JP2019512215A - 改変細胞及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
免疫療法への1つの手法は、腫瘍を認識して攻撃する細胞表面抗原受容体(CAR)を発現するように、患者自身の(又はドナーの)免疫細胞を改変することを伴う。この手法は、養子細胞移入(ACT)と呼ばれ、これまで小規模な臨床試験に制限されてきたが、これらの改変免疫細胞を用いる治療は、進行癌患者においていくつかの顕著な応答を生み出している。
本発明は、Fc結合に依存せずかつ、スイッチ半減期を容易に適合させることにより柔軟な調整を提供するスイッチとして多特異性小断片ベースの手法による新規の改変された免疫細胞を使用することによる解決を提供する。この新しい手法の1つの種類は、発明者らが「キメラ抗原リガンド」(CAL)と呼ぶ構築物を使用し、これらは、CAL T細胞及び他の免疫細胞に担持される。
標的細胞に免疫細胞を標的化する方法であって、
A.架橋剤を提供することであって、剤が
i.第1の標的抗原を特異的に結合する第1の抗原結合部位;及び
ii.第2の標的抗原を特異的に結合する第2の抗原結合部位
を含む多特異性抗原結合断片である、架橋剤を提供すること;
B.キメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞を提供することであって、免疫細胞が膜貫通リガンドを含み、リガンドが、
iii.膜貫通ドメインに連結される第2の抗原を含む細胞外部分と、
iv.薬剤が第2の抗原に結合する時の細胞内シグナル伝達のための第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分
の改変された組み合わせを含む、キメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞を提供すること;
C.CAL−免疫細胞及び架橋剤を標的細胞と組み合わせることであって、標的細胞が上記第1の標的抗原を含み、第1の標的抗原が細胞外抗原であり、
v.それによって架橋剤が第1及び第2の抗原に結合して標的細胞に免疫細胞を標的化し、
vi.それによって免疫細胞における細胞内シグナル伝達を誘発して免疫細胞活性を調節する
組み合わせること、
を含む方法。
抗原特異的薬剤への標的化結合のためのキメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞であって、
A.薬剤が、
i.第1の標的抗原を特異的に結合する第1の抗原結合部位;及び
ii.第2の標的抗原を特異的に結合する第2の抗原結合部位
を含む多特異性抗原結合断片であり;
B.CAL−免疫細胞が膜貫通リガンドを含み、リガンドが、
iii.膜貫通ドメインに連結される第2の抗原を含む細胞外部分と、
iv.薬剤が第2の抗原に結合する時の細胞内シグナル伝達のための第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分
の改変された組み合わせを含み;
C.CAL−免疫細胞及び架橋剤が標的細胞と組み合わされる場合、標的細胞が上記第1の標的抗原を含み、第1の標的抗原が細胞外抗原であり、
v.架橋剤が第1及び第2の抗原に結合して標的細胞に免疫細胞を標的化し、
vi.それによって免疫細胞における細胞内シグナル伝達を誘発して免疫細胞活性を調節する、
キメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞。
ヒトにおける疾患若しくは病態(例えば、癌)を治療するか、又はそのリスクを低減する方法における使用のための、CAL免疫細胞又はかかる細胞の複数を含む移植片であって、方法がヒトにCAL細胞及び上記架橋剤を投与することを含み、CAL細胞及びヒトの標的細胞が組み合わされ、かつ架橋剤によって架橋され、それによってCAL細胞においてシグナル伝達を上方制御してCAL細胞の標的細胞の細胞傷害性(例えば、ADCC媒介性死滅活性)を高め、それによってヒトにおける上記疾患若しくは病態を治療するか、又はそのリスクを低減する、CAL免疫細胞又はかかる細胞の複数を含む移植片。
ヒトにおける疾患若しくは病態(例えば、自己免疫疾患、GvHD又は同種移植拒絶反応)を治療するか、又はそのリスクを低減する方法における使用のための、CAL免疫細胞又はかかる細胞の複数を含む移植片であって、方法がヒトにCAL細胞及び上記架橋剤を投与することを含み、CAL細胞及びヒトの標的細胞が組み合わされ、かつ架橋剤によって架橋され、それによってCAL細胞においてシグナル伝達を上方制御してCAL細胞の細胞傷害性(例えば、ADCC媒介性死滅活性)を低減し、それによってヒトにおける上記疾患若しくは病態を治療するか、又はそのリスクを低減する、CAL免疫細胞又はかかる細胞の複数を含む移植片。
標的細胞に免疫細胞を標的化する方法であって、
A.架橋剤を提供することであって、剤が
i.第1の結合部分;及び
ii.第2の結合部分
を含む多特異性結合断片である、架橋剤を提供すること;
B.免疫細胞を提供することであって、免疫細胞が
iii.膜貫通ドメインに連結される第3の結合部分を含む細胞外部分であって、第2及び第3の部分が特異的結合対(SBP1)を形成し、一方の部分が他方の部分に特異的に結合する、細胞外部分と、
iv.第2及び第3の部分が共に結合する場合の細胞内シグナル伝達のための第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分
の改変された組み合わせを含む膜貫通タンパク質を発現する、免疫細胞を提供すること;
C.免疫細胞及び架橋剤を標的細胞と組み合わせることであって、標的細胞が第4の結合部分を含み、第4の結合部分が細胞外にあり、
v.それによって第1及び第4の部分が特異的結合対(SBP2)を形成し、一方の部分が他方の部分に特異的に結合して標的細胞に免疫細胞を標的化し;
vi.第2及び第3の部分が共に結合しそれによって免疫細胞における細胞内シグナル伝達を誘発して免疫細胞活性を調節する
組み合わせること、
を含み、かつ
D.架橋剤の分子量が125kDa以下である、
方法。
抗原特異的薬剤への標的結合のための免疫細胞であって、
A.薬剤が、
i.第1の結合部分;及び
ii.第2の結合部分
を含む多特異性結合断片であり;
B.免疫細胞が、
iii.膜貫通ドメインに連結される第3の結合部分を含み、第2及び第3の部分が特異的結合対(SBP1)を形成し、一方の部分が他方の部分に特異的に結合する細胞外部分と、
iv.第2及び第3の部分が共に結合する場合の細胞内シグナル伝達のための第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分
の改変された組み合わせを含む膜貫通タンパク質を発現し;
C.免疫細胞及び架橋剤を標的細胞(第4の結合部分を含み、第4の部分が細胞外にある標的細胞)と組み合わされる場合、
v.第1及び第4の部分が特異的結合対(SBP2)を形成し、一方の部分が他方の部分に特異的に結合して標的細胞に免疫細胞を標的化し;
vi.第2及び第3の部分が共に結合しそれによって免疫細胞における細胞内シグナル伝達を誘発して免疫細胞活性を調節し;かつ
D.架橋剤の分子量が125kDa以下である、
免疫細胞。
改変膜貫通タンパク質を含むヒト免疫細胞であって、
タンパク質が、
A.1以上のリガンド結合ドメイン又は1以上のリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
D.改変タンパク質のSD1がSD1のアミノ酸残基(R1)をコードするヒト一塩基多型(SNP1)を含む第1のヌクレオチド配列(S1)によって細胞中でコードされ;
E.細胞のゲノムが、SNP1を含み第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする第2のヌクレオチド配列(S2)を含み、第2のシグナル伝達ドメインが(i)SD1と同一でありR1を含む又は(ii)天然に存在するSD1の変異体でありR1を含み;かつ
F.S2が細胞の内因性ゲノム配列であり、SNP1が非同義SNPである、
ヒト免疫細胞。
タンパク質が、
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分
を含み;
D.第1の抗原又は改変タンパク質のリガンドドメインが抗原又はリガンドドメインのアミノ酸残基(R1)をコードするヒト一塩基多型(SNP1)を含む第1のヌクレオチド配列(S1)によって細胞中でコードされ;
E.細胞のゲノムが、SNP1を含み第2の抗原又はリガンドドメインをコードする第2のヌクレオチド配列(S2)を含み、第2の抗原又はリガンドドメインが(i)それぞれ第1の抗原又はリガンドドメインと同一でありR1を含む又は(ii)それぞれ天然に存在する第1の抗原又はリガンドドメインの変異体でありR1を含み;かつ
F.S2が細胞の内因性ゲノム配列であり、SNP1が非同義SNPである、
ヒト免疫細胞。
A.1以上のリガンド結合ドメイン又は1以上のリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
D.改変タンパク質のSD1がSD1のアミノ酸残基(R1)をコードするヒト一塩基多型(SNP1)を含む第1のヌクレオチド配列(S1)によって細胞中でコードされ;
E.ヒトのゲノムが、SNP1を含み第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする第2のヌクレオチド配列(S2)を含み、SD2が(i)SD1と同一でありR1を含む又は(ii)天然に存在するSD1の変異体でありR1を含み;
F.S2がヒトの内因性ゲノム配列であり、SNP1が非同義SNPであり;かつ
G.ヒトゲノムが免疫細胞の上記投与前にS2を含み;かつ
H.方法がヒトにおける疾患若しくは病態を治療するか、又はそのリスクを低減する、ヒト免疫細胞。
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分;
を含み;
D.第1の抗原又は改変タンパク質のリガンドドメインが抗原又はリガンドドメインのアミノ酸残基(R1)をコードするヒト一塩基多型(SNP1)を含む第1のヌクレオチド配列(S1)によって細胞中でコードされ;
E.ヒトのゲノムが、SNP1を含み第2の抗原又はリガンドドメインをコードする第2のヌクレオチド配列(S2)を含み、第2の抗原又はリガンドドメインが(i)それぞれ第1の抗原又はリガンドドメインと同一でありR1を含む又は(ii)それぞれ天然に存在する第1の抗原又はリガンドドメインの変異体でありR1を含み;
F.S2がヒトの内因性ゲノム配列であり、SNP1が非同義SNPであり;かつ
G.ヒトゲノムが免疫細胞の上記投与前にS2を含み;かつ
H.方法がヒトにおける疾患若しくは病態を治療するか、又はそのリスクを低減する、ヒト免疫細胞。
改変膜貫通タンパク質を含むヒト免疫細胞であって、
タンパク質が、
A.1以上のリガンド結合ドメイン又は1以上のリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分;
を含み;
D.第1のシグナル伝達ドメインがCD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン及びCD3η(CD3イータ)ドメインから選択されるCD3細胞内ドメインであり、V53、K54、F55、R57、S58、D60、Y64、Q65、Q68、L71、E74、L75、N76、L77、G78、R80、E81、Y83、L86、R89、G91、P94、E95、G98、K99、R102、Q107、G109、Y111、N112、E113、L114、Q115、K116、D117、K118、M119、E121、A122、Y123、S124、E125、I126、G127、G130、R134、G135、H138、D139、L141、Y142、Q143、G144、S146、T147、T149、K150、D151、D154、H157、M158、Q159、L161及びP162(位置番号は配列番号1の位置に対応する)からなる群から選択される少なくとも50個のアミノ酸残基を含み;かつ
E.細胞のゲノムが第2のシグナル伝達ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、第2のドメインが上記選択された残基の少なくとも40(例えば、45又は全て)を含むCD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン又はCD3η(CD3イータ)ドメインである、
ヒト免疫細胞。
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分;
を含み;
