JP2019516410A - ワクチンベクターとしての三セグメントピチンデウイルス - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年5月16日に作成され、61,423バイトのサイズを有し、「Sequence_Listing_13194-020-228.TXT」と題されたテキストファイルとして、本願と共に提出された配列表を、引用により組み込む。
本願は、そのゲノム内にそのオープンリーディングフレーム(「ORF」)の再配列を有するピチンデウイルスに関する。特に、本明細書に提供されるのは、改変されたピチンデウイルスゲノムセグメントであって、該ピチンデウイルスゲノムセグメントは、ウイルスORFを、そのORFの野生型位置以外の位置に担持するように操作されている。また、本明細書に提供されるのは、1つのLセグメント及び2つのSセグメント、又は2つのLセグメント及び1つのSセグメントを含む、三セグメントピチンデウイルス粒子である。本明細書で記載されるピチンデウイルスは、本明細書に記載されるピチンデウイルスは、ワクチン及び/又は疾患の治療のため及び/又は免疫療法で使用するために好適であり得る。
2.1 ピチンデウイルスの一般的背景及びゲノム構成
ピチンデウイルスは、コロンビアでOryzomys albigularis (コメネズミ)から単離されたアレナウイルスである (McLayらの文献、2014, Journal of General Virology, 95: 1-15において検討された)。ピチンデウイルスは、非病原性であり、一般にヒトに疾患を引き起こすことは知られていない。血清学的証拠は、現地人集団においてさえも血清有病率が非常に低いことを示唆する (Trapidoらの文献、1971, Am J Trop Med Hyg, 20: 631-641)。アレナウイルス科(Arenaviridae)は、ラッサ熱ウイルス(LASV)及びリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)のような旧世界(OW)アレナウイルス、及びピチンデウイルス及びフニンウイルスのような新世界(NW)アレナウイルスの、2つの群に分類される(Buchmeierらの文献、 2001, 「アレナウイルス科:ウイルス及びその複製」(Arenaviridae: The Viruses and Their Replication), Fields Virology Vol 2, 1635-1668)。アレナウイルスはエンベロープRNAウイルスである。そのゲノムは、ネガティブセンスの一本鎖RNAの2つのセグメントからなる(図1A)。(McLayらの文献、2014, Journal of General Virology, 95: 1-15)。各セグメントは、反対方向に2つのウイルス遺伝子をコードしている。短いセグメント(Sセグメント)は、ウイルス糖タンパク質(GP)及び核タンパク質(NP)をコードしている。長いセグメント(Lセグメント)は、RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp; Lタンパク質)及びマトリックスタンパク質Z(タンパク質Z)、RINGフィンガータンパク質を発現する。各セグメント上の2つの遺伝子は、非コード遺伝子間領域(IGR)によって隔てられており、5'及び3'非翻訳領域(UTR)が隣接している。IGRは、安定なヘアピン構造を形成し、ウイルスmRNA転写の構造依存的終結に関与することが示されている(Pinschewerらの文献、 2005, J Virol 79(7): 4519-4526)。UTRの末端ヌクレオチドは、高度の相補性を示し、二次構造の形成をもたらす。これらのパンハンドル構造は、転写及び複製のためのウイルスプロモーターとして機能することが知られており、部位特異的突然変異誘発によるそれらの分析は、マイナーな配列変化でさえ許容されない配列依存性及び構造依存性を明らかにした(Perez及びde la Torreの文献、 2003, Virol 77(2): 1184-1194)。
ピチンデウイルスのようなマイナス鎖ウイルスの単離及び精製されたRNAは、mRNAとして直接機能することができない、すなわち、細胞に導入された場合に、翻訳され得ない。その結果、ウイルスRNAでの細胞のトランスフェクションは、感染性ウイルス粒子の生成をもたらさない。培養された許容細胞においてcDNAからマイナス鎖RNAウイルスの感染性ウイルス粒子を作製するために、ウイルスRNAセグメント(複数可)は、転写及び複製に必要な最小限の因子でトランス補完されなければならない。数年前に公開されたミニゲノムシステムの助けを借りて、ウイルス粒子の転写、複製及び形成に関与するウイルスのシス作用エレメント及びトランス作用因子は、最終的に分析することができた(Leeらの文献、 2000, J Virol 74(8): 3470-3477; Leeらの文献、 2002, J Virol 76(12): 6393-6397; Perez及びde la Torreの文献、 2003, J Virol 77(2): 1184-1194; Pinschewerらの文献、 2003, J Virol 77(6): 3882-3887; Pinschewerらの文献、 2005, J Virol 79(7): 4519-4526)。このような逆遺伝学システムは、ピチンデウイルスレスキューを成功裡に実証するために開発されてきた(例えば、Liangらの文献、 2009, Ann N Y Acad Sci, 1171: E65-E74; Lanらの文献、 2009, Journal of Virology, 83 (13): 6357-6362を参照されたい)。
対象となる外来遺伝子を発現する組換えマイナス鎖RNAウイルスの作製が、長い間追求されてきた。他のウイルスについて様々な戦略が公表されている(Garcia-Sastreらの文献、 1994, J Virol 68(10): 6254-6261; Percy らの文献、 1994, J Virol 68(7): 4486-4492; Flick及びHobomの文献、 1999, Virology 262(1): 93-103; Machadoらの文献、 2003, Virology 313(1): 235-249)。生ピチンデウイルスベースのベクターが公表されている(Dhanwani らの文献、 2015, Journal of Virology 90:2551-2560;国際特許出願公開番号WO 2016/048949)。三セグメントのピチンデウイルスが公表されている(Dhanwani らの文献、 2015, Journal of Virology 90:2551-2560;国際特許出願公開番号WO 2016/048949)。Dhanwani によって2015年に公表された三セグメントウイルスにおいて、NPとGPの両方は、Sセグメント内でそれぞれの天然位置に保持されるため、隣接UTRの中のそれらの天然のプロモーター下で発現された。
感染性アレナウイルス粒子は、感染細胞中でその遺伝物質を増幅及び発現する能力を有するゲノムを含有するが、遺伝子操作されていない正常細胞ではさらなる子孫を生成することができないように操作することはできる(すなわち、感染性複製欠損アレナウイルス粒子)ことが示された(国際公開番号WO 2009/083210 A1及び国際公開番号WO 2014/140301 A1)。
本願は、そのゲノム内にそのORFの再配列を有するピチンデウイルスに関する。特に、本願は、ピチンデウイルスORFを、その野生型位置以外の位置に担持するように操作されているピチンデウイルスゲノムセグメントに関する。本願は、複製可能二セグメントピチンデウイルス粒子に組換えしない、1つのLセグメント及び2つのSセグメント、又は2つのLセグメント及び1つのSセグメントを含む、三セグメントピチンデウイルス粒子をも提供する。本願は、該三セグメントピチンデウイルス粒子を、遺伝的安定性が改善され、持続的な導入遺伝子発現を確実にするように操作することができることを実証する。
3.1 非天然オープンリーディングフレーム
したがって、一つの態様において、本明細書に提供されるのは、ピチンデウイルスゲノムセグメントである。ある実施態様において、該ゲノムセグメントは、ウイルスORFをそのORFの野生型位置以外の位置に担持するように操作される。いくつかの実施態様において、該ピチンデウイルスゲノムセグメントは、
(i)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるSセグメント;
(ii)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるSセグメント;
(iii)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるSセグメント;
(iv)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるSセグメント;
(v)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるSセグメント;
(vi)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるSセグメント;
(vii)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(viii)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(ix)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(x)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;
(xi)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;及び
(xii)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;
からなる群から選択される。
(i)ピチンデウイルスゲノムセグメントのcDNAを、宿主細胞にトランスフェクトすること;
