０．１８以下である。本発明のいくつかの実施形態において、フタリル基の置換度は、最大で０．１７または最大で０．１６である。０．０２〜０．１５のフタリル基の置換度を有する本発明のエステル化セルロースエーテルは、実施例の節に記載されるように、それらの水中濃度に応じて、上昇した温度でゲル化することが見出されている。
フタリル基の含有量は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ３３，ｐｐ．６７０１−６７０２に従って決定される。
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されるものと同じ手法で決定される。
上記の分析によって得られるエーテル基及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。この式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用してもよい。
慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース反復単位の総重量に基づく平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基の質量（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づいて報告される。フタリル基の含有量は、フタリル基の質量（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨ）の質量に基づいて報告される。
本発明のエステル化セルロースエーテルは一般に、最大で５００，０００ダルトン、好ましくは最大で２００，０００ダルトン、より好ましくは最大で１５０，０００ダルトン、及び最も好ましくは最大で１００，０００ダルトン、または最大で５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。一般に、それらは、少なくとも１０，０００ダルトン、好ましくは少なくとも１５，０００ダルトン、より好ましくは少なくとも２０，０００ダルトン、及び最も好ましくは少なくとも２５，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。
本発明のエステル化セルロースエーテルは一般に、少なくとも１．２、典型的には少なくとも１．３の多分散性Ｍｗ／Ｍｎ、すなわち、重量平均分子量Ｍｗ対数平均分子量Ｍｎの比率を有する。更に、本発明のエステル化セルロースエーテルは一般に、最大で２．６、好ましくは最大で２．３、より好ましくは最大で１．９、及び最も好ましくは最大で１．６の多分散性を有する。
Ｍｗ及びＭｎは、移動相として、４０体積部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０体積部の水性緩衝液との混合物を使用して、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は、８．０のｐＨに調整される。
本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、フタリル基の中和度は、０．７５以下、一般に０．６以下、好ましくは０．５以下、より好ましくは０．３以下、最も好ましくは０．１以下、及び特に０．０５以下、または０．０１以下でさえある。中和度は、本質的にゼロ、またはそれよりわずかに上、例えば、最大で１０−３もしくは更に最大で１０−４だけであり得る。本明細書で使用される場合、「中和度」という用語は、脱プロトン化及びプロトン化カルボキシル基の合計に対する脱プロトン化カルボキシル基の比率を定義し、すなわち、中和度＝［−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ￣］／［−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ￣＋−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨ］である。
中和度は、ＫｏｋｕｂｏらによってＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４５（８）１３５０−１３５３（１９９７），Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．８、１３５０頁の「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ Ｓｏｌｕｂｌｅ ａｔ ｐＨ３．５−４．５ａｎｄ Ｈｉｇｈｅｒ」に記載される滴定によって評価することができる。中和フタリル基において、対カチオンは、好ましくはアンモニウムカチオン（ＮＨ４＋など）、またはアルカリ金属イオン（ナトリウムもしくはカリウムイオンなど、より好ましくはナトリウムイオン）である。
