JP2019509313A

JP2019509313A - 抗増殖剤としてのｄｄｘ３阻害剤の使用

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Publication number: JP2019509313A
Application number: JP2018549791A
Authority: JP
Inventors: アンナラウラ・ブライ; マウリツィオ・ボッタ; クリスティーナ・ティントーリ; ジョヴァンニ・マガ
Original assignee: アジエンダ・オスペダリエラ・ウニベルシタリア・セネーゼ
Priority date: 2016-03-24
Filing date: 2017-03-23
Publication date: 2019-04-04
Anticipated expiration: 2037-03-23
Also published as: JP7073269B2; CN109069484A; US20190099403A1; EP3432881B1; ITUA20161994A1; WO2017162834A1; US11000512B2; AU2017236095A1; EP3432881A1

Abstract

本発明は、DDX3阻害活性を備える式I又はIIの化合物、関連する医薬組成物及びそれらの抗過剰増殖剤としての使用を指す。(I)又は(II)。

Description

本発明は、DDX3阻害活性を有する化合物、及びそれらの抗過剰増殖剤としての使用を指す。

細胞のATPアーゼ/RNAヘリカーゼ、X結合DEAD-ボックスポリペプチド3(DDX3)は、RNA代謝(転写、スプライシング、mRNAの核-細胞質輸送、翻訳)、リボソームバイオジェネシス、細胞周期の調節、アポトーシス、Wnt-β-カテニンシグナル伝達及び抗ウイルス先天性免疫のシグナル伝達経路のような、いくつかの生物学的機能に関与するヒトタンパク質である。これに基づき、DDX3は、ウイルス及び新生物疾患に対する新薬の開発に関して、興味深い標的になり得る。

抗ウイルス治療におけるDDX3の役割、詳細には抗HIV及び抗HCV感染症における関与は、ここ数年で広範に研究されている。DDX3のATPアーゼ活性を阻害するように設計された第1の小分子(FE15、Ki=5.4μM)は、Magaらにより2008年に同定されている。興味深いことに、FE15は、EC₅₀が86.7μmのMT4-細胞においてHIV-1(IIIB)の複製を阻害し、細胞毒性を示さなかった(MOLT-4 T-リンパ球においてCC₅₀>200μＭ)。同年、Yedavalliらは、公知のNTPアーゼ/ヘリカーゼ阻害剤のライブラリでの生物学的スクリーニングによって、環拡張ヌクレオシドRENを、DDX3リガンドとして同定した。REN誘導体は、DDX3のATP依存活性を阻害することができ、T細胞及び単球由来マクロファージにおけるHIV-1複製を抑制した。2011年、FE15を最適化するプロトコールで、改善した活性プロファイルを備えた第2世代のDDX3阻害剤が同定された(例として、0.2μmのKiを示すFE109)。更に、追加の阻害剤をトリアジンスキャフォールドを用いて同定したところ、最適な阻害剤はFE87であり、これは、HIVに感染した末梢血単核細胞(PBMC)のウイルス量を阻害し、HeLa細胞において20μMの細胞毒性を阻害する際に、DDX3において0.1μmのKi、2.0μmのEC₅₀値を示した(選択性指標=10)。しかし、たとえin vitro実験である程度選択性が見出されても、そのようなATP-模倣薬の主な難点が、in vivoでの選択性の低さで表れることがあり、Schutzらは、最近、RNA結合部位を開くための一般的な機構を提案した。この観察から、ヘリカーゼ活性に不可欠な保存残基が存在していることを加味して、阻害剤は、触媒的に不活性な立体配座でDDX3ヘリカーゼをロックできるこの部位を標的化できることが示唆された。これに基づき、DDX3 RNA結合部位を標的化するように特異的に設計されているHIV-1複製の最初の阻害剤が、2012年、発見された。そのうち、EI01Dは、HIVに感染したPBMCのウイルス量の阻害において10μMのEC₅₀を備え、最適な活性値を示した。2015年、Faziらは、閉鎖立体配座でウイルスのRNAに結合するhDDX3のモデルを開発した。著者らは、バーチャルスクリーニングプロトコールに基づく構造を通して、0.36μMのIC₅₀を備える化合物14を特定した。

2015年、Venu及び共同研究者は、抗癌治療剤(前立腺癌、肺癌及び乳癌に対して活性)としてRK-33と名付けられた新たなREN類似体を発見した。複数の抗癌活性を備えるいくつかのRK-33類似体が報告されている。同時に、Botlaguntaらは、ケトロラック塩が、DDX3活性を阻害できることを実証し、この化合物を前臨床口腔癌モデルで研究した。

RNAヘリカーゼのDDX3ファミリー
DEAD-ボックスヘリカーゼは、あらゆる態様のRNA代謝に関与する。その役割は、RNAの巻き戻し、すなわち二次構造モチーフの除去、短いRNA-RNA相互作用の巻き戻し、また、RNA結合タンパク質の除去と考えられており(Yangら、2006年)、DDX3は、名前の由来となるAsp-Glu-Ala-Asp(D-E-A-D)モチーフを含むRNAヘリカーゼスーパーファミリーのメンバーを特徴とする全9種の保存モチーフを、2つのRecA様ドメインを形成する構造的に保存されたコアエレメント内に含有するATPアーゼ/RNAヘリカーゼである。保存ヘリカーゼモチーフは、ATP結合、ATPアーゼ活性、RNA基質結合及び巻き戻しに関与する(Linderら、2004年)。DDX3の結晶構造は、これらの保存モチーフが、短いフレキシブルリンカーを経由してつながる2つのサブドメインで見出されていることを示す。DDX3は、N末端に核外輸送シグナル(NES)を含有する。アミノ末端ドメイン1は、ATP結合モチーフQ、I(ウォーカーA)及びII(ウォーカーB)並びにRNA結合モチーフIa、Ib及びモチーフIIIを含有する。RNA結合モチーフIV、V及びモチーフVIは、ATPアーゼ及び巻き戻し活性を調和させることができ、カルボキシル末端ドメイン2で見出されている。

DDX3の細胞の役割
DDX3は、異なる細胞の代謝経路に関与する。最近の証拠から、DDX3は、2つの他のシャトルタンパク質、CRM1及びTAPと関連して、mRNA核外輸送に関与することが示唆されている。提起されている機構は、DDX3が核のmRNA及びTAPに結合し、続いて、細胞質へのmRNP輸送の促進を援助する機構である。CRM1との相互作用は、HIVの、スプライシングされていない又はスプライシングが不完全なRNAの輸送にのみ重要と考えられている(Kohler Aら、2007年)。DDX3は、翻訳開始因子eIF4E、eIF4A、eIF4G、PABP及びeIF3と相互作用する。最近、Marsden及び共同研究者により、5'-UTR内に特異的な構造的特徴を保有する細胞及びウイルスmRNAの特異的サブセットの翻訳の向上におけるDDX3の役割が実証された。

これらのRNAの構造は、リボソーム結合に対するmRNAを調製するために、DDX3により巻き戻されるキャップ構造にすぐ隣接して位置しなければならない。

DDX3及び転写調節
DDX3は、E-カドヘリンを下方調節し(Botlaguntaら、2008年)、それぞれのプロモーターとの相互作用によりインターフェロン(IFN)及びp21の発現を刺激する(Schroderら、2008年)。IFNプロモーターにおけるDDX3の効果は、ATPアーゼ活性又は巻き戻し機能とは無関係であるが、ATPアーゼ機能はp21プロモーターの刺激を必要とする。

細胞増殖
DDX3は、複数の細胞活性を所有し、これは、細胞周期の進展、アポトーシス、低酸素症に関与すると考えられている。いくつかの論文は、DDX3の癌遺伝子及び癌抑制遺伝子としての潜在的な役割を強調しており、残念ながら、その正確な役割は、実質的に不明である。

DDX3のノックダウンは、癌遺伝子v-Rasの過剰発現と共に、早期にS期への進行を引き起こし、マウスの線維芽細胞NIH3T3細胞の細胞形質転換表現型を亢進した(Changら、2006年)。Botlagunta及び共同研究者は、DDX3レベルの上昇が、乳癌細胞株のより侵襲的な表現型と相関していることを見出した。Xie及び共同研究者により調査されているように、DDX3は、複数の乳癌細胞株で過剰発現し、その発現レベルは、細胞の侵襲に相互に直接的に関連付けられる。更にBolらは、shDDX3によりDDX3をノックダウンすると、細胞周期の変化が引き起こされ、G1期の停止が生じることを見出した。

Chennらの最近の研究により、髄芽腫のようなWnt-タイプ腫瘍におけるDDX3の役割が明らかになった。詳細には、様々な細胞株における低分子干渉RNA媒介性DDX3のノックダウンは、細胞-細胞接着を向上させたが、細胞-細胞外マトリックス接着を減弱させたことを見出した。更に、創傷治癒アッセイでは、DDX3の不足により、細胞の活動が抑制され、方向性遊走が損なわれた。DDX3のノックダウンにより、Rac1及びβ-カテニンタンパク質のレベルはいずれも低下し、その結果、いくつかのβ-カテニン標的遺伝子の発現は下方調節された。更に、Sun及び共同研究者は、膠芽腫及び前立腺癌を含むいくつかの癌の進展を引き起こす転写因子Snailのレベル上昇を促進することにより、DDX3が癌の進展を補助し得ることを実証した。

DDX3は、Wilkyらにより実証されているように、ユーイング肉腫の進展にも関与する。Wilkyらは、DDX3の発現は多数のヒト肉腫亜型において高く、DDX3のノックダウンにより、ユーイング肉腫細胞における発癌性活性が阻害されることを見出した。

肺癌及び結腸直腸癌におけるDDX3の役割は、Bolらにより調べられた。Bolらは、DDX3の発現を分析し、前臨床in vivo研究で、小分子RK-33が活性なことを見出した。HCCにおけるDDX3の役割は、依然として議論中である。DDX3の発現は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染患者に由来するHCC細胞において下方調節されると見出した(Chaoら、2006年)。これに対し、Huangは、HCC試料の代表的なセットの大多数(64%)で、DDX3 mRNAレベルの上昇が見出された。したがって、DDX3が、癌遺伝子として作用するか、又は腫瘍抑制遺伝子として作用するかは、依然として議論されている。HEK293及びPBMC細胞におけるDDX3発現のRNAi媒介性阻害は、一貫して、細胞増殖又は細胞生存における何らかの有害な効果を明らかにできなかった。これらの結果は、細胞増殖にはDDX3の機能は必須ではない、又は、細胞増殖は、腫瘍の形質転換又はウイルス性感染症のような細胞代謝の変化に関してのみ起こるであることが示唆される。

Wnt/βカテニンシグナル伝達
Wntシグナル伝達経路は、癌化及び胚の発現における役割に関与する。標準的なWnt経路は、細胞質におけるβカテニンの蓄積、及び、その結果として、タンパク質が転写共役因子として作用する核へのその転座の原因になる。2013年には、Cruciatらは、DDX3-CK1ε結合は、CK1εリン酸化反応、その結果として、β-カテニンの活性化を刺激することを見出した。最近の論文(Chenら、2014年)では、調節軸であるRac1-Wnt/βカテニンにおけるDDX3の役割が調査されている。DDX3によるRac-1 mRNA翻訳の上方調節は、β-カテニンシグナル伝達を増加させ、細胞骨格のリモデリングを引き起こす。

低酸素症
低酸素症は、多種多様な腫瘍の特徴であり、癌の進展及び治療耐性における中心的役割が再確認されている。血管形成は、低酸素濃度に対する適応機構を表し、転写因子HIF-1により誘導される。2011年には、Botlaguntaらは、DDX3が、低酸素症を誘導できる遺伝子であり、実際に、HIF-1αはDDX3のプロモーターに結合し、DDX3の発現を向上させると報告している。2013年には、Bol及び共同研究者は、DDX3の発現、及びHIF-1αに関連したタンパク質の相関を観察した。

細胞周期の調節
DDX3は、細胞周期の進展に関与する。Fukumura及び共同研究者は、G1からS期への移行は、DDX3ノックダウン細胞で遮られたと報告している。この効果は、Laiらにより以前に観察されているサイクリンE1 mRNAの翻訳による。

2006年には、Chaoらにより、実際に、DDX3がサイクリンD1を阻害し、細胞周期停止を引き起こすと、異なる結果が報告されている。更にDDX3は、細胞周期の進展を抑える役を負うp53-p21の調節に関与すると考えられている(Leeら)。

アポトーシス
DDX3は、アポトーシスのシグナル伝達を阻害することもできる。Sunらは、DDX3は、死受容体GSK3及びcIAP-1との複合体を形成することにより、抗アポトーシスタンパク質として作用すると報告している。一方、Chang及び共同研究者は、DDX3の欠失は、細胞増殖を亢進させ、アポトーシスを低下させ、並びにDDX3のp53不活化により、MDM2/Slug/E-カドヘリン経路を経由して悪性腫瘍を引き起こすと報告している(Wuら、2014年)。

米国特許第5,077,211号米国特許第4,621,023号米国特許第4,508,703号

Drug of Today、第19巻、第9号、1983年、499〜538頁 Topics in Chemistry、第31章、306〜316頁 H. Bundgaard, Elsevier著「Design of Prodrugs」、1985年、第1章 Francaら、Proteins 2007年、67、1128〜37頁 Chen J.Jら、Oncotarget 2013年、4、206〜217頁 Vella S.ら、Clin Epigenetics. 2015年、6;7〜82頁

本発明は、細胞タンパク質DDX3の酵素機能、すなわちDNA/RNAの巻き戻し(ヘリカーゼ)を阻害することにより、過剰増殖障害を処置できる新たな分類の化合物を提供する。

本発明で提示されている化合物(式I及びII)は、DDX3の酵素活性をin vitroで選択的に抑制する能力を示した。その結果、これらは、癌の処置に、より具体的には乳癌;ヒト子宮頸癌;ヒト膠芽腫;ヒト前立腺腺癌;ヒト神経芽細胞腫;ヒト肝芽腫;精巣癌;口腔癌;肺癌;結腸直腸癌;多形性膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、横紋筋肉腫、骨肉腫を処置するために特に適している。

本発明は、過剰増殖障害の処置及び/又は予防における使用のための、式:

の化合物であって、式中、
X及びYは、それぞれ独立してC又はNであり;
Aは、非置換若しくは置換アリール、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールにおける1個又は複数の置換基は、非置換若しくは置換C₁〜C₆アルキル、非置換若しくは置換C₂〜C₆アルケニル、非置換若しくは置換C₂〜C₆アルキニル、ハロアルキル、ハロゲン、OR_A、SR_A、S(=O)(=O)-R_A、SO₂NHR_A、COOR_B、OC(O)R_B、C(O)R_B、NR_AR_B、OP(O)(OR_A)₂、NHC(O)R_A、COONR_AR_B、OS又は

から独立して選択され、C₁〜C₆アルキル又はC₂〜C₆アルケニル又はC₂〜C₆アルキニルにおける1個又は複数の置換基は、OR_A、COOR_B、OC(O)R_B、C(O)R_B、NR_AR_B、OP(O)(OR_A)₂、NHC(O)R_A、NHC(O)OR_A、COONR_AR_B、SR_A、S(=O)(=O)-R_A、SO₂NHR_Aから独立して選択され;
R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇及びR₁₀は、H、ハロゲン、アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、ハロアルキル、OR_A、SR_A、S(=O)(=O)-R_A、SO₂NHR_A、COOR_B、OC(O)R_B、NR_AR_B、OP(O)(OR_A)₂、NHC(O)R_A、COONR_AR_B、NO₂、CNからそれぞれ独立して選択され;
Zは、

から選択されるヘテロアリール基であり、
R₅は、H、非置換又は置換C₁〜C₁₀アルキル、非置換又は置換フェニルであり、
C₁〜C₁₀アルキルにおける1個又は複数の置換基は、ハロゲン、OR_A、COOR_B、OC(O)R_B、NR_AR_B、OP(O)(OR_A)₂、OC(O)NR_AR_B、C(O)R_B、NHC(O)OR_A、NHC(O)R_A、COONR_AR_B、OC(O)CHCHR_C、

から独立して選択され、
R_A及びR_Bは、H、置換又は非置換C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆シクロアルキル、非置換又は置換アラルキル、ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
又はR_A及びR_Bは、それらが結合する窒素と一緒にN、S及びOから独立して選択される1個若しくは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜7員環の飽和若しくは部分不飽和環を形成し、該環は、ハロゲン、C₁〜C₆アルキル、ハロアルキル、OH、アルコキシから独立して選択される1個、2個若しくはそれ超の基で、任意選択で置換されており;
R_Cは、置換又は非置換フェニル、1,3ベンゾジオキソリルであり、フェニルにおける1個又は複数の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、C₁〜C₃アルキル又はOHから独立して選択され;
フェニルにおける1個又は複数の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、C₁〜C₃アルキル、OHから独立して選択され;
R₈及びR₉は、H、ハロゲン、アルコキシ、COOH、ニトロからそれぞれ独立して選択され、R₈及びR₉の少なくとも1つは、

から選択されるヘテロアリール基、又はそれらの塩、溶媒和物、立体異性体であり:
但し、化合物:

を除く、化合物を提供する。

好ましくは、X及びYはCである。好ましくは、Aは置換アリールである。好ましくは、置換アリールはフェニルである。好ましくは、フェニルは、メチル、イソプロピル、CF₃、F、Cl、OH、OMeから独立して選択される1個、2個又はそれ超の基で置換されている。

好ましくは、Aは、非置換又は置換ヘテロアリールである。好ましくは、置換ヘテロアリールは、ピリジニル又はイソキノリニルである。

好ましくは、X及びYはCであり、Aは、非置換又は置換ヘテロアリールであり、好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジニル又はイソキノリニルであり、好ましくは、ピリジニル又はイソキノリニルは、メチル、イソプロピル、CF₃、F、Cl、OH、OMeから独立して選択される1個、2個又はそれ超の基で置換されている。

好ましくは、R_A及びR_Bは、それらが結合する窒素と一緒に、N及びOから独立して選択される1個又は複数の追加のヘテロ原子を含有する6員環の飽和環を形成し、該環は、モルホリニル又はピペラジニルから選択され、C₁〜C₆アルキル、ハロアルキル、OH、アルコキシから独立して選択される1個、2個又はそれ超の基で、任意選択で置換されている。

更に好ましくは、Zは、

から選択される。

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式Iのものであり、式中、Zは、

から選択され、R₅は、ブチル、tert-ブチル、メチル、エチル、イソペンチル、n-ヘキサニル、フェニル、CH₂OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、CH₂OCH₂CH₃、CHOHCH(CH₃)(CH₂CH₂CH₃)、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、CH₂NR_AR_B、CH₂CH₂NR_AR_B、CH₂CH₂CH₂NR_AR_B、CH₂CH₂N(CH₃)CH₂C₆H₅、CH₂CH₂OP(O)(OCH₃)₂、CH₂CH₂OC(O)CHCH-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)、CH₂CH₂OC(O)CH₂CH(CH₃)₂、C₄F₉、CH₂CH₂CH₂F又はCHFCH(CH₃)(CH₂CH₂CH₃)又は

であり、
R_A及びR_Bは、それらが結合する窒素と一緒に:
- モルホリニル
- ピペラジニル
から選択される6員環の飽和環を形成し、該環は、C₁〜C₆アルキル、ハロアルキル、OH、アルコキシから独立して選択される1個、2個又はそれ超の基で、任意選択で置換されている。

好ましくは、本発明の化合物は、式Iのものであり、式中、Zは、

から選択され、
Aは、フェニル、ピリジニル又はイソキノリニルであり、好ましくは、メチル、イソプロピル、CF₃、F、Cl、OH又はOMeから独立して選択される1個、2個又はそれ超の基で、それぞれ独立して置換されており、
R₅は、ブチル、tert-ブチル、メチル、エチル、イソペンチル、n-ヘキサニル、フェニル、CH₂OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、CH₂OCH₂CH₃、CHOHCH(CH₃)(CH₂CH₂CH₃)、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、CH₂NR_AR_B、CH₂CH₂NR_AR_B、CH₂CH₂CH₂NR_AR_B、CH₂CH₂N(CH₃)CH₂C₆H₅、CH₂CH₂OP(O)(OCH₃)₂、CH₂CH₂OC(O)CHCH-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)、CH₂CH₂OC(O)CH₂CH(CH₃)₂、C₄F₉、CH₂CH₂CH₂F、CHFCH(CH₃)(CH₂CH₂CH₃)又は

であり、
R_A及びR_Bは、それらが結合する窒素と一緒に:
- モルホリニル
- ピペラジニル
から選択される6員環の飽和環を形成し、該環は、C₁〜C₆アルキル、ハロアルキル、OH、アルコキシから独立して選択される1個、2個又はそれ超の基で、任意選択で置換されており、
X及びYはCであり、
R₁、R₃、R₄はHであり、
R₂は、H、F又はOMeである。

好ましくは、本発明の化合物は、式IIを有し、式中、R₈又はR₉の一方は、

から選択され、R₈又はR₉のもう一方はHである。

から選択され、R₈又はR₉のもう一方はHであり、
Aはフェニルであり、好ましくは、メチル、イソプロピル、CF₃、F、Cl、OH又はOMeで置換されている。

から選択され、R₈又はR₉のもう一方はHであり、
Aはフェニルであり、好ましくは、メチル、イソプロピル、CF₃、F、Cl、OH又はOMeで置換されており、
R₅は、H、ブチル、イソペンチル又はCH₂OCH₂CH₃であり、
X及びYはCであり、
R₆、R₇及びR₁₀はHである。

から選択され、R₈又はR₉のもう一方はHであり、
Aはイソキノリニルであり、
R₅は、H、ブチル、イソペンチル又はCH₂OCH₂CH₃であり、
X及びYはCであり、
R₆、R₇及びR₁₀はHである。

から選択され;
R₈又はR₉のもう一方はHであり、
Aはフェニルであり、好ましくは、メチル、イソプロピル、CF₃、F、Cl、OH又はOMeで置換されており
R₅はHであり、
X及びYはCであり、
R₆、R₇及びR₁₀はHである。

好ましい実施形態において、医学的使用のための本発明の化合物は、式IIを有し、式中、R₈及びR₉は、H、ハロゲン、アルコキシ、COOHからそれぞれ独立して選択され、R₈又はR₉の少なくとも一方は、

から選択されるニトロ又はヘテロアリール基である。

好ましくは、医学的使用のための本発明の化合物は、式IIを有し、式中、R₈又はR₉の一方は、ニトロである。

好ましくは、医学的使用のための本発明の化合物は、式IIを有し、式中、R₈はニトロであり、R₉はHであり、又はR₈はHであり、R₉はニトロであり、Aはフェニルであり、好ましくは、メチル、イソプロピル、CF₃、F、Cl、OH又はOMeで置換されている。

好ましくは、医学的使用のための本発明の化合物は、式IIを有し、式中、R₈はニトロであり、R₉はHであり、又はR₈はHであり、R₉はニトロであり、Aはフェニルであり、好ましくは、メチル、イソプロピル、CF₃、F、Cl、OH又はOMeで置換されており、
X及びYはCであり、
R₆、R₇及びR₁₀はHである。

好ましくは、化合物は、

から選択される、又はそれらの塩、溶媒和物、立体異性体である。

更に好ましくは、化合物は、

の化合物、それらの塩、溶媒和物、立体異性体も提供する。

好ましくは、過剰増殖障害は癌である。より好ましくは、癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、多形性膠芽腫、腎臓癌、口腔癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、髄芽腫、頭頸部扁平上皮癌、横紋筋肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、子宮頸癌、橋腫瘍、肝細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、胆嚢癌、黒色腫、肉腫及び白血病からなる群から選択される。

更に好ましくは、癌は、原発癌又は転移癌である。

白血病という用語は、白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)のいずれかの形態を包含する。好ましくは、癌は、原発癌又は転移癌である。好ましくは、癌は、公知の抗腫瘍剤に耐性である。

好ましくは、化合物は、更なる抗過剰増殖処置、及び/又は治療剤と共に使用される。

好ましくは、更なる抗過剰増殖処置は、放射線治療及び化学治療からなる群から選択される。

好ましくは、化学治療は、前アポトーシス剤、モノクローナル抗体、インターロイキン又はインターフェロンからなる群から選択される。

好ましくは、更なる治療剤は、鎮痛剤、制吐剤(アプレピタント、ホスアプレピタント、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、トロピセトロン又はラモセトロン、デキサメタゾンのような)の群から選択される。

本発明は、過剰増殖障害の処置及び/又は予防における使用のための、上で定義されている化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供する。

好ましくは、医薬組成物は、例えば、上で定義されている治療剤を更に含む。更に、医薬組成物は、放射線治療のような抗過剰増殖処置と組み合わせてよい。

好ましくは、過剰増殖障害は、DDX3により調節される。

「過剰増殖障害」又は「過剰増殖疾患」という用語は、制御できない、若しくは調節不能な細胞増殖、周辺組織に浸潤する不穏当な能力、及び/又は、異所に新たな増殖を確立する能力を特徴とし、且つ、癌、並びに新生組織形成及び肥厚のような他の疾患を含む細胞障害を指す、又は説明する。

癌及び腫瘍は、過剰増殖障害の具体的な例である。「癌」という用語は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むが、それらに限定されない。癌の例は、上皮性細胞癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、脳癌(例えば橋腫瘍、膠芽腫、神経芽細胞腫)、血液癌、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病を含むが、それらに限定されない。そのような癌のより具体的な例は、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌及び様々なタイプの頭頸部癌を含む。

本明細書で使用されている「腫瘍」という用語は、過剰な細胞の成長又は増殖から生じる、良性(非癌性)又は悪性(癌性)のいずれかの組織腫瘤を指す。

好ましくは、過剰増殖障害は癌である。

好ましくは、癌又は過剰増殖障害は、乳癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、腎臓癌、口腔癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、髄芽腫、膠芽腫、ユーイング肉腫、子宮頸癌、橋腫瘍、肝細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、胆嚢癌、黒色腫、肉腫及び白血病からなる群から選択される。

本発明において:
「置換されている」という用語は、特定された基又は部分が、独立して炭素原子、窒素原子又は他の原子の少なくとも1個において、水素原子を有し、独立して置換基で置き換えられ得ることを意味する。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。

「アルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分岐鎖状炭化水素鎖基を指す。前記アルキルの適切な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニル、ヘキサデカニル、エイコサニル等を含むが、それらに制限されない。

「C₁〜C₁₀アルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみからなり、1から10個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素鎖基を指す。C_1〜10アルキルの適切な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニルを含むが、それらに制限されない。

「C₁〜C₆アルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみからなり、1から6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素鎖基を指す。C₁〜C₆アルキルの適切な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシルを含むが、それらに制限されない。

「C₁〜C₃アルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみからなり、1から3個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素鎖基を指す。C₁〜C₃アルキルの適切な例は、メチル、エチル、n-プロピルである。

「C₂〜C₆アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有し、炭素及び水素原子のみからなり、2から6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素鎖基を指す。C₂〜C₆アルケニルの適切な例は、エテニル、プロペニル、アリル、イソブテニル、ペンテニル、プレニル、エセニル等を含むが、それらに制限されない。

「C₂〜C₆アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有し、炭素及び水素原子のみからなり、2から6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素鎖基を指す。C₂〜C₆アルキニルの適切な例は、アセチレニル、エチニル、プロピニル等を含むが、それらに制限されない。

「ハロアルキル」基という用語は、炭素原子において、少なくとも1個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられおり、アルキルは本明細書において上で定義されている通りである、直鎖状又は分岐鎖状アルキル基である。「ハロアルキル」基は、任意選択で置換されていてよい。好ましくは、ハロアルキルにおける1個又は複数の置換基は、非置換又は非置換C₁〜C₆アルキル、OR_A、COOR_B、OC(O)R_B、C(O)R_B、NR_AR_B、OP(O)(OR_A)₂、NHC(O)R_A、NHC(O)OR_A、COONR_AR_B、SR_A、S(=O)(=O)-R_A、SO₂NHR_A、CN、NO₂から独立して選択される。最も好ましくは、1つ又は複数はメチルである。

「ハロアルキル」は、好ましくは、直鎖状又は分岐鎖状C₁〜C₁₀ハロアルキル基、より好ましくは、C₁〜C₈ハロアルキル基、より好ましくは、直鎖状又は分岐鎖状C₁〜C₆ハロアルキル基であり、また、好ましくは、直鎖状若しくは分岐鎖状C₁〜C₄ハロアルキル基、又はC₁〜C₂ハロアルキル基であり、詳細には、CHFCH(CH₃)(CH₂CH₂CH₃)、CH₂CH₂CH₂F、C₄F₉、CF₃、CHF₂、CH₂Fである。