(ii)第2のピチンデウイルスゲノムセグメントのcDNAを含むプラスミドを、該宿主細胞にトランスフェクトすること;
(iii)ウイルス形成に好適な条件下で該宿主細胞を維持すること;及び
(iv)ピチンデウイルス粒子を収集すること
を含む。
(i)RNAポリメラーゼIプロモーター;
(ii)RNAポリメラーゼIIプロモーター;及び
(iii)T7プロモーター
からなる群から選択されるプロモーターの制御下にある。
一つの態様において、本明細書に提供されるのは、1つのLセグメント及び2つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子である。いくつかの実施態様において、該三セグメントピチンデウイルス粒子の増殖は、I型インターフェロン受容体、II型インターフェロン受容体及び組換え活性化遺伝子1(RAG1)を欠き、104 PFUの三セグメントピチンデウイルス粒子を感染させたマウスにおける持続感染の70日後に、複製可能二セグメントウイルス粒子をもたらさない。ある実施態様において、2つの別々のセグメントの代わりに、一方のみに2つのピチンデウイルスのORFを結合している2つのSセグメントのセグメント間の組換えは、ウイルスプロモーター活性を抑制する。
(i)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるSセグメント;
(ii)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるSセグメント;
(iii)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるSセグメント;
(iv)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるSセグメント;
(v)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるSセグメント;及び
(vi)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるSセグメント;
からなる群から選択される。
(i)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(ii)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(iii)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(iv)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;
(v)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;及び
(vi)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;
からなる群から選択される。
(i)1つのLセグメント及び2つのSセグメントの1以上のcDNAを宿主細胞にトランスフェクトすること;
(ii)ウイルス形成に好適な条件下で該宿主細胞を維持すること;及び
(iii)ピチンデウイルス粒子を収集すること
を含む。
(i)2つのLセグメント及び1つのSセグメントの1以上のcDNAを宿主細胞にトランスフェクトすること;
(ii)ウイルス形成に好適な条件下で該宿主細胞を維持すること;及び
(iii)ピチンデウイルス粒子を収集すること
を含む。
(i)RNAポリメラーゼIプロモーター;
(ii)RNAポリメラーゼIIプロモーター;及び
(iii)T7プロモーター
からなる群から選択されるプロモーターの制御下にある。
(i)RNAポリメラーゼIプロモーター;
(ii)RNAポリメラーゼIIプロモーター;及び
(iii)T7プロモーター
からなる群から選択されるプロモーターの制御下にある。
4.1 非天然位置にオープンリーディングフレームを有するピチンデウイルス
本明細書に提供されるのは、そのORFの再配列を有するピチンデウイルスである。ある実施態様において、このようなピチンデウイルスは複製可能であり、感染性である。このようなピチンデウイルスのゲノム配列は本明細書に提供される。一つの態様において、本明細書に提供されるのは、ピチンデウイルスゲノムセグメントであり、ここで、該ピチンデウイルスゲノムセグメントは、ピチンデウイルスORFを、それぞれの遺伝子がピチンデウイルス株Munchique CoAn4763単離株P18(7.配列表の配列番号1及び2を参照されたい)のような野生から単離されたウイルスで見出されている該ORFの位置(「野生型位置」と本明細書で呼ぶ)以外の位置(すなわち、非天然位置)に担持するように改変されている。
(i)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;
(ii)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;
(iii)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;
(iv)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;
(v)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;
(vi)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;
(vii)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるピチンデウイルスLセグメント;
(viii)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるピチンデウイルスLセグメント;
(ix)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるピチンデウイルスLセグメント;
(x)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるピチンデウイルスLセグメント;
(xi)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるピチンデウイルスLセグメント;及び
(xii)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるピチンデウイルスLセグメント;
であり得る。
表1
ピチンデウイルス粒子
*位置1は、ピチンデウイルスSセグメントの5'UTRの制御下にある;位置2は、ピチンデウイルスSセグメントの3'UTRの制御下にある;位置3は、ピチンデウイルスLセグメントの5'UTRの制御下にある;位置4は、ピチンデウイルスLセグメントの3'UTRの制御下にある。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)ORFが該ORFの野生型位置以外の位置にある;かつ(ii)得られるウイルスがさらなる感染性子孫ウイルス粒子を生成することができないように、GP、NP、Zタンパク質、及びLタンパク質をコードするORFが除去されているか又は機能的に不活化されたピチンデウイルス粒子である。1以上のORFが欠失した又は機能的に不活化された遺伝子改変ゲノムを含むピチンデウイルス粒子は、相補細胞(すなわち、欠失した又は機能的に不活化されたピチンデウイルスORFを発現する細胞)で生成することができる。得られるピチンデウイルス粒子の遺伝物質は、宿主細胞の感染時に宿主細胞に移され、その中で該遺伝物質は発現及び増幅されることができる。さらに、本明細書に記載される遺伝子改変ピチンデウイルス粒子のゲノムは、ピチンデウイルス粒子以外の生物からの異種ORFをコードすることができる。
本明細書に提供されるのは、そのORFの再配列を有する三セグメントピチンデウイルス粒子である。一態様において、本明細書に提供されるのは、1つのLセグメント及び2つのSセグメント又は2つのLセグメント及び1つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子である。ある実施態様において、該三セグメントピチンデウイルス粒子は、複製可能な二セグメントピチンデウイルス粒子に組み換えされない。より具体的には、ある実施態様において、ゲノムセグメントの2つ(例えば、それぞれ、2つのSセグメント又は2つのLセグメント)は、2つの親セグメントと置き換えられることができる単一のウイルスセグメントを生成するように組み換えることができない。具体的な実施態様において、該三セグメントピチンデウイルス粒子は、ORFをそのORFの野生型位置以外の位置に含む。さらに別の具体的な実施態様において、該三セグメントピチンデウイルス粒子は、4つ全てのピチンデウイルスORFを含む。かくして、ある実施態様において、該三セグメントピチンデウイルス粒子は、複製可能であり、感染性である。他の実施態様において、該三セグメントピチンデウイルス粒子は、4つのピチンデウイルスORFのうちの1つを欠いている。かくして、ある実施態様において、該三セグメントピチンデウイルス粒子は、感染性であるが、非相補細胞でさらなる感染性子孫を生成することができない。
一態様において、本明細書に提供されるのは、1つのLセグメント及び2つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子である。ある実施態様において、1つのLセグメント及び2つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子の増殖は、複製可能二セグメントウイルス粒子をもたらさない。具体的な実施態様において、1つのLセグメント及び2つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子の増殖は、I型インターフェロン受容体、II型インターフェロン受容体及び組換え活性化遺伝子(RAG1)を欠き、104 PFUの三セグメントピチンデウイルス粒子(第4.8.13節参照)に感染させたマウスにおける持続感染の少なくとも10日、少なくとも20日、少なくとも30日、少なくとも40日、少なくとも50日、少なくとも60日、少なくとも70日、少なくとも80日、少なくとも90日、又は少なくとも100日後に、複製可能二セグメントウイルス粒子をもたらさない。他の実施態様において、1つのLセグメント及び2つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子の増殖は、少なくとも10継代、少なくとも20継代、少なくとも30継代、少なくとも40継代、又は少なくとも50継代後に、複製可能二セグメントウイルス粒子をもたらさない。