D.第1のシグナル伝達ドメインがCD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン及びCD3η(CD3イータ)ドメインから選択されるCD3細胞内ドメインであり、V53、K54、F55、R57、S58、D60、Y64、Q65、Q68、L71、E74、L75、N76、L77、G78、R80、E81、Y83、L86、R89、G91、P94、E95、G98、K99、R102、Q107、G109、Y111、N112、E113、L114、Q115、K116、D117、K118、M119、E121、A122、Y123、S124、E125、I126、G127、G130、R134、G135、H138、D139、L141、Y142、Q143、G144、S146、T147、T149、K150、D151、D154、H157、M158、Q159、L161及びP162(位置番号は配列番号1の位置に対応する)からなる群から選択される少なくとも50個のアミノ酸残基を含み;かつ
E.ヒトのゲノムが第2のシグナル伝達ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、第2のドメインが上記選択された残基の少なくとも40(例えば、45又は全て)を含むCD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン又はCD3η(CD3イータ)ドメインであり;
F.方法がヒトにおける疾患若しくは病態を治療するか、又はそのリスクを低減する、
ヒト免疫細胞。
改変膜貫通タンパク質を含むヒト免疫細胞であって、
タンパク質が、
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
D.SD1がR180、S181、K182、R183、S184、R185、L186、D190、Y191、N193、P196、P199、T202、K204、Q207、F215、A217及びY218(位置番号は配列番号13の位置に対応する)からなる群から選択される少なくとも13、14、15、16、17又は18個のアミノ酸残基を含むCD28細胞内ドメインであり;かつ
E.細胞のゲノムが第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、SD2が上記選択された残基の少なくとも10(又は11、12又は13)個を含むCD28細胞内ドメインである、
ヒト免疫細胞。
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
D.SD1がR180、S181、K182、R183、S184、R185、L186、D190、Y191、N193、P196、P199、T202、K204、Q207、F215、A217及びY218(位置番号は配列番号13の位置に対応する)からなる群から選択される少なくとも13、14、15、16、17又は18個のアミノ酸残基を含むCD28細胞内ドメインであり;
E.ヒトのゲノムが第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、SD2が上記選択された残基の少なくとも10(又は11、12又は13)個を含むCD28細胞内ドメインであり;かつ
F.方法がヒトにおける疾患若しくは病態を治療するか、又はそのリスクを低減する、
ヒト免疫細胞。
改変膜貫通タンパク質を含むヒト免疫細胞であって、
タンパク質が、
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
D.SD1がR215、R217、K218、Y222、P227、M229、V232、Q236、D239、C241、R244、E247、E250、G252及びC253(位置番号は配列番号16の位置に対応する)からなる群から選択されるアミノ酸残基の少なくとも10、11、12、13、14個又は全部を含む4−1BB細胞内ドメインであり;かつ
E.細胞のゲノムが第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、SD2が上記選択された残基の少なくとも8(又は9又は10)を含む4−1BB細胞内ドメインである、
ヒト免疫細胞。
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
D.SD1がR215、R217、K218、Y222、P227、M229、V232、Q236、D239、C241、R244、E247、E250、G252及びC253(位置番号は配列番号16の位置に対応する)からなる群から選択される残基の少なくとも10、11、12、13、14個又は全部を含む4−1BB細胞内ドメインであり;かつ
E.ヒトのゲノムが第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、SD2が上記選択された残基の少なくとも8(又は9又は10)を含む4−1BB細胞内ドメインであり;
F.方法がヒトにおける疾患若しくは病態を治療するか、又はそのリスクを低減する、
ヒト免疫細胞。
その様々な態様において、本発明は、以下の考慮点に基づいている:
・免疫療法を切り替える及び制御するための比較的小さな、多特異性リガンド結合断片の使用(CAL細胞免疫及びCAR免疫細胞への適用で);
・例えばFDA又はEMAに承認されたmAbに基づく新しい様式を有効にする、免疫細胞媒介性活性との組み合わせにより既存のmAb及びIg又は非Ig抗原結合断片を再び目的とする可能性;
・インビボ及びエクスビボでの免疫エフェクター細胞の新しい種類としてのCAL細胞の提供;
・当技術分野で見られるような高い毒性レベルの多特異性断片の投与への依存を低減するための、インビボでのCAR細胞及びCAL細胞増殖の有用性;
・当技術分野で見られるような多特異性断片の長期(例えば、連続的にポンプで注入する)投与への依存を低減するための、インビボでのCAR細胞及びCAL細胞増殖の有用性;
・固形腫瘍に対処するためのmAbとは対照的な、断片のより良い腫瘍浸透の可能性;
・IL−2などの免疫上方制御因子の低用量の共投与を使用する可能性を含む、固形腫瘍に対処するための断片手法と組み合わせて腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を活用する可能性;並びに
・発明者が「精密免疫療法」と呼ぶものを提供するための、CAR及びCAL結合ドメインにおける天然のヒト多型変異の観察、並びにヒト及びヒト細胞の遺伝子型変異並びに表現型変異への適合。
本発明による複数のリガンド結合部位を有する架橋剤の使用は、比較的短い半減期(ヒト血清中で約20日の平均半減期を有するIgGよりはるかに短い)を有する比較的小さいサイズの2重特異性、3重特異性及び多特異性断片(例えば、当技術分野で周知の抗体ベースの断片)の使用を可能にする。このように、本発明は、本発明の免疫細胞におけるシグナル伝達の変化を誘発するためのスイッチとして作用する架橋剤の迅速な滴定を可能にする。これは、患者に投与されるCAR細胞(例えば、CAR T細胞、CAR NK細胞及びCAR TIL細胞)又はCAL細胞(例えば、CAL T細胞、CAL NK細胞及びCAL TIL細胞)などの、免疫療法における免疫細胞の活性を容易に変更し、それによって強力な療法を制御するための便利な方法を可能にする滴定可能な方法を提供する。これは、患者におけるCAR細胞療法の不要な過活性を回避する方法の当技術分野における懸念に対処するのに役立つ。また、本発明に従って架橋された標的細胞と免疫細胞の間のより密接な接近を可能にするために、架橋剤として比較的小さな断片を使用することが有利であり得る。
本発明は、CAL−免疫細胞及びこれらの使用を提供するために、半減期の短い断片の手法で有用性を見出すだけでなく、抗原リガンド/結合部位のペアを交換することによる特定の構成においても従来の手法から外れることが認められる。先行技術のCAR−T及びCAR−NK手法は、免疫細胞の「キメラ抗原受容体」(CAR)の細胞外機能としての抗原結合部位の提供に依存する。対照的に、本発明は、免疫細胞の細胞表面機能としての抗原リガンド自体の提供に依存し、結合部位は代わりに架橋剤上に配置される。これは、既製の多特異性断片(上述したような)を使用することの利点を都合よく提供するだけでなく、有利なことに、免疫細胞のシグナル伝達複合体の細胞外抗原として自己抗原を使用できる(例えば、CD3細胞外ドメイン又はT細胞、NK細胞又はヒトの他の関連する免疫細胞で通常見出される他のドメインの自己バージョン)。発明者らは、CARとそれらを区別するために、これらを「キメラ抗原リガンド」(CAL)と呼ぶ。本発明の例示的な免疫細胞は、CAL T細胞、CAL NK細胞及びCAL TIL細胞である。自己抗原を使用する能力は、CAL細胞が患者の免疫系によって標的化及び排除されるリスクを低減し、これは自己又は同種細胞移植片について有用性を有する。CAR細胞では、受容体の抗原結合部位は免疫原性エピトープを含みそのため、患者自身の免疫系の標的であるかもしれないというリスクがあり、それによって効率を低下させ得る。CALの使用は、患者の免疫細胞(例えば、T細胞)の表面上に天然に存在するタンパク質の種類(例えば、CD3γ、δ又はε)によって細胞外抗原が提供されることを可能にし、これは患者との適合性に有用であり得る。CAL細胞におけるヌクレオチド配列のノックアウトを用いて、TCR−CD3シグナル伝達複合体の1以上の内因性ドメイン又はタンパク質の発現を予防し、それによってシグナル伝達を代わりに本発明のCAL(又は架橋剤と共にCAR細胞を使用する本発明の他の構成についてはCAR細胞)に向けることができる。
本発明の利点はさらにある:改変免疫細胞によって引き起こされる細胞傷害性又は他の制御を調節するために、CALへの架橋剤の結合親和性を調整できる。従来のCAR−T手法では、結合相互作用は、腫瘍細胞上のその標的抗原へのCARの細胞外結合部位の比較的高い結合親和性を生成する必要性によって決定される。しかしながら、本発明の手法では、この考慮は、架橋剤の第1の結合部位(本発明の第5及び第6の構成における第1の結合部分)にうつり、したがって、例えば、腫瘍細胞に強く結合する適切な親和性を選択するのは自由である。これは、架橋剤の第2の結合部位(本発明の第5及び第6の構成における第2の結合部分)とCALに含まれる第2の標的抗原(膜貫通タンパク質に含まれる、本発明の第5及び第6の構成における第3の結合部分)の間の結合相互作用における柔軟性を可能にする。そのため、標的細胞に架橋された時に改変免疫細胞は増殖し、活性化されるので、改変免疫細胞の活性を下げたり上げたりするために、例えば、結合強度(例えば、中程度のKD及び/又は中程度のKoff)を選択できる。したがって、本発明は、当業者が手元の状況に対して半減期と結合親和性の平衡を意図的に保つのを可能にするので、従来のCAR−T手法で可能であったよりも、より細かい調節を可能にする。薬剤の2つの結合部位での結合親和性は平衡が保たれ、これは1つの結合部位のみの親和性を選択する(CARでのように)よりも細かい調節を可能にする。本発明による断片(有利なモジュラーであり大腸菌及び他のシステムによって容易にかつ安価に生成される、抗体又は非Ig足場ドメインを含むものなど)の使用は、これが都合の良い通例の当技術分野で十分に開発された結合メンバーのファージ又は酵母ディスプレイなどのレパートリーの選択手法を使用することを可能にするので、結合親和性を調整するための直接的な方法を提供する。本発明はまた、承認され患者に許容されることが示されている、十分に確立された既存のモノクローナル抗体治療薬の結合部位を使用するのに適している。CAL結合部位と(又はCARが特異的に結合するリガンドと)、かかる結合部位(例えば、第1及び第2の、異なる抗体由来の結合部位)の1以上を組み合わせることによって、特異的親和性が手元の治療設定のために意図的に設計された、適切な二重特異性又は三重特異性架橋剤を作製できる。三重特異性(又は高次の多特異性)は、例えば、標的細胞(例えば、腫瘍細胞)上の少なくとも2個の異なる細胞表面標的を標的化するのに有用であり、それらの標的は正常細胞上に含まれないか、又は腫瘍細胞上よりも低いレベルで共に存在している。本発明は、したがって、改変免疫細胞と組み合わせたかかる架橋剤、及び本明細書に記載される疾患若しくは病態のリスクを治療又は低減するための使用を提供する。
