JP2019509989A - デンドリマー−生体接着性ポリマーヒドロゲルナノ接着剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2016年2月8日に出願された米国仮特許出願第62/292,741号(これは、あたかも本明細書にその全体が示されているかのように全ての目的のために、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
この出願は、EFS−Webを介してASCII形式で提出され、その全体が参考として本明細書に援用される配列表を含む。このASCIIコピーは、2017年2月8日に作成され、P13910−02_ST25.txtという名称であり、2,544バイトのサイズである。
外傷または手術による傷害の後の創傷の修復は、臨床的にかなり重大である。これらの創傷はしばしば、縫合糸で閉じられる。しかし、縫合糸は、多くの欠点(侵襲性の手順、不均一な治癒、緩んでくるおよび/または切れてしまう傾向、ならびにしばしば当業者が外す必要性が挙げられる)を有する。さらに、縫合は、炎症を引き起こし得、感染のリスクを増大させ得、そして角膜創傷の場合には、新生血管形成をもたらし得、乱視を誘導し得る。比較において、無縫合手術は、縫合糸を伴う手術と比較して、感染の割合がより低い(Stonecipher Kら, Arch Ophthalmol., 109(11):1562−1563 (1991))。以前の研究では、ヒドロゲル接着剤が探求されたが、それらは生体適合性の欠如、引っ張り強さの欠如、および制限された適用部位に起因して、嫌われている(Grinstaff MWら, Biomaterials, 28(35):5205−5214 (2007); Grinstaff MWら, Chemistry−A European Journal, 8(13):2838−2846 (2002))。
組織を閉じる、ならびに必要に応じて治療剤、予防剤、および/または診断剤を送達するためのヒドロゲルまたはヒドロゲル前駆物質組成物が開発され、「ナノ接着剤(nanoglue)」として本明細書で言及される。上記ナノ接着剤は、1種またはこれより多くのデンドリマー分子(またはその誘導体)および1種またはこれより多くの生体接着性ポリマー(またはその誘導体)で形成され、ここで上記デンドリマー分子および上記生体接着性ポリマーは、1もしくはこれより多くの外部刺激または組織内の1もしくはこれより多くの生理学的条件の適用に際して架橋される。好ましい実施形態において、上記デンドリマーおよび上記生体接着性ポリマーは、光架橋可能な基(例えば、チオール基とビニル基;チオール基とマレイミド基;チオール基とアルケン基;チオール基とアルキン基;アミン基とアルデヒド基;アミン基とカルボキシレート基;メタクリレート基;およびアクリレート基)を含むように化学的に改変される。官能基を有するこれらのデンドリマーおよび生体接着性ポリマーは、外部刺激(例えば、紫外線照射、コバルトブルーライト、アルゴンレーザーまたは可視光)への曝露後に組織部位においてインサイチュでナノ接着剤を形成するために硬化される。必要に応じて、上記治療剤、予防剤、または診断剤は、デンドリマー分子に結合体化されるかまたはこれと複合体化され、持続しかつ制御された様式において投与された部位において放出される。
I.定義
用語「治療剤(therapeutic agent)」とは、疾患または障害の1またはこれより多くの症状を防止または処置するために投与され得る薬剤をいう。これらは、核酸、核酸アナログ、小分子、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、炭水化物もしくは糖、脂質、または界面活性剤、あるいはこれらの組み合わせであり得る。
ナノ接着剤は、湿った組織に接着し、制御された配置を可能にし、迅速な硬化が創傷を閉じることを可能にする。ナノ接着剤は、治療剤、予防剤および/または診断剤の送達のために使用され得、それによって、根底にある障害を処置し、創傷治癒を加速するために有用であり得る。
2種の主要な構成成分が含まれる:強度および可撓性を提供し創傷を受けた組織と一体化し創傷治癒を加速するように生体適合性である生体接着性ポリマー、ならびに生体接着性ポリマーと繋がれて、高密度の架橋点を、それによって所望の機械的強度を提供するデンドリマー。
好ましい実施形態において、デンドリマーは、非毒性であり、低濃度において高い架橋密度および活性薬剤との潜在的結合体化のために複数の光架橋可能な基での改変を可能にする多くの表面基を有する。
生体接着性ポリマーとしては、生物学的組織に接着する天然または合成のポリマーが挙げられる。本明細書で使用される場合、生体接着性ポリマーは、組織基質との共有結合、非共有結合的相互作用(例えば、水素結合)および/または物理的な絡み合いを介して接着する。
HAは、発生、創傷治癒、および炎症において重要な役割を果たす細胞外マトリクスの天然に存在する免疫中性の(immunoneutral)グリコサミノグリカンである。その粘弾性特性および眼の表面に長い間留まることから、いくつかの組織修復実施(角膜内皮を保護する眼科的使用が挙げられる)における使用に合わせられてきた。HAはまた、膜貫通細胞表面接着分子であるCD44のリガンドであると同定されている(Zhu SNら,Br J Ophthalmol., 81(1):80−4 (1997))。