(i)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;
(ii)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;
(iii)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;
(iv)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;
(v)LをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;及び
(vi)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるピチンデウイルスSセグメント;
であり得る。
表2A
1つのLセグメント及び2つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子
位置1は、ピチンデウイルスSセグメントの5'UTRの制御下にある;位置2は、ピチンデウイルスSセグメントの3’UTRの制御下にある;位置3は、ピチンデウイルスSセグメントの5'UTRの制御下にある;位置4は、ピチンデウイルスSセグメントの3'UTRの制御下にある;位置5は、ピチンデウイルスLセグメントの5'UTRの制御下にある;位置6は、ピチンデウイルスLセグメントの3'UTRの制御下にある。
*ORFは、異種ORFが挿入されていることを示す。
表2B
1つのLセグメント及び2つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子
位置1は、ピチンデウイルスSセグメントの5'UTRの制御下にある;位置2は、ピチンデウイルスSセグメントの3'UTRの制御下にある;位置3は、ピチンデウイルスSセグメントの5'UTRの制御下にある;位置4は、ピチンデウイルスSセグメントの3'UTRの制御下にある;位置5は、ピチンデウイルスLセグメントの5'UTRの制御下にある;位置6は、ピチンデウイルスLセグメントの3'UTRの制御下にある。
*ORFは、異種ORFが挿入されていることを示す。
一態様において、本明細書に提供されるのは、2つのLセグメント及び1つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子である。ある実施態様において、2つのLセグメント及び1つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子の増殖は、複製可能二セグメントウイルス粒子をもたらさない。具体的な実施態様において、2つのLセグメント及び1つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子の増殖は、I型インターフェロン受容体、II型インターフェロン受容体及び組換え活性化遺伝子(RAG1)を欠き、104 PFUの三セグメントピチンデウイルス粒子(第4.8.13節参照)に感染させたマウスにおける少なくとも10日、少なくとも20日、少なくとも30日、少なくとも40日、又は少なくとも50日、少なくとも60日、少なくとも70日、少なくとも80日、少なくとも90日、少なくとも100日の持続後に、複製可能二セグメントウイルス粒子をもたらさない。他の実施態様において、2つのLセグメント及び1つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子の増殖は、少なくとも10継代、20継代、30継代、40継代、又は50継代後に複製可能二セグメントウイルス粒子をもたらさない。
(i)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(ii)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(iii)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(iv)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;
(v)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;及び
(vi)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;
であり得る。
表3
2つのLセグメント及び1つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子
*位置1は、ピチンデウイルスLセグメントの5'UTRの制御下にある;位置2は、ピチンデウイルスLセグメントの3'UTRの制御下にある;位置3は、ピチンデウイルスLセグメントの5'UTRの制御下にある;位置4は、ピチンデウイルスLセグメントの3'UTRの制御下にある;位置5は、ピチンデウイルスSセグメントの5'UTRの制御下にある;位置6は、ピチンデウイルスSセグメントの3'UTRの制御下にある。
*ORFは、異種ORFが挿入されていることを示す。
表3B
2つのLセグメント及び1つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子
*位置1は、ピチンデウイルスLセグメントの5'UTRの制御下にある;位置2は、ピチンデウイルスLセグメントの3'UTRの制御下にある;位置3は、ピチンデウイルスLセグメントの5'UTRの制御下にある;位置4は、ピチンデウイルスLセグメントの3'UTRの制御下にある;位置5は、ピチンデウイルスSセグメントの5'UTRの制御下にある;位置6は、ピチンデウイルスSセグメントの3'UTRの制御下にある。
*ORFは、異種ORFが挿入されていることを示す。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)ORFが該ORFの野生型位置以外の位置にある;かつ(ii)得られるウイルスがさらなる感染性子孫ウイルス粒子を生成することができない(すなわち、複製欠損である)ように、GP、NP、Zタンパク質、又はLタンパク質をコードするORFが除去されているか、又は機能的に不活化されている、三セグメントピチンデウイルス粒子である。ある実施態様において、該第3のピチンデウイルスセグメントはSセグメントであり得る。他の実施態様において、該第3のピチンデウイルスセグメントはLセグメントであり得る。より具体的な実施態様において、該第3のピチンデウイルスセグメントは、ORFをその野生型位置以外の位置に担持するように操作することができるか、又は該第3のピチンデウイルスセグメントは、野生型ピチンデウイルスゲノムセグメントであり得る。さらにより具体的な実施態様において、該第3のピチンデウイルスセグメントは、GP、NP、Zタンパク質、又はLタンパク質をコードするピチンデウイルスORFを欠く。
ある実施態様において、ピチンデウイルスゲノムセグメント、及びそれぞれのピチンデウイルス粒子又は三セグメントピチンデウイルス粒子は、異種ORFを含むことができる。他の実施態様において、ピチンデウイルスゲノムセグメント及びそれぞれのピチンデウイルス粒子又は三セグメントピチンデウイルス粒子は、対象の遺伝子を含むことができる。より具体的な実施態様において、該異種ORF又は対象の遺伝子は抗原をコードする。より具体的な実施態様において、該異種ORF又は対象の遺伝子は、レポータータンパク質又は蛍光タンパク質をコードする。
一般に、ピチンデウイルス粒子は、別のアレナウイルスであるLCMVについて記載された標準逆遺伝学技術によって組換えにより生成することができる(Flatz らの文献、 2006, Proc Natl Acad Sci USA 103:4663-4668; Sanchez らの文献、 2006, Virology 350:370; Ortiz-Riano らの文献、 2013, J Gen Virol. 94:1175-88を参照されたい。それらは参照により本明細書に取り込まれる)。本明細書に提供されるピチンデウイルス粒子を作製するために、これらの技術は以下に記載されるように適用することができる。ウイルスのゲノムは、それぞれ第4.1節及び第4.2節に記載されるように改変することができる。
ウイルスORFをそのORFの野生型位置以外の位置に担持するように操作されているゲノムセグメントを含むピチンデウイルス粒子の作製は、当業者に公知の任意の逆遺伝学技術によって、組換えにより生成することができる。
ある実施態様において、ピチンデウイルス粒子を作製する方法は、(i)第1のピチンデウイルスゲノムセグメントのcDNAを宿主細胞にトランスフェクトすること;(ii)第2のピチンデウイルスゲノムセグメントのcDNAを宿主細胞にトランスフェクトすること;(iii)ピチンデウイルスの最小限のトランス作用因子NP及びLを発現するプラスミドを宿主細胞にトランスフェクトすること;(iv)ウイルス形成に好適な条件下で該宿主細胞を維持すること;及び(v)ピチンデウイルス粒子を収集することを含む。あるより具体的な実施態様において、該cDNAはプラスミドに含まれている。
感染性複製欠損ピチンデウイルス粒子は、上記のようにレスキューすることができる。しかし、cDNAから作製されると、本明細書に提供される感染性複製欠損ピチンデウイルスは、相補細胞で増殖させることができる。相補細胞は、そのゲノムの改変により、複製欠損ピチンデウイルスから排除された機能性を提供する細胞である(例えば、GPタンパク質をコードするORFが欠失しているか又は機能的に不活化されている場合、相補細胞がGPタンパク質を提供する)。
