JP2019513395A5

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Publication number: JP2019513395A5
Application number: JP2018554006A
Authority: JP
Filing date: 2017-04-13
Publication date: 2020-04-23
Anticipated expiration: 2037-04-13

Description

本明細書に記載の任意の例によるＯＰＭＤの処置は、ＯＰＭＤの原因であるＰＡＢＰＮ１タンパク質、すなわち、伸長したポリアラニントラクトを有するＰＡＢＰＮ１タンパク質の、対象における発現の減少または阻害の１つ以上を含み得る。あるいは、またはさらに、本明細書に記載の任意の例によるＯＰＭＤの処置は、本明細書に記載の機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする核酸を用いた対象におけるＰＡＢＰＮ１タンパク質の置換を含み得る。例えば、置換ＰＡＢＰＮ１タンパク質は、野生型ＰＡＢＰＮ１タンパク質のアミノ酸配列を含み得る。一例では、処置は、ＯＰＭＤの原因であるＰＡＢＰＮ１タンパク質の発現を減少させまたは阻害し、対象において通常の長さのポリアラニン残基を有する機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質を置換する。
本発明はまた、以下に関する。
［項目１］
ＰＡＢＰＮ１タンパク質に対応するＲＮＡ転写物の領域と実質的に相補的である、少なくとも１７の連続したヌクレオチドのエフェクター配列を含むＲＮＡであって、前記ＲＮＡ転写物の前記領域が配列番号１〜３のいずれか１つに記載されるものである、ＲＮＡ。
［項目２］
前記ＲＮＡが、配列番号４、６または８に記載の配列から選択される配列を含む一本鎖ＲＮＡである、項目１に記載のＲＮＡ。
［項目３］
エフェクター配列と実質的に相補的なエフェクター相補配列をさらに含む、項目１に記載のＲＮＡ。
［項目４］
前記ＲＮＡが、以下からなる群から選択される二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である、項目３に記載のＲＮＡ：
配列番号４に記載のエフェクター配列、および配列番号４に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含むｄｓＲＮＡ；
配列番号６に記載のエフェクター配列、および配列番号６に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含むｄｓＲＮＡ；ならびに
配列番号８に記載のエフェクター配列、および配列番号８に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含むｄｓＲＮＡ。
［項目５］
前記ｄｓＲＮＡが、以下からなる群から選択される、項目３または項目４に記載のＲＮＡ：
配列番号４に記載のエフェクター配列、および配列番号５に記載のエフェクター相補配列、を含むｄｓＲＮＡ；
配列番号６に記載のエフェクター配列、および配列番号７に記載のエフェクター相補配列、を含むｄｓＲＮＡ；および
配列番号８に記載のエフェクター配列、および配列番号９に記載のエフェクター相補配列、を含むｄｓＲＮＡ。
［項目６］
前記ＲＮＡが、以下からなる群から選択される短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）である、項目３に記載のＲＮＡ：
配列番号１０に記載のエフェクター配列、および配列番号１０に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含むｓｈＲＮＡ；
配列番号１２に記載のエフェクター配列、および配列番号１２に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含むｓｈＲＮＡ；ならびに
配列番号１４に記載のエフェクター配列、および配列番号１４に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含むｓｈＲＮＡ。
［項目７］
前記ｓｈＲＮＡが、以下からなる群から選択される、項目６に記載のＲＮＡ：
配列番号１０に記載のエフェクター配列、および配列番号１１に記載のエフェクター相補配列、を含むｓｈＲＮＡ；
配列番号１２に記載のエフェクター配列、および配列番号１３に記載のエフェクター相補配列、を含むｓｈＲＮＡ；ならびに
配列番号１４に記載のエフェクター配列、および配列番号１５に記載のエフェクター相補配列、を含むｓｈＲＮＡ。
［項目８］
前記エフェクター配列と前記エフェクター相補配列との間に位置するループ配列を含む、項目６または７に記載のＲＮＡ。
［項目９］
前記ｓｈＲＮＡが、配列番号１６〜２１のいずれか１つに記載の配列を含む、項目６〜８のいずれか一項に記載のＲＮＡ。
［項目１０］
（ａ）項目１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１つのＲＮＡ；および
（ｂ）以下から選択される少なくとも１つのＲＮＡ：
（ｉ）項目１〜９のいずれか一項に記載のＲＮＡ；または
（ｉｉ）眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）の原因であるＰＡＢＰＮ１タンパク質に対応するＲＮＡ転写物の領域と実質的に相補的である、少なくとも１７の連続したヌクレオチドのエフェクター配列を含むＲＮＡ；