組みこまれ得る生体接着性ポリマーは、合成および天然のポリマーを含む。好ましい生体接着性ポリマーは、露出したカルボン酸基を有する。これらは、天然のポリマー(例えば、アルギネートおよびセルロース)および合成改変セルロース(アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、およびニトロセルロースが挙げられる)(例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびメチルセルロース)を含む。使用され得る合成ポリマーとしては、ポリエステル(例えば、ポリラクチド−co−グリコリド、ポリラクチド、およびポリグリコリドのようなポリ(ヒドロキシエステル))、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリヒドロキシアルカノエート(例えば、ポリ3ヒドロキシブチレート、ポリ4ヒドロキシブチレートおよびこれらのコポリマー)、および非生分解性ポリマー(例えば、アクリレートおよびメタクリレート、これらのコポリマーおよび誘導体)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアミド、およびポリカーボネートが挙げられる。作製されるブレンドおよびコポリマーとしては、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーが挙げられる。全てのポリマーは、市販されている。
デンドリマーおよび生体接着性ポリマーは、刺激応答性ゲル化を可能にする架橋部分で改変される。好ましい実施形態において、デンドリマーおよび生体接着性ポリマーは、光架橋可能な基(例えば、チオール基とビニル基;チオール基とマレイミド基;アミン基とアルデヒド基;アミン基とカルボキシレート基;メタクリレート基;およびアクリレート基)を含むように化学改変される。
上記ナノ接着剤は、被包されるか、ヒドロゲルの構成成分に結合体化されるか、またはヒドロゲル前駆物質中に分散される徐放性ナノ粒子/微粒子製剤へと被包/結合体化される、1種またはこれより多くの治療剤、予防剤、または診断剤を含み得る。いくつかの実施形態において、上記薬剤は、無水コハク酸との反応を介してスクシネート基で改変され得、それらのヒドロキシル基においてデンドリマーおよび/または生体接着性ポリマーに後に結合体化されて、組織中のその薬剤のエステル結合および加水分解媒介性徐放を可能にする。
上記ナノ接着剤は、1種もしくはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアの中に、1種もしくはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤とともに液体として、または液剤中で投与され得る。代表的賦形剤としては、溶媒、希釈剤、pH改変剤、保存剤、抗酸化剤、懸濁剤、湿潤剤、粘性改変剤、張度剤(tonicity agent)、安定化剤、およびこれらの組み合わせが挙げられる。適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、好ましくは、一般に安全と認められる(GRAS)物質から選択され、望ましくない生物学的副作用も不要な相互作用も引き起こすことなく、個体に投与され得る。
いくつかの実施形態において、上記組成物は、キットの中で提供される。製剤は、安全かつ有効であると考えられ、望ましくない生物学的副作用も不要な相互作用も引き起こすことなく、個体に投与され得る物質から構成される薬学的に受容可能な「キャリア」を使用して調製される。代表的には、上記ナノ接着剤は、単一用量単位にあるか、または第2の構成成分の中で乾燥構成成分を再湿潤化する(rehydrate)ために、液体を含む第1の構成成分を伴うキットの中にある。これらは、投与のための構成成分(例えば、点滴注入器または他のアプリケーターデバイス(例えば、デュアルバレルシリンジのような))を含み得る。
デンドリマーを作製するための方法は、当業者に公知であり、一般に、中心の開始コアの周りに樹状β−アラニンユニットの同心円状のシェル(世代)を生成する2工程反復反応シーケンスを含む。このPAMAMコア−シェル構造は、付加されるシェル(世代)の関数として直径が線形的に増大する。その間に、表面基は、樹状−分枝の数学に従って各世代において指数関数的に増幅する。それらは、5種の異なるコアタイプおよび10の官能表面基を有する世代G0〜10において利用可能である。上記デンドリマー−分枝ポリマーは、ポリアミドアミン(PAMAM)、ポリエステル、ポリエーテル、ポリリジン、またはポリエチレングリコール(PEG)、ポリペプチドのデンドリマーからなり得る。あるいは、種々の末端基を有するデンドリマーは、Dendritechのような販売者から購入され得る。
上記ナノ接着剤は、組織創傷または手術による切開のための、小分子、微粒子/ナノ粒子、DNA/siRNAなどの注射可能な送達のための、疾患または傷害の処置のためのシーラントとして、および薬剤を粘膜表面へと持続されかつ増強された透過性の送達のための点滴注入製剤として、使用され得る。一実施形態において、上記ヒドロゲル前駆物質溶液は、組織部位へと投与され、刺激誘発性ゲル化は、インサイチュで起こる。あるいは、形成され、注射可能なヒドロゲルは、組織部位へと注射され、デポーを形成する。ナノ接着剤を適用するための異なる方法は、ナノ接着剤中の化学基の動態、組織部位、および医師の必要性に基づく。
角膜創傷
眼の角膜は、はっきりとした視野に必要な光線を屈折するおよび焦点を合わせるにあたって重要な役割を果たす。角膜は、間質コラーゲン原線維の規則正しい配置および血管がなく透明性を生じるという特有の特徴を有する。