「C₁〜C₁₀ハロアルキル」という用語は、炭素原子において、少なくとも1つの水素が、ハロゲン及びアルキルで置き換えられており、アルキルは本明細書において上で定義されている通りである、1から10個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を指す。C₁〜C₈ハロアルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルキル及びC₁〜C₄ハロアルキルに関しても、定義は同様であり、1から8個、1から6個及び1から4個又は1から2個の炭素原子をそれぞれ有する。

「アルコキシ」という用語は、一般式-ORを有する有機単位を表し、Rは脂肪族である。アルコキシ基は、例えば、メトキシ及びエトキシであってよい。アルコキシ基の適切な例は、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ及びtert-ブトキシを含むが、それらに制限されない。

「アリール」という用語は、それぞれ、原子が6、9又は10個の単環又は二環式芳香族環系を表し、そのようなアリールの適切な例は、フェニル、インデニル、インダニル及びナフチルである。

「アラルキル」という用語は、アリール基で1個又は複数の水素原子を置き換えることによりアルキル基に由来する任意の一価基を表し、アリールは本明細書において上で定義されている。そのようなアラルキルの適切な例は、ベンジルである。

「アラルキル置換基」は、各炭素原子において独立して、水素原子が、置換基で独立して置き換えられていてよいことを意味し、置換基の適切な例は、F、Cl、Br、CF₃、O-C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルキル、OH、COC₁〜C₆アルキル、COOC₁〜C₆アルキルを含むが、それらに制限されない。

「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子、水素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個又は複数のヘテロ原子、好ましくは、1から3個のヘテロ原子を含む、単環式又は多環式5〜12員芳香環を意味する。ヘテロアリール基の実例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3,)-及び(1,2,4)-トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリニル等を含むが、それらに制限されない。

本発明の化合物の塩も、本発明の範囲内に包含される。薬に潜在的に使用されるので、式I及びIIの化合物の塩は、医薬として許容できることが好ましい。適切な医薬として許容できる塩は、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸)を用いた、又は有機酸(例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸)を用いた式I及びIIの化合物の塩化により得られる従来の非毒性塩を含む。適切な医薬的な塩の概説については(32)を参照されたい。

更に、医薬として許容できる塩基付加塩も、適切な無機又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、水酸化アンモニウム、ピリジンで形成され得る。本明細書で使用されている「無機塩基」という用語は、当業者に理解される普通の意味を有し、広義では、プロトン受容体として作用できる無機化合物を指す。本明細書で使用されている「有機塩基」という用語は、当業者に理解される普通の意味を有し、広義では、プロトン受容体として作用できる有機化合物を指す。

他の適切な医薬として許容できる塩は、医薬として許容できるアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム塩;詳細には、式I及びIIの化合物に存在し得る1つ又は複数のカルボン酸部分の医薬として許容できる塩を含む。

医薬として許容できない他の塩、例えばトリフルオロ酢酸塩は、本発明の化合物の調製に有用なこともあり、これらは、本発明の更なる態様を形成する。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論及び非化学量論形態の式I及びIIの化合物の塩を、本発明の範囲内に含む。

更に、式I及びIIの化合物は、医薬として許容できる溶媒、例えば水、EtOH等と共に、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在し得る。

式I及びIIのある化合物は、立体異性体形態(例えば、これらは1個又は複数の不斉炭素原子を含有し得る)で存在し得る。個々の立体異性体(鏡像異性体及びジアステレオ異性体)及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式I及びIIにより表されている化合物の個々の異性体も、1つ又は複数のキラル中心が反転しているその異性体の混合物として、カバーする。キラル固定相を備えたカラムを使用する分取HPLCを使用して、ラセミ混合物を分離して、その個々の鏡像異性体を得ることができ、又は、当業者に知られている方法を利用して、分割して個々の鏡像異性体を得ることができる。更に、キラル中間体化合物は、個々の鏡像異性体を調製するために分割及び使用できる。

本発明の化合物、又は式I及びIIの化合物若しくは塩の溶媒和物/水和物は、1つ又は複数の多形体形態で存在してよい。本発明は、純粋な多形体形態であるか、又は任意の他の材料と混和されている場合、例えば別の多形体形態であるかを問わず、そのような形態すべてに及ぶ。

式I及びIIの化合物は、双性イオン形態で存在してよい。同様に、式I及びIIの化合物は、式で示されているもの以外の互変異性型で存在し得、これらも本発明の範囲内に含まれることも理解される。

本発明の化合物のある保護誘導体は、最終脱保護段階の前に作られ、薬理学的活性自体は所有しないことがあるが、ある例では、経口的に又は非経口的に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性である第一の態様で定義されている化合物を形成し得ることは、当業者により理解されるであろう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載されていていよい。第一の態様で定義されている化合物のすべての保護誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に対する適切なプロドラッグの例は、Drug of Today、第19巻、第9号、1983年、499〜538頁及びTopics in Chemistry、第31章、306〜316頁及びH. Bundgaard, Elsevier著「Design of Prodrugs」、1985年、第1章に記載されている(これらの文書における開示は、参照により本明細書に組み込む)。H. Bundgaard著「Design of Prodrugs」(この文書における開示は、参照により本明細書に組み込む)に記載されている「プロ部分」として当業者に知られているある部分には、適切な官能基が適用され得るが、その場合、そのような官能基が、第一の態様で定義されている化合物内に存在し得ることは、当業者により更に理解されるであろう。

本発明は、本発明の化合物のあらゆる適切な同位体変化も含む。本発明の化合物の同位体変化は、少なくとも1個の原子が、同一の原子数を有するが、通常自然に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子で置き換えられているものと定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F及び³⁶Clのような同位体をそれぞれ含む。本発明のある同位体変化、例えば、放射性同位体、例として³H又は¹⁴Cが組み込まれているものは、薬物及び/又は基質組織の分布研究に有用である。更に、同位体、例えば重水素²Hとの置換により、優れた代謝安定性に由来するある治療利点が得られる場合がある。本発明の化合物の同位体変化は、一般的に、従来の手順、例えば例示的方法、又は適切な試薬の適切な同位体変化を使用する、以下の例に記載されている調製により調製できる。

本発明の医薬組成物は、少なくとも2つの本発明の化合物、又は医薬として許容できるその塩並びに適切な賦形剤、及び/又は希釈剤の組合せを含み得、組合せ多剤癌治療の一部として、癌を処置するための承認された薬物の医薬組成物と組み合わせて投与され得る。

本発明において、本発明の化合物又はその塩は、純粋な製剤としても又は医薬製剤としても投与してよく、すなわち、非経口、経口又は直腸投与に適している製剤としても投与してよい。前記製剤のそれぞれは、選択される医薬品の形態に適している賦形剤及び/又は充填剤及び/又は添加剤及び/又は結合剤、コーティング剤及び/又は懸濁剤及び/又は乳化剤、保存剤及び/又は制御放出剤を含有し得る。本発明の更なる目的は、ヒトDEAD-ボックスRNAヘリカーゼDDX3を阻害する方法であり、この方法は、上で定義されている本発明の化合物又は組成物をヒトDDX3と接触させ、それによりDDX3の活性を阻害する工程を含む。

本発明の更なる目的は、細胞における過剰増殖障害、好ましくは癌を処置する方法であり、この方法は、細胞を本発明の化合物又は組成物と接触させる工程を含む。

本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、並びに1つ又は複数の医薬として許容できる担体、賦形剤及び/又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。

医薬組成物は、処置の要求に応じて選択できる。そのような組成物は、混和することにより調製され、経口又は非経口投与に適切に適合され、したがって、錠剤、カプセル剤、経口用製剤、散剤、粒剤、丸剤、注射液剤又は不溶解性液剤、懸濁液剤、坐剤、吸入用製剤の形態で投与できる。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、通常、単位用量形態で提示され、従来の賦形剤、例えば結合剤、充填剤(セルロース、マンニトール、ラクトースを含む)、希釈剤、打錠用剤、潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムを含む)、洗剤、崩壊剤(例えば、ポリビニルピロリドン及びデンプン誘導体、例えばグリコール酸デンプンナトリウム)、着色剤、香味剤及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有する。

経口固体組成物は、従来の混和、充填又は打錠方法により調製できる。混和する作業は、大量の充填剤を含有する組成物中に活性成分を分散させるために、繰り返してよい。そのような作業は従来通りである。経口用液体調製物は、例えば、水性又は油性懸濁液剤、液剤、エマルション剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であってもよく、使用する前に水又は適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体調製物は、従来の添加剤、例として懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は硬化食用脂肪;乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシア;非水性ビヒクル(食用油を含み得る)、例えばアーモンド油、分画ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのエステル;防腐剤、例えばp-オキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸、及び必要に応じて、従来の香味料又は着色剤を含有し得る。経口製剤は、従来の徐放製剤、例えば腸溶コーティング錠剤又は粒剤も含む。

吸入により投与するための医薬品は、注入器又は噴霧器の圧縮パックから送達され得る。

非経口投与に関しては、化合物及び無菌ビヒクルを含有する流動性の単位用量を調製できる。化合物は、ビヒクル及び濃度に応じて懸濁又は溶解できる。非経口溶液は、通常、ビヒクルに化合物を溶解し、濾過により殺菌し、適切なバイアルに充填し、密封することにより調製される。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤を、ビヒクルに溶解してもよい。安定性を上昇させるために、組成物は、バイアルに充填した後で冷凍させ、真空下で水を除去することもできる。非経口懸濁液は、化合物を、ビヒクル中に溶解する代わりに懸濁してよく、無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することにより滅菌してよいことを除いて、実質的に同一の手段で調製される。有利には、界面活性剤又は湿潤剤は、本発明の化合物の均一な分散を促進するために組成物に含まれ得る。

頬内又は舌下投与に関しては、組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤又はゲル剤であってよい。

化合物は、例えば、直腸投与のための従来の坐剤ベース、例としてココアバター、ポリエチレングリコール又は他のグリセリドを含有する坐剤又は停留浣腸として医薬的に製剤してよい。

本発明の化合物を投与する別の手段は、局所処置と考えられる。局所製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、ペースト剤を含有でき、かつ/又は、リポソーム剤、ミセル剤及び/又は細粒剤を含有できる。軟膏剤の例は、油性軟膏、例えば植物油、動物性脂肪、半固体炭化水素、乳化性軟膏、例えばヒドロキシステアリンスルフェート、無水ラノリン、親水ワセリン、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、様々な分子量のポリエチレングリコールを含有する水溶性軟膏を含む。製剤の専門家に公知のクリーム剤は、粘稠液又は半固体エマルションであり、油相、乳化剤及び水性相を含有する。油相は、一般的に、石油及びアルコール、例えばセチル又はステアリルアルコールを含有する。眼への局所投与に適している製剤は、活性成分に適切な担体、とりわけ水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁している点眼薬も含む。

本発明の化合物を投与する更なる方法は、経皮的送達と考えられる。局所経皮的製剤は、従来の水性及び非水性ベクター、例えばクリーム剤、油剤、ローション剤若しくはペースト剤を含み、又は、膜若しくは薬用パッチの形態であってよい。

組成物の活性成分を、より深部にある皮膚細胞に到達させるために、皮膚の外層、例えば角質層を介する浸透を改善するビヒクルが有用である。この目的のためのビヒクルの構成物質は、エタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなジエチレングリコールエーテル、アゾン(1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン)、オレイン酸、リノール酸、プロピレングリコール、高張濃度のグリセロール、乳酸、グリコール酸、クエン酸及びリンゴ酸を含むが、それらに限定されない。一実施形態において、プロピレングリコールは、送達ビヒクルとして使用される。好ましい実施形態において、3%ベンジルスルホン酸及び5%オレイルアルコールを含有するプロピレングリコール:エタノール:ミリスチン酸イソプロピル(1:2.7 :1)の混合物が使用される。

別の実施形態において、リポソーム調製物が使用され得る。リポソーム調製物は、目的の細胞又は角質層に浸透し、細胞膜と融合し、リポソームの内容物を細胞内に送達するリポソームを含み得る。例えば、Yaroshの米国特許第5,077,211号、Redziniakらの米国特許第4,621,023号又はRedziniakらの米国特許第4,508,703号に記載されているもののようなリポソームが使用できる。皮膚の病態を標的とするよう意図されている本発明の組成物は、哺乳動物の皮膚に、UV又は酸化傷害を引き起こす作用剤を曝露させる前、その最中、その後で投与できる。他の適切な配合物は、ニオソームを用いてよい。ニオソームは、リポソームと同様に、大まかには非イオン性脂質からなる膜を有する脂質小胞であり、そのうちいくつかの形態は、角質層を通過する化合物の輸送に有効である。

バイオアベイラビリティを増加させるために、化合物は、ナノ粒子中に、医薬的に製剤してよい。許容できるナノ粒子は、アルブミンナノ粒子及び金ナノ粒子を含む。

主に皮膚用を意図されている他の適切な送達方法は、水性又は水性アルコール性媒体、及びオリゴヌクレオチドに加えてゲル化剤を含む、ヒドロゲル配合物の使用を含む。適切なゲル化剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー(カーボポール)、ハイパン(hypan)、ポリアクリレート及びグリセロールポリアクリレートを含む。製剤に関する参考文献は、Remingtonによる書籍(33)である。

本発明の化合物は、単体治療として単独で、又は、分けて投与することにより、若しくは同一の医薬製剤中に2つ以上の有効成分を含むことにより、他の治療剤との併用治療としても、上で言及されている状態の処置及び/又は予防において使用するために用いることができる。化合物は、同時に又は順次に投与してよい。