を含み、（ａ）の前記ＲＮＡと（ｂ）の前記ＲＮＡとが異なるエフェクター配列を含む、複数のＲＮＡ。
［項目１１］
（ａ）配列番号１に記載の配列と実質的に相補的である少なくとも１７の連続したヌクレオチドのエフェクター配列を含む、第１のＲＮＡ；
（ｂ）配列番号２に記載の配列と実質的に相補的である少なくとも１７の連続したヌクレオチドのエフェクター配列を含む、第２のＲＮＡ；および
（ｃ）配列番号３に記載の配列と実質的に相補的である少なくとも１７の連続したヌクレオチドのエフェクター配列を含む、第３のＲＮＡ
を含む、項目１０に記載の複数のＲＮＡ。
［項目１２］
（ａ）前記第１のＲＮＡが、配列番号４に記載の配列を含む一本鎖ＲＮＡ分子であり；
（ｂ）前記第２のＲＮＡが、配列番号６に記載の配列を含む一本鎖ＲＮＡ分子であり；
（ｃ）前記第３のＲＮＡが、配列番号８に記載の配列を含む一本鎖ＲＮＡ分子である、
項目１１に記載の複数のＲＮＡ。
［項目１３］
（ａ）前記第１のＲＮＡが、配列番号４に記載のエフェクター配列、および配列番号４に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含む二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）であり；
（ｂ）前記第２のＲＮＡが、配列番号６に記載のエフェクター配列、および配列番号６に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含むｄｓＲＮＡであり；
（ｃ）前記第３のＲＮＡが、配列番号８に記載のエフェクター配列、および配列番号８に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含むｄｓＲＮＡである、
項目１１に記載の複数のＲＮＡ。
［項目１４］
（ａ）前記第１のｄｓＲＮＡが、配列番号４に記載のエフェクター配列、および配列番号５に記載のエフェクター相補配列、を含み；
（ｂ）前記第２のｄｓＲＮＡが、配列番号６に記載のエフェクター配列、および配列番号７に記載のエフェクター相補配列、を含み；
（ｃ）前記第３のｄｓＲＮＡが、配列番号８に記載のエフェクター配列、および配列番号９に記載のエフェクター相補配列、を含む、
項目１３に記載の複数のＲＮＡ。
［項目１５］
（ａ）前記第１のＲＮＡが、配列番号１０に記載のエフェクター配列、および配列番号１０に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含む短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）であり；
（ｂ）前記第２のＲＮＡが、配列番号１２に記載のエフェクター配列、および配列番号１２に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含むｓｈＲＮＡであり；
（ｃ）前記第３のＲＮＡが、配列番号１４に記載のエフェクター配列、および配列番号１４に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列、を含むｓｈＲＮＡである、
項目１１に記載の複数のＲＮＡ。
［項目１６］
（ａ）前記第１のｓｈＲＮＡが、配列番号１０に記載のエフェクター配列、および配列番号１１に記載のエフェクター相補配列、を含み；
（ｂ）前記第２のｓｈＲＮＡが、配列番号１２に記載のエフェクター配列、および配列番号１３に記載のエフェクター相補配列、を含み；
（ｃ）前記第３のｓｈＲＮＡが、配列番号１４に記載のエフェクター配列、および配列番号１５に記載のエフェクター相補配列、を含む、
項目１５に記載の複数のＲＮＡ。
［項目１７］
前記ｓｈＲＮＡがそれぞれ前記エフェクター配列と前記エフェクター相補配列との間に位置するループ配列を含む、項目１６に記載の複数のＲＮＡ。
［項目１８］
前記ＲＮＡが短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）である、項目１または６〜９のいずれか一項に記載のＲＮＡをコードするＤＮＡ配列を含む核酸を含む、ＤＮＡ依存性ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）構築物。
［項目１９］
前記複数のＲＮＡがそれぞれ短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）である、項目１０、１１または１５〜１７のいずれか一項に記載の複数のＲＮＡをコードするＤＮＡ配列を含む核酸を含む、ＤＮＡ依存性ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）構築物。
［項目２０］
前記または各ｓｈＲＮＡをコードするＤＮＡ配列が、
前記エフェクター配列と前記エフェクター相補配列との間に位置するループ配列をコードするＤＮＡ配列；および
３’末端にターミネーター配列
を含む、項目１８または項目１９に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物。
［項目２１］
前記ｓｈＲＮＡをコードするＤＮＡ配列が、配列番号１６〜２１のいずれか１つに記載の配列からなる群から選択される、項目１８または２０に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物。