他の実施形態において、上記ナノ接着剤は、羊膜破裂(intra−amniotic rupture)または手術による切開を閉じる、開胸手術および最小侵襲胸部手術の両方における空気の漏れを閉じる、血管再構築部位における血管系を閉じる、胃腸手術手順における吻合部漏出を閉じるおよび低減する、ならびに心血管手術における創傷を閉じるにあたって、使用される。
組織を閉じることに加えて、上記ナノ接着剤は、活性薬剤の局所送達のために使用され得る。眼の疾患または障害の処置において、局所的な抗生物質およびステロイドは、感染のリスクおよび角膜瘢痕化を低減する。しかし、その薬物はしばしば、涙液分泌を介して除去されてしまい、これはしばしば、反復投与、眼圧上昇、角膜刺激および毒性、ならびに潜在的に角膜の変色をもたらす(Gibson JMら, US Ophthalmic Review, 8.1:2−7 (2015); Mahajan SH, Carbohydr Polym, May 20; 122:243−7 (2015))。
メタクリレートでのデンドリマーの改変(D−MA)(製剤1)
PAMAM G2およびG4ヒドロキシルデンドリマーの表面を、メタクリレート基で改変し、それによって、光架橋を可能にする(構成成分1)。光架橋可能なデンドリマー(G2、G3、G4およびG6)を、以前に確立された実験手順を適合および最適化することによって合成した。簡潔には、メタクリル酸を、PyBOP/DIEAカップリング反応を使用してデンドリマーの表面基に共有結合により結合体化し、その得られた生成物を、水を使用して精製および透析した。生成物(D−MA)の形成を、1H NMRおよびHPLCを使用して確認した(図1A)。
架橋可能な基を有する合成したデンドリマーデキサメタゾン結合体(MA−D−Dex)(G2〜G6)を作製した。これらは、創傷治癒を増強し得、角膜瘢痕化および新生血管形成を防止し得る。その薬物は、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、シクロスポリン、ラパマイシンなど(プレドニゾロン、デキサメタゾン、ロテプレドノール(loteprendol)、フルオロメトロン、ケトロラク、ネパフェナク、ジクロフェナク、シクロスポリン、タクロリムス)に限定されない(図1C)。
デンドリマーモキシフロキサシン結合体を、光架橋可能な基とともに合成した(MA−D−Mox)。これは、抗菌バリアを提供し得、角膜炎症、眼内炎および角膜混濁をしばしば生じる感染のいかなる機会をも回避する。上記抗生物質は、抗菌性−シプロフロキサシン、エリスロマイシン、レボフロキサシン、セファゾリン、抗ウイルス性−バンコマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セフタジジム、オフロキサシン、ガチフロキサシン、アンホテリシン、ボリコナゾール、ナタマイシン、および抗真菌剤(図1D、1E)に限定されない。本発明者らはまた、デンドリマー−セファゾリン(D−Cef)およびデンドリマー−トブラマイシン(D−Tob)を合成した。
ヒアルロン酸−メタクリレート(HA−MA)を、2工程手順を使用して合成した。第1の工程は、市販のヒアルロン酸ナトリウム(Na−HA)をTBA塩(HA−TBA)へと変換する工程であり、第2の工程は、ヒアルロン酸上のヒドロキシル基をメタクリル酸で、PyBOP/DIEAカップリング反応を使用して共有結合的に改変する工程を包含する(図1B)。
D−MA、HA−SH、およびD(−MA)−DexまたはD(−MA)−Moxを予め混合した。アルゴングリーンレーザー(325nm)を20〜30秒間適用した。
結果
種々のタイプの角膜切開を、新たに摘出した成熟ウサギ眼球上に作った。本発明者らは、異なる創傷構造を使用し、生理食塩水注入を備えた特注で設計したマノメーターシステムを使用して、破裂圧を測定した。予め混合した製剤を用いる上記ナノ接着剤製剤を、異なる創傷構造を有する角膜切開に適用し、アルゴングリーンレーザー(325nm)(メタクリレート系、製剤1に関しては)またはコバルトブルーライト(チオール−eneクリック化学、製剤2に関しては)を20〜30秒間適用し、縫合糸と比較して、より高い眼圧に耐えうる、迅速に光架橋された透明な眼の絆創膏が生じた。簡潔には、3mmの直線状の切開を中心角膜に作り、大きく開いた創傷を生じさせた。トンネル状の切開を作った。3mm穿頭中心切開を作った。生理食塩水注入での破裂圧を、マノメーターシステムを使用して測定した。ナノ接着剤の形成のための構成成分(40% D−MAおよび60% HA−MA)を予め混合し、角膜切開に適用した。アルゴングリーンレーザー(325nm)を20〜30秒間適用した。
ナノ接着剤の形成のための構成成分は迅速に硬化し、創傷の形状に合う透明なゲルを生じ、流体の漏出を回避した。ナノ接着剤は、特に縫合糸と比較して、角膜に強く接着したと考えられる。図2は、試験装置および切開の写真を示し、ナノ接着剤が縫合糸と比較して高い眼圧に耐えたことを示す挿入表1を含む。
インビボ評価で、ラットに麻酔をかけ、瞳孔をトロピカミドおよび10% フェニレフリンで拡大させた。2.75mm ケラトームを使用して、全層中心角膜切開を作った。最初に、ブレードを後方に向け、貫通後、水晶体および水晶体嚢の損傷を回避する角度に向けた。次いで、切開を、縫合(10−0プロリーンまたはナイロン)または上述のナノ接着剤での接着のいずれかを行った。縫合/接着の後、その角膜切開を、フルオレセインおよびコバルトブルーライトで閉じられていることを確認した。