引用により本明細書中に組み込まれる、例えば、Emonetらの文献、 2008, PNAS, 106(9):3473-3478; Popkinらの文献、 2011, J. Virol., 85 (15):7928-7932;Dhanwaniらの文献、2015,Journal of Virology, doi:10.1128/JVI.02705-15により記載されるように、三セグメントピチンデウイルス粒子は、当技術分野で公知の逆遺伝学的技術により組換えによって生成することができる。本明細書に提供される三セグメントピチンデウイルス粒子の作製は、第4.2節に記載されているとおりに改変することができる。
ある実施態様において、該三セグメントピチンデウイルス粒子を作製する方法は、(i)1つのLセグメント及び2つのSセグメント又は2つのLセグメント及び1つのSセグメントのcDNAを宿主細胞にトランスフェクトすること;(ii)該ピチンデウイルスの最小限のトランス作用因子のNP及びLを発現するプラスミドを宿主細胞にトランスフェクトすること;(iii)ウイルス形成に好適な条件下で該宿主細胞を維持すること;並びに(iv)ピチンデウイルス粒子を収集することを含む。
感染性複製欠損三セグメントピチンデウイルス粒子を、上記のようにレスキューすることができる。しかし、cDNAから作製されると、本明細書に提供される感染性複製欠損ピチンデウイルスは、相補細胞で増殖させることができる。相補細胞は、そのゲノムの改変により、複製欠損ピチンデウイルスから排除された機能性を提供する細胞である(例えば、GPタンパク質をコードするORFが欠失しているか又は機能的に不活化されている場合、相補細胞がGPタンパク質を提供する)。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、それぞれ第4.1節及び第4.2節に記載されるピチンデウイルスゲノムセグメント又は三セグメントピチンデウイルス粒子を含む又はそれからなるcDNAである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、第4.1節に記載されるピチンデウイルスゲノムセグメントをコードする核酸である。より具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、表1に記載されるDNAヌクレオチド配列又はDNAヌクレオチド配列のセットである。そのような核酸を含む宿主細胞はまた、第4.1節に提供されている。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、第4.2節に記載される三セグメントピチンデウイルス粒子をコードする核酸である。より具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、例えば、表2又は表3に記載されるDNAヌクレオチド配列又はDNAヌクレオチド配列のセットである。そのような核酸を含む宿主細胞も、第4.2節に提供されている。
ワクチンは、ポリオウイルスに関するもの及び麻疹などの感染症を予防及び/又は治療するのに成功してきた。しかし、癌及び慢性感染を含む確立された慢性疾患の状況での治療免疫は、あまり成功していない。ピチンデウイルス粒子及び/又は三セグメントピチンデウイルス粒子を作製する能力は、新たな新規のワクチン戦略を表す。
本願は、本明細書に記載されるピチンデウイルス粒子又は三セグメントピチンデウイルス粒子を含むワクチン、免疫原性組成物(例えば、ワクチン製剤)、及び医薬組成物にさらにまた関する。そのようなワクチン、免疫原性組成物及び医薬組成物は、当技術分野の標準的な手順に従って製剤化することができる。
4.8.1 ピチンデウイルス検出アッセイ
当業者は、当技術分野で公知の技術を使用して、本明細書に記載されるピチンデウイルスゲノムセグメント又は三セグメントピチンデウイルス粒子を検出することができる。例えば、RT-PCRをピチンデウイルスに特異的なプライマーと共に使用して、ORFを該ORFの野生型位置以外の位置に担持するように操作されているピチンデウイルスゲノムセグメント、又は三セグメントピチンデウイルス粒子を検出及び定量することができる。ウェスタンブロット、ELISA、ラジオイムノアッセイ、免疫沈降、免疫細胞化学、又はFACSと組み合わせた免疫細胞化学を用いて、ピチンデウイルスゲノムセグメント又は三セグメントピチンデウイルス粒子の遺伝子産物を定量することができる。
当業者に公知の任意のアッセイをピチンデウイルスベクター調製物の感染力を測定するために使用することができる。例えば、ウイルス/ベクター力価の決定は、「フォーカス形成単位アッセイ」(FFUアッセイ)により行うことができる。簡潔に述べると、相補細胞、例えば、MC57細胞をプレーティングし、ウイルス/ベクター試料の異なる希釈物を接種する。インキュベーション期間の後、細胞に単層を形成させ、ウイルスを細胞に付着させるために、単層をメチルセルロースで覆う。プレートをさらにインキュベートすると、もとの感染した細胞はウイルス子孫を放出する。メチルセルロースが重層されるため、新しいウイルスの拡散は、隣接する細胞に制限される。結果として、各々の感染性粒子は、フォーカスと呼ばれる感染した細胞の円形のゾーンをもたらす。そのようなフォーカスを、ピチンデウイルス粒子又は三セグメントピチンデウイルス粒子が発現するピチンデウイルスNP又は別のタンパク質に対する抗体及びHRPベースの呈色反応を使用して見えるようにし、それにより、数えられるようにすることができる。ウイルス/ベクターの力価は、1ミリリットル当たりのフォーカス形成単位(FFU/mL)で計算することができる。
本明細書に記載されるピチンデウイルス粒子の増殖は、当技術分野で公知の又は本明細書に記載される任意の方法により評価することができる(例えば、細胞培養)。ウイルス増殖は、細胞培養物(例えば、BHK-21細胞)に、本明細書に記載されるピチンデウイルス粒子の連続希釈物を接種することによって決定することができる。指定された時間ウイルスをインキュベーションした後、ウイルスを、標準的な方法を使用して単離する。
動物(例えば、マウス、モルモット)のワクチン接種時の液性免疫応答の決定は、抗原特異的血清ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)により行うことができる。簡潔に述べると、プレートを抗原(例えば、組換えタンパク質)でコーティングし、抗体の非特異的結合を避けるためにブロッキングし、血清の連続希釈物と共にインキュベートする。インキュベーション後、結合した血清-抗体を、例えば、酵素が結合した(全IgG又はIgGサブクラスを検出する)抗種(例えば、マウス、モルモット)特異的抗体及びその後の呈色反応を使用して検出することができる。抗体力価を、例えば、終点幾何平均力価として決定することができる。
血清中の中和抗体の決定は、ATCCからのARPE-19細胞とGFPタグ化ウイルスとを使用する以下の細胞アッセイを使用して行う。さらに、外因性補体の源としての補足血清(例えば、モルモット血清)を使用する。このアッセイは、中和に使用する1日又は2日前に、384ウェルプレートに6.5×103細胞/ウェル(50μl/ウェル)を播種することにより開始する。中和は、細胞を含まない96ウェル滅菌組織培養プレートで、37℃で1時間行う。中和インキュベーション工程の後、混合物を細胞に添加し、プレートリーダーによるGFP検出のために、さらに4日間インキュベートする。陽性の中和ヒト血清を各々のプレートでアッセイ陽性対照として使用して、全ての結果の信頼性を確認する。4パラメータロジスティック曲線フィッティングを使用して、力価(EC50)を決定する。追加の検査として、ウェルを蛍光顕微鏡で確認する。
簡潔に述べると、ピチンデウイルスについてのプラーク減少(中和)アッセイを、緑色蛍光タンパク質がタグ付けされている複製可能又は複製欠損ピチンデウイルスを使用して行い、5%ウサギ血清を外因性補体の源として使用することができ、プラークを蛍光顕微鏡観察により数えることができる。中和力価は、対照(免疫前)血清試料における希釈と比較して、プラークの50%、75%、90%又は95%減少をもたらす血清の最大希釈と定義することができる。
組織培養フラスコ中又は懸濁液で増殖させた感染細胞を、示された感染後の時点でRIPA緩衝液(Thermo Scientific)を使用して溶解させるか、又は細胞溶解なしでそのまま使用する。試料を還元剤及びNuPage LDS試料緩衝液(NOVEX)と共に99℃に10分間加熱し、室温に冷却した後、電気泳動のために4〜12%SDS-ゲルに充填する。タンパク質を、Invitrogens iBlot Gel転写装置を使用して膜上にブロッティングし、ポンソー染色により可視化する。最後に、調製物を、対象となるタンパク質に対する一次抗体及びアルカリホスファターゼコンジュゲート二次抗体でプロービングし、その後、1-Step NBT/BCIP溶液(INVITROGEN)で染色する。
当業者に公知の任意のアッセイを使用して、抗原特異的CD8+T細胞応答を試験することができる。例えば、MHC-ペプチド四量体染色アッセイを使用することができる(例えば、Altman J.D.らの文献、 Science 1996; 274:94-96;及びMurali-Krishna K.らの文献、 Immunity 1998;8:177-187を参照されたい)。簡潔に述べると、このアッセイは、以下の工程を含み、四量体アッセイを使用して、抗原特異的T細胞の存在を検出する。T細胞がそれに対して特異的なペプチドを検出するために、T細胞は、ペプチドと(通常、蛍光標識されている)定義した抗原特異性及びMHCハプロタイプのT細胞用の特別仕様のMHC分子の四量体の両方を認識しなければならない。その後、四量体を、蛍光標識を介してフローサイトメトリーにより検出する。
当業者に公知の任意のアッセイを使用して、抗原特異的CD4+T細胞応答を試験することができる。例えば、ELISPOTアッセイを使用することができる(例えば、Czerkinsky C.C.らの文献、 J Immunol Methods. 1983; 65:109-121;及びHutchings P.R.らの文献、 J Immunol Methods. 1989; 120:1-8を参照されたい)。簡潔に述べると、このアッセイは、以下の工程を含む:免疫スポットプレートを抗サイトカイン抗体でコーティングする。細胞を免疫スポットプレート中でインキュベートする。細胞はサイトカインを分泌し、その後、洗い落とされる。その後、プレートを第2のビオチン化抗サイトカイン抗体でコーティングし、アビジン-HRPシステムで可視化する。