なお更なる態様は、相乗的又は追加的な利益のために、本明細書に記載されている本発明の化合物と、他の抗癌治療法を組み合わせる工程を含む。

他の治療剤は、過剰増殖障害、詳細には癌を処置するための任意の承認された薬物であってよい。適切な追加の作用剤の包括的ではない例は、詳細には、前アポトーシス剤、モノクローナル抗体、インターロイキン又はインターフェロンの群に属する薬物を含む。詳細には、本発明の化合物は、Abitrexate(メトトレキサート注射)、Abraxane(パクリタキセル注射)、Adcetris(ブレンツキシマブベドチン注射)、Adriamycin(ドキソルビシン)、Adrucil注射(5-FU(フルオロウラシル))、Afinitor(エベロリムス)、Afinitor Disperz(エベロリムス)、Alimta(ペメトレキセド)、Alkeran注射(メルファラン注射)、Alkeran錠剤(メルファラン)、Aredia(パミドロネート)、Arimidex(アナストロゾール)、Aromasin(エキセメスタン)、Arranon(ネララビン)、Arzerra(オファツムマブ注射)、Avastin(ベバシズマブ)、Bexxar(トシツモマブ)、BiCNU(カルムスチン)、Blenoxane(ブレオマイシン)、Bosulif(ボスチニブ)、Busulfex注射(ブスルファン注射)、Campath(アレムツズマブ)、Camptosar(イリノテカン)、Caprelsa(バンデタニブ)、Casodex(ビカルタミド)、CeeNU(ロムスチン)、CeeNU Dose Pack(ロムスチン)、Cerubidine(ダウノルビシン)、Clolar(クロファラビン注射)、Cometriq(カボザンチニブ)、Cosmegen(ダクチノマイシン)、CytosarU(シタラビン)、Cytoxan(シトキサン)、Cytoxan注射(シクロホスファミド注射)、Dacogen(デシタビン)、DaunoXome(ダウノルビシン脂質複合体注射)、Decadron(デキサメタゾン)、DepoCyt(シタラビン脂質複合体注射)、Dexamethasone Intensol (デキサメタゾン)、Dexpak Taperpak(デキサメタゾン)、Docefrez(ドセタキセル)、Doxil(ドキソルビシン脂質複合体注射)、Droxia(ヒドロキシ尿素)、DTIC(ダカルバジン)、Eligard(ロイプロリド)、Ellence(エレンセ(エピルビシン))、Eloxatin(エロキサチン(オキサリプラチン))、Elspar(アスパラギナーゼ)、Emcyt(エストラムスチン)、Erbitux(セツキシマブ)、Erivedge(ビスモデギブ)、Erwinaze(アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー)、Ethyol(アミホスチン)、Etopophos(エトポシド注射)、Eulexin(フルタミド)、Fareston(トレミフェン)、Faslodex(フルベストラント)、Femara(レトロゾール)、Firmagon(デガレリクス注射)、Fludara(フルダラビン)、Folex(メトトレキサート注射)、Folotyn(プララトレキサート注射)、FUDR(FUDR(フロキシウリジン))、Gemzar(ゲムシタビン)、Gilotrif(アファチニブ)、Gleevec(メシル酸イマチニブ)、Gliadelウエハ(カルムスチンウエハ)、Halaven(エリブリン注射)、Herceptin(トラスツズマブ)、Hexalen(アルトレタミン)、Hycamtin(トポテカン)、Hycamtin(トポテカン)、Hydrea(ヒドロキシ尿素)、Iclusig(ポナチニブ)、Idamycin PFS(イダルビシン)、Ifex(イホスファミド)、Inlyta(アキシチニブ)、Intron Aアルファb(インターフェロンアルファ-2a)、Iressa(ゲフィチニブ)、Istodax(ロミデプシン注射)、Ixempra(イクサベピロン注射)、Jakafi(ルキソリチニブ)、Jevtana(カバジタキセル注射)、Kadcyla(アドトラスツズマブエムタンシン)、Kyprolis(カルフィルゾミブ)、Leukeran(クロランブシル)、Leukine(サルグラモスチム)、Leustatin(クラドリビン)、Lupron(ロイプロリド)、Lupronデポ(ロイプロリド)、LupronデポPED(ロイプロリド)、Lysodren(ミトタン)、Marqiboキット(ビンクリスチン脂質複合体注射)、Matulane(プロカルバジン)、Megace(メゲストロール)、Mekinist(トラメチニブ)、Mesnex(メスナ)、Mesnex(メスナ注射)、Metastron(塩化ストロンチウム89)、Mexate(メトトレキサート注射)、Mustargen(メクロレタミン)、Mutamycin(マイトマイシン)、Myleran(ブスルファン)、Mylotarg(ゲムツズマブオゾガマイシン)、Navelbine(ビノレルビン)、Neosar注射(シクロホスファミド注射)、Neulasta(フィルグラスチム)、Neulasta(ペグフィルグラスチム)、Neupogen(フィルグラスチム)、Nexavar(ソラフェニブ)、Nilandron(ニランドロン(ニルタミド))、Nipent(ペントスタチン)、Nolvadex(タモキシフェン)、Novantrone(ミトキサントロン)、Oncaspar(ペグアスパルガーゼ)、Oncovin(ビンクリスチン)、Ontak(デニロイキンジフチトクス)、Onxol(パクリタキセル注射)、Panretin(アリトレチノイン)、Paraplatin(カルボプラチン)、Perjeta(ペルツズマブ注射)、Platinol(シスプラチン)、Platinol(シスプラチン注射)、PlatinolAQ(シスプラチン)、PlatinolAQ(シスプラチン注射)、Pomalyst(ポマリドミド)、Prednisone Intensol(プレドニゾン)、Proleukin(アルデスロイキン)、Purinethol(メルカプトプリン)、Reclast(ゾレドロン酸)、Revlimid(レナリドミド)、Rheumatrex(メトトレキサート)、Rituxan(リツキシマブ)、RoferonAアルファa(インターフェロンアルファ-2a)、Rubex(ドキソルビシン)、Sandostatin(オクトレオチド)、Sandostatin LARデポ(オクトレオチド)、Soltamox(タモキシフェン)、Sprycel(ダサチニブ)、Sterapred(プレドニゾン)、Sterapred DS(プレドニゾン)、Stivarga(レゴラフェニブ)、Supprelin LA(ヒストレリンインプラント)、Sutent(スニチニブ)、Sylatron(ペグインターフェロンアルファ-2b注射(Sylatron))、Synribo(オマセタキシン注射)、Tabloid(チオグアニン)、Taflinar(ダブラフェニブ)、Tarceva(エルロチニブ)、Targretinカプセル(ベキサロテン)、Tasigna(ダカルバジン)、Taxol(パクリタキセル注射)、Taxotere(ドセタキセル)、Temodar(テモゾロミド)、Temodar(テモゾロミド注射)、Tepadina(チオテパ)、Thalomid(サリドマイド)、TheraCys BCG(BCG)、Thioplex(チオテパ)、TICE BCG(BCG)、Toposar(エトポシド注射)、Torisel(テムシロリムス)、Treanda(ベンダムスチン塩酸塩)、Trelstar(トリプトレリン注射)、Trexall(メトトレキサート)、Trisenox(三酸化ヒ素)、Tykerb(ラパチニブ)、Valstar(膀胱内バルルビシン)、Vantas(ヒストレリンインプラント)、Vectibix(パニツムマブ)、Velban(ビンブラスチン)、Velcade(ボルテゾミブ)、Vepesid(エトポシド)、Vepesid(エトポシド注射)、Vesanoid(トレチノイン)、Vidaza(アザシチジン)、Vincasar PFS(ビンクリスチン)、Vincrex(ビンクリスチン)、Votrient(パゾパニブ)、Vumon(テニポシド)、Wellcovorin IV(ロイコボリン注射)、Xalkori(クリゾチニブ)、Xeloda(カペシタビン)、Xtandi(エンザルタミド)、Yervoy(イピリムマブ注射)、Zaltrap(ジブアフリベルセプト注射)、Zanosar(ストレプトゾシン)、Zelboraf(ベムラフェニブ)、Zevalin(イブリツモマブチウキセタン)、Zoladex(ゴセレリン)、Zolinza(ボリノスタット)、Zometa(ゾレドロン酸)、Zortress(エベロリムス)、Zytiga(アビラテロン)、ニモツズマブ、並びにニボルマブのような免疫チェックポイント阻害剤、ペンブロリズマブ/MK-3475、ピディリズマブ、並びにPD-1を標的化するAMP-224;並びにPD-L1を標的化するBMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A及びMSB0010718C、並びに、イピリムマブのようなCTLA-4を標的化するもの、マイトマイシンC、シスプラチン、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、イソトレチノイン及びシクロホスファミドと共に使用され得る。

組合せは、処置の個々の成分を別々の組成物として(同時、順次)投与しても、又は、すべての作用剤を含有する単一剤形として投与してもよい。本発明の化合物を、他の活性成分と組み合わせる場合、活性成分は、上に記載されている形態の1つの単一の原料調製物に別々に製剤され得、次いで、同時若しくは別々の時間に得られる組み合わせた調製物として示され得、又は2つ以上の原料調製物に一緒に製剤され得る。

放射線治療は、病気を処置する放射線、通常はX線の使用を意味する。X線は、1895年に発見され、それ以来、診断及び調査(X線)及び処置(放射線治療)するための薬に放射線が使用されている。放射線治療は、X線、コバルト照射、電子及び更に稀に陽子のような他の粒子を使用して、外部放射線治療として体の外側からであってよい。これは、癌を処置するために放射性金属又は液体(同位体)を使用する内部放射線治療として、体の内部であってもよい。

一般式I及びIIの化合物は、例えば、0.001から1000mg/kg体重/日の一日総量で患者に投与され得る。投与単位の組成物は、合計で一日用量になるそのような量の分割量を含有してよい。化合物は、週1回又は任意の他の日数で投与してよい。特定の患者に対する最適な投与量の判定は、当業者に周知である。習慣として、組成物は、通常、当該処置において使用するための手書き又は印刷された指示書が付属する。

本発明の化合物は、多彩な手段で調製できる。これらのプロセスにより、本発明の更なる態様が形成される。

本発明は、非制限的な例によって例証される。

材料及び方法
合成
概要
試薬は、商業的供給業者(例えばSigma-Aldrich社)から得た。すべての市販の化学物質を、更なる精製をせずに購入したままで使用した。CH₃CNは、水素化カルシウムで脱水し、CH₂Cl₂は、水素化カルシウムで脱水し、THFは使用する前にNa/ベンゾフェノンで脱水したが、DMFは既に無水で入手した。無水反応は正圧の乾燥N₂又はアルゴン下で、実行した。TLCは、Merck社TLCプレートシリカゲル60 F254を使用して実行した。クロマトグラフの精製は、フラッシュ技術のためのMerck社のシリカゲル60、23-400メッシュをパックしたカラムで行った。¹H-NMR及び¹³C-NMRスペクトルを、400MHzのBrucker社Avance DPX400分光計で記録した。化学シフトは、0.00ppmでのテトラメチルシランに対して、報告されている。¹Hパターンは、以下の略語:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=五重線、sx=六重線、sept=七重線、m=多重線、br=幅広シグナル、br s=幅広一重線を使用して記載されている。

マススペクトル(MS)データは、95:5のメチルアルコール/水の二元溶媒システム25を使用した0.4mL/分の流量であるAgilent社1100 LC/MSD VL系(G1946C)を使用して得た。UV検出を254nmでモニターした。マススペクトルを、質量範囲全域でポジティブ及びネガティブモードでのスキャンで獲得した。

マイクロ波照射実験
マイクロ波照射実験は、CEM社Discover Synthesis Unit(CEM Corp.社、Matthews、NC)を使用して実施した。この機械は、連続フォーカスマイクロ波電力伝送系と、操作者が選択可能な0から300Wの出力からなる。反応容器下に取り付けた較正した赤外温度コントロールを使用して、内容器の温度をモニターした。これにより容器の内容物が、マイクロ波空洞の底面下に位置する、回転する磁気プレート及び容器中のテフロン（登録商標）コーティングした電磁撹拌棒によって撹拌されることによる撹拌オプションを使用して、すべての実験を行った。

本発明において、以下の略語が使用される:

特に指示されている場合を除き、すべての温度を℃(摂氏度)又はK(ケルビン)で表現する。

特に指定がなければ、生成物は100%純粋であると仮定して、収率を計算した。

(実施例1)

試薬及び条件:i. o-トリル-イソシアネート、CH₂Cl₂、5時間還流、ii. H₂、Pd/C、MeOH、1時間;iii. a)t-BuONO、CH₃CN、20分間。0℃;b)TMSN₃、CH₃CN、2時間、室温;iv.アルキン6a〜c、CuSO₄・5H₂O、アスコルビン酸ナトリウム、H₂O tBuOH(1:1)、MW120℃、10分間;v.アルキン酸7d〜e、CuCl、L-プロリン、K₂CO₃、DMSO(乾燥)MW65℃、20分間。

化合物3a及び3bを合成するための一般的手順:
適正なアニリン2又は72(3.62mmol)を、無水CH₂Cl₂(10mL)中の適正なイソシアネート1又は1a(5.43mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を窒素雰囲気下で60℃にて4時間撹拌した。黄色沈殿物を濾過し、冷DCM及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、望ましい生成物を白色固体として得た。

1-(4-ニトロフェニル)-3-o-トリル尿素(3a)。収率=63%;¹H NMR (400 MHz, DMSO d-₆): δ 9.7 (s, 1H, NH), 8.19-8.16 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.66 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.00-6.97 (t, 1H, J= 12.0 Hz), 2.24 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 270 [M-H]^-, 306 [M+Cl]^-.

1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(3b):収率=56%;¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ8.40-8.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.74.-7.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61-7.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45(s, 1H),3.97 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 354 [M-H]^-.

4a及び4bを合成するための一般的手順:
適正な尿素3a又は3b(1.10mmol)を、30mLの無水MeOH中で可溶化し、炭上パラジウム(50mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発し、残留物をアセトニトリルから結晶化した。

1-(4-アミノフェニル)-3-o-トリル尿素(4a)。収率=70%;白色固体。¹H NMR (400 MHz, DMSO d-₆): δ 8.48 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, J= 8.0 Hz, 2H),7.67 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 4H), 6.89-6.87(d, , J= 8.0 Hz, 1H), 6.50-6.48 (d, , J= 8.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.20, (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 242.0 [M+H]+, 264 [M+Na]⁺ , 505 [2M+Na]⁺.

1-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(4b):収率=70%;白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.04-8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.38-7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.27-6.26 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 326 [M+H]⁺.

5a及び5bを合成するための一般的手順:
適正なアニリン4a又は4b(0.41mmol)を、CH₃CNに溶解し、氷塩浴で0℃に冷却した。この撹拌した溶液に、tBuONO(0.61mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌し、この後、TMSN₃(65μL、0.49mmol)を10分間滴下添加し、生じた褐色溶液を室温にて撹拌した。1時間後、溶媒を減圧で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した。

1-(4-アジドフェニル)-3-o-トリル尿素(5a)。(精製溶離液:DCM-MeOH、9:1)。収率67%¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 9.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.04-7.02 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.95-7.91 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 267 [M+Na]⁺, 557 [2M+Na]⁺.

1-(4-アジド-2-メトキシフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(5b):(精製溶離液:PE-EA=5:3)。収率=98%;黄色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.41 (s, 1H), 8.23-8.18 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.24-7.20 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H) ppm.