縫合/ナノ接着剤での接着後に、角膜切開を、標準的技術を使用して、フルオレセインおよびコバルトブルーライトで閉じられていることを確認した。ナノ接着剤および縫合糸処置の両方の群において、前房は24時間以内に形成された。
材料
ヒドロキシル官能化およびアミン官能化エチレンジアミンコア世代4PAMAMデンドリマー(G4−OH;診断グレード;64末端基)を、Dendritech Inc.(Midland, MI, USA)から購入した。デキサメタゾン(Dex)、無水コハク酸(SA)、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリフルオロ酢酸(TFA)、無水ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)および4−ペンテン酸(Kosher)を、Sigma−Aldrich(St. Louis, MO, USA)から購入した。ヒアルロン酸チオール(hyaluronate thiol)、MW 10k(10% 置換度)を、creative PEGWorks(Chapel Hill, NC, USA)の特注合成サービスを使用して購入した。(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)を、Bachem Americas Inc.(Torrance, CA, USA)から購入した。Cy5−モノ−NHSエステルを、Amersham Biosciences−GE Healthcare(Pittsburgh, PA, USA)から購入した。ACSグレードDMF、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、HPLCグレード水、アセトニトリル、およびメタノールを、Fisher Scientificから得、透析、精製およびカラムクロマトグラフィーのために受け取ったとおりに使用した。透析膜(MWカットオフ1000および2000Da)を、Spectrum Laboratories Inc.(Rancho Dominguez, CA, USA)から得た。
Dex(500mg, 1.28mmol)を、50mL 丸底フラスコ(RBF)中、窒素雰囲気および氷浴下で、10mLのDMF/DMA(8:2)中に溶解した。これに、5mLのDMF/DMA(8:2)および0.25mLのTEA中に溶解した無水コハク酸(192mg, 1.91mmol)を添加し、その反応混合物を、0℃において3時間、次いで、室温において48時間、撹拌した。デキサメタゾンは、3個のヒドロキシル基を有し、その最も反応性のヒドロキシル基は、21位にある。Dexの11位および17位における−OH基へのリンカーの結合体化を回避するために、デキサメタゾンと比較して、1.2モル当量以下の無水コハク酸を、反応において使用した。
Dex−21−スクシネート(Dex−リンカー, 255mg, 0.541mmol)を、50mL 丸底フラスコ中、0℃において窒素下で無水DMF(5mL)に溶解し、これに、DMF(5mL)およびDIEA(300μL)中に溶解したPyBOP(703.9mg, 1.35mmol)を添加し、その反応混合物を、氷浴の中で1時間撹拌させた。無水DMF(10mL)中に溶解したPAMAM G4−OH(505mg, 0.036mmol)を、上記の反応混合物に滴下して加え、48時間、窒素下で撹拌した。溶媒の混合物を、25℃において真空下でエバポレートした。その粗製生成物をDMF(20mL)中に再溶解し、DMF中で48時間の透析(膜MWカットオフ=2kDa)に供し、ここでその溶媒を、少なくとも6回交換した。その得られた溶液を、減圧下で室温においてエバポレートし、その得られた粘着性の粘性溶液を、冷エーテルを2回使用して沈殿させて、微量のDMFを除去した。その得られた生成物を、メタノール中に再溶解し、減圧下で共エバポレートし、高真空処理に一晩供して、オフホワイトの半固体デンドリマー−トリアムシノロン結合体(D−Dex, 630mg)を生成した。その得られた半固体生成物を、氷冷DI水中に溶解し、DI水に対して(膜MWCO=1kDa)4℃において5時間、その水を1時間ごとに交換することによって透析して、微量のDMFおよびメタノールを除去した。その得られた水層を凍結乾燥して、D−Dexのふわふわとした白色の粉末(600mg)を得た。
本発明者らはまた、光クリックチオール−ene化学を使用して、可撓性および注射可能なゲルまたは角膜接着剤を形成し得るヒドロゲル製剤を開発した。D−ENEまたはD−Norを、PAMAMデンドリマーの表面ヒドロキシル基(−OH)と4−ペンテン酸またはノルボルネン酸(norborene acid)のカルボキシレート部分との間の1工程カップリング反応を使用して合成した。プロトンNMRを使用して、本発明者らは、およそ28〜29分子の4−ペンテン酸が1個のデンドリマー分子に結合体化したと概算した。その結合体は、容易に水、PBS緩衝液および生理食塩水に溶解した。
HAのナトリウム塩(NaHA)を、先ず、テトラブチルアンモニウム塩(HA−TBA)に変換して、効率的なチオール化反応のためにDMSO/DMF(20:80)中に溶解できるようにした。HA−TBAを作製するために、NaHAを超純水(UPH−DI H2O)中に2%(w/w)で溶解し、DOWEX 50Wプロトン交換樹脂(Sigma, MO, USA)を、5時間激しく撹拌しながら添加する(3g樹脂/1g NaHA)ことによってイオン交換を行った。その樹脂を、WHATMAN濾紙を使用して濾過し、その濾液を、pH7.4へとTBA−OHで滴定した。その得られた溶液を−80℃において凍結乾燥して、オフホワイトの可撓性のある固体を得、さらにその固体をDI−H2O中に溶解し、水での透析(膜MWCO=2kDa)に供して、過剰なTBA−OHを除去した。その得られた水層を、再度凍結乾燥に供し、−20℃において使用するまで貯蔵した。1H NMR分析を使用して、イオン交換を確認した。