本発明のエステル化セルロースエーテルの別の本質的特性は、その水溶性である。驚くべきことに、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２℃で少なくとも２．０重量パーセントの水溶性を有し、すなわち、それは、２℃で少なくとも２．０重量パーセントの水溶液、好ましくは少なくとも３．０重量パーセントの水溶液、より好ましくは少なくとも５．０重量パーセントの水溶液、及び最も好ましくは少なくとも１０．０重量パーセントの水溶液として溶解することができる。一般に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２℃の温度で最大で２０重量パーセントの水溶液として、または最も好ましい実施形態において最大で３０重量パーセントの水溶液としてさえ溶解することができる。明細書で使用される場合、「２℃でｘ重量パーセントの水溶液」という用語は、ｘｇのエステル化セルロースエーテルが２℃で（１００−ｘ）ｇの水に可溶性であることを意味する。
実施例の節に記載されるように水溶性を決定するとき、本発明のエステル化セルロースエーテルは、好ましくは少なくとも８５重量％、典型的には少なくとも９０重量％、より典型的には少なくとも９５重量％、及び多くの場合少なくとも９９重量％のエステル化セルロースエーテルが、２℃で２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと９７．５重量部の水との混合物中に可溶性である、溶解性特性を有する。典型的には、この溶解度はまた、２℃で５または１０重量部のエステル化セルロースエーテルと９５または９０重量部の水との混合物中でも、または２℃で２０重量部のエステル化セルロースエーテルと８０重量部との混合物中でさえ観察される。
より一般的に言えば、驚くべきことに、エステル化セルロースエーテルがエステル化セルロースエーテルの中和度を０．７５超または上記に列挙される好ましい範囲へと増加させない水性液体とブレンドされる場合（例えば、エステル化セルロースエーテルが脱イオン水または蒸留水などの水のみとブレンドされる場合）でさえ、本発明のエステル化セルロースエーテルが、そのフタリル基の中和度にも関わらず、２℃の温度で水性液体中に可溶性であることが見出された。沈降物を有さない透明または濁った溶液が、２℃で得られる。
更に、０．０２〜０．１５のエステル基の置換度を有する本発明のエステル化セルロースエーテルの水溶液は、上昇した温度で、典型的には５０〜９０℃で、より典型的には６０〜８０℃でゲル化することが見出された。これにより、本発明のエステル化セルロースエーテルのこの実施形態は様々な用途（例えば、カプセルの生成及び剤形のコーティング）において非常に有用になる。上昇した温度での、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）などのこれらのエステル化セルロースエーテルの水溶液のゲル化は、エステル化セルロースエーテルを生成するための出発材料として使用されるセルロースエーテルの水溶液がゲル化しない場合にさえ、観察される。例えば、本発明の実施例は、本発明のゲル化するＨＰＭＣＰを示すが、それらを調製するための出発材料として使用される対応するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、有意な程度まではゲル化しない。本発明のエステル化セルロースエーテルのゲル化は、エステル化セルロースエーテル及び水性液体の総重量に基づいて、典型的には２〜３０重量パーセント、より典型的には５〜２０重量パーセントの濃度で生じる。ゲル化は可逆的であり、すなわち、２０℃への冷却時、ゲルは液体水溶液へと変化する。
その中で本発明のエステル化セルロースエーテルが可溶性である、水性液体は、少量の有機液体希釈剤を追加で含んでもよいが、水性液体は一般に、水性液体の総重量に基づいて、少なくとも８０、好ましくは少なくとも８５、より好ましくは少なくとも９０、及び特に少なくとも９５重量パーセントの水を含むべきである。本明細書で使用される場合、「有機液体希釈剤」という用語は、有機溶媒、または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、またはハロゲン（塩素など）などの１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えば、多官能アルコール（グリセロールなど）または好ましくは単官能アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはｎ−プロパノールなど）、エーテル（テトラヒドロフランなど）、アセテート（エチルアセテートなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンなど）、あるいはニトリル（アセトニトリルなど）である。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。水性液体は、塩基性化合物を含んでもよいが、エステル化セルロースエーテルと水性液体との結果として得られるブレンド中のエステル化セルロースエーテルのフタリル基の中和度は、０．７５、または上記に更に記載される好ましい上限を超えるべきではない。好ましくは、水性液体は、実質的な量の塩基性化合物を含まない。より好ましくは、水性希釈剤は、塩基性化合物を含有しない。更により好ましくは、水性液体は、水性液体の総重量に基づいて、８０〜１００パーセント、好ましくは、８５〜１００パーセント、より好ましくは９０〜１００パーセント、及び最も好ましくは９５〜１００パーセントの水、ならびに０〜２０パーセント、好ましくは０〜１５パーセント、より好ましくは０〜１０パーセント、及び最も好ましくは０〜５パーセントの有機液体希釈剤を含む。最も好ましくは、水性液体は、水、例えば、脱イオン水または蒸留水からなる。