一実施形態において、本発明の利点は、小さい多特異性結合断片の腫瘍浸透能力を活用し、それは例えば、固形腫瘍を治療するのに有用である。scFvベースの断片などのかかる断片は、親抗体の結合特異性を保持し、完全長のmAbに比べていくつかの利点を提供する。例えば、これらの断片は、インタクトな抗体と比較して腫瘍により迅速に浸透できる(例えば、Chowdhury,P.S.;Viner,J.L.;Beers,R.;Pastan,I.「ファージディスプレイによるDNA免疫マウスからのメソテリンに特異的な高親和性の安定な単鎖Fvの単離及び抗腫瘍活性を有する組換え免疫毒素の構築(Isolation of a high−affinity stable single−chain Fv specific for mesothelin from DNA−immunized mice by phage display and construction of a recombinant immunotoxin with anti−tumour activity)」,Proc.National.Acad.Sci.USA 1998,95,669−674;並びにDeckert,P.M.「抗体ベースの癌療法のための臨床開発中の現在の構築物及び標的(Current constructs and targets in clinical development for antibody−based cancer therapy)」,Curr.Drug Targets 2009,10,158−175を参照されたい)。最適な腫瘍標的断片は、高い組織浸透、標的保持及び迅速な血液クリアランスを組み合わせたダイアボディ(55〜60kDa)であると主張されている(Robinson,M.K.ら,「ヨウ素124標識された抗HER2ダイアボディでのHER2陽性腫瘍異種移植片の定量的免疫陽電子放射断層撮影(Quantitative immuno−positron emission tomography imaging of HER2−positive tumour xenografts with an iodine−124 labeled anti−HER2 diabody)」,Cancer Res.2005,65,1471−1478;及びSundaresan,Gら,「124I標識改変抗CEAceaミニボディ及びダイアボディは、胸腺欠損マウスにおける異種移植片の高コントラストの抗原特異的小動物PETイメージングを可能にする(124I−labeled engineered anti−CEAcea minibodies and diabodies allow high−contrast,antigen−specific small−animal PETimaging of xenografts in athymic mice)」,J.Nucl.Med.2003,44,1962−1969)。小さいサイズの断片は、癌療法においてなどの、組織浸透に望ましい特性であるが、短い生体内半減期ももたらし、断片への標的分子の暴露を制限する。本発明において、比較的短い半減期は、免疫療法のより微細なスイッチングを可能にするために都合よく使用される。いかなる特定の理論に縛られることなく、癌細胞の部位での本発明の免疫細胞によるインビボでの架橋剤捕捉は、癌の微小環境における薬剤の持続性を延長でき、そのため、一般的に低い全身半減期を補う。同様の理由で、これらの種類の細胞は固形腫瘍に浸潤することが示されているので、いくつかの実施形態において、本発明の免疫細胞のベースとしてTILを使用することが有用であり、これは捕捉架橋剤と共に、本発明を用いて固形腫瘍を治療するのに有益であり得る。そのため、一実施形態において、本発明の免疫細胞は、患者(例えば、ヒト)における固形腫瘍を治療又は予防するためのTILである。かかるTIL(又はかかるTILを複数を含む移植片)と共に使用するための例示的な薬剤は、2つ又は3つのscFv結合部位を含む二重及び三重特異性抗原結合断片である。さらに以下に説明するように、既存のmAb固形腫瘍療法の利点を、本発明の架橋剤(例えば、scFvとして提供される)の第1の結合部位(又は第1の結合部分)としてかかるmAbの抗体VH/VL結合部位を用いることによって本発明で再活用できる。そのため、本発明は、患者(例えば、ヒト)における固形腫瘍を治療又は予防するために、本発明の架橋剤(一緒に混合される、又は別々にキットに含まれるかのいずれか)と組み合わせた本発明の免疫細胞(例えば、CAL−TIL又はCAR−TIL)を提供し、薬剤の結合部位は、必要に応じてリンカーによって連結されるscFv結合部位である。
いくつかの研究は、乳癌が免疫原性であるという示唆を支持する。トリプルネガティブ乳癌(TNBC)におけるアジュバント治験のデータを用いて、TNBCにおけるTILの予後の影響及びHER2過剰発現疾患におけるトラスツズマブの利点との関連を調査した。TNBCにおいて診断時に存在するTIL量と予後時に存在するTIL量の間に正の相関があった。より高いレベルのTILとトラスツズマブからの利点の増加との間の相互作用もあった。そのため、一例において、第1の抗原はHER2である(又はこれは、第5及び第6の構成の第4の結合部分である)。一例において、第1の結合部位(第5及び第6の構成の第1の結合部分)は、トラスツズマブ又はハーセプチン(商標)のVH/VL結合部位を含み、例えば、結合剤は第1のscFvを含み、scFvはHER2(第1の抗原、又は第4の結合部分)を結合し、かつVH−リンカー−VLを含み、VH及びVLはトラスツズマブ又はハーセプチン(商標)の可変ドメインである。一例において、本明細書では任意のscFvのリンカーは、(G4S)nリンカーであり、式中、n=2又はそれより多い(例えば、3、4、5又は6)。一例において、免疫細胞(例えば、本発明のCAL細胞若しくはCAR−TIL若しくはCAL−TIL)又は本発明の方法は、ヒトにおける乳癌を治療するか、又はそのリスク低減するためのものである(例えば、トリプルネガティブ乳癌)。一例において、本方法は、ヒトへ細胞移植片を投与することを含み、移植片は自己又は同種であり、かつ本発明の複数のTIL及び本発明の架橋剤を含み、架橋剤の第1の結合部位(第1の結合部分)はHER2を特異的に結合し、例えば、第1の結合部位(第1の結合部分)は、例えば、上記のscFvとして提供されるトラスツズマブ又はハーセプチン(商標)のVH/VL結合部位を含む。
第5及び第6の構成の実施形態において、第2の結合部分は、リガンド(例えば、抗原)であり、第3の部分はリガンド受容体又は結合部位(例えば、VH/VL結合部位で)であり、例えば、免疫細胞はCAR細胞である。有利な実施例において、第2の結合部分の配列は第2の部分のコード配列中で、ヒトに天然に見られる1以上の非同義SNPについてSNP適合される。
治療され得る癌は、血管形成されない腫瘍、又は実質的に血管形成されない腫瘍、並びに血管形成される腫瘍を含む。癌は、非固形腫瘍(血液腫瘍、例えば、白血病及びリンパ腫など)を含むか、又は固形腫瘍を含んでよい。本発明のCALで治療される癌の種類は、癌腫、芽細胞腫、及び肉腫、及び特定の白血病又はリンパ性悪性疾患、良性及び悪性の腫瘍、並びに悪性腫瘍、例えば、肉腫、癌腫、及び黒色腫を含むが、これらに限定されない。成人腫瘍/癌及び小児腫瘍/癌も含まれる。
本発明は、以下の番号付きパラグラフで特定の実施形態を提供する:
1.標的細胞に免疫細胞(例えば、T細胞、NK細胞又はTIL)を標的化する方法であって、
A.架橋剤を提供することであって、剤が
i.第1の標的抗原を特異的に結合する第1の抗原結合部位;及び
ii.第2の標的抗原を特異的に結合する第2の抗原結合部位
を含む多特異性抗原結合断片である、架橋剤を提供すること;
B.キメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞を提供することであって、免疫細胞が膜貫通リガンドを含み、リガンドが、
iii.膜貫通ドメインに連結される第2の抗原を含む細胞外部分と、
iv.薬剤が第2の抗原に結合する時の細胞内シグナル伝達のための第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分
の改変された組み合わせを含む、キメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞を提供すること;
C.CAL−免疫細胞及び架橋剤を標的細胞と組み合わせることであって、標的細胞が上記第1の標的抗原を含み、第1の標的抗原が細胞外抗原であり、
v.それによって架橋剤が第1及び第2の抗原に結合して標的細胞に免疫細胞を標的化し、
vi.それによって免疫細胞における細胞内シグナル伝達を誘発して免疫細胞活性を調節する
組み合わせること、
を含む方法。
代替例において、パラグラフ1は、以下の代替条項I〜VIIを提供する。したがって、パラグラフ2以降の特徴は、条項I〜VIIのいずれかと組み合わせ可能である。そのため、以下の「パラグラフ1」への言及は、代替例において、条項I〜VIIのいずれか1つとして読み取ることができる。パラグラフ2以降のいずれか1つの中の「第1の抗原結合部位」は、条項I〜VIIのいずれかに記載の「第1の結合部分」として読み取ることができる。パラグラフ2以降のいずれか1つの中の「第2の抗原結合部位」は、条項I〜VIIのいずれかに記載の「第2の結合部分」として読み取ることができる。パラグラフ2以降のいずれか1つの中の「第1の抗原」は、条項I〜VIIのいずれかに記載の「第4の結合部分」として読み取ることができる。パラグラフ2以降のいずれか1つの中の「第2の抗原」は、条項I〜VIIのいずれかに記載の「第3の結合部分」として読み取ることができる。パラグラフ2以降のいずれか1つの中のCALは、条項I〜VIIのいずれかの「膜貫通タンパク質」、「CAR」又は「CAL」として読み取ることができる。
A.架橋剤を提供することであって、剤が
vii.第1の結合部分;及び
viii.第2の結合部分
を含む多特異性結合断片である、架橋剤を提供すること;
B.免疫細胞を提供することであって、免疫細胞が
ix.膜貫通ドメインに連結される第3の結合部分を含む細胞外部分であって、第2及び第3の部分が特異的結合対(SBP1)を形成し、一方の部分が他方の部分に特異的に結合する、細胞外部分と、
x.第2及び第3の部分が共に結合する場合の細胞内シグナル伝達のための第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分
の改変された組み合わせを含む膜貫通タンパク質を発現する、免疫細胞を提供すること;
C.免疫細胞及び架橋剤を標的細胞と組み合わせることであって、標的細胞が第4の結合部分を含み、第4の結合部分が細胞外にあり、
xi.それによって第1及び第4の部分が特異的結合対(SBP2)を形成し、一方の部分が他方の部分に特異的に結合して標的細胞に免疫細胞を標的化し;
xii.第2及び第3の部分が共に結合しそれによって免疫細胞における細胞内シグナル伝達を誘発して免疫細胞活性を調節し;かつ
xiii.架橋剤の分子量が125kDa以下である、
組み合わせること
を含む、方法。
(a)抗原と抗原結合部位(例えば、抗原及びVH/VL抗原結合部位;又はスーパー抗原及び抗体可変ドメイン又は定常ドメイン);並びに
(b)受容体及びリガンド
からなる群から選択される、条項I〜IIIのいずれか一項に記載の方法。
(a)第1の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される0.1(又は約0.1)〜10000(又は約10000)nM、必要に応じて、1(又は約1)〜6000(又は約6000)nMの解離定数(KD)でヒトFA(FA=該第1の抗原)を特異的に結合し;
(b)第1の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される1.5×10−4(又は約1.5×10−4)〜0.1(又は約0.1)/秒、必要に応じて、3×10−4(又は約3×10−4)〜0.1(又は約0.1)/秒のオフ速度定数(Kd)でヒトFAを特異的に結合し;かつ
(c)第1の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される2×106(又は約2×106)〜1×104(又は約1×104)/M/秒、必要に応じて、1×106(又は約1×106)〜2×104(又は約2×104)/M/秒のオン速度定数(Ka)でヒトFAを特異的に結合し;
必要に応じて、また:
(d)第1の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される0.1(又は約0.1)〜10000(又は約10000)nM、必要に応じて、1(又は約1)〜6000(又は約6000)nMの解離定数(KD)でカニクイザルFAを特異的に結合し;
(e)第1の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される1.5×10−4(又は約1.5×10−4)〜0.1(又は約0.1)/秒、必要に応じて、3×10−4(又は約3×10−4)〜0.1(又は約0.1)/秒のオフ速度定数(Kd)でカニクイザルFAを特異的に結合し;
(f)第1の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される2×106(又は約2×106)〜1×104(又は約1×104)/M/秒、必要に応じて、1×106(又は約1×106)〜5×103(又は約5×103)/M/秒のオン速度定数(Ka)でカニクイザルFAを特異的に結合する。
(a’)第2の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される0.1(又は約0.1)〜10000(又は約10000)nM、必要に応じて、1(又は約1)〜6000(又は約6000)nMの解離定数(KD)でヒトSA(SA=該第2の抗原)を特異的に結合し;