チオール化ヒアルロン酸を、光クリックヒドロゲルのためのチオール構成成分として高置換度で合成した。HA−SHを、3工程プロセスを使用して合成した。第1の工程において、市販のヒアルロン酸(HA)のナトリウム塩を、DMF/DMSO可溶性のテトラブチルアンモニウム(TBA)塩(HA−TBA)へとイオン交換法を使用して変換した。第2の工程において、3−(トリチルチオ)プロピオン酸を、Steglichエステル化反応を使用してヒアルロン酸のヒドロキシル(−OH)基に結合体化した。本発明者らは、トリチル保護したチオプロピオン酸を使用して、チオエステルおよびジスルフィド結合形成を回避した。第3の工程において、本発明者らは、DMF/DCM(1:5)混合物中の5% TFAを使用してEt3SiHの存在下でそのトリチル基を選択的に脱保護して、TBA−HA−SH中間体を得た。次いで、TBA+基を、NaCl溶液を使用して完全に交換し、その反応混合物を冷アセトンおよびエタノールで洗浄して、過剰なTBA、DTTおよびNaClを除去し、遊離−SH末端基を有するヒアルロン酸を得た。
化学的に架橋したナノ接着剤製剤を、HA−SHおよびD−EneまたはD−Norを、(50:50)の比において0.005% 光開始剤(Irgacure)とともにデュアルバレルシリンジを使用して混合することによって形成した。これを、角膜切開に適用し得る。硬化するために、コバルトブルーライトまたは閃光が照射され、ナノ接着剤光架橋を30秒以内で生じる(図1G)。
デンドリマー結合体の純度を、1525バイナリーポンプ、2998フォトダイオードアレイ(PDA)検出器、2475マルチ波長蛍光検出器、およびEmpowerソフトウェアとインターフェースで接続された717オートサンプラー(4℃で維持)を装備したHPLC(Waters Corporation, Milford, MA)によって分析した。HPLCクロマトグラムを、PDA検出器を使用して、205nm(G4−OH)および239nm(Dex結合体化デンドリマー)においてモニターした。水/アセトニトリル(0.1% w/w TFA)を新たに調製し、濾過し、脱気し、移動相として使用した。TSKゲルガードカラム付きのTSKゲルODS−80 Ts(250×4.6mm,内径5μm)を、研究のために使用した(Tosoh Bioscience LLC, Japan)。勾配フローを、90:10(H2O/ACN)の初期条件、20分まで70:30(H2O/ACN)の比へと徐々に変化、次いで、比が30分で50:50(H2O/ACN)であるように、アセトニトリルのパーセンテージを50%へと徐々に増大、次いで、再び比が40分で70:30(H2O/ACN)であるように、アセトニトリルを30パーセントへと低減、で使用した。その勾配を、全ての結合体に関して流量1mL/分で、50分で初期条件90:10 (H2O/ACN)へと戻した。
注射可能なデンドリマー−ヒアルロン酸ゲルを、デンドリマー構成成分(D−ENE)およびヒアルロン酸構成成分(HA−SH)をそれぞれ1:2の比において使用することによって、チオール−ene光重合を介して調製した。簡潔には、個々の構成成分の2%溶液を、PBS中に調製し、混合するまで氷上に貯蔵した。D−Dexおよび遊離Dex溶液を、10μLの溶液が、D−Dexまたは遊離Dexの形態において1.6mgのDexを含むように、D−Dexおよび遊離DexをPBS中に溶解することによって調製した。各注射のために、20μLのHA−SH溶液、10μLのD−ENE溶液、10μLのD−Dexまたは遊離Dex溶液、および5μLの光開始剤(Irgacure 2959 (Ciba, Basel, Switzerland)、DMSO中の5mg/mL)を、0.5mL エッペンドルフチューブ中で混合した。濁った混合物溶液を、0.5cc インスリンシリンジの中に充填し、UV光下に5分間置いた。この製剤において、D−Dexまたは遊離Dexは、注射可能なゲル中に物理的に捕捉される。
世代4ヒドロキシル末端化PAMAMデンドリマー(G4−OH)を、組織中での非特異的保持および相互作用を可能にする、その低毒性プロフィールおよび中性に近い表面電荷に起因して使用した。コハク酸スペーサーを、デンドリマーと結合体化薬物との間で使用した。なぜならエステル結合は、より良好な薬物放出を可能にしたからである(Kambhampati SPら, Eur J Pharm Biopharm, Sep;95(Pt B):239−49 (2015))。
(i)Dex−リンカーは、リンカーの−CH2プロトンに対応する1.34ppm、1.36ppmおよび1.87ppmにおけるピーク、ならびにカルボン酸に対応する12.22ppmにおけるピークによって特徴づけられ、Dex−リンカーの形成が確認された;
(ii)デンドリマー−Dex(D−Dex)は、Dexのメチルプロトン(−CH3)を表す0.80ppm、0.88ppmおよび1.49ppmにおける3つのピーク、デンドリマーの改変メチレンプロトン(−CH2)に対応する4.02ppmにおける新しいピーク、ならびにDexの芳香族プロトンに対応する5.0ppm〜7.4ppmの間のピークによって特徴づけられた;NMRからのプロトン積分に基づいて、およそ7〜8分子のDexが、1個のデンドリマー分子に結合体化された。その結合体は、水、PBS緩衝液、および生理食塩水中に容易に溶解した;