［項目２２］
（ａ）配列番号１６または１７に記載の第１のｓｈＲＮＡ配列をコードするＤＮＡ配列；
（ｂ）配列番号１８または１９に記載の前記第２のｓｈＲＮＡ配列をコードするＤＮＡ配列；および
（ｃ）配列番号２０または２１に記載の前記第３のｓｈＲＮＡ配列をコードするＤＮＡ配列
を含む、項目１９または２０に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物。
［項目２３］
ｓｈＲＮＡ配列をコードする前記または各ＤＮＡ配列の上流にＲＮＡｐｏｌＩＩＩプロモーターを含む、項目１８〜２２のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物。
［項目２４］
前記ＲＮＡｐｏｌＩＩＩプロモーターが、Ｕ６およびＨ１プロモーターから選択される、項目２３に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物。
［項目２５］
（ａ）前記第１のｓｈＲＮＡをコードするＤＮＡ配列が、前記第１のｓｈＲＮＡ配列をコードする前記ＤＮＡ配列の上流にＵ６−１プロモーターを含み；
（ｂ）前記第２のｓｈＲＮＡをコードするＤＮＡ配列が、前記第２のｓｈＲＮＡ配列をコードする前記ＤＮＡ配列の上流にＵ６−９プロモーターを含み；
（ｃ）前記第３のｓｈＲＮＡをコードするＤＮＡ配列が、前記第３のｓｈＲＮＡ配列をコードする前記ＤＮＡ配列の上流にＨ１プロモーターを含む、
項目２２〜２４のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物。
［項目２６］
配列番号２２または２３に記載の配列を含む、項目２２〜２５のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物。
［項目２７］
項目１８〜２６のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物を含む、組成物。
［項目２８］
前記ｄｄＲＮＡｉ構築物が発現ベクター内に含まれる、項目２７に記載の組成物。
［項目２９］
３つのＤＮＡ依存性ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）構築物を含む組成物であって、前記組成物が、
（ａ）以下を含む短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）配列をコードするＤＮＡ配列を含む、第１のｄｄＲＮＡｉ構築物：
（ｉ）配列番号１に記載のＰＡＢＰＮ１配列と実質的に相補的である少なくとも１７の連続したヌクレオチドの領域を含むエフェクター配列；および
（ｉｉ）前記エフェクター配列と実質的に相補的なエフェクター相補配列；
（ｂ）以下を含むｓｈＲＮＡ配列をコードするＤＮＡ配列を含む、第２のｄｄＲＮＡｉ構築物：
（ｉ）配列番号２に記載のＰＡＢＰＮ１配列と実質的に相補的である少なくとも１７の連続したヌクレオチドの領域を含むエフェクター配列；および
（ｉｉ）前記エフェクター配列と実質的に相補的なエフェクター相補配列；および
（ｃ）以下を含むｓｈＲＮＡ配列をコードするＤＮＡ配列を含む、第３のｄｄＲＮＡｉ構築物：
（ｉ）配列番号３に記載のＰＡＢＰＮ１配列と実質的に相補的である少なくとも１７の連続したヌクレオチドの領域を含むエフェクター配列；および
（ｉｉ）前記エフェクター配列と実質的に相補的なエフェクター相補配列
を含む、組成物。
［項目３０］
（ａ）前記第１のｄｄＲＮＡｉ構築物の前記ＤＮＡ配列によってコードされる前記ｓｈＲＮＡが以下：
（ｉ）配列番号１０に記載のエフェクター配列；および
（ｉｉ）配列番号１１に記載のエフェクター相補配列
を含み；
（ｂ）前記第２のｄｄＲＮＡｉ構築物の前記ＤＮＡ配列によってコードされる前記ｓｈＲＮＡが以下：
（ｉ）配列番号１２に記載のエフェクター配列；および
（ｉｉ）配列番号１３に記載のエフェクター相補配列
を含み；
（ｃ）前記第３のｄｄＲＮＡｉ構築物の前記ＤＮＡ配列によってコードされる前記ｓｈＲＮＡが以下：
（ｉ）配列番号１４に記載のエフェクター配列；および
（ｉｉ）配列番号１５に記載のエフェクター相補配列
を含む、
項目２９に記載の組成物。
［項目３１］
各ｓｈＲＮＡ配列をコードする前記ＤＮＡ配列が、
前記エフェクター配列と前記エフェクター相補配列との間に位置するループ配列をコードするＤＮＡ配列；および
前記ｓｈＲＮＡの３’末端のターミネーター配列
を含む、項目２９または３０に記載の組成物。
［項目２０］
（ａ）前記第１のｄｄＲＮＡｉ構築物の前記ＤＮＡ配列によってコードされる前記ｓｈＲＮＡが、配列番号１６または１７に記載の配列を含み；
（ｂ）前記第２のｄｄＲＮＡｉ構築物の前記ＤＮＡ配列によってコードされる前記ｓｈＲＮＡが、配列番号１８または１９に記載の配列を含み；
（ｃ）前記第３のｄｄＲＮＡｉ構築物の前記ＤＮＡ配列によってコードされる前記ｓｈＲＮＡが、配列番号２０または２１に記載の配列を含む、
項目１７〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
［項目３２］
各ｄｄＲＮＡｉ構築物が、前記ｓｈＲＮＡをコードする前記ＤＮＡ配列の上流にＲＮＡｐｏｌＩＩＩプロモーターを含む、項目２９〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
［項目３３］