本発明のエステル化セルロースエーテルは一般に、２０℃で、０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のエステル化セルロースエーテル溶液として測定される、最大で２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大で１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で５０ｍＰａ・ｓ、及び最も好ましくは最大で５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。一般に、粘度は、２０℃で、０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のエステル化セルロースエーテル溶液として測定される、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、より典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、更により典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、及び最も典型的には少なくとも２．８ｍＰａ・ｓである。
本発明のエステル化セルロースエーテルの生成の詳細を、実施例に記載する。生成プロセスのいくつかの態様を、以下に記載する。本発明のエステル化セルロースエーテルは、上記に更に記載されるアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースなどのセルロースエーテルをエステル化することによって生成することができる。セルロースエーテルは、好ましくは上記に更に記載されるＤＳ（アルコキシル）及び／またはＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）を有する。エステル化の出発材料として使用されるセルロースエーテルは一般に、２０℃で、ＡＳＴＭ Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って、２重量％の水溶液として測定される、１．２〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．８〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．４〜５０ｍＰａ・ｓ、及び特に２．８〜５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。そのような粘度セルロースエーテルは、より高い粘度のセルロースエーテルを部分解重合プロセスに供することによって得ることができる。部分解重合プロセスは、当該技術分野において周知であり、例えば、欧州特許出願第ＥＰ１，１４１，０２９号、同第ＥＰ２１０，９１７号、同第ＥＰ１，４２３，４３３号、及び米国特許第４，３１６，９８２号に記載される。あるいは、部分解重合は、例えば、酸素または酸化剤の存在によって、セルロースエーテルの生成中に達成することができる。
セルロースエーテルは、無水フタル酸と反応させる。無水フタル酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は一般に、少なくとも０．０２：１、好ましくは少なくとも０．０５：１、より好ましくは少なくとも０．１：１、及び更により好ましくは少なくとも０．１２：１である。本発明のいくつかの実施形態において、無水フタル酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、０．１５：１以上、または０．２０：１以上でさえある。無水フタル酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は一般に、０．４５：１以下、典型的には０．４４：１以下、及びより典型的には０．４３：１以下である。このプロセスにおいて利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）からの置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することによって、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定することができる。