(iii)デンドリマー−ene(D−Ene)は、4−ペンテン酸のH2C=および=CHCアルケンプロトンに対応する4.97ppm、5.05ppm、5.80ppmあたりの新しい多重線ピーク、ならびにデンドリマーの改変メチレンプロトン(−CH2)に対応する4.02ppmにおける新しいピークによって特徴づけられた。プロトン積分に基づいて、およそ15分子の4−ペンテン酸が、1個のデンドリマー分子に結合体化された。その結合体は、水、PBS緩衝液、および生理食塩水中に容易に溶解した;そして
(iv)HA−TBA塩は、TBAのメチル(−CH3)プロトンに対応する0.85〜0.87ppmの間の新しい多重線ピークおよびTBAのメチレン(−CH2)プロトンに対応する1.23〜1.59ppmの2個の新しいピークによって特徴づけられた。チオール化HAは、TBAの特徴的なピークがないことによって特徴づけられた。
D−Dex結合体を調製し、実施例4に記載されるように特徴づけた。コハク酸スペーサーを、デンドリマーと結合体化薬物との間で使用し、そのエステル結合は、D−Dex結合体からの薬物の放出を可能にした。
結果を、図7A〜7Eに示す。図7Aは、239nmでモニターしたD−Dex(32.8分)、Dex(22.4分)およびDex−リンカー(27.6分)のHPLCクロマトグラムである。
材料および方法
蛍光標識でのデンドリマー分子のタグ付け
蛍光標識したG4−OHデンドリマーを合成し、Lesniak WGら, Mol Pharm., 10(12):4560−4571 (2013)に記載されるように特徴づけた。簡潔には、世代4ヒドロキシル末端化PAMAMデンドリマー(D)を、反応性アミン表面末端基で改変し、これを、N−ヒドロキシスクシンイミドモノエステルCy5色素とさらに反応させて、D−Cy5結合体を生成した。
動物が関わる全ての手順は、Ophthalmic and Vision ResearchおよびJohns Hopkins Universityにおける動物の使用についてのAssociation for Research in Vision and Ophthalmology StatementによるIACUC研究ガイドラインに従った。合計57匹のLewisラット(7〜8週齢)を、Harlan Laboratories Inc.(Frederick, MD)から得た。全ての動物の体重は、150〜200gの間であり、それらを一定温度(20±1℃)および湿度(50±5%)において飼育した。それらに標準的なラット飼料を給餌し、水に自由にアクセスできるようにした。全ての手順および試験を、ケタミン0.9%(Bio−niche Pharma, Lake Forest, IL, USA)/キシラジン0.1%(Phoenix Pharmaceuticals, St. Joseph, MO, USA)の筋肉内注射での全身麻酔および局所的プロパラカイン0.5%(Sandoz, Holzkirchen, Germany)の下で行った。角膜のアルカリ熱傷を、0.5N NaOHを角膜に適用することによって生成した。簡潔には、サンプルディスクSS−033 0.5cm(直径)(WESCOR, Logan, Utah, USA)を、四分円に切断した。その四分円を、0.5N NaOHの中に10秒間浸漬し、次いで、中心角膜に15秒間置いた。その熱傷領域および結膜嚢を、点眼ボトルを使用して30mLのBSS溶液で直ぐに灌注した。
D−Cy5を、PBS中に溶解し(10μL中、250μg D−Cy5)、実施例4に記載されるように40μlの注射可能なゲルシステムへと組み込み、0.5mL 30Gインスリンシリンジの中に充填し、続いて、ゲルが形成されるまでUV光に3分間曝露した。そのD−Cy5ゲルを、結膜下に注射し、ブレブを形成した。D−Cy5を注射して7日後に、そのラットを、ペントバルビタールナトリウム(Lundbeck, Deerfield, IL, USA)の致死用量を使用して安楽死させ、眼を集めた。
眼を摘出し、氷冷PBS中で5分間洗浄した。眼球を、5% スクロース溶液中の4% PFAの中で5時間固定し、次いで、スクロース勾配での処理に供した。その眼球を、1:2比において、それぞれ、イソペンタン中のドライアイスを使用して、20% スクロース/至適切断温度(optimum cutting temperature)(OCT)中で凍結した。低温ブロックを、クリオスタット(microm, Walldorf, Germany)を使用して20μm切片を切断するまで、−80℃で貯蔵した。各低温ブロックからの4個の切片を、画像分析のために使用した。その切片を、マクロファージ細胞マーカーであるウサギ抗イオン化カルシウム結合アダプター1分子(rabbit anti−ionized calcium binding adapter 1 molecule)(Iba−1; Wako Chemicals, Richmond, VA, USA)中でインキュベートした;次いで、間質および血管に対するヤギ抗ウサギCy3二次抗体(Life Technologies, Grand Island, NY, USA)およびイソレクチンGS−IB4 AF488(Thermo Fisher, MA)を適用した。切片の角膜および虹彩部分を、共焦点顕微鏡(モデル710ユニット; Carl Zeiss, Inc., Thornwood, NY, USA)を使用して分析した。励起および発光波長、ならびにレーザー設定は、全ての組織に関して同一であった。切片のZスタックを取得し、切片全体の深さを通して画像を与えるために折りたたんだ。