(b’)第2の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される1.5×10−4(又は約1.5×10−4)〜0.1(又は約0.1)/秒、必要に応じて、3×10−4(又は約3×10−4)〜0.1(又は約0.1)/秒のオフ速度定数(Kd)でヒトSAを特異的に結合し;かつ
(c’)第2の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される2×106(又は約2×106)〜1×104(又は約1×104)/M/秒、必要に応じて、1×106(又は約1×106)〜2×104(又は約2×104)/M/秒のオン速度定数(Ka)でヒトSAを特異的に結合し;
必要に応じて、また:
(d’)第2の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される0.1(又は約0.1)〜10000(又は約10000)nM、必要に応じて、1(又は約1)〜6000(又は約6000)nMの解離定数(KD)でカニクイザルSAを特異的に結合し;
(e’)第2の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される1.5×10−4(又は約1.5×10−4)〜0.1(又は約0.1)/秒、必要に応じて、3×10−4(又は約3×10−4)〜0.1(又は約0.1)/秒のオフ速度定数(Kd)でカニクイザルSAを特異的に結合し;
(f’)第2の抗原結合部位は、表面プラズモン共鳴によって決定される2×106(又は約2×106)〜1×104(又は約1×104)/M/秒、必要に応じて、1×106(又は約1×106)〜5×103(又は約5×103)/M/秒のオン速度定数(Ka)でカニクイザルSAを特異的に結合する。
一例において、抗原結合部位又は各抗原結合部位(又は第5若しくは第6の構成による場合のリガンド結合部分)は、抗体可変ドメイン(例えば、VL又はVH、抗体単一可変ドメイン(ドメイン抗体又はdAb)、ラクダVHH抗体単一可変ドメイン、サメ免疫グロブリン単一可変ドメイン(NA V)、ナノボディ(商標)又はラクダ化VH単一可変ドメイン);T細胞受容体結合ドメイン;免疫グロブリンスーパーファミリードメイン;無顎類可変リンパ球受容体(J Immunol;2010 Aug 1;185(3):1367−74;「顎のない脊椎動物における代替的な適応免疫(Alternative adaptive immunity in jawless vertebrates);Herrin BR&Cooper M D.);フィブロネクチンドメイン(例えば、アドネクチン(商標));scFv(scFv)2;sc−ダイアボディ;scFab;センチリン及びCTLA−4(Evibody(商標))から選択される足場に由来する抗原結合部位;リポカリンドメイン;プロテインAのZドメインなどのプロテインA(例えば、アフィボディ(商標)又はSpA);Aドメイン(例えば、アビマー(商標)又はマキシボディ(商標));熱ショックタンパク質(GroEI及びGroES由来のエピトープ結合ドメイン);トランスフェリンドメイン(例えば、トランス体);アンキリンリピートタンパク質(例えば、DARpin(商標));ペプチドアプタマー;C型レクチンドメイン(例えば、テトラネクチン(商標));ヒトγ−クリスタリン若しくはヒトユビキチン(アフィリン);PDZドメイン;サソリ毒素;及びヒトのプロテアーゼ阻害剤のクニッツ型ドメインからなる群から選択される。
B.細胞のゲノムが、SNP1を含みかつ第2の抗原のアミノ酸配列と同一でありかつR1を含むアミノ酸配列をコードする;又は第2の抗原のアミノ酸配列の天然に存在する変異体でありかつR1を含むアミノ酸配列をコードする第2のヌクレオチド配列(S2)を含み、かつ
C.S2が細胞の内因性ゲノム配列であり、SNP1が非同義SNPである、
条項1〜40のいずれかに記載の方法。
B.CAL細胞が同種移植片に含まれ、方法が工程(c)においてヒトに移植片を投与することを含み、CAL細胞及び標的細胞が組み合わされ、ヒトゲノムが上記投与前に上記SNP1を含む、条項1〜40のいずれかに記載の方法。
B.細胞のゲノムが、SNP2を含みシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする第4のヌクレオチド配列(S4)を含み、SD2がSD1と同一でありR2を含むか又は(ii)SD1の天然に存在する変異体でありR2を含み;かつ
C.S4が細胞の内因性ゲノム配列であり、SNP2が非同義SNPである、
条項1〜50のいずれかに記載の方法。
A.薬剤が、
i.第1の標的抗原を特異的に結合する第1の抗原結合部位;及び
ii.第2の標的抗原を特異的に結合する第2の抗原結合部位
を含む多特異性抗原結合断片であり;
B.CAL−免疫細胞が、膜貫通リガンドを含み、リガンドが、
iii.膜貫通ドメインに連結される第2の抗原を含む細胞外部分と、
iv.薬剤が第2の抗原に結合する時の細胞内シグナル伝達のための第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分、
の改変された組み合わせを含み;
C.CAL−免疫細胞及び架橋剤が標的細胞と組み合わされる時に、標的細胞が上記第1の標的抗原を含み、第1の抗原が細胞外抗原であり、
v.架橋剤が第1及び第2の抗原に結合して標的細胞に免疫細胞を標的化し、
vi.それによって免疫細胞中の細胞内シグナル伝達を誘発して免疫細胞活性を調節する、
キメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞。
A.薬剤が、
i.第1の結合部分;及び
ii.第2の結合部分、
を含む多特異性結合断片であり;
B.免疫細胞が、
iii.膜貫通ドメインに連結される第3の結合部分を含み、第2及び第3の部分が特異的結合対(SBP1)を形成し、一方の部分が他方の部分に特異的に結合している細胞外部分と、
iv.第2及び第3の部分が共に結合する場合の細胞内シグナル伝達のための第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分
の改変された組み合わせを含む膜貫通タンパク質を発現し;
C.免疫細胞及び架橋剤が標的細胞と組み合わされる時に、標的細胞が第4の結合部分を含み、第4の結合部分が細胞外であり、
v.第1及び第4の部分が特異的結合対(SBP2)を形成し、一方の部分が他方の部分に特異的に結合して標的細胞に免疫細胞を標的化し;
vi.第2及び第3の部分が共に結合しそれによって免疫細胞中の細胞内シグナル伝達を誘発して免疫細胞活性を調節し;かつ
D.架橋剤の分子量が125kDa以下である、
免疫細胞。
(a)抗原及び抗原結合部位(例えば、抗原及びVH/VLの抗原結合部位、又はスーパー抗原及び抗体可変ドメイン);並びに
(b)受容体及びリガンド
からなる群から選択される、条項VIII〜XIのいずれか一項に記載の免疫細胞。
99.CALが、第2の抗原と膜貫通ドメインの間にヒンジ領域及び/又はリンカーを含む、条項98のCAL細胞。
b.細胞のゲノムが、SNP1を含みかつ第2の抗原のアミノ酸配列と同一でありかつR1を含むアミノ酸配列をコードする;又は第2の抗原のアミノ酸配列の天然に存在する変異体でありかつR1を含むアミノ酸配列をコードする第2のヌクレオチド配列(S2)を含み;かつ
c.S2が細胞の内因性ゲノム配列であり、SNP1が非同義SNPである、
条項98〜114のいずれか一項に記載のCAL細胞。
b.細胞のゲノムが、SNP2を含みかつシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする第4のヌクレオチド配列(S4)を含み、SD2が、SD1と同一でありR2を含む又は(ii)SD1の天然に存在する変異体でありR2を含み;かつ
c.S4が細胞の内因性ゲノム配列であり、SNP2が非同義SNPである、
条項98〜132のいずれか一項に記載のCAL細胞又は移植片。
個々のヒトは配列が異なり、最近、何人か、例えば、James Watson及びCraig Venterは彼らのゲノムを配列決定させたことが認められている。個人のゲノム配列の比較は、ゲノムのコード部分と非コード部分の両方で、それらの配列の違いを明らかにした。ヒトでのこれらの変異のいくつかは、重要であり、個人間の発現型の違いに寄与する。極端な場合において、これらは遺伝性疾患をもたらす。1000ゲノムプロジェクトは、ヒトゲノム中の配列をカタログ化することを目的とし、当技術分野で認められている多様なヒト民族集団の個人から非常に大規模にサンプリングしたゲノムの配列決定を伴う。
タンパク質が、
A.1以上のリガンド結合ドメイン又は1以上のリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
D.改変タンパク質のSD1が、SD1のアミノ酸残基(R1)をコードするヒト一塩基多型(SNP1)を含む第1のヌクレオチド配列(S1)によって細胞中でコードされ;
E.細胞のゲノムが、SNP1を含みかつ第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする第2のヌクレオチド配列(S2)を含み、第2のシグナル伝達ドメインが、(i)SD1と同一でありR1を含む又は(ii)天然に存在するSD1の変異体でありR1を含み;かつ
F.S2が細胞の内因性ゲノム配列であり、SNP1が非同義SNPである、
ヒト免疫細胞。
改変膜貫通タンパク質を含むヒト免疫細胞であって、
タンパク質が、
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分
を含み;
D.第1の抗原又は改変タンパク質のリガンドドメインが、抗原又はリガンドドメインのアミノ酸残基(R1)をコードするヒト一塩基多型(SNP1)を含む第1のヌクレオチド配列(S1)によって細胞中でコードされ;
E.細胞のゲノムが、SNP1を含みかつ第2の抗原又はリガンドドメインをコードする第2のヌクレオチド配列(S2)を含み、第2の抗原又はリガンドドメインが、(i)それぞれ第1の抗原又はリガンドドメインと同一でありR1を含む又は(ii)それぞれ天然に存在する第1の抗原又はリガンドドメインの変異体でありR1を含み;かつ
F.S2が細胞の内因性ゲノム配列であり、SNP1が非同義SNPである、
ヒト免疫細胞。
疾患若しくは病態(例えば、本明細書に開示されるような、例えば、癌若しくは自己免疫疾患)を治療する又はそのリスクを低減する方法で使用される用途のためのヒト免疫細胞であって、方法が、ヒト患者へ免疫細胞を投与することを含み、免疫細胞が改変膜貫通タンパク質を含み、
タンパク質が、
A.1以上のリガンド結合ドメイン又は1以上のリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
D.改変タンパク質のSD1が、SD1のアミノ酸残基(R1)をコードするヒト一塩基多型(SNP1)を含む第1のヌクレオチド配列(S1)によって細胞中でコードされ;
E.ヒトのゲノムが、SNP1を含みかつ第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする第2のヌクレオチド配列(S2)を含み、SD2が、(i)SD1と同一でありR1を含む又は(ii)天然に存在するSD1の変異体でありR1を含み;
F.S2がヒトの内因性ゲノム配列であり、SNP1が非同義SNPであり;かつ
G.ヒトゲノムが、免疫細胞の上記投与前にS2を含み;かつ
H.上記方法が、ヒトにおける疾患若しくは病態のリスクを処置する、
ヒト免疫細胞。
疾患若しくは病態(例えば、本明細書に開示されるような、例えば、癌若しくは自己免疫疾患)を治療する又はそのリスクを低減する方法で使用される用途のためのヒト免疫細胞であって、方法が、ヒト患者へ免疫細胞を投与することを含み、免疫細胞が改変膜貫通タンパク質を含み、
タンパク質が、
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分;
を含み;
D.第1の抗原又は改変タンパク質のリガンドドメインが、抗原又はリガンドドメインのアミノ酸残基(R1)をコードするヒト一塩基多型(SNP1)を含む第1のヌクレオチド配列(S1)によって細胞中でコードされ;
E.ヒトのゲノムが、SNP1を含みかつ第2の抗原又はリガンドドメインをコードする第2のヌクレオチド配列(S2)を含み、第2の抗原又はリガンドドメインが、(i)それぞれ第1の抗原又はリガンドドメインと同一でありR1を含む又は(ii)それぞれ天然に存在する第1の抗原又はリガンドドメインの変異体でありR1を含み;
F.S2がヒトの内因性ゲノム配列であり、SNP1が非同義SNPであり;かつ
G.ヒトゲノムが、免疫細胞の上記投与前にS2を含み;かつ
H.上記方法が、ヒトにおける疾患若しくは病態のリスクを処置する、