セルロースエーテルのエステル化は、酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸中で実行される。反応希釈剤は、芳香族もしくは脂肪族溶媒（ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフランなど）またはハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体（ジクロロメタンもしくはジクロロメチルエーテルなど）などの、室温で液体であり、セルロースエーテルと反応しない少量の他の溶媒または希釈剤を含んでもよいが、脂肪族カルボン酸の量は一般に、反応希釈剤の総重量に基づいて、５０パーセント、好ましくは少なくとも７５パーセント、及びより好ましくは少なくとも９０パーセントを超えるべきである。最も好ましくは、反応希釈剤は、脂肪族カルボン酸、より好ましくは酢酸からなる。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は一般に、９．５：１〜１１：１、好ましくは１０．０：１〜１０．５：１である。
エステル化反応は、エステル化触媒の存在下で、好ましくは酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどのカルボン酸アルカリ金属の存在下で実行される。モル比［カルボン酸アルカリ金属／エステル化セルロースエーテルの無水グルコース単位］は一般に、［２．０／１．０］〜［３．０／１．０］、及び好ましくは［２．３／１．０］〜［２．６／１．０］である。
エステル化の反応温度は一般に、７５℃〜９５℃、好ましくは８０℃〜９０℃である。エステル化反応は典型的には、２．５〜４時間以内に完了する。エステル化反応の完了後、エステル化セルロースエーテルは、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、欧州特許出願第ＥＰ０２１９４２６号、または国際特許出願第ＷＯ２０１３／１４８１５４号に記載されるような、既知の手法で反応混合物から沈殿させることができる。沈殿したエステル化セルロースエーテルは典型的には、７０〜１００℃の温度の水性液体で洗浄される。好適な水性液体は、上記に更に記載される。
本発明の別の態様は、水性液体中に溶解した上述の本発明のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む水性組成物である。水性液体は、上記に更に記載される。−２℃〜１０℃未満、好ましくは０℃〜８℃未満、より好ましくは０．５℃〜５℃未満、及び最も好ましくは０．５℃〜３℃の温度まで水性組成物を冷却することによって、本発明のエステル化セルロースエーテルを水溶液にしてもよい。水性組成物は、水性組成物の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、及び好ましくは最大で３０重量％、より好ましくは最大で２０重量％の本発明のエステル化セルロースエーテルを含む。
水性液体中に溶解した上述の本発明のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む水性組成物は、液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含むカプセルの製造に有用である。典型的には、２０℃未満、より典型的には１５℃未満、またはいくつかの実施形態において１０℃未満の温度を有する水性組成物を、水性組成物よりも高い温度を有し、かつ少なくとも２１℃、より典型的には少なくとも２５℃、及び最大で９５℃、好ましくは最大で８０℃の温度を有する浸漬ピンと接触させる。
水性液体中に溶解した上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む水性組成物はまた、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、薬用飴、坐剤、ペッサリー、または埋め込み可能な剤形などの剤形をコーティングするのにも有用である。
本発明の別の態様は、有機希釈剤、及び上述の本発明のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む、液体組成物である。有機希釈剤は、単独で、または水との混合で、液体組成物中に存在してもよい。好ましい有機希釈剤は、上記に更に記載される。液体組成物は、液体組成物の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、及び好ましくは最大で３０重量％、より好ましくは最大で２０重量％の本発明のエステル化セルロースエーテルを含む。