当業者に公知の任意のアッセイを使用して、CD8+及びCD4+T細胞応答の機能性を試験することができる。例えば、フローサイトメトリーと組み合わせた細胞内サイトカインアッセイを使用することができる(例えば、Suni M.A.らの文献、 J Immunol Methods. 1998; 212:89-98; Nomura L.E.らの文献、 Cytometry 2000; 40:60-68;及びGhanekar S.A.らの文献、 Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 2001; 8:628-63を参照されたい)。簡潔に述べると、このアッセイは、以下の工程を含む:特異的ペプチド又はタンパク質による細胞の活性化、タンパク質輸送の阻害(例えば、ブレフェルジンA)を加えて、サイトカインを細胞内に保持する。インキュベーションの定義した期間後、典型的には5時間後に、洗浄工程が続き、他の細胞マーカーに対する抗体を細胞に添加することができる。その後、細胞を固定し、透過処理する。蛍光色素結合抗サイトカイン抗体を添加し、細胞をフローサイトメトリーにより解析することができる。
感染性でかつ複製可能なウイルス粒子の濃度を決定する当業者に公知の任意のアッセイも使用して、試料中の複製欠損ウイルス粒子を測定することができる。例えば、非相補細胞を使用するFFUアッセイをこの目的で使用することができる。
当業者に公知の任意のアッセイを、ウイルス抗原の発現を測定するために使用することができる。例えば、FFUアッセイを実施することができる。検出のために、それぞれのウイルス抗原に対するモノクローナル又はポリクローナル抗体調製物(複数可)を使用する(導入遺伝子特異的FFU)。
本明細書に記載されるピチンデウイルス粒子の組換え及び感染力を調べるために、インビボ動物モデルを使用することができる。ある実施態様において、三セグメントピチンデウイルス粒子の組換え及び感染力を調べるために使用することができる動物モデルは、マウス、モルモット、ウサギ、及びサルを含む。好ましい実施態様において、ピチンデウイルスの組換え及び感染力を調べるために使用することができる動物モデルは、マウスを含む。より具体的な実施態様において、マウスを、ピチンデウイルス粒子の組換え及び感染力を調べるために使用することができ、このマウスは、I型インターフェロン受容体、II型インターフェロン受容体及び組換え活性化遺伝子1(RAG1)の3つを欠損している。
これらの実施例は、ピチンデウイルスベースのベクター技術を、(1)ウイルスORFを該ORFの野生型位置以外の位置に有するピチンデウイルスゲノムセグメント、及び(2)複製可能二セグメントウイルス粒子をもたらさない三セグメントピチンデウイルス粒子を成功裡に開発するために使用することができることを実証する。
5.1.1 細胞
BHK-21細胞を、10%熱非働化ウシ胎児血清(FCS; Biochrom)、10 mM HEPES (Gibco)、1 mM ピルビン酸ナトリウム(Gibco)及び1×リン酸トリプトースブロス(tryptose phosphate broth)を補充した高グルコースDulbecco's Eagle培地(DMEM Sigma)中で培養した。細胞は、加湿した5% CO2インキュベーター中で37 ℃で培養した。293-T細胞は、 10%熱非働化ウシ胎児血清(FCS)を補充したDulbecco's Eagle培地 (DMEM、Glutamax含有; Sigma)中で培養した。
(1) 緑色蛍光タンパク質(GFP)は、シームレスクローニングのために隣接するBsmBI部位を有するGFP-Bsm (配列番号9)として合成した。(2) i)水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSVG)シグナルペプチド、ii)マウスP815マスト細胞腫腫瘍細胞株のP1A抗原、iii) GSG リンカー、iv)エンテロウイルス 2Aペプチド、及びv)マウスGM-CSFからなる融合タンパク質。この融合タンパク質は、sP1AGMと呼ぶ。我々は、それを、シームレスクローニングのためにsP1AGM-Bsm (配列番号10)として隣接するBsmBI部位を設けて合成した。(3) 野生型ピチンデウイルスSセグメント発現プラスミド(BbsI部位のないSセグメント) (配列番号8)を再構成するための、シームレスクローニングのために隣接するBsmBI部位を有するピチンデウイルスGP。
我々は、非コード突然変異を導入してBsmBI制限部位を欠失させた、ピチンデウイルス株Munchique CoAn4763単離株P18(Genbank アクセッション番号EF529747.1)のL ORFの改変cDNAを合成した。好適に隣接するBsmBI並びにEcoRI及びNheI制限部位を有するこの合成ORF(LΔBsmBI;配列番号3)を、ポリメラーゼII (pol-II)発現ベクター pCAGGS中に導入し、真核細胞でのピチンデ Lタンパク質の発現のためのpC-PIC-L-Bsm (図3)を生じた。
リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスの糖タンパク質を発現するように安定にトランスフェクトされたBHK-21細胞(BHK-GP細胞、Flatz らの文献 Nat Med. 2010 Mar;16(3):339-45)を、6ウェルプレートに5×105 細胞/ウェルの密度で播種し、24時間後に、製造元によって提供される指示書に従ってリポフェクタミン(約3μl/μg DNA; Invitrogen)を使用して異なる量のDNAでトランスフェクトした。プラスミドDNAからの組換え二セグメントウイルスの全体としてのレスキューのために、2つの最小ウイルストランス作用因子であるNP及びLを、pol-II駆動性プラスミド(0.8 μg pC-PIC-NP-Bbs, 1.4 μg pC-PIC-L-Bsm)から送達し、1μgのpol-I-PIC-L及び0.8 μgのpol-I-PIC-Sで共トランスフェクトした。1つのLセグメント及び2つのSセグメントからなる三セグメントr3PICのレスキューの場合、0.8 μgの両pol-I駆動性Sセグメントを、トランスフェクションミックス中に含有させた。トランスフェクション72時間後、細胞及び上清を、75 cm2 組織培養フラスコに移し、さらに48〜96時間後に上清を収集した。ウイルス感染力を、フォーカス形成アッセイにおいて決定し、該ウイルスを、さらなる増幅のために正常BHK-21細胞で48継代した(48時間で感染多重度=0.01)。このように得られたウイルスストックのウイルス力価を、フォーカス形成アッセイによって再度決定した。
野生型及び組換えウイルスのストックは、0.01の感染多重度(moi)でBHK-21又は293-T細胞のいずれかを感染させることによって生成し、上清を感染後48時間に収集した。ウイルスの増殖曲線は、インビトロでT75細胞培養フラスコのフォーマットで行った。BHK021細胞は、5×106細胞/フラスコの密度で播種し、24時間後に、該細胞を5 mlの0.01のmoiのウイルス接種物と一緒に90分間ロッカープレート上で37℃及び5% CO2でインキュベートすることによって感染させた。新鮮培地を添加し、細胞を37℃ / 5% CO2でインキュベートした。所与の時点で(通常24、48、72時間)上清を採取し、フォーカス形成アッセイによってウイルス力価を分析した。
次に、ピチンデウイルスの力価をフォーカス形成アッセイによって決定した。別途述べていない場合、293-T細胞又は3T3細胞をフォーカス形成アッセイのために使用した。細胞を、3×104細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、MEM/2%FCS中で調製したウイルスの3.17倍の連続希釈液100 μlと混合した。37 ℃で2〜4時間インキュベーション後、1ウェル当たり80μlの粘性培地(2%メチルセルロース、2× 補充DMEM中)を添加し、ウイルス粒子が確実に近隣の細胞のみに拡散するようにした。37 ℃で48時間後、該上清をはじきとり(flicked off)、100 μlのメタノールを室温で20分間添加することにより細胞を固定した(以降の全ての工程は室温で行う)。細胞を、100 μl/ウェルのBSS/ 1% Triton X-100 (Merck Millipore)で20分間透過処理し、続いてPBS/ 5% FCSで60分間ブロックした。抗NP染色のために、ラット抗ピチンデNPモノクローナル抗体を一次染色抗体として使用し、PBS/ 2.5% FCS中で60分間希釈した。プレートを水道水で3回洗浄し、二次HRP-ヤギ抗ラットIgGをPBS/2.5% FCS中、1:100の希釈率で添加して、1時間インキュベートした。該プレートを再び水道水で3回洗浄した。呈色反応(0.5 g/l DAB (Sigma D-5637), 0.5 g/l 硫酸ニッケルアンモニウム、PBS/ 0.015% H2O2中)を添加し、反応を10分後に水道水で停止した。染色されたフォーカスを計数し、最終力価を希釈率に従って計算した。
BALB/cマウスは、Charles River Laboratoriesから購入し、実験のために特定病原体除去(SPF)条件下で収容した。全ての動物実験は、the University of Baselで動物保護に関するスイス法に準拠してそれぞれの責任ある州当局の許可を得て行った。マウスの感染は、マウス1匹当たり1×105 FFUの用量で静脈内で行った。
血液は、抗CD8a及び抗B220抗体との組み合わせで、免疫優勢P1A由来H-2Ld-制限エピトープ
統計学的有意性は、Graphpad Prismソフトウェア(version 6.0d)を用いて両側独立t検定によって決定した。
5.2.1 人為的なゲノム構成を有する三セグメントピチンデウイルスベースのベクターの設計