Iba−1を、角膜マクロファージのマーカーとして使用した。正常な眼では、Iba−1+細胞は、中心角膜領域では最小限の量でしか見出されなかった(図8A)。中心角膜に対するアルカリ熱傷後に、マクロファージ浸潤(Iba−1+)の増大が、角膜間質および上皮層において注目された(図8B)。熱傷による傷害はまた、アルカリ熱傷後角膜炎(角膜の炎症)と臨床的に一致する所見である、角膜厚の顕著な増大を生じた。結膜下の注射可能なゲルから放出されたデンドリマーの標的化と1週間の保持とを示すために、本発明者らは、蛍光標識デンドリマー(D−Cy5)を使用した。組織の自家蛍光を回避するために、本発明者らは、本発明者らの研究室において以前に確立された手順(S.P. Kambhampatiら, Intracellular delivery of dendrimer triamcinolone acetonide conjugates into microglial and human retinal pigment epithelial cells, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 95 (2015) 239−249、W.G. Lesniakら, Biodistribution of fluorescently labeled PAMAM dendrimerw in neonatal rabbits: effect of neuroinflammation, Molecular pharmaceutics 10(12) (2013) 4560−4571)を使用して、デンドリマーに共有結合された近IR画像化剤(Cy5)を使用した。D−Cy5ゲルを結膜下注射して7日後に、画像化研究によって、病理依存性生体分布が示された:ゲルから放出されたD−Cy5は、アルカリ熱傷群において中心角膜に浸潤性マクロファージに共局在および保持されることが見出された(図8B)。それに対して正常な眼では、D−Cy5シグナルは誘発されなかった(図8A)。このことは、デンドリマー生体分布が炎症したおよび病的な組織/細胞に制限されることを示唆する。さらに、アルカリ熱傷は、虹彩においてマクロファージの活性化および浸潤を引き起こし、D−Cy5はまた、炎症した組織のみにおいて虹彩の血管の近傍のマクロファージに共局在することが見出された(データは示さず)。病理依存性生体分布は、デンドリマー特性(サイズおよび表面電荷)、病的な組織におけるバリアの破壊および活性化マクロファージの変化した特性のような要因の組み合わせの結果であり得る(Nance, E.ら, Nanoscale effects in dendrimer−mediated targeting of neuroinflammation, Biomaterials 101 (2016) 96−107)。
角膜のアルカリ熱傷を、実施例7に記載されるように、ラットに対して行った。
アルカリ熱傷後に、その動物を、処置に関して以下の3群のうちの1つに無作為化した:(i)最小量の遊離デキサメタゾンを有する注射可能なデンドリマー−ヒアルロン酸光架橋ゲル中に捕捉されたデンドリマー−デキサメタゾン結合体(D−Dex群、n=10)、(ii)注射可能なデンドリマー−ヒアルロン酸光架橋ゲル中の遊離デキサメタゾン(遊離Dex群、n=10)、および(iii)薬物なしの、注射可能なデンドリマー−ヒアルロン酸光架橋ゲルのみ(n=10)。D−Dexおよび遊離Dex群の両方を、D−Dexおよび遊離Dex製剤の両方に存在する等価なDex主成分(1.6mgのDex/眼)で処置した。D−Dex結合体が、その投与後の最初の数日間で十分なデキサメタゾンを放出しなかったことを考慮して、用量あたりの遊離デキサメタゾンの総用量の5% ボーラス(すなわち、デンドリマーゲルに結合体化された1.6mg デキサメタゾンおよび0.16mgの遊離デキサメタゾンのさらなる用量)で増強する決定を行った。遊離デキサメタゾン群は、合計1.6mgの遊離デキサメタゾンを受容した。デンドリマー群における遊離薬物のわずかな追加用量(0.16mg)が、注射後の最初の数時間を超えて治療効果を有した可能性は低い。薬物の全ての形態が、注射可能なゲル製剤へと組み込まれた(それは、実施例4のものと同じゲル製剤である)。ゲル構成成分を予め混合し、シリンジの中に充填し、架橋して、UV曝露を使用してゲルを形成する。注射時に、その構成成分は、ゲルの形態にあり、結膜下に30ゲージの0.5cc インスリンシリンジを使用して注射する。投与される総容積は、40μLを超えなかった。
動物を、ベースラインで、および以下の曝露後時点で評価した:24時間、72時間、および7日間。動物の部分セットをまた、14日間追跡した。
中心角膜厚(CCT): 群間でCCTにおいてベースラインの差異はなかった(D−Dex 対 遊離Dex: p=0.4; D−Dex 対 陽性コントロール: p=0.67; 遊離Dex 対 陽性コントロール: p=0.69)。CCTは、予測されるとおり、POD 1および3において全群で増大した(図9、図10Aおよび表3を参照のこと)。POD 7までに、全群において角膜厚において改善する傾向があったが、それはD−dex群においてより顕著であった。POD14における平均角膜厚は、D−dex群において最も薄かった。D−dex群と遊離Dex群との間の角膜厚の比較から、CCTは、POD3(p=0.04)およびPOD7(p=0.009)においてD−dex群がより薄いことが示された(図9、図10Aおよび表3を参照のこと)。D−dex群および陽性コントロールの比較に関しては、CCTは、POD3(p=0.01)、POD7(p=0.001)、およびPOD14(p=0.01)において、D−dex群がより薄かった。ステロイドでの処置は、眼内および角膜の炎症の緩和と、結果的に角膜厚の低減をもたらす。ここで示されるように、D−Dex群は、アルカリ熱傷後に角膜浮腫の消散に関して、最も好ましい転帰を有した。