上述の水性液体または有機希釈剤、及び上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む本発明の組成物はまた、活性成分の賦形剤系としても有用であり、かつ活性成分（成長促進剤、除草剤、もしくは殺虫剤など）または生物学的活性成分（ビタミン、草本、及び無機質補助剤もしくは薬物など）の賦形剤系を調製するための中間体としても特に有用である。したがって、本発明の組成物は、好ましくは１つ以上の活性成分、最も好ましくは１つ以上の薬物を含む。「薬物」という用語は、慣用的であり、動物、特にヒトに投与した場合に有益な予防的及び／または治療的特性を有する化合物を意味する。本発明の別の態様において、本発明の組成物は、少なくとも１つの活性成分（薬物など）、少なくとも１つの上述のエステル化セルロースエーテル、及び任意で１つ以上のアジュバントを含む、固体分散剤を生成するために使用される。好ましい固体分散剤の生成方法は、噴霧乾燥による。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機器は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０〜５４頁〜２０〜５７頁（Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ１９８４）に一般的に記載される。あるいは、本発明の固体分散剤は、ｉ）ａ）上記に定義された少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、及びｃ）１つ以上の任意の添加剤をブレンドすることと、ｉｉ）ブレンドを押し出しに供することとによって調製することができる。本明細書で使用される場合、「押し出し」という用語は、射出成形、溶融鋳造、及び圧縮成形として知られるプロセスを含む。好ましくは、薬物などの活性成分を含む溶融押し出し組成物を押し出すための技術は既知であり、Ｊｏｅｒｇ Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，Ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：ｆｒｏｍ ｐｒｏｃｅｓｓ ｔｏ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ５４（２００２）１０７−１１７によって、または欧州特許出願第ＥＰ０８７２２３３号に記載されている。本発明の固体分散剤は、好ましくはエステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）の総重量に基づいて、ａ）２０〜９９．９パーセント、より好ましくは３０〜９８パーセント、及び最も好ましくは６０〜９５パーセントの上述のエステル化セルロースエーテル、ならびにｂ）好ましくは０．１〜８０パーセント、より好ましくは２〜７０パーセント、及び最も好ましくは５〜４０パーセントの活性成分ｂ）を含む。エステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）の合計量は、固体分散剤の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも７０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、及び最も好ましくは少なくとも９０パーセントである。存在する場合、残存量は、以下に記載されるアジュバントｃ）のうちの１つ以上からなる。少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル中の、少なくとも１つの活性成分を含む固体分散剤が形成された後、乾燥、顆粒化、及び粉末化などのいくつかの加工作業を使用して、分散剤の剤形（要素、ペレット、顆粒、丸剤、カプレット、微小粒子、カプセルの充填物、もしくは射出成形カプセル、または粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁液、もしくはスラリーの形態など）への組み込みを促進してもよい。
水性組成物、つまり有機希釈剤及び本発明の固体分散剤を含む液体組成物は、着色剤、顔料、乳白剤、風味及び味改善剤、酸化防止剤、ならびにこれらの任意の組み合わせなどの任意のアジュバントを更に含んでもよい。
これより本発明のいくつかの実施形態を、以下の実施例において詳細に記載する。
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例において、以下の試験手順が使用される。
エーテル基及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されるものと同じ手法で決定される。
フタリル基の含有量は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ３３，ｐｐ．６７０１−６７０２に従って決定される。
水溶性
定量的決定：その乾燥重量に基づいて２．５重量部のＨＰＭＣＰを、２℃の温度を有する９７．５重量部の脱イオン水に添加し、その後、２℃で６時間撹拌し、２℃で１６時間保管した。秤量した量のこの混合物を秤量した遠心分離バイアルに移動させ、移動させた重量の混合物をｇでのＭ１として付記した。移動させた重量のＨＰＭＣＰ［Ｍ２］を、（ｇでの移動させた重量の混合物／１００ｇ×２．５ｇ）として計算した。混合物を、２℃、５０００ｒｐｍで６０分間遠心分離した（２８２３×ｇ、Ｔｈｅｒｍｏ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＢｉｏｆｕｇｅ Ｓｔｒａｔｏｓ遠心機）。遠心分離後、液体相からアリコートを取り除いて、秤量した乾燥バイアルに移動させた。移動させたアリコートの重量を、ｇでのＭ３として記録した。アリコートを、１０５℃で１２時間乾燥させた。乾燥後、残存するｇのＨＰＭＣＰを秤量し、ｇでのＭ４として記録した。