野生型ピチンデウイルスのゲノムは、2つのネガティブ極性の一本鎖RNAセグメント(1つのLセグメント、1つのSセグメント)からなる(図1A)。我々は、5’非翻訳領域(5'UTR)及び重複Sセグメントの遺伝子間領域(IGR)の間に選択した導入遺伝子のシームレスな挿入を可能にするカセット系に基づいて、人為的なゲノム構成を有する複製可能三セグメントピチンデウイルスベクター(r3PIC-art、 図1B、 1C及び1D)のためのポリメラーゼ-I/II駆動性cDNAレスキュー系を設計した。導入遺伝子挿入の際に完全に除去され、かくして得られる組換えウイルスにはないBsmBI部位を使用する、アレナウイルスSセグメント中への導入遺伝子のシームレス挿入(すなわち、分子クローニングに由来する残存ヌクレオチドストレッチがなく、かくして付加的な制限酵素認識部位がない)のための分子クローニング戦略は、Pinschewerらの文献、Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jun 24;100(13):7895-900 によって、支持する図4に詳細に記載されている。BbsI酵素は、Flickらの文献、 J Virol. 2001 Feb;75(4):1643-55に概説されているように、シームレスクローニングのために同じように使用された。これらのピチンデウイルスベースのr3PIC-art ゲノムは、人為的重複Sセグメントを伴う野生型ピチンデウイルスLセグメントからなっており、3'UTRの制御下に、すなわち、3'UTR及びIGRの間に、核タンパク質(NP)又は糖タンパク質(GP)のいずれかを担持するように設計された。これは、各Sセグメント中に導入遺伝子の挿入のための1つの位置を残し、すなわち、各1つの導入遺伝子は、それぞれ、2つのSセグメントの各々の5'UTR及びIGRの間に挿入され得た。
三セグメント組換えピチンデウイルスを作製するために、我々は、第5.1.3節に記載したとおりの複数のプラスミドを合成した。我々は、以下の組み合わせのプラスミド:
(A)Sセグメント ミニゲノム: pC-PIC-L-Bsm、 pC-PIC-NP-Bbs、 pol-I-PIC-miniS-GFP;
(B)Lセグメント ミニゲノム: pC-PIC-L-Bsm、 pC-PIC-NP-Bbs、 pol-I-PIC-L-GFP-Bsm;
(C)r3PIC-GFPart: pC-PIC-L-Bsm、 pC-PIC-NP-Bbs、 pol-I-PIC-L、 pol-I-PIC-NP-GFP、 pol-I-PIC-GP-GFP;
(D)rPICwt: pC-PIC-L-Bsm、 pC-PIC-NP-Bbs、 pol-I-PIC-L、 pol-I-PIC-S
を用いてBHK-21細胞をトランスフェクトした。
rPICwt及びr3PIC-GFPartを用いて得られたウイルスで比較増殖曲線を行なった(図2)。第5.2.2節のトランスフェクションC及びDからの上清を集め、BHK-21細胞中で並行して継代した(感染多重度=0.01、図2)。両ウイルスについて、ピーク感染力には48時間後に到達したが、r3PIC-GFPartの方は実質的にrPICwtの方より低かった。これは、三セグメントr3PIC-GFPartが、その二セグメント野生型親ウイルスと比較して弱毒化されることを示した。
ワクチン接種目的のためのr3PICartベクター送達技術の利用性を試験するために、我々は、r3PIC-GFPart(図1C)と類似するゲノム構成を有するr3PIC-sP1AGMartワクチンベクター(図1D)を作製した。我々は、r3PIC-GFPartについて上記で概略を示したものと類似する手順により、しかしプラスミドpol-I-PIC-NP-GFP及びpol-I-PIC-GP-GFPの代わりにそれぞれpol-I-PIC-NP-sP1AGM及びpol-I-PIC-GP-sP1AGMを使用して、sP1AGMを発現するウイルス(r3PIC-sP1AGMart)を創出した。我々は、BALB/cマウスを、静脈内10e5 フォーカス形成単位(FFU)のr3PIC-sP1AGMartを用いて静脈内免疫し、8日後、免疫優勢P1A由来H-2Ld制限エピトープ
我々は、それぞれ5’及び3'UTRプロモーターの制御下で、すなわち、S-GP/GFPnat(配列番号15)及びS-NP/GFP (PIC-NP-GFPとしても知られる;配列番号11)からなる人為的重複Sセグメントの文脈においてそのそれぞれの「天然」位置にある、その糖タンパク質(GP)及び核タンパク質(NP)遺伝子を発現する、三セグメントピチンデウイルスを作製した(図6)。このr3PIC-GFPnatウイルスは、三セグメントr3PIC-GFPartウイルスについて上記で概略を示したものと類似の手順によって創出した。r3PIC-GFPnat は、図6に模式的に概略を示したようにGFPを発現した。培養においてBHK-21細胞で増殖させた場合(感染多重度=0.01、48時間で収集)、r3PIC-GFPnatは、実質的にrPICwtより低い力価、r3PIC-GFPartについて観察されたのと同様に低い力価に到達した(図7;シンボルは個々の平行細胞培養ウェルについての力価を示す;エラーバーは平均+/-SDを表示する)。これは、三セグメントr3PIC-GFPnatがその二セグメント野生型親ウイルスと比較して弱毒化されることを示した。
我々は、I型及びII型インターフェロン受容体並びにRAG1の三重欠損マウス(AGRマウス;Grobらの文献、 1999, 「弱毒化仮性狂犬病ウイルス感染の全身性汎発の制御におけるマウスにおける個々のインターフェロン系及び特異的免疫の役割(Role of the individual interferon systems and specific immunity in mice in controlling systemic dissemination of attenuated pseudorabies virus infection)」、J Virol, 4748-54)を、第0日に、10e5フォーカス形成単位(「FFU」)のr3PIC-GFPart、r3PIC-GFPnat、又はrPICwtウイルスのいずれか1つで静脈内(i.v.)感染させた。我々は、第7、14、21、28、35、42、56、77、98、120及び147日に血液を集め、FFUアッセイによってウイルス感染力を決定した。これらのアッセイにおいて、我々は、ピチンデウイルス核タンパク質(NP FFU;図8)又はr3PIC-GFPnat及びr3PIC-GFPartのウイルスGFP導入遺伝子(GFP FFU;図9)を検出した。これらの値から、我々は、各動物及び各時点についてNP:GFP FFU比を計算した(図10)。
持続感染AGRマウスの血清中に循環するウイルスの増殖特性を評価するために、我々は、BHK-21細胞の感染後147日に集めたウイルス血症の血清を継代し、48時間後にNP FFUアッセイによってウイルス感染力を決定した。r3PIC-GFPnat-感染マウスの血清から増殖したウイルスは、rPICwtウイルス感染動物からのものと同様又はそれより高いIFF力価に到達した(図11;シンボルは個々のマウス血清由来ウイルスの力価を示す;エラーバーは平均+/-SDを表示する)。反対に、r3PIC-GFPart-感染マウスからの血清の継代後に得られたウイルス力価は、前述した群のいずれのものより実質的に低かった(図11)。
我々は、AGRマウスにおける持続感染の経過において、r3PIC-GFPnat が、その2つのSセグメントを組換えして単一RNAセグメント上にNP及びGP遺伝子を再結合し、それによってGFP導入遺伝子を排除してしまったか否かを決定したかった。この可能性を試験するために、我々は、ウイルス感染後147日に各動物から集めた血清試料からウイルスRNAを抽出した。我々は、それぞれピチンデウイルスNP及びGPに結合するように設計され、かつ、それらがrPICwtゲノムテンプレート上の357塩基対のPCR アンプリコンを生じると予測されるようにピチンデウイルスSセグメントの遺伝子間領域(「IGR」)にわたるプライマーを使用して、RT-PCRを行った。このようなアンプリコンは、実際、rPICwt又はr3PIC-GFPnatのいずれかに感染させた動物からのウイルスRNAを使用した場合に得られたが、r3PIC-GFPart感染マウスの血液からのウイルスRNAを使用する場合は得られなかった(図13;各レーンは図8〜10に示す実験における1匹の個々のマウスからのRT-PCR生成物を表す)。
本明細書に開示されるウイルス、核酸、方法、宿主細胞、及び組成物は、本明細書に記載される特定の実施態様によって範囲を限定されるべきではない。実際、記載されるものに加えて、ウイルス、核酸、方法、宿主細胞、及び組成物の様々な改変は、前述の説明及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
Claims (71)
- ピチンデウイルスゲノムセグメントであって、該ゲノムセグメントは、ウイルスオープンリーディングフレーム(「ORF」)を該ORFの野生型位置以外の位置に担持するように操作されており、該ピチンデウイルスゲノムセグメントは、以下のもの:
(i) 核タンパク質(「NP」)をコードするORFが、ピチンデウイルスの5’非翻訳領域(「UTR」)の制御下にあるSセグメント;
(ii) マトリックスタンパク質Z(「Zタンパク質」)をコードするOFRが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるSセグメント;
(iii) RNA依存性RNAポリメラーゼL(「Lタンパク質」)をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるSセグメント;
(iv) ウイルス糖タンパク質(「GP」)をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるSセグメント;
(v) Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるSセグメント;
(vi) Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるSセグメント;