化合物8a〜eを調製するための一般的な手順
適切なアルキン(0.10mmol)及びアジド5(25mg、0.09mmol)を、小型電磁撹拌棒を備えた10mLガラスバイアル中において、水及びt-BuOH(各1.5mL)の1:1の混合物中で懸濁した。これに、アスコルビン酸ナトリウム(0.1当量)及び硫酸銅(II)五水和物(0.10mmol)を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下で125℃にて、300Wの照射電力を使用して10分間加熱した。この後、沈殿物を濾別し、シリカ上で精製して、最終生成物8a、8b、8c、8d又は8eを得た。

1-(4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(8a)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM/MeOH、98:2)上で精製した。収率97%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, DMSO d-₆): δ 9.42 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7-85-7-80 (m, 3H), 7.70.-7.68 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.38-7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.97-6.94 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H) ppm. ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO d-₆): δ 153.09, 148.24, 140.57, 137.65, 131.33, 130.87, 130.71, 129.45, 128.63, 126.66, 125.79, 123.48, 121.83, 121.35, 119.88, 119.12 ppm. MS (ESI) m/z 368 [M-H]^-, 404 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-tert-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(8b)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM/MeOH、98:2)上で精製した。収率91%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, DMSO d-₆): δ 9.23 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H, Ph), 7.63.-7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.96-6.93 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) ppm. ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO d-₆):δ 158.38, 155.30, 139.59, 135.73, 131.87, 131.75,130.66, 126,64, 125.48, 124.84, 121.22, 120.18, 117, 50, 30.33, 17.83 ppm. MS (ESI) m/z 348 [M-H]^- , 384 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-メタンアミン,N-[(フェニル)メチル]-N-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(8c)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM/MeOH、98:2)上で精製した。収率90%、白色固体。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 8.43 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51-7.43 (m, 6H), 7.31-7.23 (m, 4H), 7.12.-7.07 (m, 2H), 7.00-6.99 (t, J= 12.0 Hz 1H,), 3.75 (s, 2H,), 3.58 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 1H) ppm. ¹³C-NMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 154.31, 145.73, 139,98, 137,90, 135.90, 131.48, 130.60, 129.15, 128.39, 127.36, 126,58, 125.26, 124.61, 121.13, 120.08, 61.58, 51.88, 42.11, 17.89 ppm. MS (ESI) m/z 425.0 [M-H]^-, 461.1 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-ヘキシル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素)(8d)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM/MeOH、98:2)上で精製した。収率83%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.16 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.69 (dd, J= 8.0 Hz 2H), 7.63-7.61 (dd, J= 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 4H), 7.27.-7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.74-2.70 (t, J= 8.0 Hz 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 6H), 0.87 (s, 3H) ppm. ¹³C-NMR (100 MHz, MeOD): δ 153.58, 148.75, 139.86, 135.97, 132.58, 131.99, 125.99, 125.66, 124.06, 122.64, 120.74, 119.77, 119.30, 31.30, 29.08, 28.57, 24.92, 22.21, 12.98 ppm. MS (ESI) m/z 432 [M+H]⁺, 454 [M+Na]⁺.

1-(4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-メトキシフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(8e):残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE/EA、7:3)上で精製した。収率60%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.21-8.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.91-7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50-7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.04-7.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.75-2.71 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.62-1.53 (m, 3H), 0.90-0.88 (d, J= 6.0 Hz, 2H) ppm. ¹³C-NMR (100 MHz,CDCl₃): δ 154.00, 149.16, 135.94, 133.03, 128.55, 125.87, 124.30, 120.04, 118.70, 112.20, 103.47, 56.21, 38.30, 28.00, 23.74, 22.40 ppm. MS (ESI) m/z 448 [M+H]⁺.

化合物8f及びgを調製するための一般的な手順
L-プロリン(1.9mg、0.01mmol)、CuCl(8.2mg、0.08mmol)、K₂CO₃(13.7mg)、アジド(20mg、0.08mmol)、適切なアルキン酸(0.08mmol)を順次、電磁撹拌機を備えた10mLガラスバイアルに添加した。バイアルを隔壁で閉鎖し、65℃にて照射した。15分後、混合物を、水20mLとAcOEt(40mL)との間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ(Na₂SO₄)、溶媒を真空で除去して、褐色残留物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM-MeOH、98:2)上で精製して、望ましいトリアゾール化合物8e又は8fを得た。

1-(4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(8f)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM/MeOH、98:2)上で精製した。収率77%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ8.15 (s, 1H), 7.72-7.69 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.05-7.02 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.30 (s, 3H) ppm.¹³C-NMR (100 MHz, MeOD-d₄): δ153.20, 151.00, 141.20, 138.2, 133.01, 131.8, 126.08, 124.23, 123.13,120.77, 120.28, 119.23, 16.60, 9.06 ppm. MS (ESI) m/z 306 [M-H]^-, 342 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(8g)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM/MeOH、98:2)上で精製した。収率82%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ8.21 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.05-7.02 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.82-2.76 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.35-1.31 (t, J= 8.0 Hz, 3H), ppm.¹³C-NMR (100 MHz, MeOD-d₄): δ152.60, 149.76, 140.30, 137.38, 131.86, 130.21, 128.32, 126.25, 123.33, 121.92, 120.59, 118.95, 118.77, 18.75, 17.20, 13.17 ppm. MS (ESI) m/z 320 [M-H]^-, 356 [M+Cl]^-.

(実施例2)

試薬及び条件:i. CH₂Cl₂、6時間還流、ii. H₂、Pd/C、MeOH;iii. NaNO₂、H₂SO₄ 25%、20分間。0℃;iv. NaN₃、2時間、室温;v.アルキン、CuSO₄・5H₂O、アスコルビン酸ナトリウム、H₂O tBuOH(1:1)、MW80℃、5分間。

1-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(4-ニトロフェニル)尿素(11)。9(500mg、3.62mmol)を、無水CH₂Cl₂(10mL)中のo-トリル-イソシアネート10(673μL、5.43mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を、窒素雰囲気下で室温にて6時間撹拌した。黄色沈殿物を濾過し、冷DCM及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、望ましい生成物11を白色固体として得た。収率=93%;¹H NMR (400 MHz, DMSO d-₆): δ 9.7 (s, 1H, NH), 8.19-8.16 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.66 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.00-6.97 (t, 1H, J= 12.0 Hz), 2.24 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 272 [M+H]⁺, 306 [M+Cl]^-.

1-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(4-ニトロフェニル)尿素(12)。尿素11(500mg、1.8mmol)を、30mLの無水MeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(50mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM-MeOH、98:2)上で精製した。収率=80%;白色固体。¹H NMR (400 MHz, DMSO d-₆): δ 8.48 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, J= 8.0 Hz, 2H),7.67 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 4H), 6.89-6.87(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.50-6.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.20, (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 242.0 [M+H]+, 264 [M+Na]⁺ , 505 [2M+Na]⁺.

1-(4-アジドフェニル)-3-(4-メチルピリジン-3-イル)尿素(13)。0℃にて、25%H₂SO₄水溶液中のアミン12(400mg、1.6mmol)の撹拌した懸濁液に、水中のNaNO₂(227.9mg、3.3mmol)を20分間滴下添加した。この後、水(3mL)中のNaN₃(208mg、3.2mmol)の溶液を、0℃にて20分間滴下添加し、次いで、反応混合物を室温にて撹拌した。4時間後、NaOH水溶液を添加し、pH10まで塩基性化した。次いで、反応混合物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水した。溶媒を減圧で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM-MeOH、9:1)上で精製した。収率67%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d)δ 9.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.04-7.02 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.95-7.91 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 267 [M+Na]⁺, 557 [2M+Na]⁺.

化合物15a〜bを調製するための一般的な手順
適切なアルキン(0.10mmol)及びアジド13(25mg、0.09mmol)を、小型電磁撹拌棒を備えた10mLガラスバイアル中において、水及びt-BuOH(各1.5mL)の1:1の混合物中で懸濁した。これに、アスコルビン酸ナトリウム(0.1当量)及び硫酸銅(II)五水和物(0.10mmol)を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下で80℃にて、300Wの照射電力を使用して5分間加熱した。この後、沈殿物を濾別し、シリカ上で精製して、最終生成物15a又は15bを得た。

1-(4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(4-メチルピリジン-3-イル)尿素(15a)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM/MeOH、98:2)上で精製した。収率68%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ8.87 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, J= 4Hz, 1H), 7.74-7.71 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.63 ( J= 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.29 (d, J=4Hz, 1H), 4.70-4.67 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06-1.99 (五重線, J= 7.0 Hz, 2H), 1.41-1.36 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 1.00-0.96 (q, J= 8.0 Hz, 2H) ppm.¹³C-NMR (100 MHz, MeOD-d₄): δ164.69, 153.67, 143.82, 143.19, 141.39, 140.12, 134.50, 127.09, 125.50, 121.37, 118.72, 50.61, 30.06, 18.51, 14.20, 11.30 ppm. MS (ESI) m/z 320 [M-H]^-, 356 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(4-メチルピリジン-3-イル)尿素(15b)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM/MeOH、98:2)上で精製した。収率74%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, J= 4Hz, 1H), 7.84-7.81 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.65 ( J= 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.31 (d, J=4Hz, 1H), 2.78-2.74 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.63-1.60 (m, 3H), 0.97-0.95 (d, J= 8.0 Hz, 2H) ppm.¹³C-NMR (100 MHz, MeOD-d₄): δ164.69, 153.67, 143.82, 143.19, 141.39, 140.12, 134.50, 127.09, 125.50, 121.37, 118.72, 38.28, 27.38, 22.87, 21.32, 16.59 ppm. MS (ESI) m/z 363 [M-H]^-, 399 [M+Cl].

(実施例3)

試薬及び条件:i. a)t-BuONO、CH₃CN、20分間。0℃;b)TMSN₃、CH₃CN、2時間、室温;ii.アルキン30a〜g、CuSO₄・5H₂O、アスコルビン酸ナトリウム、H₂O tBuOH(1:1)、MW120℃、10分間;iii. MeOH/NH₄OH 3:1、室温、24時間;iv. H₂、Pd/C、MeOH、1時間、v. o-トリル-イソシアネート、CH₂Cl₂、12時間、室温; vi. 2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート、CH₂Cl₂、CH₂Cl₂、12時間、vii. 5-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート、CH₂Cl₂、12時間、室温。

1-アジド-4-ニトロベンゼン(16)。4-ニトロアニリン2(1000mg、7.24mmol)を、CH₃CNに溶解し、氷塩浴で0℃に冷却した。この撹拌した溶液に、tBuONO(1033μL、8.69mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌し、この後、TMSN₃(1441μL、10.86mmol)を10分間滴下添加し、生じた褐色溶液を室温にて撹拌した。1時間後、溶媒を減圧で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(EP-EtOAc、9:1)上で精製した。収率99%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 9.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.04-7.02 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.95-7.91 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 165 [M+H]⁺, 188 [M+Na]⁺.

化合物17a〜hを調製するための一般的な手順
適切なアルキン30a〜h(4.34mmol)及びアジド16(594.11mg、3.62mmol)を、小型電磁撹拌棒を備えた10mLガラスバイアル中において、水及びt-BuOH(各1.5mL)の1:1の混合物中で懸濁した。これに、アスコルビン酸ナトリウム(1.81mmol)及び硫酸銅(II)五水和物(1.81mmol)を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて、300Wの照射電力を使用して10分間加熱した。この後、沈殿物を濾別し、シリカ上で精製して、望ましいトリアゾール化合物17a、17b、17c、17d、17e、17f、17g又は17hを得た。

4-ブチル-1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(17a)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率80%、黄色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ8.48 (s, 1H), 8.42-8.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.12-8.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.80-2.77 (t, -J= 7.6 Hz, 2H), 1.74-1.78 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.46-1.40 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.99-0.952 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm.MS (ESI) m/z 245 [M-H]^-, 281 [M+Cl]^-.

4-イソペンチル-1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(17b)。(精製溶離液:PE/EtOAc、9:1)。収率86%、黄色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ8.45-8.39 (m, 3H), 8.11-8.09 (dd, J= 8.0 Hz, 2H), 2.81-2.77 (t, 7.6 Hz, 2H), 1.64-1.61 (m, 3H), 0.98-0.96 (d, J= 7.4 Hz, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 260.9 [M+H]⁺.

1-(4-ニトロフェニル)-4-(ペルフルオロブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール(17c)。(精製溶離液:PE/EA、95:5)。収率73%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ8.48-8.46 (dd, J= 8.1 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.05-8.03 (dd, J= 8.1 Hz, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 442.9 [M+Cl]^-.

3-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロピオン酸(17d)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率70%、黄色固体。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.52 (s, 1H), 8.43-8.41 (dd, J= 8.0Hz, 2H), 8.18-8.16 (dd, J=8.0Hz, 2H), 3.06-3.03 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.78-2.74 (t, J= 8.0 Hz, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 261 [M-H]^-.

4-(2-エトキシメチル)-1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(17e)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率80%、薄黄色固体。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 8.34-8.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.95-7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.61-3.56 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.20-1.16 (t, J=7Hz, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 283.2 [M+Cl]^-.

4-(2-メトキシエチル)-1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(17f)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率78%、淡黄色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.40-8.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.97-7.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.74-3.71 (t, J= 6.0, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.10-3.07 (t, J= 6.0, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 283.2 [M+Cl]^-.

2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-((1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエート(17g)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率86%、泡。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.31-8.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 4H), 7.92-7.89 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.85-7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54-7.29 (m, 5H), 7.29-7.25 (m, 4H),5.87-5.86 (m, 1H), 5.73-5.72 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.99-4.96 ( d, J=12 Hz, 1H),4.84-4.74 (m, 3H), 4.58-4.54 (m, 1H) ppm. MS: m/z 270.9 [M+Na]⁺

4-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ブタン-2-オン(17h)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率74%、淡黄色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 3.32 - 2.77 (m, 4H), 2.12 (s, 3H). MS (ESI) m/z 259.1 [M-H]^-.