以下の表２の「２．５％での水溶性％」という用語は、２．５重量部のＨＰＭＣＰと９７．５重量部の脱イオン水との混合物中に実際に溶解されるＨＰＭＣＰの百分率を表示する。それは、（Ｍ４／Ｍ２）×（Ｍ１／Ｍ３）×１００として計算され、これは、（液体アリコート中のｇでのＨＰＭＣＰ／遠心分離バイアルに移動させたｇでのＨＰＭＣＰ）×（遠心分離バイアルに移動させたｇでの混合物／遠心分離後のｇでの液体アリコート）×１００に対応する。上記の式において、「×」は、乗算演算子の略語である。
定性的決定：０．５℃での激しい撹拌下、その乾燥重量に基づいて２．０ｇのＨＰＭＣＰを、９８．０ｇの水と１６時間混合することによって、２重量パーセントのＨＰＭＣＰと水との混合物を調製した。その後、ＨＰＭＣＰと水との混合物の温度を、冷蔵庫内で４℃に上昇させた。４℃で可溶性であるＨＰＭＣＰはまた２℃でも可溶性であり、２℃で、溶解性は少なくとも４℃でと同じ程度の高さである。ＨＰＭＣＰの水溶性を視覚的検査によって決定した。ＨＰＭＣＰが、２％、２℃で水溶性であるかどうかの決定を、以下のように行った。「２％で水溶性−有」は、上記の手順に従うと、沈殿物を有さない溶液が得られたことを意味する。「２％で水溶性−無」は、上記の手順に従うと、ＨＰＭＣＰの少なくとも有意な部分が溶解されないままであり、その乾燥重量に基づいて２．０ｇのＨＰＭＣＰを９８．０ｇの水と混合したときに、沈降物を形成したことを意味する。「２％で水溶性−部分的」は、上記の手順に従うと、ごく一部のＨＰＭＣＰのみが溶解されないままであり、その乾燥重量に基づいて２．０ｇのＨＰＭＣＰを９８．０ｇの水と混合したときに、沈降物を形成したことを意味する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の粘度
“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ｐｈｔｈａｌａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦに記載されるように、０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のＨＰＭＣＰ溶液を調製した。ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、ウベローデ粘度測定を実行した。測定は、２０℃で行った。０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中、２．０重量％のＨＰＭＣＰ溶液を、以下の表２に「０．４３％のＮａＯＨ中２．０％の粘度」として列挙する。
室温での激しい撹拌下、１０．０ｇのＨＰＭＣＰを４５．０ｇのジクロロメタン及び４５．０ｇのメタノールと混合することによって、１：１の重量のジクロロメタンとメタノールとの混合物中、１０重量％のＨＰＭＣＰ溶液を調製した。混合物を、回転混合機で２４時間回転させた。Ｈｅｒａｅｕｓ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙから商業的に入手可能なＭｅｇａｆｕｇｅ１．０遠心機を使用して、溶液を２０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、ウベローデ粘度測定を実行した。測定は、２０℃で行った。
ＨＰＭＣＰの水溶液のゲル化温度及びゲル強度
３翼（翼＝２ｃｍ）の撹拌刃を有するオーバーヘッド研究室撹拌機で７５０ｒｐｍで撹拌しながら、対応する量の粉末化、粉砕、及び乾燥ＨＰＭＣＰ（ＨＰＭＣＰの水含有量を考慮）を水（温度２０〜２５℃）に室温で添加することによって、２重量％、５重量％、または１０重量％のＨＰＭＣＰ水溶液を生成した。その後、溶液を約１．５℃まで冷却した。１．５℃の温度に達した後、溶液を５００ｒｐｍｓで１２０分間撹拌した。各溶液を特性評価の前に冷蔵庫内で保管した。
カップ及びボブ固定具（ＣＣ−２５）を有するＨａａｋｅ ＲＳ６００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）レオメーターを使用して、ＨＰＭＣＰ水溶液のレオロジー測定を実行した。２％の一定歪み（変形）及び２Ｈｚの一定角振動数で、５〜８５℃の温度範囲にわたって、試料を１分当たり１℃の速度で加熱した。測定収集速度は４データ点／分となるように選択した。レオロジー測定から得られた貯蔵弾性率Ｇ’は、溶液の弾性特性を表し、貯蔵弾性率Ｇ’が損失弾性率Ｇ’’より高い場合、高温領域におけるゲル強度を表す。
得られた貯蔵弾性率Ｇ’のデータ（振動測定から得た）を、まず対数化し、Ｇ’（最小）をゼロに及びＧ’（最大）を１００に正規化した。直線回帰曲線を、これらの貯蔵弾性率データのサブセットにフィットさせた（５データ点の増分）。接線を、回帰曲線の最急の勾配にフィットさせた。この接線とｘ軸との交差を、ゲル化温度として報告する。ゲル化温度をいかに決定するかの詳細は、国際特許出願第ＷＯ２０１５／００９７９６号の１８及び１９頁、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｌａｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｆ ａｑｕｅｏｕｓ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」の節に記載される。