ヒト免疫細胞。
タンパク質が、
A.1以上のリガンド結合ドメイン又は1以上のリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分;
を含み;
D.第1のシグナル伝達ドメインが、CD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン及びCD3η(CD3イータ)ドメインから選択されるCD3細胞内ドメインであり、V53、K54、F55、R57、S58、D60、Y64、Q65、Q68、L71、E74、L75、N76、L77、G78、R80、E81、Y83、L86、R89、G91、P94、E95、G98、K99、R102、Q107、G109、Y111、N112、E113、L114、Q115、K116、D117、K118、M119、E121、A122、Y123、S124、E125、I126、G127、G130、R134、G135、H138、D139、L141、Y142、Q143、G144、S146、T147、T149、K150、D151、D154、H157、M158、Q159、L161及びP162(位置番号は配列番号1の位置に対応する)からなる群から選択される少なくとも50個のアミノ酸残基を含み;
E.細胞のゲノムが、第2のシグナル伝達ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、第2のドメインが、上記選択された残基の少なくとも40(例えば、45又は全て)を含むCD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン又はCD3η(CD3イータ)ドメインである、
ヒト免疫細胞。
疾患若しくは病態(例えば、本明細書に開示されるような、例えば、癌若しくは自己免疫疾患)を治療する又はそのリスクを低減する方法で使用される用途のためのヒト免疫細胞であって、方法が、ヒト患者へ免疫細胞を投与することを含み、免疫細胞が改変膜貫通タンパク質を含み、
タンパク質が、
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分;
を含み;
D.第1のシグナル伝達ドメインが、CD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン及びCD3η(CD3イータ)ドメインから選択されるCD3細胞内ドメインであり、V53、K54、F55、R57、S58、D60、Y64、Q65、Q68、L71、E74、L75、N76、L77、G78、R80、E81、Y83、L86、R89、G91、P94、E95、G98、K99、R102、Q107、G109、Y111、N112、E113、L114、Q115、K116、D117、K118、M119、E121、A122、Y123、S124、E125、I126、G127、G130、R134、G135、H138、D139、L141、Y142、Q143、G144、S146、T147、T149、K150、D151、D154、H157、M158、Q159、L161及びP162(位置番号は配列番号1の位置に対応する)からなる群から選択される少なくとも50個のアミノ酸残基を含み;
E.ヒトのゲノムが、第2のシグナル伝達ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、第2のドメインが、上記選択された残基の少なくとも40(例えば、45又は全て)を含むCD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン又はCD3η(CD3イータ)ドメインであり;
F.方法が、ヒトにおける疾患若しくは病態のリスクを処置する、
ヒト免疫細胞。
タンパク質が、
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
D.SD1が、R180、S181、K182、R183、S184、R185、L186、D190、Y191、N193、P196、P199、T202、K204、Q207、F215、A217及びY218(位置番号は配列番号13の位置に対応する)からなる群から選択される少なくとも13、14、15、16、17又は18個のアミノ酸残基を含むCD28細胞内ドメインであり;かつ
E.細胞のゲノムが、第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、SD2が、上記選択された残基の少なくとも10(又は11、12又は13)個を含むCD28細胞内ドメインである、
ヒト免疫細胞。
疾患若しくは病態(例えば、本明細書に開示されるような、例えば、癌若しくは自己免疫疾患)を治療する又はそのリスクを低減する方法で使用される用途のためのヒト免疫細胞であって、方法が、ヒト患者へ免疫細胞を投与することを含み、免疫細胞が、改変膜貫通タンパク質を含み、
タンパク質は、
A.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
B.膜貫通部分;及び
C.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
D.SD1が、R180、S181、K182、R183、S184、R185、L186、D190、Y191、N193、P196、P199、T202、K204、Q207、F215、A217及びY218(位置番号は配列番号13の位置に対応する)からなる群から選択される少なくとも13、14、15、16、17又は18個のアミノ酸残基を含むCD28細胞内ドメインであり;
E.ヒトのゲノムが、第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、SD2が、上記選択された残基の少なくとも10(又は11、12又は13)個を含むCD28細胞内ドメインであり、かつ
F.方法が、ヒトにおける疾患又は病態のリスクを処置する、ヒト免疫細胞。
タンパク質が、
F.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
G.膜貫通部分;及び
H.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
I.SD1が、R215、R217、K218、Y222、P227、M229、V232、Q236、D239、C241、R244、E247、E250、G252及びC253(位置番号は配列番号16の位置に対応する)からなる群から選択される残基の少なくとも10、11、12、13、14又は全てを含む4−1BB細胞内ドメインであり;かつ
J.細胞のゲノムが、第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、SD2が、上記選択された残基の少なくとも8(又は9又は10)を含む4−1BB細胞内ドメインである、
ヒト免疫細胞。
疾患若しくは病態(例えば、本明細書に開示されるような、例えば、癌若しくは自己免疫疾患)を治療する又はそのリスクを低減する方法で使用される用途のためのヒト免疫細胞であって、方法が、ヒト患者へ免疫細胞を投与することを含み、免疫細胞が改変膜貫通タンパク質を含み、
タンパク質は、
G.第1の抗原又はリガンドドメインを含む細胞外部分;
H.膜貫通部分;及び
I.第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)を含む細胞内部分;
を含み;
J.SD1が、R215、R217、K218、Y222、P227、M229、V232、Q236、D239、C241、R244、E247、E250、G252及びC253(位置番号は配列番号16の位置に対応する)からなる群から選択される残基のうちの少なくとも10、11、12、13、14個又は全部を含む4−1BB細胞内ドメインであり;かつ
K.ヒトのゲノムが、第2のシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、SD2が、上記選択された残基の少なくとも8(又は9又は10)を含む4−1BB細胞内ドメインであり、
L.方法が、ヒトにおける疾患又は病態のリスクを処置する、
ヒト免疫細胞。
i.ヒト免疫細胞(例えば、メモリーT細胞、NK細胞、骨髄細胞、幹細胞又はTIL)を取得すること;
ii.上記改変膜貫通タンパク質をコードする発現可能なヌクレオチド配列を取得することであって、タンパク質が細胞のゲノムに含まれるSNP(SNP1)によってコードされる上記残基(R1)を含む、取得すること;かつ
iii.受容体の発現のために細胞にヌクレオチド配列を導入すること、
を含む方法。
1.そのゲノムが、(i)〜(iii):
(i)配列番号9を含むCD3ゼータ細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列;及び配列番号9を含むCAL又はCARのCD3ゼータ細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列;
(ii)配列番号15を含むCD28細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列;及び配列番号15を含むCAL又はCARのCD28細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列;並びに/又は
(iii)配列番号18を含む4−1BB細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列;及び配列番号18を含むCAL又はCARの4−1BB細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列、
の1つ、それより多く又は全部を含むCAL免疫細胞又はCAR免疫細胞。
(i)配列番号9を含むCAL又はCARのCD3ゼータ細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列であって;祖先細胞(複数可)のゲノム(複数可)が、配列番号9を含むCD3ゼータ細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列を含む、配列;
(ii)配列番号15を含むCAL又はCARのCD28細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列であって;祖先細胞(複数可)のゲノム(複数可)が、配列番号15を含むCD28細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列を含む、配列;又は
(iii)配列番号18を含むCAL又はCARの4−1BB細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列であって;祖先細胞(複数可)のゲノム(複数可)が、配列番号18を含む4−1BB細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列を含む、配列、
の1つ、それより多く又は全部を含む、自己又は同種細胞移植片。
1.CALが、CD3細胞外ドメイン(例えば、CD3δ又はCD3ε細胞外ドメイン);オプションのヒンジ(例えば、CD8αヒンジ);膜貫通ドメイン(例えば、CD8α又はCD28膜貫通ドメイン);及びCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを(N末端からC末端の方向で)含む改変ポリペプチドを含み、CALが免疫細胞膜に含まれCALが架橋剤と結びつく時に、細胞内シグナル伝達が免疫細胞内で誘発されて免疫細胞の活性を調節する、キメラ抗原リガンド(CAL)。
少なくとも第1及び第2のポリペプチドを含むCALポリペプチド複合体であって、
(i)第1のポリペプチドが、CD3細胞外ドメイン(例えば、CD3δ又はCD3ε細胞外ドメイン);オプションのヒンジ(例えば、CD8αヒンジ)及び膜貫通ドメイン(例えば、CD3δ、CD3ε、CD8α又はCD28膜貫通ドメイン)を含み(N末端からC末端の方向で);かつ
(ii)第2のポリペプチドが、膜貫通ドメイン(例えば、CD3ζ、CD8α又はCD28膜貫通ドメイン);及びCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含み(N末端からC末端の方向で);一方又は両方又は上記ポリペプチドが、CD3ドメインではない細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、4−1BB及び/又はCD28細胞内シグナル伝達ドメイン)を含み、CALが免疫細胞膜に含まれCALが架橋剤と結びつく時に、細胞内シグナル伝達が免疫細胞内で誘発されて免疫細胞の活性を調節する、
CALポリペプチド複合体。
実施例1:ドメイン変異の分析