(vii) GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(viii) NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(ix) Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(x) GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;
(xi) NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;及び
(xii) Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント
からなる群から選択される、ピチンデウイルスゲノムセグメント。 - 前記ピチンデウイルスの3'UTRが、前記ピチンデウイルスSセグメント又は前記ピチンデウイルスLセグメントの3'UTRであり、かつ前記ピチンデウイルスの5'UTRが、前記ピチンデウイルスSセグメント又は前記ピチンデウイルスLセグメントの5'UTRである、請求項1記載のピチンデウイルスゲノムセグメント。
- 請求項1記載のピチンデウイルスゲノムセグメントのcDNA。
- 請求項3記載のcDNAを含むDNA発現ベクター。
- 請求項1記載のピチンデウイルスゲノムセグメント、請求項3記載のcDNA、又は請求項4記載のベクターを含む宿主細胞。
- ピチンデウイルス粒子がSセグメント及びLセグメントを含むように、請求項1記載のピチンデウイルスゲノムセグメント及び第2のピチンデウイルスゲノムセグメントを含むピチンデウイルス粒子。
- 前記ピチンデウイルス粒子が、感染性及び複製可能である、請求項6記載のピチンデウイルス粒子。
- 前記ピチンデウイルス粒子が、弱毒化されている、請求項6記載のピチンデウイルス粒子。
- 前記ピチンデウイルス粒子が、感染性であるが、非相補細胞においてさらなる感染性子孫を生成できない、請求項6記載のピチンデウイルス粒子。
- GP、NP、Zタンパク質、及びLタンパク質をコードする4つのORFの少なくとも1つが、除去されているか、又は機能的に不活化されている、請求項9記載のピチンデウイルス粒子。
- GP、NP、Zタンパク質、及びLタンパク質をコードする4つのORFの少なくとも1つが、除去されており、ピチンデウイルス以外の生物からの異種ORFで置き換えられている、請求項9記載のピチンデウイルス粒子。
- GP、NP、Zタンパク質、及びLタンパク質をコードする4つのOFRのうち1つのみが、除去されており、ピチンデウイルス以外の生物からの異種ORFで置き換えられている、請求項9記載のピチンデウイルス粒子。
- 前記GPをコードするORFが、除去されており、ピチンデウイルス以外の生物からの異種ORFで置き換えられている、請求項9記載のピチンデウイルス粒子。
- 前記NPをコードするORFが、除去されており、ピチンデウイルス以外の生物からの異種ORFで置き換えられている、請求項9記載のピチンデウイルス粒子。
- 前記Zタンパク質をコードするORFが、除去されており、ピチンデウイルス以外の生物からの異種ORFで置き換えられている、請求項9記載のピチンデウイルス粒子。
- 前記Lタンパク質をコードするORFが、除去されており、ピチンデウイルス以外の生物からの異種ORFで置き換えられている、請求項9記載のピチンデウイルス粒子。
- 前記異種ORFが、レポータータンパク質をコードする、請求項11〜16のいずれか1項記載のピチンデウイルス粒子。
- 前記異種ORFが、感染性生物、腫瘍、又はアレルゲンに由来する抗原をコードする、請求項11〜16のいずれか1項記載のピチンデウイルス粒子。
- 抗原をコードする前記異種ORFが、ヒト免疫不全ウイルス抗原、C型肝炎ウイルス抗原、水痘帯状疱疹(varizella zoster)ウイルス抗原、サイトメガロウイルス抗原、結核菌抗原、腫瘍関連抗原、及び腫瘍特異的抗原(腫瘍ネオ抗原及び腫瘍ネオエピトープなど)から選択される、請求項18記載のピチンデウイルス粒子。
- 前記ピチンデウイルス粒子の増殖又は感染力が、ピチンデウイルス以外の生物からの前記異種ORFによって影響されない、請求項11〜18のいずれか1項記載のピチンデウイルス粒子。
- 請求項1記載のピチンデウイルスゲノムセグメントを生成する方法であって、前記方法が、請求項3記載のcDNAを転写することを含む方法。
- 請求項6記載のピチンデウイルス粒子を作製する方法であって、前記方法が:
(i)宿主細胞に請求項3記載のcDNAをトランスフェクトすること;
(ii)該宿主細胞に、第2のピチンデウイルスゲノムセグメントのcDNAを含むプラスミドをトランスフェクトすること;
(iii)該宿主細胞を、ウイルス形成に好適な条件下に維持すること;及び
(iv)該ピチンデウイルス粒子を収集すること
を含む方法。 - 前記Lセグメント及び前記Sセグメントの転写が、二方向性プロモーターを使用して行われる、請求項22記載の方法。
- 前記方法が、宿主細胞にピチンデウイルスポリメラーゼをコードする1以上の核酸をトランスフェクトすることをさらに含む、請求項22記載の方法。
- 前記ピチンデウイルスポリメラーゼが前記Lタンパク質である、請求項24記載の方法。
- 前記方法が、前記宿主細胞に前記NPタンパク質をコードする1以上の核酸をトランスフェクトすることをさらに含む、請求項22又は24記載の方法。
- 前記Lセグメント及び前記Sセグメントの転写が、それぞれ:
(i)RNAポリメラーゼIプロモーター;
(ii)RNAポリメラーゼIIプロモーター;及び
(iii)T7プロモーター
からなる群から選択されるプロモーターの制御下にある、請求項22記載の方法。 - 請求項6〜19のいずれか1項記載のピチンデウイルス粒子及び医薬として許容し得る担体を含むワクチン。
- 請求項6〜19のいずれか1項記載のピチンデウイルス粒子及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
- 前記ピチンデウイルスゲノムセグメント又はピチンデウイルス粒子が、株Munchique CoAn4763単離株P18、又はP2株に由来する、請求項1記載のピチンデウイルスゲノムセグメント又は請求項6記載のピチンデウイルス粒子。
- 1つのLセグメント及び2つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子であって、前記三セグメントピチンデウイルス粒子の増殖が、I型インターフェロン受容体、II型インターフェロン受容体及び組換え活性化遺伝子1(RAG1)を欠き、かつ104 PFU の前記三セグメントピチンデウイルス粒子に感染しているマウスにおける70日の持続感染後に、複製可能二セグメントウイルス粒子をもたらさない、三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 2つの別々のセグメントの代わりに、一方のみに2つのピチンデウイルスのORFを結合している前記2つのSセグメントのセグメント間の組換えが、ウイルスプロモーター活性を抑制する、請求項31記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 2つのLセグメント及び1つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子であって、前記三セグメントピチンデウイルス粒子の増殖が、I型インターフェロン受容体、II型インターフェロン受容体及び組換え活性化遺伝子1(RAG1)を欠き、かつ104 PFUの前記三セグメントピチンデウイルス粒子に感染しているマウスにおける70日の持続感染後に、複製可能二セグメントウイルス粒子をもたらさない、三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 2つの別々のセグメントの代わりに、一方のみに2つのピチンデウイルスORFを結合している前記2つのLセグメントのセグメント間の組換えが、ウイルスプロモーター活性を抑制する、請求項33記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記2つのSセグメントの1つが:
(i)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるSセグメント;
(ii)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるSセグメント;
(iii)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるSセグメント;
(iv)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3’UTRの制御下にあるSセグメント;
(v)LをコードするORFが、ピチンデウイルスの3’UTRの制御下にあるSセグメント;及び
(vi)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3’UTRの制御下にあるSセグメント;
からなる群から選択される、請求項31記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。 - 前記2つのLセグメントが:
(i)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(ii)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(iii)Lタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの5'UTRの制御下にあるLセグメント;
(iv)GPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;
(v)NPをコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント;及び
(vi)Zタンパク質をコードするORFが、ピチンデウイルスの3'UTRの制御下にあるLセグメント