2-(ヒドロキシメチル)-5-((1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(18g)。化合物17g(155mg、0.23mmol)を、4:1のメタノール/濃縮水酸化アンモニウム(15mL)に溶解し、室温にて24時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、エタノールと3回共沸した。粗生成物を、水(5mL)に溶解し、塩化メチレン(3×50mL)で抽出し、水性層を真空で濃縮した。収率99%。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.64 (s, 1H), 8.43-8.41 (dd, J= 8.0 Hz, 2H),8.14-8.12 (dd, J=8.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.13-5.11 (d, J=8.0 Hz, 1H),4.70-4.67 (d, J=12 Hz, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H) ppm. MS: m/z 375 [M+Na]⁺

化合物19a〜hを調製するための一般的な手順
適正なトリアゾール化合物17a〜f又は18g(400mg、1.60mmol)を、30mLの無水MeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(25mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発し、残留物を、適正な溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で精製した。

4-ブチル-1-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(19a)。(精製溶離液:DCM/MeOH、95:5)。収率80%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ7.98 (s, 1H), 7.43-7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.78-6.76 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.72-2.68 (t, -J= 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.64 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.40-1.35 (q, J=6.7 Hz, 2H), 0.95-0.90 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm.MS (ESI) m/z 217 [M+H]⁺, 240 [M+Na]⁺.

4-イソペンチル-1-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(19b)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率86%、黄色固体。¹H NMR ( 400 MHz, CDCl₃-d): δ7.99 (s, 1H), 7.43-7.41 (dd, J= 7.8 Hz, 2H), 6.78-6.76 (dd, J= 7.8Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.74-2.70 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, 3H), 0.94-0.92 (d, J= 7.4 Hz, 2H) ppm.MS (ESI) m/z 245 [M-H]^-, 281 [M+Cl]^-.

4-(4-(ペルフルオロブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン(19c)。生成物を純粋化合物として得た。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆): δ 8.94 (s, 1H), 7.61-7.59 (dd, J=8.0 Hz, 2H), 6.86-6.84 (dd, J=8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz アセトン-d₆): δ 150.01, 136.84, 126.31, 123.92, 123.21, 118.89, 114.42, 113. 29 ppm. MS (ESI) m/z 377 [M-H]^-, 413 [M+Cl]^-.

3-(1-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロピオン酸(19d)。生成物を純粋化合物として得た。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.02 (s, 1H), 7.40-7.39 (dd, J= 4.0Hz, 2H), 6.75-6.74 (dd, J=4.0Hz, 2H), 3.03-3.00 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.64-2.60 (t, J= 8.0 Hz, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 233 [M+H]⁺, 255 [M+Na]⁺.

4-(2-エトキシメチル)-1-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(19e)。生成物を純粋化合物として得た。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.77 (s, 1H), 7.29-7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.61-6.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.55-3.50 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.16-1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H) ppm. MS (ESI): m/z 219 [M+H]⁺.

4-(2-メトキシエチル)-1-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(19f)。生成物を純粋化合物として得た。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.66 (s, 1H), 7.40-7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.69-6.67 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.69-3.66 (t, J=6.4 Hz, 2H) 3.34 (s, 3H), 3.03-3.00 (t, J=6 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): m/z 219 [M+H]⁺.

2-(ヒドロキシメチル)-5-((1-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(19g)。生成物を純粋化合物として得た。収率99%、泡。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.20 (s, 1H), 7.41-7.39 (dd, J=8.0 Hz, 2H), 6.76-6.74 (dd, J= 8.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.66-4.63 (d, J=12Hz, 1H), 4.15, 4.12 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H) ppm. MS (ESI): m/z 345 [M+H]⁺.

4-(1-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ブタン-2-オン(19h):生成物を純粋化合物として得た。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H).ppm. MS (ESI): m/z 231.1 [M+H]⁺.

化合物20〜22a〜hを調製するための一般的な手順
適正なアニリン19a〜h(100mg、0.46mmol)を、無水CH₂Cl₂(10mL)中の適切なイソシアネート(85μL、0.65mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を窒素雰囲気下で、室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物を、適正な溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

1-(4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(20a)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率85%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ9.23 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J= 7.9, 1H), 7.76-7.74 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.63-7.61 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.96-6.93 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 2.69-2.65 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 2H), 0.92-0.88 (t, J= 7.3 3H)ppm. ¹³C-NMR (100 MHz, MeOD-d₄): δ 153.09, 140.57, 137.65, 131.33, 130.69, 128.42,126.62, 123.44, 121.86, 121.09, 120.49, 119.08, 31.41, 25.18, 22.17, 18.34, 14.15 ppm. MS (ESI) m/z 348 [M-H]^- , 384 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(20b)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率89%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ8.18 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.2-7.1 (m, 2H), 7.04-7.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.78-2.74 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.63-1.60 (m, 3H), 0.97 (s, 6H), ppm.¹³C-NMR (100 MHz, MeOD-d₄): δ155.0, 150.71, 144.20, 140.26, 132.41, 130.09, 128.32, 126.08, 124.22, 123.12, 120.79, 119.76, 119.23, 38.28, 27.38, 22.87, 21.32, 16.59 ppm. MS (ESI) m/z 362 [M-H]^-, 398 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-(ペルフルオロブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(o-トリル)尿素(20c)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率70%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 9.13 (s, 2H), 7.82-7.79 (dd, J=8.1 Hz, 2H), 7.70-7.68 (dd, J=8.1 Hz, 2H),7.21-7.15 (m, 3H), 7.06, 7.02 (t, J=8.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H) ppm. ¹³CNMR (100 MHz, MeOD-d₄): δ154.16, 141.22, 136.08, 130.84, 130.07, 126.15, 124.43, 123.43, 121.48, 119.03, 115.86, 112.69, 110.20, 107.28, 16.93 ppm. ¹⁹FNMR (280 MHz, MeOD-d₄): δ 83.03, 110.64, 124.80, 127.30 ppm MS (ESI) m/z 510 [M-H]^-, 545.9 [M+Cl]^-.

3-(1-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロピオン酸(20d)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM/MeOH、95:5)上で精製した。収率65%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.20 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 5H), 7.60.-7.57 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.05-3.02 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.72-2.69 (t, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 418 [M-H]^-.

1-(4-(4-(エトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(o-トリル)尿素(20e)。(精製溶離液:DCM/MeOH、95:5)。収率83%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.41 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.64-3.59 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.23-1.20 (t, J=6.7 Hz, 3H)ppm. ¹³C NMR (100 MHz, MeOD-d₄) δ153.69, 144.40, 140.44, 134.71, 132.83, 131.00, 129.85, 129.41, 125.84, 121.65, 120.1, 115.08, 65.65, 63.12, 16.45, 14.27 ppm. MS (ESI): m/z 351.9[M+H]⁺

1-(4-(4-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(20f)。(精製溶離液:DCM/MeOH、95:5)。収率78%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.22 (s, 1H), 7.73-7.67 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.21-7.15 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05-7.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H,), 3.72-3.69 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.03-3.0 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 145.76, 140.09, 130.10, 126.08, 124.24, 123.14, 120.84, 120.68, 119.24, 70.97, 57.42, 25.61, 16.60 ppm. MS (ESI): m/z 351.9 [M+H]⁺

1-(4-(4-(3-オキソブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(o-トリル)尿素(20h):(精製溶離液:DCM/MeOH、95:5)。収率81%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 2H), 7.20 - 7.02 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.88 - 6.69 (m, 2H), 6.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 6H)ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d) δ 206.98, 153.62, 137.21, 136.75, 131.73, 129.47, 127.74, 124.73, 123.07, 123.07, 122.19, 122.17, 121.34, 41.35, 28.57, 20.36, 17.35ppm. MS (ESI): m/z 362.5 [M-H]^-

1-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-(4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)尿素(21b)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率80%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.89 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.08-7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95-6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.77-2.73 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.60-1.56 (m, 3H), 0.94-0.93 (d, J=6.0 Hz, 6H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 153.48, 149.08, 139.85, 137.69, 131.73, 131.14, 126.60, 123.47, 121.61, 121.16, 119.74 ppm. MS (ESI): m/z 396 [M-H]^-

1-(4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(22a)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率78%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.16 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.59-7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (t, J= 8.0 Hz), 2.75-2.71 (t, J=7.6 Hz), 1.72-1.64 (五重線 J=7.5 Hz, 2H), 1.42-1.34 (sx J= 7.6 Hz, 2H), 0.96-0.92 (t, J= 7.6 Hz, 3H) ppm ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 153.67, 148.70, 139.78, 135.85, 132.39, 131.91, 125.96, 125.62, 124.03, 120.85, 119.82, 119.40, 31.30, 24.60, 21.97, 12.99 ppm. MS (ESI): m/z 402 [M-H]^-.

1-(4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(22b)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率72%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 9.11 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.654 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 4H), 7.41-7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.06 (t, J=8.0Hz, 1H), 2.76-2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 3H), 0.88-0.87 (d, J=6.0 Hz). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 153.78, 149.36, 139.65, 135.58, 132.44, 131.92, 127.93, 126.53, 126.05, 125.22, 124.45, 122.48, 122.16, 121.09, 120.11, 119.37, 38.38, 27.62, 23.43, 22.27 ppm. MS (ESI): m/z 416.2 [M+H]⁺.

1-(4-(4-(((3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(22g)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率86%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, アセトン-d₆): δ 9.05 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 5H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.29-7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.85-4.82 (d, J=12Hz, 1H), 4.69-4.66 (d, J=12Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.08-4.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, アセトンd-₆): δ 152.41, 145.37, 140.16, 136.73, 1332.82, 131.91, 125.92, 125.47, 123,78, 121.56, 121.30, 120.99, 119.27, 114.23, 106.76, 84.67, 75.10, 70.93, 63.07, 60.13 ppm. MS (ESI): m/z 508 [M-H]^-, 543 [M+Cl]^-.

化合物30a及び30bは、Sigma Aldrich社から購入し、更なる精製をせずに使用した。

(実施例4)

試薬及び条件:i. Zn hυ、CF₃COOH、CH₂Cl₂、1時間、室温;ii. KOH、H₂O、2時間、室温;iii. NaOH、H₂O、2時間還流

5,5,6,6,7,7,8,8,8-ノナフルオロ-3-ヨード-2-メチルオクタ-3-エン-2-オール(28)。化合物27(2.04mL、11.8mmol)及び3mLのCH₂Cl₂を、26(1.15mL、11.8mmol)中の亜鉛粉末(777mg、11.8mmol)の撹拌した懸濁液に添加する。これに、2滴のCF₃COOHを添加し、混合物を、hν照射下で、室温にて1時間撹拌した。この後、反応混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で除去して、無色油状物を得た。収率92%。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 6.85-6.78 (t, J=12 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 1.52-1.51 (s, 6H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 126.49, 120.64, 118.77, 115.92, 113.40, 87.36, 71.79, 29.35 ppm. MS (ESI): m/z 429 [M-H]^-

5,5,6,6,7,7,8,8,8-ノナフルオロ-2-メチルオクタ-3-イン-2-オール(29)。EtOH(20mL)及び水(5mL)の混合物中のKOH(434mg、7.7mmol)の撹拌溶液に、28(3330mg、7.7mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、その後、HClを添加し、pH7に調整した。Et₂Oを添加し、反応混合物を数回抽出し、無水Na₂SO₄で脱水した。収率90%、黄色油状物。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 1.49, (s, 6H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 120.49, 118.68, 115.88, 113.38, 111.10, 82.10, 76.49, 64.83, 29.10 ppm. MS (ESI): m/z 431 [M-H]^-

3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロヘキサ-1-イン(30c)。化合物29(2114mg、7mmol)を、280mgのNaOH水溶液に添加した。混合物を加熱し、直ちに蒸留した(沸点40℃)。収率78%。無色油状物。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 2.16, (s, 1H)ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ117.0, 108.12, 107.50, 80.32, 71.63 ppm. MS (ESI): m/z 243 [M-H]^-

(実施例5)

試薬及び条件:i.ジョーンズ試薬、室温、アセトン、1時間;ii.a)適正なアルコール、NaOH(6M)、20分間。室温;b)硫酸ジメチル又は硫酸ジエチル、50〜55℃;iii. a)β-D-リボフラノース1-アセテート2,3-5トリベンゾエート、BF₃ Et₂O、0℃、CH₂Cl₂、15分間;b)K₂CO₃、15分間;iv. K₂CO₃、アセチルアセトン、EtOH、90℃、12時間。

ペンタ-4-イン酸(30d)。23d(1mL、10.7mmol)を、アセトンに溶解し、0℃に冷却した。反応混合物がオレンジ色で留まるまで、ジョーンズ試薬を溶液に、激しく撹拌しながら滴下添加した。混合物を室温に到達させ、更にジョーンズ試薬を添加して、オレンジ色を維持した。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで水を添加し、Et₂Oで数回抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水した。溶媒を減圧で除去し、生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(ヘキサン/Et₂O、8:2)上で精製した。収率82%、無色油状物。¹HNMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 2.61-2.59 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H) ppm.

化合物30e及び30fを調製するための一般的な手順。
300mLの水中のNaOHの200gの撹拌溶液(0.3mol、16.8g)に、適正なアルコール(2.5mL、33.02mmol)を添加した。これに、対応する硫酸塩(15mmol、2082mg)を2時間でゆっくり滴下添加し、混合物を50℃にて加熱した。最終生成物を留去し、蒸留を95℃にて止め、次いで受け皿の内容物を冷NH₄Cl水溶液で洗浄し、分離した。

3-エトキシプロパ-1-イン(30e)。収率68%、無色油状物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 4.13-4.13 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.60-3.55 (q, 2H), 2.41-2.40 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 1.24-1.22 (t, J=4 Hz, 3H) ppm

4-メトキシブタ-1-イン(30f)。収率52%、無色油状物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 3.52-3.49 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 1H) ppm.

1-プロピニル-2,3,4-トリ-O-ベンゾイル-リボフラノース(30g):ジクロロメタン(8mL)中のβ-D-リボフラノース1-アセテート2,3-5トリベンゾエート(937mg、1.8mmol)の溶液に、0℃にてプロパルギルアルコール(129μL、2.23mmol)及びBF₃・Et₂O(344μL、2.79mmol)を添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。この後、K₂CO₃(450mg)を添加し、更に15分間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、水性相を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮して、望ましい化合物30gを結晶性固体として得た。収率85%。¹H NMR ( 400 MHz CDCl₃-d): δ 8.07-7.00 (m, 4H), 7.87-7.85 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.93-5.90 (m, 1H), 5.77-5.76 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.70-4.65 (m, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.45 (s, 1H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 166.10, 165.26, 165.07, 133.44, 133.33, 133.10, 129.75, 129.67, 129.11, 128.84, 128.43, 128.34, 128.29, 103.30, 79.30, 78.25, 75.48, 75.24, 72.07, 64.42, 54.49 ppm. MS (ESI) m/z: 523 [M+Na]⁺.