各ＲＮＡｐｏｌＩＩＩプロモーターが、Ｕ６プロモーターおよびＨ１プロモーターから選択される、項目３２に記載の組成物。
［項目３４］
前記ｄｄＲＮＡｉ構築物のそれぞれが、発現ベクター内に含まれる、項目２９〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
［項目３５］
項目１〜９のいずれか一項に記載のＲＮＡまたは項目１０〜１７のいずれか１項に記載の複数のＲＮＡを含む組成物。
［項目３６］
前記複数のＲＮＡによって標的化されていないｍＲＮＡ転写物を有する機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする核酸をさらに含む、項目３５に記載の組成物。
［項目３７］
前記ｄｄＲＮＡｉ構築物の前記ｓｈＲＮＡによって標的化されていないｍＲＮＡ転写物を有する機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする核酸をさらに含む、項目２７〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
［項目３８］
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質が、配列番号２５に記載の配列を含む、項目３６または項目３７に記載の組成物。
［項目３９］
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸が配列番号２４に記載のものである、項目３６〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
［項目４０］
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸が、発現ベクター内に含まれる、項目３６〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
［項目４１］
前記ｄｄＲＮＡｉ構築物および前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸が同じ発現ベクター内に含まれる、項目２７に付加される場合、項目３７〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
［項目４２］
前記ｄｄＲＮＡｉ構築物および前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸が異なる発現ベクター内に含まれる、項目２７に付加される場合、項目３７〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
［項目４３］
各ｄｄＲＮＡｉ構築物が異なる発現ベクター内に含まれ、前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸が前記発現ベクターの少なくとも１つに含まれる、項目２９に付加される場合、項目３７〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
［項目４４］
前記ｄｄＲＮＡｉ構築物および前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸がそれぞれ異なる発現ベクター内に含まれる、項目２９に付加される場合、項目３７〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
［項目４５］
前記または各発現ベクターがプラスミドである、項目２８、３４または４０〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
［項目４６］
前記または各発現ベクターが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクターおよびレンチウイルスベクターから選択されるウイルスベクターである、項目２８、３４または４０〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
［項目４７］
前記または各発現ベクターがカチオン性ＤＮＡ結合ポリマーと複合体化されている、項目２８、３４または４０〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
［項目４８］
前記カチオン性ＤＮＡ結合ポリマーがポリエチレンイミンである、項目４７に記載の組成物。
［項目４９］
１つ以上の薬学的に許容される担体をさらに含む、項目２７〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
［項目５０］
対象における眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）の原因であるＰＡＢＰＮ１タンパク質の発現を阻害する方法であって、前記方法が、前記対象に、項目１〜９のいずれか一項に記載のＲＮＡ、または項目１０〜１７のいずれか一項に記載の複数のＲＮＡ、または項目１８〜２６のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物、または項目２７〜４９のいずれか一項に記載の組成物、を投与することを含む、方法。
［項目５１］
眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）を、それに罹患している対象において処置する方法であって、前記方法が、前記対象に、項目１〜９のいずれか一項に記載のＲＮＡ、または項目１０〜１７のいずれか一項に記載の複数のＲＮＡ、または項目１８〜２６のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物、または項目２７〜４９のいずれか一項に記載の組成物、を投与することを含む、方法。
［項目５２］
眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）を、それに罹患している対象において処置する方法であって、前記方法が、対象に、
（ａ）ＯＰＭＤの原因であるＰＡＢＰＮ１タンパク質の発現を阻害するための１つ以上の薬剤であって、前記薬剤が以下から選択されるもの：（ｉ）項目１〜９のいずれか一項に記載のＲＮＡ；（ｉｉ）項目１０〜１７のいずれか一項に記載の複数のＲＮＡ；（ｉｉｉ）項目１８〜３８のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物を含む発現ベクター；および（ｉｖ）項目２８、３４または４０〜４９のいずれか一項に記載の組成物；ならびに
（ｂ）（ａ）において前記薬剤により発現される前記ｓｈＲＮＡで標的化されていないｍＲＮＡ転写物を有する機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする核酸を含む発現ベクター
を投与することを含む、方法。
［項目５３］
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質が、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む、項目５２に記載の方法。
［項目５４］
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸が配列番号２４に記載されるものである、項目５２または５３に記載の方法。
［項目５５］
（ａ）の前記薬剤および（ｂ）の前記発現ベクターが一緒に、同時にまたは連続的に、対象に投与される、項目５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
［項目５６］
（ａ）ＯＰＭＤの原因であるＰＡＢＰＮ１タンパク質の発現を阻害するための１つ以上の薬剤であって、前記薬剤が以下から選択されるもの：（ｉ）項目１〜９のいずれか一項に記載のＲＮＡ；（ｉｉ）項目１０〜１７のいずれか一項に記載の複数のＲＮＡ；（ｉｉｉ）項目１８〜３８のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物を含む発現ベクター；および（ｉｖ）項目２８、３４または４０〜４９のいずれか一項に記載の組成物；ならびに
（ｂ）（ａ）において前記薬剤により発現される前記ｓｈＲＮＡで標的化されていないｍＲＮＡ転写物を有する機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする核酸を含む発現ベクター
を含むキット。
［項目５７］
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質が、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む、項目５６に記載のキット。
［項目５８］
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸が配列番号２４に記載されるものである、項目５６または５７に記載のキット。
［項目５９］
項目５２〜５５のいずれか一項に記載の方法に従ってＯＰＭＤを処置するために使用される場合、項目５６〜５８のいずれか一項に記載のキット。

Claims

ＰＡＢＰＮ１タンパク質に対応するＲＮＡ転写物における対応する長さの領域と実質的に相補的である、少なくとも１７の連続したヌクレオチドのエフェクター配列を含むＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）剤をコードするＤＮＡ配列を含む核酸であって、前記ＲＮＡ転写物の前記領域が配列番号３、１、または２のいずれか１つに記載されるものである、前記核酸。
前記ＲＮＡｉ剤が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の核酸：
配列番号４に記載のエフェクター配列、および配列番号４に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列を含むＲＮＡｉ剤；
配列番号６に記載のエフェクター配列、および配列番号６に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列を含むＲＮＡｉ剤；ならびに
配列番号８に記載のエフェクター配列、および配列番号８に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列を含むＲＮＡｉ剤。
前記ＲＮＡｉ剤が、以下からなる群から選択される、請求項１または２に記載の核酸：
配列番号４に記載のエフェクター配列、および配列番号５に記載のエフェクター相補配列を含むＲＮＡｉ剤；
配列番号６に記載のエフェクター配列、および配列番号７に記載のエフェクター相補配列を含むＲＮＡｉ剤；および
配列番号８に記載のエフェクター配列、および配列番号９に記載のエフェクター相補配列を含むＲＮＡｉ剤。