Ensemblからの情報に基づいて、ヒトの免疫細胞タンパク質及びドメイン中の天然に存在する変異の分析を行った。これは、改変タンパク質(例えば、CAR又はCAL)とヒト細胞、レシピエント又はドナーとの間で適合する目的のSNP及びアミノ酸変異を支援する情報を提供した。本発明によるこのような適合の利点は、上でより詳細に議論される。本発明者は、本発明において有用性を有する、以下の非同義SNP変異を特定した。
(化1)
S58、Y64、Y72、Y83、Y111、Y123、Y142及びY153
は、T細胞受容体誘発後にリン酸化される。太字=ITAM残基:本発明の好ましい実施形態において、改変タンパク質、CAR又はCALのCD3ゼータシグナル伝達ドメインは、少なくともY72及びY152、及び好ましくは全6つのチロシンを含む。
位置61〜89(配列番号7を参照した位置)
APAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKR
位置100〜128
PQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGM
位置131〜159
ERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQ
本発明者は、本発明によるこれらの1以上の可能性のある適合のために、以下の変異位置を特定した(配列番号7における位置に従う番号づけ)。
(化2)
R52、S56、A59、A61、P62、A63、Q66、G67、N69、Q70、Y72、N73、R79、E82、D84、V85、D87、K88、R90、R92、D93、M96、G97、P100、R102、R103、K104、N105、E107、L109、A119、A121、M127、K128、E130、R131、R132、K135、G136、G139、L144、A147、T151、Y152、A154、L155、A159、P162、及びR163。
CD28(分化クラスター28;Uniprot P10747)は、T細胞の活性化及び生存に必要とされる共刺激シグナルを提供する、T細胞上で発現されるタンパク質の1つである。T細胞受容体(TCR)に加えて、CD28を介するT細胞の刺激は、様々なインターロイキン(特に、IL−6)の生成のための強力なシグナルを提供できる。CD28は、CD80(B7.1)及びCD86(B7.2)タンパク質に対する受容体である。
膜貫通=位置153〜179;
細胞内ドメイン=位置180〜220
(配列番号13を参照して番号を付けた位置)。
CD137は、腫瘍壊死因子(TNF)受容体ファミリーのメンバーである。その代替名は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(TNFRSF9)、4−1BBであり、リンパ球活性化(ILA)によって誘導される。CD137は現在、共刺激免疫チェックポイント分子として免疫学者が関心をもっている。CD137の最もよく特徴付けられる活性は、活性化T細胞に対する共刺激活性である。CD137の架橋は、T細胞増殖、IL−2の分泌、生存及び細胞溶解活性を増強する。さらに、それはマウスの腫瘍を除去するために免疫活性を高めることができる。
トポロジー:膜貫通:187〜213
細胞内ドメイン:214〜255
(配列番号16に対する位置番号)
WO2015/058018の実施例に開示される方法は、免疫細胞中にCALをコードする導入遺伝子(その特許出願に開示されているCARをコードする導入遺伝子の代わりに)を挿入するように容易に適合できる。
Claims (82)
- 標的細胞にCAL免疫細胞(例えば、CAL−T細胞、NK細胞又はTIL)を標的化する方法であって、
A.架橋剤を提供することであって、剤が
i.第1の標的抗原を特異的に結合する第1の抗原結合部位;及び
ii.第2の標的抗原を特異的に結合する第2の抗原結合部位
を含む多特異性抗原結合断片である、架橋剤を提供すること;
B.キメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞を提供することであって、前記免疫細胞が膜貫通リガンドを含み、前記リガンドが
iii.膜貫通ドメインに連結される第2の抗原を含む細胞外部分;及び
iv.前記薬剤が前記第2の抗原に結合する時の細胞内シグナル伝達のための第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分
の改変された組み合わせを含む、キメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞を提供すること;
C.CAL−免疫細胞及び架橋剤を標的細胞と組み合わせることであって、標的細胞が前記第1の標的抗原を含み、第1の標的抗原が細胞外抗原であり、
v.それによって前記架橋剤が前記第1及び第2の抗原に結合して前記標的細胞に前記免疫細胞を標的化し、
vi.それによって前記免疫細胞における細胞内シグナル伝達を誘発して免疫細胞活性を調節する
組み合わせること、
を含む方法。 - 抗原特異的架橋剤への標的化結合のためのキメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞であって、
A.前記薬剤が
i.第1の標的抗原を特異的に結合する第1の抗原結合部位;及び
ii.第2の標的抗原を特異的に結合する第2の抗原結合部位
を含む多特異性抗原結合断片であり;
B.前記CAL−免疫細胞が膜貫通リガンドを含み、前記リガンドが
iii.膜貫通ドメインに連結される前記第2の抗原を含む細胞外部分と、
iv.前記薬剤が前記第2の抗原に結合する時の細胞内シグナル伝達のための第1のシグナル伝達ドメインを含む細胞内部分
の改変された組み合わせを含み;
C.前記CAL−免疫細胞及び架橋剤が標的細胞と組み合わされる場合、前記標的細胞が前記第1の標的抗原を含み、前記第1の標的抗原が細胞外抗原であり、
v.前記架橋剤が前記第1及び第2の抗原に結合して前記標的細胞に前記免疫細胞を標的化し、
vi.それによって前記免疫細胞における細胞内シグナル伝達を誘発して免疫細胞活性を調節する、
キメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞。 - 前記第2の抗原が、CD3細胞外ドメイン配列;必要に応じてヒトCD3細胞外ドメイン配列によって提供される、請求項1〜2のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記CD3細胞外ドメインが、CD3γ、CD3δ又はCDεドメインである、請求項3に記載の方法又は細胞。
- 前記第2の標的結合部位が、抗体L2K−07、抗体OKT3(商標)、ムロモナブ−CD3、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビシリズマブ、カツマキソマブ、エルツマキソマブ及びフォラルマブからなる群から選択される抗体の抗CD3結合部位の可変ドメインを含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記第1の抗原結合部位が、ブリナツモマブ又は抗体HD37のCD19結合部位;カツマキソマブのEpCAM結合部位;AFM11のCD19結合部位;リンフォムン(Lymphomun)のCD20結合部位;エルツマキソマブのHer2結合部位;AMG211(MEDI−565、MT111)のCEA結合部位;パソツキシズマブのPSMA結合部位;ソリトマブのEpCAM結合部位;RG7221若しくはRG7716のVEGF又はアンジオポエチン2結合部位;RG7597のHer1又はHer3結合部位;MM111のHer2又はHer3結合部位;MM141のIGF1R又はHer3結合部位;MGD006のCD123結合部位;MGD007のgpa33結合部位;TF2のCEA結合部位;AFM13のCD30結合部位;AFM11のCD19結合部位;及びLY3164530のHer1又はcMet結合部位からなる群から選択される抗体の可変ドメインを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記架橋剤が、ブリナツモマブ又はそのCD3/CD19結合誘導体である(必要に応じて前記標的細胞が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)B細胞である)、請求項1〜6のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記架橋剤が、AMG211又はそのCD3/CEA結合誘導体(MEDI−565、MT111;必要に応じて前記標的細胞が、消化管癌細胞である);パソツキシズマブ(Pasotuxizumab)又はそのCD3/PMSA結合誘導体(必要に応じて前記標的細胞が、前立腺癌細胞である);ソリトマブ又はそのCD3/EpCAM結合誘導体(必要に応じて前記標的細胞が、癌細胞である);又はAFM11又はそのCD3/CD19結合誘導体(及び必要に応じて前記標的細胞が、ALL細胞又は非ホジキンリンパ腫細胞である)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法又は細胞。
- 前記第1の抗原が、ヒトCD19(及び必要に応じて前記標的細胞が、白血病細胞又はリンパ腫細胞である)、EpCAM(及び必要に応じて前記標的細胞が、肺癌細胞、胃腸癌細胞、腺癌、癌幹細胞である)、CD20(及び必要に応じて前記標的細胞が、白血病細胞である)、MCSP(及び必要に応じて前記標的細胞が、メラノーマ細胞である)、CEA、EGFR、EGFRvIII、シアリルTn、CD133、CD33(及び必要に応じて前記標的細胞が、白血病細胞、例えば、AML細胞である)、PMSA、WT1、CD22、L1CAM、ROR−1、MUC−16、CD30、CD47、CD52、gpA33、TAG−72、ムチン、CIX、GD2、GD3、GM2、CD123、VEGFR、インテグリン、cMET、Her1、Her2、Her3、MAGE1、MAGE A3 TCR、NY−ESO−1、IGF1R、EPHA3、CD66e、EphA2、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、アンジオポエチン、メソテリン、糖脂質F77又はテネイシンである、請求項1〜8のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記第1の抗原結合部位が、レオプロ(商標);アブシキシマブ;リツキサン(商標);リツキシマブ;ゼナパックス(商標);ダクリズマブ;シミュレクト(商標);バシリキシマブ;シナジス(商標);パリビズマブ;レミケード(商標);インフリキシマブ;ハーセプチン(商標);トラスツズマブ;マイロターグ(商標);ゲムツズマブ;キャンパス(商標);アレムツズマブ;ゼヴァリン(商標);イブリツモマブ;ヒュミラ(商標);アダリムマブ;ゾレア(商標);オマリズマブ;ベクサール(商標);トシツモマブ;ラプティバ(商標);エファリズマブ;エルビタックス(商標);セツキシマブ;アバスチン(商標);ベバシズマブ;タイサブリ(商標);ナタリズマブ;アクテムラ(商標);トシリズマブ;ベクチビックス(商標);パニツムマブ;ルセンティス(商標);ラニビズマブ;ソリリス(商標);エクリズマブ;シムジア(商標);セルトリズマブ;シンポニ(商標);ゴリムマブ、イラリス(商標);カナキヌマブ;ステララ(商標);ウステキヌマブ;アーゼラ(商標);オファツムマブ;プロリア(商標);デノスマブ;ヌマックス(商標);モタビズマブ;ABThrax(商標);ラキシバクマブ;ベンリスタ(商標);ベリムマブ;ヤーボイ(商標);イピリムマブ;アドセトリス(商標);ブレンツキシマブ;ベドチン(商標);パージェタ(商標);ペルツズマブ;カドサイラ(商標);アドトラスツズマブ;ガジバ(Gazyva)(商標)及びオビヌツズマブからなる群から選択される抗体の抗原結合部位の可変ドメインを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法又は細胞。