ヘキサ-5-イン-2-オン(30h):塩化プロパルギル(485μL、6.71mmol)、アセチルアセトン(758μL、7.38mmol)及びK₂CO₃(1112mg、8.0mmol)の混合物をEtOH(10mL)中で、80℃にて12時間撹拌した。この後、減圧下でEtOHを部分的に除去し、水(15mL)を添加し、水性相を分離し、MTBE(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させた(Na₂SO₄)。30hを、最終的に、沸点=71℃の蒸留により精製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.92 (s, 1H)ppm.

(実施例6)

試薬及び条件:i.アルキン、CuSO₄・5H₂O、アスコルビン酸ナトリウム、H₂O tBuOH(1:1)、MW10分間、120℃;ii. KOH、TsCl、THF(乾燥)、24時間;iii.適正なアミン、DCM、9時間、80℃;iv 5%.NaOH(水溶液)、ジtert-ブチルジカーボネート、THF、室温、12時間、v. H₂、Pd/C、MeOH、1時間、vi.適正なイソシアネート、CH₂Cl₂、5時間還流;vii.チタンイソプロポキシド;ホスホン酸ジエチル、TEA、CH₂Cl₂、終夜、室温;viii.適正な酸、DCC、DMAP、CH₂Cl₂、DMF、9時間、室温。

化合物31a〜eを調製するための一般的な手順
適切なアルキン(6.08mmol)及びアジド16(831mg、5.07mmol)を、小型電磁撹拌棒を備えた10mLガラスバイアル中において、水及びt-BuOH(各1.5mL)の1:1の混合物中で懸濁した。これに、アスコルビン酸ナトリウム(2.5mmol)及び硫酸銅(II)五水和物(2.50mmol)を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下で125℃にて、300Wの照射電力を使用して10分間加熱した。この後、溶媒を減圧で除去し、水を添加し、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。粗製物を、適正な溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、望ましいトリアゾール化合物31a、31b、31c、31d又は31eを得た。

(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(31a)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率90%、黄色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ8.47 (s, 1H), 8.42, 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.12,8.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 221 [M+H]⁺, 243 [M+Na]⁺.

(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタノール(31b)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率84%、黄色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.50 (1H, NCH), δ 8.44-8.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.14-8.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.90-3.87 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.02-2.99 (t, J= 6.0 Hz, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 235 [M+H]⁺ , 257 [M+Na]⁺.

(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパノール(31c)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率88%黄色固体¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ8.47 (s, 1H),8.42, 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.12,8.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.66-3.63 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.89-2.85 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.98-1.92 (t, J= 8.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 227 [M+H]⁺ , 271 [M+Na]⁺.

4-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ブタン-1-オール(31d)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率85%黄色固体¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.08 (m, Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (q, J = 15.2 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 2H)ppm. MS (ESI) m/z 361[M-H]^-.

2-メチル-1-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ペンタン-1-オール(31e)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率88%黄色固体¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.39-8.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.91-4.84 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.51-1.12 (m, 4H), 0.93-0.86 (m, 6H)ppm.¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 152.24, 147.33, 141.61, 125.52, 124.92, 120.36, 119.28, 71.60, 70.98, 38.88, 38.63, 35.06, 33.80, 20.31, 20.13, 15.25, 14.24, 13.80 ppm. MS (ESI) m/z 325.0 [M+Cl]^-.

化合物32a〜dを調製するための一般的な手順
塩化トシル(1.88mmol、359.00mg)、KOH(4.28mmol、240.39mg)及び適正なアルコールを、窒素雰囲気下で0℃にて、氷塩浴中の15mLの無水THF中で撹拌した。30分後、反応混合物を室温にて撹拌した。12時間後、溶媒を減圧で除去し、水を添加し、反応混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE/EtOAc、5:3)上で精製した。

3-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(32a)。収率72%。白色固体。¹H NMR ( 400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.44-8.41 (d, J= 9.2 Hz, 2 H), 8.17 (s, 1H), 7.96-7.93 (d, J= 9.2 Hz, 2 H ), 7.84-7.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.35 (d, J= 8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), δ 2.45 (s, 3H) ppm. MS (ESI): m/z 397 [M+Na]⁺

3-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(32b)。収率78%。白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.42-8.39 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.95-7.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.75-7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.30 (d, J= 8 Hz, 2H), 4.37-4.34 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.21-3.18 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm. MS (ESI): m/z 410.8 [M+Na]⁺

3-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロピル4-メチルベンゼンスルホネート(32c)。収率83%。白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.35-8.33 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.94-7.92 (m, 3H), 7.74-7.72 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.75-7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.29 (d, J= 8 Hz, 2H), 4.09-4.06 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.88-2.84 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.12-2.07 (五重線, J= 6.0 Hz, 2H ppm. MS (ESI): m/z 402.8 [M+H]⁺, 424.8 [M+Na]⁺

4-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ブチル4-メチルベンゼンスルホネート(32d)。収率90%。白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 3H). MS (ESI): m/z 417.1 [M+H]⁺

化合物33e〜iを調製するための一般的な手順。
適正なトシレートの溶液に、0℃にて対応するアミンを添加した。反応混合物を封管中で80℃にて撹拌した。24時間後、溶媒を減圧で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した。

4-(3-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)モルホリン(33e)。(精製溶離液:DCM-メタノール、98:2)。収率95%。白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.6 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, J= 8 Hz, 2H), 8.17-8.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 2.57-2.55 (m, 4H) ppm. MS(ESI): m/z 412.9 [M+Na]+, 289.9 [M+H]⁺.

4-(3-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)モルホリン(33f)。(精製溶離液:DCM-メタノール、98:2)。収率92%。白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.51 (s,1H), 8.43-8.40 (d, J= 8 Hz, 2H), 8.13-8.10 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.01-2.99 ( t, J=2 Hz, 2H) 2.77-2.73 (t, J=8 Hz, 2H), δ 2.57-2.55 (m, 4H). MS (ESI): m/z 303.9 [M+H]⁺.

4-(3-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロピル)モルホリン(33g)。(精製溶離液:DCM-メタノール、98:2)。収率90%。白色固体。¹H NMR (400 MHz, アセトン): δ 8.51 (s,1H), 8.43-8.41 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 8.19-8.16 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.59-3.57 (m, 4H), 2.83-2.80 ( t, J=7.6 Hz, 2H) 2.40-2.36 (m, 4H), δ 2.57-1.93-1.86 (t, J=7.6 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 303.9 [M+H]⁺.

1-メチル-4-(3-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロピル)ピペラジン(33h)。(精製溶離液:DCM-メタノール、98:2)。収率69%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.22-8.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.85-7.82 (m, 3H), 2.69-2.66 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m, 10H), 2.10 (s, 3H), 1.82-1.74 (五重線, J= 5.9 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): m/z 330.9 [M+H]⁺, 353 [M+Na]⁺.

4-(3-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロピル)ジメチルアミン(33i)。(精製溶離液:DCM-メタノール、95:5)。収率69%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.63 (s, 1H), 8.43-8.41 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.16-8.14 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.14-3.10 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.93-2.90 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.21-2.13 (五重線, J= 8.0 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): m/z 317.9 [M+H]⁺, 339.9 [M+Na]⁺.

4-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ブタン-1-アミン(33l)。32d(500mg、1.2mmol)を、バイアル中の無水DCM(2mL)中で可溶化した。rxn混合物を、-78℃に冷却し、アンモニアを溶液中でバブリングした。封管し、生じた混合物を室温にて12時間撹拌した。この後、溶媒を減圧で除去した。HCl 3Nを添加し、生じた黄色ppを濾別し、ACNから再結晶化した。収率80%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.77-2.74 (m, 4H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H), 0.81 (m, 2H)ppm. MS (ESI): m/z 262 [M+H]⁺, 284 [M+Na]⁺.

tert-ブチル(4-(1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ブチル)カルバメート(33m):33l(110mg、0.42mmol)及びBoc₂O(139mg、0.63mmol)を、室温にて8時間、5%NaOH(水溶液)10mL及びTHF(10mL)の混合物中で撹拌した。この後、溶媒を減圧で除去し、1N HClを添加することによりpH6に調整した。反応混合物を、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM/MeOH、98:2)上で精製した。収率93%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m 2H), 4.61 (s, 1H), 3.13-3.10 (m 2H), 2.78 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) ppm.

化合物34a〜i及びmを調製するための一般的な手順。
適正なトリアゾール化合物31a〜d、又は33e〜i(400mg、1.60mmol)を、30mLの無水MeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(25mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発した。

(1-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(34a)。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.09 (s, 1H), 7.46-7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.81-6.75 (d, J= 8.0 Hz 2H), 2.29 (s, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 191 [M+H]⁺ , 213 [M+Na]⁺.

(1-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタノール(34b)。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.09 (s, 1H), 7.46-7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.81-6.75 (d, J= 8.0 Hz 2H), 3.86-3.83 (t, J= 6 Hz, 2H) 2.95-2.93 ( t, J= 6 Hz, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 205 [M+H]⁺ , 227 [M+Na]⁺.

1-(1-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-メチルペンタン-1-オール(34d)。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.79-6.77 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.76-4.62 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.54-1.12 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 6H)ppm. MS (ESI): m/z 261.3 [M+H]⁺, 282.9 [M+Na]⁺.

4-(4-(3-モルホリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゼンアミン(34e)。収率99%、白色固体。¹H NMR (MeOD-d₄): δ 8.25 (s, 1H), 7.47-7.43 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.80-6.76 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H) 3.72-3.71 (m, 4H), 2.68-2.67 (m, 4H) ppm. MS (ESI): m/z 259.9 [M+H]⁺, 281.9 [M+Na]⁺.

4-(4-(3-モルホリノエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゼンアミン(34f)。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.09 (s, 1H), 7.44-7.40 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.79-6.75 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.71-3.68 (m, 4H), 2.97-2.93 (t, J=8 Hz, 2H) 2.73-2.69 (t, J=8 Hz, 2H), 2.54-2.53 (m, 4H) ppm. MS: m/z 273.9 [M+H]⁺.

4-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゼンアミン(34g)。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.21 (s, 1H), 7.47-7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.82-6.80 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.25-3.21 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 8H), 2.15-2.18 (五重線, J= 8.0 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): m/z 246.0 [M+H]⁺.

4-(4-(3-モルホリノプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゼンアミン(34h)。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.04 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.78-6.76 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.67-3.64, (m, 4H), 2.74-2.72 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.43-2.38 (m, 6H), 1.91-1.84 (五重線, J= 8.0 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): m/z 287.9 [M+H]⁺, 309.9 [M+Na]⁺,

4-(4-(3-メチルピペラジノプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゼンアミン(34i)。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.56 (s, 1H) 7.37-7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.69-6.67 (d, J=8Hz, 2H), 2.75-2.72 (t, J= 7.6Hz, 2H), 2.48-2.40 (m, 9H), 2.26 (s, 1H), 1.90-1.86 (五重線, J=7.4 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): m/z 301.1 [M+H]⁺, 323.2 [M+Na]⁺

tert-ブチル(4-(1-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ブチル)カルバメート(34m):収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).ppm. MS (ESI): m/z 332.4 [M+H]⁺, 354.1 [M+Na]⁺

化合物35a〜iを調製するための一般的な手順。
適正なアニリン34a〜i(0.10mmol)を、無水MeOH(10mL)中の適切なイソシアネート1又は24(0.15mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を、窒素雰囲気下で室温にて9時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をシリカ上で精製して、最終生成物35a、35b又は35gを白色固体として得た。或いは、残留物をMeOHから結晶化して、化合物35e又は35fを得た。

1-(4-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(35a)。(精製溶離液:DCM-メタノール、95:5)。収率79%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, DMSO d-₆): δ 9.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.76 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.80-7.76 (m, 3H), 7.64.-7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.96-6.93 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)ppm. ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO d-₆): δ 153.09, 140.57, 137.78, 131.50, 131.09, 128.46,127.04, 123.60, 122.38, 121.27, 120.49, 118.84, 55.44, 18.36 ppm. MS (ESI) m/z 322.1 [M-H]^- , 358 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-(ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(35b)。(精製溶離液:DCM-メタノール、95:5)。収率75%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, DMSO d-₆): δ 9.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (1H, s), 7.80-7.76 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.75-7.73 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.64-7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.11 (2H, m), 6.96-6.93 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.71-3,67 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.84-2.81 (t, J= 6.8 Hz, 2H) 2.24 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, DMSO d-₆): δ 145.80, 140.71, 137.74, 131.44, 130.79, 128.38, 126.71, 123.47, 121.89, 121.15, 119.11, 66.75, 29.68, 18.37 ppm. MS(ESI): m/z 360 [M+Na]⁺

1-(4-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(35c)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率80%、白色固体¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): 7.79-7.77 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.12-7.10 (t, 1H), 3.66-3.63 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.89-2.85 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.98-1.92 (t, J= 8.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 407 [M+H]⁺ , 429 [M+Na]⁺.

1-(4-(4-(3-ヒドロキシヘキサン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(35d)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率77%。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 7.81-7.79 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 1H), 4.76-4.62 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.54-1.12 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 6H) ppm. MS (ESI): m/z 446 [M-H]^-.

1-(4-(4-(モルホリノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(35e)。残留物を、MeOHから結晶化した。収率69%、白色結晶。¹H NMR (MeOD-d₄): δ 8.37 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.66-7.606 (m, 3H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.06-7.02 t, J=7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), ), 3.71-3.69 (m, 4H) 2.565-2.54 (m, 4H), 2.30 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR (MeOD-d₄): δ 144.47, 143.79, 140.39, 131.54, 130.09, 126.08, 124.23, 123.11, 122.06, 120.89, 119.23, 66.20, 52.92, 16.85 ppm. MS: m/z 392.9 [M+H]⁺

1-(4-(4-(モルホリノエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(35f)。残留物を、MeOHから結晶化した。収率75%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, DMSO d-₆): δ 9.24 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.75-7.72 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.63-7.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.96-6.92 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.57-3.55 (m, 4H) 2.87-2.83 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.62-2.58 (t, J= 8 Hz, 2H ), 2.41-2.40 (m, 4H) 2.23 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, DMSO d-₆): δ 145.59, 140.51, 137.64, 131.36, 130.69, 128.36, 126.64, 123.44, 121.81, 121.12, 120.72,119.09, 66.66, 58.12, 53.62, 23.20, 18.33 ppm. MS (ESI): m/z 421.2 [M+H]+, 443 [M+Na]⁺.