６５℃での貯蔵弾性率Ｇ’に従うゲル強度もまた、このレオロジー測定によって得た。
実施例１〜５及び比較実施例Ａ〜ＥのＨＰＭＣＰの生成
７００．０ｇの酢酸を反応器内に充填し、撹拌した。その後、２３０．０ｇの酢酸ナトリウム（水を含まない）及び２３０．０ｇのＨＰＭＣ（水を含まない）を添加した。ＨＰＭＣは、２０℃で、ＡＳＴＭ Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って、２％水溶液として測定される、１．９８のメトキシル置換（ＤＳＭ）、０．２５のヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、及び３．０ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣの重量平均分子量は、約２０，０００ダルトンであった。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして商業的に入手可能である。窒素での不活性化を実行した。混合物を、撹拌しながら８５℃まで加熱した。８５℃の温度に達した後、反応混合物を１０分間撹拌させた。その後、以下の表１に列挙される無水フタル酸を添加し、反応混合物を３．５時間反応させた。エステル化反応後、５０℃の温度を有する３１８．４６ｇの脱イオン水で、混合物の反応を停止させた。その後、２Ｌの脱イオン水（温度５０℃）を、撹拌しながら反応器に添加して、ＨＰＭＣＰを沈殿させた。沈殿したＨＰＭＣＰを約５０℃まで冷却し、反応器から取り除いた。５０００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を６０秒間適用することによって、ＨＰＭＣＰを１．７Ｌのお湯（温度約９５°）で２回洗浄した。濾過後、濾過ケーキを１．７Ｌのお湯で数回洗浄した。洗浄したＨＰＭＣＰを真空濾過によって単離し、５５℃で一晩乾燥させた。
実施例１〜５及び比較実施例Ａ〜ＥのＨＰＭＣＰの特性を、以下の表２に列挙する。表２において、略語は以下の意味を有する。
ＤＳＭ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基の置換度、
ＭＳＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基のモル置換、
ＤＳＰｈ：フタリル基の置換度。
以下の表２は、実施例１〜５のエステル化セルロースエーテルは水溶性であるが、比較実施例Ａ〜Ｅのエステル化セルロースエーテルは水溶性ではないか、または水溶性が不十分であることを示す。更に、実施例１〜５のエステル化セルロースエーテルは、ジクロロメタンとメタノールとの混合物などのいくつかの極性溶媒中に可溶性である。１０重量％の溶液でさえ粘度は低く、比較実施例Ａ〜Ｅの粘度に類似している。
実施例１のエステル化セルロースエーテルは、２〜４℃の温度だけでなく、２１℃の温度でも、２重量％の濃度で水溶性であった。
ゲル化
いくつかの本発明のＨＰＭＣＰの水溶液は、上昇した温度、典型的には４５〜９０℃、より典型的には５０〜８０℃でゲル化する。本発明のＨＰＭＣＰの好ましい実施形態は、２重量％ほど低い濃度でさえゲル化する。エステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、それらの非常に低い総エステル置換度にも関わらずゲル化することは、非常に驚くべきことである。ＨＰＭＣＰを調製するための出発材料として使用されるＨＰＭＣは、２重量％の濃度ではゲル化しない。６５℃まで加熱した後、２重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテル水溶液は、ゲルは形成しないが、凝結するのみである。
レオロジー測定を実行して、上記に更に記載される実施例１、２、または３の２重量％、５重量％、及び／または１０重量％のＨＰＭＣＰ水溶液の、６５℃での貯蔵弾性率Ｇ’に従うゲル化温度及びゲル強度を測定した。結果を以下の表３に列挙する。
ＨＰＭＣＰの腸溶特性
実施例２のＨＰＭＣＰからのカプセルの調製
実施例２の手順に従って得られる１５重量％の水溶性ＨＰＭＣＰの水溶液を、ＨＰＭＣＰを脱イオン水中に２℃の温度で溶解することによって調製した。その後、ＨＰＭＣＰの重量に基づいて２０重量％のクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、水溶液に添加した。室温（２１℃）を有する金属ピンを、１８℃の温度を有するＨＰＭＣＰ水溶液中に浸漬することによって、カプセルシェルを生成した。その後、ピンをＨＰＭＣＰ水溶液から引き抜き、フィルムが成形ピン上に形成された。カプセルシェルを室温で乾燥させた。カプセルシェルの最終厚さは、５０〜１４０μｍであった。