Claims (23)
- デンドリマー、および
生体接着性ポリマー、
を含むナノ接着剤であって、
ここで前記デンドリマー分子および前記生体接着性ポリマーは、1種もしくはこれより多くの外部刺激または組織内の1種もしくはこれより多くの生理学的条件への曝露に際して、互いに架橋可能である、ナノ接着剤。 - 前記組成物は、治療剤、予防剤、または診断剤をさらに含む、請求項1に記載のナノ接着剤。
- 前記治療剤、前記予防剤、または前記診断剤は、デンドリマーに結合体化されるかまたはデンドリマーと複合体化される、請求項2に記載のナノ接着剤。
- 抗炎症性薬物、抗感染剤、抗緑内障薬剤、眼圧(IOP)を低下させる薬剤、抗血管新生薬剤、増殖因子、および増殖因子からなる群より選択される薬剤を含む、請求項2に記載のナノ接着剤。
- 常磁性分子、蛍光化合物、磁性分子、放射性核種、x線画像化剤、および造影剤からなる群より選択される診断剤を含む、請求項2に記載のナノ接着剤。
- デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ならびに他のステロイドおよび非ステロイド系抗炎症性薬物(NSAIDS)からなる群より選択される治療剤を含む、請求項3に記載のナノ接着剤。
- 前記デンドリマーは、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルコキシシリル、チオール、ピリジル、ビニル、メタクリロイル、および環式不飽和炭化水素からなる群より選択される1またはこれより多くの官能基で必要に応じて末端化した世代2〜6ポリ(アミドアミン)(PAMAM)デンドリマーである、請求項1に記載のナノ接着剤。
- 1またはこれより多くのヒドロキシル基で末端化した世代4、世代5または世代6PAMAMデンドリマーを含む、請求項1に記載のナノ接着剤。
- ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、アガロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース, セルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリ(アクリル酸)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、プルラン、およびこれらの誘導体からなる群より選択される生体接着性ポリマーを含む、請求項1に記載のナノ接着剤。
- ヒアルロン酸またはその誘導体を含む、請求項1に記載のナノ接着剤。
- 前記デンドリマーまたは前記生体接着性ポリマーは、光照射、pH変化、塩濃度変化、および温度変化からなる群より選択される刺激によって架橋可能である、請求項1に記載のナノ接着剤。
- 前記デンドリマーまたは前記生体接着性ポリマーは、紫外線照射によって架橋可能である、請求項11に記載のナノ接着剤。
- 組織を閉じるかまたは必要性のある個体に治療剤、予防剤、もしくは診断剤を送達するための方法であって、前記方法は、
前記必要性のある個体の組織に、請求項1〜13のいずれかに記載のナノ接着剤を投与する工程、ならびに
デンドリマーおよび/または生体接着性ポリマーを架橋する工程、
を包含する、方法。 - 前記ナノ接着剤は、注射によって投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記ナノ接着剤は、眼の表面または区画(結膜下、腔内、脈絡膜上、局所、硝子体内および網膜下)、または隣接する組織に投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記ナノ接着剤は、創傷を閉じるために有効な量で前記創傷に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記ナノ接着剤は、硬膜、肺の膜、腹膜、胃腸、内皮、または熱傷した組織を閉じるために投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記ナノ接着剤は、バリアを形成するために組織表面に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記ナノ接着剤は、眼/角膜の炎症の持続処置のためにゲルとして結膜下に投与される、請求項12に記載の方法。
- アルカリ/酸熱傷、ドライアイ、角膜炎症、角膜感染、虹彩炎、またはぶどう膜炎の処置のための、請求項19に記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれかに記載のナノ接着剤の投与単位を含む、キット。
- 前記投与単位は、一緒に混合して前記ナノ接着剤を形成する、乾燥構成成分のための容器および液体構成成分のための容器を含む、請求項21に記載のキット。
- 前記投与単位は、点滴注入器瓶(dropper bottle)、または混合チップもしくはアプリケーター付きのデュアルバレルシリンジである、請求項21に記載のキット。
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