からなる群から選択される、請求項33記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。 - 前記ピチンデウイルスの3'UTRが、前記ピチンデウイルスSセグメント又は前記ピチンデウイルスLセグメントの3'UTRであり、かつ前記ピチンデウイルスの5'UTRが、前記ピチンデウイルスSセグメント又は前記ピチンデウイルスLセグメントの5'UTRである、請求項35又は36記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記2つのSセグメントが、(i)ピチンデウイルス以外の生物からの1つ又は2つの異種ORF;又は(ii)1つ又は2つの重複ピチンデウイルスORF;又は(iii)1つのピチンデウイルス以外の生物からの異種ORF及び1つの重複ピチンデウイルスORFを含む、請求項31記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記2つのLセグメントが、(i)ピチンデウイルス以外の生物からの1つ又は2つの異種ORF;又は(ii)2つの重複ピチンデウイルスORF;又は(iii)1つのピチンデウイルス以外の生物からの異種ORF及び1つの重複ピチンデウイルスORFを含む、請求項33記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記異種ORFが、感染性生物、腫瘍、又はアレルゲンに由来する抗原をコードする、請求項38又は39記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記抗原をコードする異種ORFが、ヒト免疫不全ウイルス抗原、C型肝炎ウイルス抗原、水痘帯状疱疹(varizella zoster)ウイルス抗原、サイトメガロウイルス抗原、結核菌抗原、腫瘍関連抗原、及び腫瘍特異的抗原(腫瘍ネオ抗原及び腫瘍ネオエピトープなど)から選択される、請求項40記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 少なくとも1つの異種ORFが蛍光タンパク質をコードする、請求項38又は39記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記蛍光タンパク質が緑色蛍光タンパク質又は赤色蛍光タンパク質である、請求項42記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記三セグメントピチンデウイルス粒子が、4つ全てのピチンデウイルスORFを含み、該三セグメントピチンデウイルス粒子が、感染性及び複製可能である、請求項31〜41のいずれか1項記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記三セグメントピチンデウイルス粒子が、前記4つのピチンデウイルスORFの1以上を欠き、該三セグメントピチンデウイルス粒子が、感染性であるが、非相補細胞においてさらなる感染性子孫を生成できない、請求項31〜43のいずれか1項記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記三セグメントピチンデウイルス粒子が、前記4つのピチンデウイルスORFsの1つを欠き、該三セグメントピチンデウイルス粒子が、感染性であるが、非相補細胞においてさらなる感染性子孫を生成できない、請求項31〜43のいずれか1項記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記ピチンデウイルスがGP ORFを欠く、請求項44又は45記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 1つのLセグメント及び2つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子であって、第1のSセグメントが、GPをコードするORFをピチンデウイルスの3'UTRの制御下の位置に及び第1の対象の遺伝子をコードするORFをピチンデウイルス5'UTRの制御下の位置に担持するように操作されており、かつ第2のSセグメントが、NPをコードするORFをピチンデウイルスの3'UTRの制御下の位置に及び第2の対象の遺伝子をコードするORFをピチンデウイルス5'UTRの制御下の位置に担持するように操作されている、三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 1つのLセグメント及び2つのSセグメントを含む三セグメントピチンデウイルス粒子であって、第1のSセグメントが、GPをコードするORFをピチンデウイルスの5'UTRの制御下の位置に及び第1の対象の遺伝子をコードするORFをピチンデウイルスの3'UTRの制御下の位置に担持するように操作されており、かつ第2のSセグメントが、NPをコードするORFをピチンデウイルスの5'UTRの制御下の位置に及び第2の対象の遺伝子をコードするORFをピチンデウイルスの3'UTRの制御下の位置に担持するように操作されている、三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記対象の遺伝子が、感染性生物、腫瘍、又はアレルゲンに由来する抗原をコードする、請求項48又は49記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記対象の遺伝子が、ヒト免疫不全ウイルス抗原、C型肝炎ウイルス抗原、水痘帯状疱疹(varizella zoster)ウイルス抗原、サイトメガロウイルス抗原、結核菌抗原、腫瘍関連抗原、及び腫瘍特異的抗原(腫瘍ネオ抗原及び腫瘍ネオエピトープなど)から選択される抗原をコードする、請求項50記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 少なくとも1つの対象の遺伝子が蛍光タンパク質をコードする、請求項48又は49記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記蛍光タンパク質が緑色蛍光タンパク質又は赤色蛍光タンパク質である、請求項52記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 請求項31、33、35、36、48又は49のいずれか1項記載の三セグメントピチンデウイルス粒子ゲノムのcDNA。
- 請求項54記載のcDNAを含むDNA発現ベクター。
- 請求項31又は33記載の三セグメントピチンデウイルス粒子、請求項54記載のcDNA、又は請求項55記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記三セグメントピチンデウイルス粒子が弱毒化されている、請求項31〜49のいずれか1項記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 請求項31記載の三セグメントピチンデウイルス粒子を作製する方法であって、前記方法が:
(i)前記Lセグメント及び2つのSセグメントの1以上のcDNAを宿主細胞にトランスフェクトすること;
(ii)ウイルス形成に好適な条件下で該宿主細胞を維持すること;及び
(iii)ピチンデウイルス粒子を収集すること
を含む方法。 - 請求項33記載の三セグメントピチンデウイルス粒子を作製する方法であって、前記方法が:
(i)2つのLセグメント及び1つのSセグメントの1以上のcDNAを宿主細胞にトランスフェクトすること;
(ii)ウイルス形成に好適な条件下で該宿主細胞を維持すること;及び
(iii)ピチンデウイルス粒子を収集すること
を含む方法。 - 1つのLセグメント及び2つのSセグメントの転写が、二方向性プロモーターを使用して行われる、請求項58記載の方法。
- 2つのLセグメント及び1つのSセグメントの転写が、二方向性プロモーターを使用して行われる、請求項59記載の方法。
- 前記方法が、ピチンデウイルスポリメラーゼをコードする1以上の核酸を前記宿主細胞にトランスフェクトすることをさらに含む、請求項58又は59記載の方法。
- 前記ピチンデウイルスポリメラーゼが前記Lタンパク質である、請求項62記載の方法。
- 前記方法が、前記NPタンパク質をコードする1以上の核酸を前記宿主細胞にトランスフェクトすることをさらに含む、請求項58、59、60又は61記載の方法。
- 前記Lセグメント及び前記2つのSセグメントの転写が、それぞれ:
(i)RNAポリメラーゼIプロモーター;
(ii)RNAポリメラーゼIIプロモーター;及び
(iii)T7プロモーター
からなる群から選択されるプロモーターの制御下にある、請求項58記載の方法。 - 2つのLセグメント及び前記Sセグメントの転写が、それぞれ:
(i)RNAポリメラーゼIプロモーター;
(ii)RNAポリメラーゼIIプロモーター;及び
(iii)T7プロモーター
からなる群から選択されるプロモーターの制御下にある、請求項59記載の方法。 - 前記三セグメントピチンデウイルス粒子が、前記二セグメントピチンデウイルス粒子と同じトロピズムを有する、請求項31〜49のいずれか1項記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 前記三セグメントピチンデウイルス粒子が複製欠損である、請求項31〜49のいずれか1項記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
- 請求項31〜49、67又は68のいずれか1項記載の三セグメントピチンデウイルス粒子及び医薬として許容し得る担体を含むワクチン。
- 請求項31〜49、67又は68のいずれか1項記載の三セグメントピチンデウイルス粒子及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
- 前記ピチンデウイルスが、株Munchique CoAn4763単離株P18、又はP2株である、請求項31〜49、67又は68のいずれか1項記載の三セグメントピチンデウイルス粒子。
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JOURNAL OF VIROLOGY, vol. 90, no. 5, JPN6021026204, 2016, pages 2551 - 2560, ISSN: 0004545977 * |
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