前記エフェクター配列と前記エフェクター相補配列との間に位置するループ配列を含む、請求項２または３に記載の核酸。
配列番号１６〜２１のいずれか１つに記載の配列を含むショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）をコードする、請求項４に記載の核酸。
（ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの核酸；および
（ｂ）以下から選択される少なくとも１つの核酸：
（ｉ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の核酸；または
（ｉｉ）眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）の原因であるＰＡＢＰＮ１タンパク質に対応するＲＮＡ転写物における対応する長さの領域と実質的に相補的である、少なくとも１７の連続したヌクレオチドのエフェクター配列を含むＲＮＡｉ剤をコードするＤＮＡ配列を含む核酸；
を含み、（ａ）と（ｂ）の前記核酸によってコードされる前記ＲＮＡｉ剤が異なるエフェクター配列を含む、複数の核酸。
（ａ）配列番号３に記載の配列における対応する長さの領域と実質的に相補的である少なくとも１７の連続したヌクレオチドのエフェクター配列を含むＲＮＡｉ剤をコードする、第１の核酸；および
（ｂ）ＯＰＭＤの原因であるＰＡＢＰＮ１タンパク質に対応するＲＮＡ転写物における対応する長さの領域と実質的に相補的である少なくとも１７の連続したヌクレオチドのエフェクター配列を含むＲＮＡｉ剤をコードする、第２の核酸
を含む、請求項６に記載の複数の核酸。
前記第１の核酸が、配列番号８に記載のエフェクター配列、および配列番号８に記載の前記配列と実質的に相補的であるエフェクター相補配列を含むＲＮＡｉ剤をコードする、請求項７に記載の複数の核酸。
前記第１の核酸が、配列番号８に記載のエフェクター配列、および配列番号９に記載のエフェクター相補配列を含むＲＮＡｉ剤をコードする、請求項８に記載の複数の核酸。
前記ＲＮＡｉ剤のそれぞれの前記エフェクター配列と前記エフェクター相補配列との間に位置するループ配列を含む、請求項６〜９のいずれか一項に記載の複数の核酸。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の核酸、または請求項６〜１０のいずれか一項に記載の複数の核酸を含む、ＤＮＡ依存性ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）構築物。
配列番号２０、２１、または１６〜１９のいずれか１つに記載の配列を含むｓｈＲＮＡをコードするＤＮＡ配列を含む、請求項１１に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物。
配列番号２０または２１に記載のｓｈＲＮＡ配列をコードするＤＮＡ配列を含む、請求項１２に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物。
ＲＮＡｉ剤をコードする前記または各ＤＮＡ配列の上流にＲＮＡｐｏｌＩＩＩプロモーターを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物。
前記ＲＮＡｐｏｌＩＩＩプロモーターが、Ｕ６およびＨ１プロモーターから選択される、請求項１４に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物。
請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物を含む、組成物。
前記ｄｄＲＮＡｉ構築物が発現ベクター内に含まれる、請求項１６に記載の組成物。
前記核酸によってコードされる前記ＲＮＡｉ剤によって標的化されないｍＲＮＡ転写物を有する機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする核酸をさらに含む、請求項１６または１７に記載の組成物。
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質が、配列番号２５に記載の配列を含む、請求項１８に記載の組成物。
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸が配列番号２４に記載のものである、請求項１８または１９に記載の組成物。
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸が、発現ベクター内に含まれる、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸が、前記ＲＮＡｉ剤をコードする前記核酸と同じ発現ベクター内に含まれる、請求項２１に記載の組成物。
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸と、前記ＲＮＡｉ剤をコードする前記核酸とが異なる発現ベクター内に含まれる、請求項２１に記載の組成物。
前記または各発現ベクターがプラスミドである、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
前記または各発現ベクターが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびレンチウイルスベクターから選択されるウイルスベクターである、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