- 前記架橋剤と組み合わされる、請求項2〜10のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記架橋剤が、IgGのヒト血清半減期より短い、必要に応じて15日以下のヒト血清半減期を有する、請求項1〜11のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記第1及び第2の抗原結合部位のそれぞれが、scFv、ナノボディ(商標)、dAb、デュオカリン、DARpin、アビマー(avimer)、アドネクチン及びフィノマーからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記架橋剤が、BiTE(商標)抗体、二重特異性scFv、三重特異性scFv、tandab(商標)、dAbナノボディ(例えば、ダイマー又はトリマー)、dAb多量体(例えば、ダイマー又はトリマー)、ダイアボディ、テトラボディ又はDART(商標)であるか又はそれらを含む、請求項1〜13のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記第1の抗原に対する前記第1の結合部位の結合親和性(KD)が、前記第2の抗原に対する前記第2の結合部位の親和性より少なくとも5倍低い、請求項1〜14のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記第1の結合部位が、表面プラズモン共鳴(SPR)によって決定される10nM以下の第1の抗原に対する結合親和性(KD)を有し;かつ前記第2の結合部位が、SPRによって決定される50nM以上の前記第2の抗原に対する結合親和性(KD)を有し;必要に応じて前記第1の結合部位が、SPRによって決定される2nM以下の第1の抗原に対する結合親和性(KD)を有しかつ前記第2の結合部位が、SPRによって決定される60nM以上の第2の抗原に対する結合親和性(KD)を有する、請求項1〜15のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記標的細胞が、ヒト細胞である、請求項1〜16のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記架橋剤が、第3の抗原結合部位を含み、必要に応じて前記第3の抗原が、前記第1の抗原と異なる、請求項1〜17のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記第3の抗原が、腫瘍関連抗原(TAA)、例えば、前記標的細胞に含まれる細胞表面TAAである、請求項18に記載の方法又は細胞。
- 前記第1及び/又は第3の抗原が、正常細胞上よりも癌細胞上でより一般的に存在する、請求項1〜19のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記標的細胞が、血液細胞であり;必要に応じて前記標的細胞が、B細胞又はT細胞である、請求項1〜20のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記第1の抗原が、自己免疫疾患の標的であり、かつ前記シグナル伝達が、前記免疫細胞の細胞傷害活性又は増殖を下方制御する、請求項1〜5及び10〜18のいずれか一項に記載の方法又は細胞。
- 前記第2の抗原が、免疫細胞(例えば、ヒトT細胞又はNK細胞)の細胞外抗原である、請求項1〜22のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記第2の抗原が、タンパク質抗原であり、かつ前記免疫細胞が、CALに含まれる前記第2の抗原のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列(例えば、CD3細胞外ドメイン配列)を発現する内因性配列である第1のヌクレオチド配列を含む、請求項1〜23のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記細胞外部分が、非自己エピトープを含まない、請求項1〜24のいずれかに記載の方法又は細胞。
- a.前記CALの第2の抗原が前記抗原のアミノ酸残基(R1)をコードするヒト一塩基多型(SNP1)を含む非内因性ヌクレオチド(S1)配列によって細胞中でコードされ;
b.前記細胞のゲノムがSNP1を含みかつ前記第2の抗原のアミノ酸配列と同一でありR1を含むアミノ酸配列をコードする;又は前記第2の抗原のアミノ酸配列の天然に存在する変異体でありR1を含むアミノ酸配列をコードする第2のヌクレオチド配列(S2)を含み;かつ
c.S2が前記細胞の内因性ゲノム配列でありかつSNP1が非同義SNPである、
請求項1〜25のいずれかに記載の方法又は細胞。 - ヒトにおいて疾患若しくは病態を治療する又は予防する方法での使用のための請求項2〜26のいずれか一項に記載の細胞であって、前記方法が、前記ヒトに前記架橋剤及び前記薬剤を投与することを含み、
a.前記CALの第2の抗原が前記抗原のアミノ酸残基(R1)をコードするヒト一塩基多型(SNP1)を含む非内因性ヌクレオチド(S1)配列によって細胞中でコードされ;かつ
b.前記CAL細胞が、自己移植片又は同種移植片に含まれ、前記方法が、工程(c)においてヒトに前記移植片を投与することを含み、前記CAL細胞及び標的細胞が、組み合わされ、前記ヒトのゲノムが、前記投与前に前記SNP1を含む、
細胞。 - 前記CALの第2の抗原が、
(i)CD3γ細胞外ドメインでありかつR1がI53、N53及びT53(位置番号は配列番号1の位置に対応する)からなる群から選択される;
(ii)CD3δ細胞外ドメインでありかつR1がN38及びK38(位置番号は配列番号3の位置に対応する)からなる群から選択される;又は
(iii)CD3ε細胞外ドメインでありかつR1がA108、E108及びV108(位置番号は配列番号5の位置に対応する)からなる群から選択される、
請求項26又は27に記載の方法又は細胞。 - ヒト患者において疾患若しくは病態を治療する又は予防する方法での使用のための請求項26〜28のいずれか一項に記載の細胞であって、前記CAL細胞が、自己又は同種移植片に含まれ、前記方法が、ヒトに前記移植片及び架橋剤を投与することを含み、前記CAL細胞、架橋剤及び標的細胞が、組み合わされかつ前記疾患若しくは病態が治療又は予防され、前記ヒトが、前記移植片が投与される前に前記SNP1を含む、細胞。
- 前記細胞が、ヒトにおいて疾患若しくは病態を治療する又は予防する方法での使用のためであり、前記方法が、前記ヒトに自己移植片及び架橋剤を投与することを含み、前記CAL細胞が、前記移植片に含まれ;前記CAL細胞、架橋剤及び標的細胞が、組み合わされかつ前記疾患若しくは病態が治療又は予防され;かつ前記CAL細胞が、前記ヒト由来の祖先細胞の改変子孫である、請求項2〜29のいずれか一項に記載の細胞。
- a.前記第1のシグナル伝達ドメイン(SD1)が前記シグナル伝達ドメインのアミノ酸残基(R2)をコードするヒト一塩基多型(SNP2)を含むヌクレオチド配列(S3)によって細胞中でコードされ;
b.前記細胞のゲノムがSNP2を含みかつシグナル伝達ドメイン(SD2)をコードするヌクレオチド配列(S4)を含み、SD2が、(i)SD1と同一でありR2を含む又は(ii)SD1の天然に存在する変異体でありR2を含み;かつ
c.S4が前記細胞の内因性ゲノム配列でありかつSNP2が非同義SNPである、
請求項1〜30のいずれかに記載の方法又は細胞。 - SD1及びSD2のそれぞれが、R2を含む免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)を含む、請求項31に記載の方法又は細胞。
- 前記シグナル伝達ドメインのITAMが、同一である、請求項32に記載の方法又は細胞。
- 前記細胞内部分が、ヌクレオチド配列(S5)によって細胞中でコードされるさらなる細胞内シグナル伝達ドメイン(SD3)を含み、S5が、SD3のアミノ酸残基(R3)をコードするヒト一塩基多型(SNP3)を含み;前記細胞のゲノムが、シグナル伝達ドメイン(SD4)をコードするヌクレオチド配列(S6)を含み、SD4が、(i)SD3と同一でありR3を含む;又は(ii)SD3の天然に存在する変異体でありR3を含み;かつS6が、前記細胞の内因性ゲノム配列であり、かつSNP3が、非同義SNPである、請求項1〜33のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記受容体のSD1及びSD3が、異なる、請求項34に記載の方法又は細胞。
- SD3及びSD4のそれぞれが、R3を含むITAMを含む、請求項34又は35に記載の方法又は細胞。
- SD3及びSD4のITAMが、同一である、請求項36に記載の方法又は細胞。
- SD3及びSD4が、同一である、請求項34〜37のいずれか一項に記載の方法又は細胞。
- SD3のそれぞれが、CD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン、CD3η(CD3−イータ)ドメイン、FcεRIγドメイン、CD64ドメイン、CD16ドメイン、CD27ドメイン、CD28ドメイン、ICOSドメイン、OX40ドメイン、CD40ドメイン又は4−1BBドメインである、請求項34〜38のいずれか一項に記載の方法又は細胞。
- 前記第1のシグナル伝達ドメインが、CD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン、CD3η(CD3−イータ)ドメイン、FcεRIγドメイン、CD64ドメイン、CD16ドメイン、CD27ドメイン、CD28ドメイン、ICOSドメイン、OX40ドメイン、CD40ドメイン又は4−1BBドメインから選択されるCD3細胞内ドメインである、請求項1〜39のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記第1のシグナル伝達ドメインが、CD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン及びCD3η(CD3イータ)ドメインから選択されるCD3細胞内ドメインであり、かつ(a)必要に応じて最大10、9、8、7、6又は5(例えば、最大5)個のアミノ酸の相違を有するが、チロシンは保存される配列番号10;(b)必要に応じて最大10、9、8、7、6又は5(例えば、最大5)個のアミノ酸の相違を有するが、チロシンは保存される配列番号11;及び(c)必要に応じて最大10、9、8、7、6又は5(例えば、最大5)個のアミノ酸の相違を有するが、チロシンは保存される配列番号12から選択される1、2又は3個のアミノ酸モチーフを含む、請求項40に記載の方法又は細胞。
- 前記第1のシグナル伝達ドメインが、モチーフ(a)を含み、かつ前記モチーフが、A61、P62、A63、Q66、G67、N69、Q70、N73、R79、E82、D84、V85、D87及びK88(配列番号7の位置に従って番号付ける位置)からなる群から選択される残基での最大5個の変更によって配列番号10と異なる、請求項41に記載の方法又は細胞。
- 前記変更が、A61V、A61P、P62S、P62A、A63P、Q66H、G67S、N69T、Q70Y、Q70L、Q70P、Q70W、N73Y、R79L、R79G、E82K、D84G、D84A、D84Y、V85I、D87G及びK88R(配列番号7の位置に従って番号付ける位置)からなる群から選択される、請求項42に記載の方法又は細胞。
- 前記第1のシグナル伝達ドメインが、モチーフ(b)を含み、かつ前記モチーフが、P100、Q101、R103、K104、N105、P106、E108、L110、A120、A122及びM128(配列番号7の位置に従って番号付ける位置)からなる群から選択される残基での最大5個の変更によって配列番号11と異なる、請求項41〜43のいずれか一項に記載の方法又は細胞。
- 前記変更が、P100L、Q101L、Q101P、R103K、K104E、N105K、P106R、E108A、L110Q、A120V、A122V及びM128T(配列番号7の位置に従って番号付ける位置)からなる群から選択される、請求項44に記載の方法又は細胞。
- 前記第1のシグナル伝達ドメインが、モチーフ(c)を含み、かつ前記モチーフが、E131、R132、R133、K136、G137、G140、L145、A148、T152、A155、L156(配列番号7の位置に従って番号付ける位置)からなる群から選択される残基での最大5個の変更によって配列番号12と異なる、請求項41〜45のいずれか一項に記載の方法又は細胞。
- 前記変更が、E131K、R132H、R132C、R133Q、R133W、K136N、G137E、G140D、L145F、A148D、T152I、A155T、L156P(配列番号7の位置に従って番号付ける位置)からなる群から選択される、請求項46に記載の方法又は細胞。