実施例３のＨＰＭＣＰからのカプセルの調製
実施例３の手順に従って得られる１７重量％の水溶性ＨＰＭＣＰの水溶液を、ＨＰＭＣＰを脱イオン水中に４℃の温度で溶解することによって調製した。その後、ＨＰＭＣＰの重量に基づいて２０重量％のクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、水溶液に添加した。３０℃の温度を有する金属ピンを、４℃の温度を有する水溶液中に浸漬することによって、カプセルシェルを生成した。その後、ピンをＨＰＭＣＰ水溶液から引き抜き、フィルムが成形ピン上に形成された。カプセルシェルを室温で乾燥させた。カプセルシェルの最終厚さは、約４５〜１１０μｍであった。
実施例２及び３のＨＰＭＣＰから調製したカプセルシェルの、胃の酸性環境での溶解性を試験するために、カプセルシェルを小片に砕き、０．１ＮのＨＣｌ中に浸した。そこに、カプセル小片を３７℃の温度で２時間放置して、胃液を模倣した。実施例２及び３のＨＰＭＣＰから調製したカプセル小片は、この２時間の間に、０．１ＮのＨＣｌ中に溶解しなかった。
カプセルシェルの腸または結腸での溶解性を試験するために、カプセル小片から０．１ＮのＨＣｌを流し捨て、その後、カプセル小片を緩衝液中に浸した。
いくつかのカプセル小片を、３７℃の温度、及びそれぞれ４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、または６．８のｐＨを有する、マッキルベイン緩衝液（一リン酸二ナトリウム及びクエン酸を含有）中に２時間浸した。実施例２及び３のＨＰＭＣＰから調製したカプセル小片は、４．０のｐＨを有するマッキルベイン緩衝液中に溶解しなかったが、それぞれ４．５、５．０、５．５、６．０、または６．８のｐＨを有するマッキルベイン緩衝液中には溶解した。
他のカプセル小片を、３７℃の温度、及びそれぞれ５．５、５．８、６．０、６．５、または６．８のｐＨを有する、０．２Ｍの三塩基リン酸ナトリウムの水性リン酸緩衝液中に２時間浸した。実施例２及び３のカプセルから調製した全てのカプセル小片は、リン酸緩衝液中に溶解した。

Claims (15)

  1. エステル化セルロースエーテルであって、
    前記エステル基が、フタリル基であり、
    フタリル基の置換度が、０．０２〜０．１８であり、フタリル基の中和度が、０．７５以下であり、
    前記エステル化セルロースエーテルが、２℃で少なくとも２．０重量パーセントの水溶性を有する、前記エステル化セルロースエーテル。
  2. 前記フタリル基の置換度が、０．０５〜０．１７である、請求項１に記載のエステル化セルロースエーテル。
  3. 前記フタリル基の中和度が、０．６以下である、請求項１または請求項２に記載のエステル化セルロースエーテル。
  4. エステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
  5. ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
  6. 少なくとも８５重量％の前記エステル化セルロースエーテルが、２℃で２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと９７．５重量部の水との混合物中に可溶性である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
  7. 水性液体中に溶解した請求項１〜６のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルを含む、液体組成物。
  8. １５℃以下の温度を有する、請求項７に記載の液体組成物。
  9. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル及び有機希釈剤を含む、液体組成物。
  10. 剤形をコーティングするためのプロセスであって、請求項７〜９のいずれか１項に記載の液体組成物を前記剤形と接触させるステップを含む、前記プロセス。
  11. カプセルシェルの製造のためのプロセスであって、請求項７〜９のいずれか１項に記載の液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含む、前記プロセス。
  12. コーティングされた剤形であって、前記コーティングが、請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを含む、前記コーティングされた剤形。
  13. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを含む、ポリマーカプセルシェル。
  14. 請求項１３に記載のカプセルシェルを含み、薬物または栄養もしくは食品補助剤、あるいはこれらの組み合わせを更に含む、カプセル。
  15. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル中の、少なくとも１つの活性成分の固体分散剤。
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