前記または各発現ベクターがカチオン性ＤＮＡ結合ポリマーと複合体化されている、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
前記カチオン性ＤＮＡ結合ポリマーがポリエチレンイミンである、請求項２６に記載の組成物。
１つ以上の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物を含む、発現ベクター。
前記ｄｄＲＮＡｉ構築物によってコードされる前記ＲＮＡｉ剤によって標的化されないｍＲＮＡ転写物を有する機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする核酸をさらに含む、請求項２９に記載の発現ベクター。
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルス（ＡｄＶ）ベクター、およびレンチウイルス（ＬＶ）ベクターからなる群から選択されるウイルスベクターである、請求項２９または３０に記載の発現ベクター。
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の発現ベクター。
対象において眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）の原因であるＰＡＢＰＮ１タンパク質の発現を阻害するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の核酸、または請求項６〜１０のいずれか一項に記載の複数の核酸、または請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物、または請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む組成物。
対象において眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）の原因であるＰＡＢＰＮ１タンパク質の発現を阻害するための、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）を、それに罹患している対象において処置するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の核酸、または請求項６〜１０のいずれか一項に記載の複数の核酸、または請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物、または請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む組成物。
眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）を、それに罹患している対象において処置するための、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）の処置又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の核酸、または請求項６〜１０のいずれか一項に記載の複数の核酸、または請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物、または請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の組成物、または請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の発現ベクターの使用。
（ａ）眼咽頭筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）の原因であるＰＡＢＰＮ１タンパク質の発現を阻害するための１つ以上の薬剤であって、前記薬剤が以下から選択されるもの：請求項１〜５のいずれか一項に記載の核酸、または請求項６〜１０のいずれか一項に記載の複数の核酸、または請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のｄｄＲＮＡｉ構築物、または請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の組成物、または請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の発現ベクター；ならびに
（ｂ）（ａ）において前記薬剤により発現される阻害性ＲＮＡ分子によって標的化されないｍＲＮＡ転写物を有する機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする核酸を含む発現ベクター
を含むキット。
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質が、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む、請求項３８に記載のキット。
前記機能性ＰＡＢＰＮ１タンパク質をコードする前記核酸が配列番号２４に記載されるものである、請求項３８または３９に記載のキット。
対象においてＯＰＭＤを処置または予防するための、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載のキット。