- 前記第1のシグナル伝達ドメインが、CD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン及びCD3η(CD3イータ)ドメインから選択されるCD3細胞内ドメインであり、かつS58、Y64、Y72、Y83、Y111、Y123、Y142及びY153(配列番号7の位置に従って番号付ける位置)からなる群から選択される1個、それより多い又は全てのアミノ酸残基を含む、請求項1〜47のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記第1のシグナル伝達ドメインが、CD3ζ(CD3ゼータ)ドメイン及びCD3η(CD3イータ)ドメインから選択されるCD3細胞内ドメインであり、かつrs368651001、rs372651048、rs767112686、rs765877580、rs751145956、rs772867144、rs55893506、rs761710510、rs776601547、rs768607376、rs193922741、rs193922740、rs193922739、rs780188126、rs772128174、rs757978223、rs779397562、rs749926653、rs181746205、rs181746205、rs753572867、rs371709798、rs145407267、rs143180729、rs148513413、rs367690333、rs144963570、rs367690333、rs144963570、rs770320255、rs139926301、rs56297636、rs760895755、rs112890541、rs370910340、rs145505909、rs754935006、rs751583971、rs766541481、rs763074967、rs745871212、rs372665461、rs764185491、rs756340039、rs773572491、rs201594815、rs781510519、rs147527561、rs751981677、rs763532939、rs753278244、rs771873949、rs186004179、rs186004179、rs762773775、rs748158220、rs776703680、rs561262982、rs758846009、rs746262183、rs376046446、rs201937405及びrs752198795からなる群から選択されるSNPによりコードされる残基を含み;かつ前記免疫細胞のゲノムが、前記選択されたSNPを含む内因性ヌクレオチド配列を含む、請求項1〜48のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記第1又は第3のシグナル伝達ドメインが、R180、S181、K182、R183、S184、R185、L186、D190、Y191、N193、P196、P199、T202、K204、Q207、F215、A217及びY218(位置番号は配列番号13の位置に対応する)からなる群から選択される少なくとも13個のアミノ酸残基を含むCD28細胞内ドメインである、請求項1〜49のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記CD28ドメインが、前記グループの全ての残基を含む、請求項50に記載の方法又は細胞。
- 前記CD28ドメインが、アミノ酸残基Y191及びY209(位置番号は配列番号13の位置に対応する)を含む、請求項50若しくは51に記載の方法又は細胞。
- 前記CD28ドメインが、YMNMモチーフ(配列番号13のY191−M192−N193−M194に対応する)及び/又はPYAPモチーフ(配列番号13のP208−Y209−A210−P211に対応する)を含む、請求項50〜52のいずれか一項に記載の方法又は細胞。
- 前記CAL−免疫細胞が、CAL−T細胞(例えば、CD8+T細胞又はCD4+T細胞、例えば、活性化T細胞)、NK細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL、例えば、プレREP TIL)、メモリーT細胞、TSCM、TCM又はTEMである、請求項1〜53のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 前記CAL免疫細胞が、自己免疫疾患、炎症性疾患、ウイルス感染又は癌に罹患しているヒトの細胞の子孫であり、例えば、前記ヒトが、リンパ芽球性白血病、ALL(例えば、T−ALL)、CLL(例えば、B細胞慢性リンパ球性白血病)又は非ホジキンリンパ腫に罹患している、請求項1〜54のいずれかに記載の方法又は細胞。
- 工程(c)が、前記混合細胞を前記架橋剤と組み合わせる前に細胞を共に混合することを含む、請求項1〜10、12〜26、28及び31〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的細胞及び前記薬剤を前記免疫細胞と組み合わせる前に前記標的細胞及び架橋剤を共に混合することを含む、請求項1〜10、12〜26、28及び31〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 薬剤の量が、工程(c)後に減少される、請求項1〜10、12〜26、28及び31〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CAL細胞が、リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ALL(例えば、T−ALL又はB−ALL)、CLL(例えば、B細胞慢性リンパ球性白血病)、又は非ホジキンリンパ腫に罹患しているヒトの免疫細胞の子孫である、請求項1〜10、12〜26、28及び31〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 各自己CAL細胞が、ヒトの血液又は腫瘍試料に由来しかつインビトロで活性化され増やされる、請求項1〜10、12〜26、28及び31〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、自己免疫疾患を有し、前記CAL細胞が、前記架橋剤コピーによって標的細胞に結合したときにアネルギーであるか、又は低減された増殖及び/若しくは細胞傷害活性を有する、請求項60に記載の方法又は細胞。
- 前記CALが、請求項2〜61のいずれか一項で定義される通りである、CAL−免疫細胞、CAL−T細胞、CAL−NK細胞又はCAL−TIL。
- 前記細胞が、請求項62に記載のものである、CAL−免疫細胞の集団、CAL−T細胞、CAL−NK細胞の集団又はCAL−TILの集団。
- ヒトにおいて疾患若しくは病態を治療する又はそのリスクを低減する方法での使用のための請求項62若しくは63に記載の細胞又は集団であって、前記方法が、請求項29又は30に従う、細胞又は集団。
- 医療用IV容器、注入装置又は注射器に含まれる請求項62〜64のいずれか一項に記載の細胞又は集団。
- 請求項1〜65のいずれかに記載のCALをコードするヌクレオチド配列を含む哺乳動物幹細胞。
- 前記細胞が、多能性又は多分化能性である、請求項66に記載の細胞。
- 請求項66又は67に記載の複数の幹細胞を含む細胞の集団。
- 請求項29又は30に記載の方法での使用のための請求項66又は67に記載の幹細胞であって、前記方法が、前記架橋剤及び前記幹細胞を前記ヒトに投与することを含み、前記幹細胞が、前記CAL−免疫細胞に発展し、前記免疫細胞が、前記ヒトの中で前記標的細胞と組み合わされかつ前記細胞が、前記架橋剤により架橋され、前記疾患若しくは病態が、治療又は予防される、幹細胞。
- そのゲノムが(i)〜(iii):
(i)配列番号9を含むCD3ゼータ細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列;及び配列番号9を含むCAL又はCARのCD3ゼータ細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列;
(ii)配列番号15を含むCD28細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列;及び配列番号15を含むCAL又はCARのCD28細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列;及び/又は
(iii)配列番号18を含む4−1BB細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列;及び配列番号18を含むCAL又はCARの4−1BB細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列、
の1つ、それより多く又は全部を含むCAL免疫細胞又はCAR免疫細胞。 - 疾患若しくは病態(例えば、癌)を治療する又は予防するためのヒト患者への投与のための自己細胞移植片又は同種細胞移植片であって、複数のCAL免疫細胞又はCAR免疫細胞を含み、前記細胞が、ヒトドナーから得られる1以上の祖先細胞の子孫であり、前記移植片の各前記細胞のゲノムが、(i)〜(iii):
(i)配列番号9を含むCAL又はCARのCD3ゼータ細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、前記祖先細胞(複数可)のゲノム(複数可)が、配列番号9を含むCD3ゼータ細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列を含む、ヌクレオチド配列;
(ii)配列番号15を含むCAL又はCARのCD28細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、前記祖先細胞(複数可)のゲノム(複数可)が、配列番号15を含むCD28細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列を含む、ヌクレオチド配列;又は
(iii)配列番号18を含むCAL又はCARの4−1BB細胞内ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、前記祖先細胞(複数可)のゲノム(複数可)が、配列番号18を含む4−1BB細胞内ドメインをコードする内因性ヌクレオチド配列を含む、ヌクレオチド配列
の1つ、それより多く又は全部を含む、移植片。 - 前記移植片の各前記細胞が、前記内因性配列(複数可)を含む、請求項71に記載の移植片。
- ヒト患者において疾患若しくは病態(例えば、癌)を治療する又は予防する方法での使用のための、請求項70〜72のいずれか一項に記載の細胞又は移植片であって、前記患者の生殖細胞ゲノムが、前記細胞内ドメイン内因性配列(複数可)を含み、必要に応じて前記生殖細胞ゲノムが、それぞれ配列番号9、15及び18を含むCD3ゼータ、CD28並びに4−1BB細胞内ドメインをコードする、細胞又は移植片。
- ヒト患者において疾患若しくは病態(例えば、癌)を治療する又は予防するための、請求項71、72又は73に記載の移植片であって、前記患者が、前記ドナーである、移植片。
- 前記CAL又はCARが、細胞外CD3(例えば、CD3デルタ)又はCD16(例えば、CD16A)細胞外ドメインを含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載の細胞又は移植片。
- キメラ抗原リガンド(CAL)あって、前記CALが、CD3細胞外ドメイン;オプションのヒンジ;膜貫通ドメイン;及びCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む(N末端からC末端の方向で)改変ポリペプチドを含み;前記CALが免疫細胞膜に含まれかつ前記CALが架橋剤と結びつく時に、細胞内シグナル伝達が、前記免疫細胞中で誘発されて免疫細胞の活性を調節する、キメラ抗原リガンド(CAL)。
- 少なくとも第1及び第2のポリペプチドを含むCALポリペプチド複合体であって、
(i)前記第1のポリペプチドがCD3細胞外ドメイン;オプションのヒンジ;及び膜貫通ドメインを含み(N末端からC末端の方向で);かつ
(ii)前記第2のポリペプチドが膜貫通ドメイン;及びCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含み(N末端からC末端の方向で);
一方又は両方又は前記ポリペプチドが、CD3ドメインではない細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、4−1BB及び/又はCD28細胞内シグナル伝達ドメイン)を含み;かつ
前記CALが免疫細胞膜に含まれかつ前記CALが架橋剤と結びつく時に、細胞内シグナル伝達が、前記免疫細胞中で誘発されて免疫細胞の活性を調節する、
CALポリペプチド複合体。 - 前記CD3細胞外ドメインが、ヒトCD3細胞外ドメインである、請求項76又は77に記載のCAL。
- 1以上のさらなる細胞内シグナル伝達ドメインを含み、それぞれがCD27ドメイン、CD28ドメイン、ICOSドメイン、OX40ドメイン、CD40ドメイン、4−1BBドメイン、FcεRIγドメイン、CD64ドメイン及びCD16ドメインからなる群から選択される、請求項76、77又は78に記載のCAL。
- キメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞であって、前記細胞が、請求項76〜79のいずれか一項に記載のCALを発現する、キメラ抗原リガンド(CAL)−免疫細胞。
- 請求項76〜79のいずれか一項に記載のCALをコードする核酸。
- 免疫細胞(例えば、ヒトT細胞、NK細胞又はTIL細胞)中で請求項76〜79のいずれか一項に記載のCALを発現することを含む、CALを生成する方法。
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