1-(4-(4-(モルホリノプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(35g)。(精製溶離液:DCM-メタノール、98:2)。収率70%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.23 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.65-7.63 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.05-7.02 (t, J=7.4Hz, 1H), 3.70-3.67 (m, 4H), 2.82-2.78 (t, J=8Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 6H), 2.29 (s, 1H), 1.98-1.90 (五重線 J=8.0Hz, 2H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, MeOD-d₄) δ 145.61, 140.53, 137.67, 131.38, 130.71, 128.37, 126.66, 123.48, 121.87, 121.21, 120.77,119.21, 66.21, 58.22, 53.47, 25.78, 22.99, 18.11 ppm. MS (ESI): m/z 406.9 [M+H]+, 428.9 [M+Na]⁺.

4-(4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゼンアミン(35h)。(精製溶離液:DCM-メタノール、99:1)。収率69%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.24 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.04-7.00 (t, J= 8Hz, 1H), 2.81-2.78 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.63-2.60 (m, 8H), 2.52-2.48 (t, J=8Hz, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.98-1.91 (五重線, J=7.6 Hz, 2H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, MeOD-d₄) δ 154.19, 147.95, 140.27, 136.32, 131.61, 130.03, 126.13, 124.15, 123.14, 120.73, 120.14, 120.01, 119.28, 57.08, 53.97, 51.82, 44.18, 25.78, 22.72, 16.78 ppm. MS (ESI): m/z 434 [M+H]+, 457.2[M+Na]⁺.

1-(4-(4-(ジメチルアミノプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-o-トリル尿素(35i)。(精製溶離液:DCM-メタノール、95:5)。収率67%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.30 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.06-7.02 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.08-3.04 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.89-2.85 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.62-2.58 (t, J= 8.0 Hz, 2H ), 2.77 (s, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.15-2.08 (五重線, J= 7.6 Hz, 2H), ppm. ¹³C NMR (100 MHz, MeOD-d₄): δ 154.17, 146.69,140.35, 136.28, 131.54, 130.10, 126.06, 124.2, 123.10, 120.76, 120.34, 119.2, 57.27, 42.5, 29.28, 24.43, 21.97, 16.69 ppm. MS (ESI): m/z 376.9 [M-H]^-, 412.9 [M+Cl]^-

ジエチル(2-(1-(4-(3-(o-トリル)ウレイド)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)ホスフェート(36)。35b(35mg、0.10mmol)を、6mLの無水CH₂Cl₂中で可溶化し、次いで(Et₂O)₂POCl(17μL、0.12mmol)、TEA(42μL、0.30mmol)及びTi(tBuO)₄を、注射器により順次添加した。反応混合物を室温にて11時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE-EtOAc、2:1)上で精製した。収率75%、黄色油状物。¹H NMR (400MHz, CDCl₃-d): δ 8.37 (s, 1H), 7.70- 7.68 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 5H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.02-6.98 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.40-4.36 (t J=8.0 Hz, 2H), 4.13-4.07 (q, J= 7.6 Hz, 4H), 3.18-3.15 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.32-1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H)ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 153.60, 143.78, 140.09, 136.29, 131.37, 130.69, 130.42, 129.97, 126.87, 126.62, 124.50, 123.44, 120.95, 120.12, 119.53, 66.42, 66.25, 27.06, 17.90, 16.03 ppm. MS (ESI): m/z 472 [M-H]^-, 508 [M+Cl]^-

化合物37〜39を調製するための一般的な手順。
適正なアルコール35b〜c(25mg、0.07mmol)、酸(10μL、0.07mmol)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(22mg、0.11mmol)及びDMAP(3mg、0.01mmol)を0℃にて、CH₂Cl₂ 10mL及びDMF 2mLの混合物中で30分間撹拌した。この後、反応混合物を室温に到達させ、12時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧で除去し、EtOAcを添加し、混合物を5%LiCl水溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、真空で濃縮した。残留物を、適正な溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で精製した。

2-(1-(4-(3-(o-トリル)ウレイド)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル3-メチルブタノエート(37)。(精製溶離液:DCM-メタノール、98:2)。収率74%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.72 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.25-7.23 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.41-4.38 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.14-3.11 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.16 (d, J=7.6 Hz, 2H), 0.92-0.89 (d, J=6.8 Hz, 6H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 173.05, 153.62, 144.95, 139.21, 136.93, 135.65, 136.19, 132.73, 132.18, 131.54, 131,00, 127.53, 126.98, 126.62, 125.34, 121.28, 120.30, 119.94, 62.75, 43.32, 25.57, 22.45, 17.88 ppm. MS (ESI): m/z 420 [M-H]^-, 456 [M+Cl]^-

2-(1-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル3-メチルブタノエート(38)。(精製溶離液:DCM-メタノール、98:2)。収率68%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.19 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, J=8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 5H),7.38 (s, 1H), 7.21-7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.16-3.13 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.19-2.17 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 0.92-0.90 (d, J=8Hz, 2H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 172.0, 150.9, 139.4, 132.9, 130.1, 129,3, 125.7, 124.7, 124.2, 121.2, 120.7, 118.0, 116.0, 65.7, 46.4, 26.0, 25.0, 20.6 ppm. MS (ESI): m/z 474 [M-H]^-, 510 [M+Cl]^-

2-(1-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)アクリレート(39)。(精製溶離液:DCM-メタノール、98:2)。収率68%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.12 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J= 8Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 7H),7.34 (s, 1H), 7.22-7.18 (t, J=8Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.80-6.78 (d, J= 8 Hz), 6.28-6.24 (d, J=12Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.55-4.52 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.22-3.25 (t, J= 12.0 Hz, 2H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 167.7, 152.9, 118.6, 117.9, 145.8, 138.4, 133.4, 131.6, 129.7, 127.6, 126.4, 124.9, 121.3, 118.7, 116.2, 115.9, 108.4, 106.7, 103.1, 69.0, 24.2 ppm. MS (ESI): m/z 564.5 [M-H]^-, 600.3 [M+Cl]^-

(実施例7)

試薬及び条件:i. Deoxo-Fluor(登録商標)、無水CH₂Cl₂、12時間、室温;ii. H₂、Pd/C、MeOH、1時間、iii. 2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート、CH₂Cl₂、5時間、室温;

フッ素化化合物40a〜cを調製するための一般的な手順:
適正なアルコール31a、31c又は31d(400mg、1.38mmol)を、15mLのCH₂Cl₂に溶解し、Deoxo-Fluor(登録商標)(533μL、2.48mmol)を、-40℃にて添加した。-40℃にて2時間撹拌した後で、反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した。

4-(フルオロメチル)-1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(40a):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)、収率:67%、白色固体¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆): δ 8.94 (s, 1H), 8.49-8.46 (dd, J= 8.8 Hz, 2H), 8.25-8.23 (dd, J= 8.8 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.52 (s, 1H) ppm. ¹³C-NMR (100 MHz, アセトン-d₆): δ 147.50, 144.31, 141.34, 125.43, 123.38, 120.89, 76.00-74.39 (J_CF= 161.0 Hz) ppm.

4-(3-フルオロプロピル)-1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(40b):(精製溶離液:DCM-メタノール、98:2)。収率57%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.40-8.38 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.97-7.95 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 4.61-4.59 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.49-4.46 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.98-2.94 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H)ppm. ¹³C NMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 184.54, 147.08, 141.29, 125.53, 120.27, 119.09, 83.73-82.09 (J_CF= 164Hz), 29.86-29.66 (J_CF= 20Hz), 21.41ppm.

4-(1-フルオロ-2-メチルペンチル)-1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(40c):(精製溶離液:DCM-メタノール、98:2)。収率67%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.38-8.35 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.63-5.45 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.56-1.38 (m, 4H), 0.84-0.92 (m, 3H), 0.79-0.75 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm.MS (ESI) m/z 291 [M-H]^-, 327 [M+Cl]^-.

化合物41a〜cを調製するための一般的な手順
適正なトリアゾール化合物40a、40b又は40c(100mg、0.34mmol)を、10mLの無水MeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(30mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発した。

4-(4-(フルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン(41a):収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆): δ 7.94 (s, 1H), 7.46-7.44 (dd, J= 8.8 Hz, 2H), 6.77-6.75 (dd, J= 8.4 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.50(s, 1H) ppm. MS (ESI) m/z 193 [M+H]⁺, 215 [M+Na]⁺.

4-(4-(3-フルオロプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン(41b):収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 8.51 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.36-7.34 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 5.91-4.89 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.99-4.96 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.98-2.94 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 221 [M+H]⁺, 243 [M+Na]⁺.

4-(4-(1-フルオロ-2-メチルペンチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン(41c):収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 7.83 (s, 1H), 7.42-7.40 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.71-6.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.60-5.41 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.60-1.20 (m, 4H), 0.94-0.82 (m, 3H), 0.89-0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm.MS (ESI) m/z 263 [M+H]⁺, 285 [M+Na]⁺.

化合物42a、42b及び42cを調製するための一般的な手順
適正なアニリン化合物41a〜c(100mg、0.46mmol)を、無水CH₂Cl₂(10mL)中の0-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート24(85μL、0.65mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を窒素雰囲気下で、室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物を、適正な溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

1-(4-(4-(フルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(42a)。(精製溶離液:DCM/EA、95:5)。収率79% ¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆): δ 9.09 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.15-8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.64 (m, 5H), 7.31-7.27 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.44 (s, 1H) ppm ¹³C-NMR (100 MHz, アセトン-d₆): δ 152.2, 140.56, 140.57, 132.95, 131.72, 125.90, 125.48, 123.78, 122.80, 121.13, 119.28, 76.16-74.53 (J_CF=163.0 Hz) ppm MS (ESI) m/z 378 [M-H]^-, 414 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-(3-フルオロプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(2(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(42b)。収率87%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.80 s (1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.11-7.09 (t, 1H), 5.91-4.89 (m, J=5.7 Hz, 1H), 4.99-4.96 (m, J=5.7 Hz, 1H), 2.98-2.94 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 408 [M+H]⁺, 430 [M+Na]⁺. ¹³C NMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 152.91, 139.44, 132.83, 129.62, 126.77, 121.88, 120.43, 119.13, 115.88, 83.73-82.09 (J_CF= 164Hz), 32.71-32. 51 (J_C-F=20Hz), 27.31 ppm.

1-(4-(4-(1-フルオロ-2-メチルペンチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(42c):収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 8.83 s (1H), 7.90 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.12-7.10 (t, 1H), 5.61-5.42 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H), 0-98-0.86 (m, 6H)ppm. . ¹³C NMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 153.85, 147.65, 139.63, 135.31, 132.49, 131.75, 127.90, 126.82, 126.14, 125.17, 124.81, 122.84, 122.54, 121.20, 120.34, 92.81-91.18(J_C-F=164Hz), 90.72-90.49 (J_C-F=23Hz), 37.64-37.44 (J_C-F=20 Hz); 34.45, 33.55, 19.98, 14.07, 13.80 ppm. MS (ESI) m/z 450.1 [M+H]⁺, 472.1[M+Na]⁺.

(実施例8)

試薬及び条件:i. NaN₃、NH₄Cl、DMF、12時間、還流;ii. K₂CO₃、1-ヨードブタン又は1-クロロメチルエチルエーテル、CH₃CN、12時間、室温;iii. H₂、Pd/C、MeOH、30分間。;iv.適正なイソシアネート、CH₂Cl₂、9時間、室温;v. a)3-アミノ,4-メチルピリジン、トリホスゲン、DMAP、CH₂Cl₂、0℃、b).適正なアニリン、9時間、室温、CH₂Cl₂、9時間、室温;

5-(4-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール(44)。4-ニトロベンゾニトリル(600mg、4.05mmol)、アジ化ナトリウム(790mg、12.15mmol)、塩化アンモニウム(867mg、16.20mmol)及びDMF(5mL)の混合物を、120℃にて12時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水を、連続して撹拌しながら添加した。次いで、混合物をHCl 6NでpH2に酸性化した。反応混合物を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、Na₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、黄色残留物を得、これをエタノールから結晶化した、収率80%、白色固体。¹H N MR (MeOD-d₄): δ 8.40-8.38 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 8.28-8.28 (d, 2H, J= 8 Hz) ppm. ¹³C NMR (MeOD-d₄): δ 156.72, 149.46, 131.32, 128.18, 124.07 ppm. MS: m/z 189.9 [M-H]^-

2-ブチル-5-(4-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール(45)。アセトニトリル中の44(200mg、1.05mmol)、K₂CO₃(174mg、1.26mmol)及びヨウ化n-ブチル(144μL、1.26mmol)の懸濁液を、4時間還流させた。この後、反応混合物を真空で濃縮し、水を添加し、残留物をAcOEt(3×25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。生じた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE-DCM、1:8)上で精製した。収率82%、黄色固体。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 8.26 (m, 4H), 4.67-4.63(t, J= 7.6Hz, 2H), 2.03-1.98 (五重線, J= 6.8 Hz, 2H), 1.40-1.34 (sx. J= 7.2 Hz, 2H) 0.95-0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 163.05, 148.74,133.42,127.53, 124.10, 53.20, 31.22, 19.57,13.30ppm. MS: m/z 220 [M+H]+

2-(エトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール(46)。アセトニトリル中の44(50mg、0.26mmol)、K₂CO₃(43mg、0.31mmol)及びクロロメチルエチルエーテル(28μL、0.31mmol)の懸濁液を、12時間還流させた。この後、反応混合物を真空で濃縮し、水を添加し、残留物をAcOEt(3×25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。生じた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE-DCM、1:7)上で精製した。収率66%、黄色固体。¹H NMRの懸濁液(アセトンd-₆): δ 8.42-8.34 (m, 4H), 6.05 (s, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 3H) ppm; ¹³C NMR (アセトンd-₆): δ 163.80, 149.22, 133.18, 127.83, 123.94, 81.90, 66.35, 14.34 ppm.

4-(2-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(47)。化合物45(100mg、0.40mmol)を、30mLの無水MeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(5mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発した。収率99% ¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 7.90-7.88 (d, J= 8.0Hz, 2H), 6.71-6.69 (d, J= 8.0Hz, 2H), 4.57-4.53 (t, J= 7.6Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.00-1.92, (五重線, J=8.1 Hz, 2H), 1.38-1.23 (sx, J= 8.0Hz, 2H), 0.93-0.89 ( t, J= 8.0Hz, 3H) ppm.¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 165.62, 148.77, 128.04, 117.56, 114.87, 113.12, 52.69, 31.38, 19.56, 12.17 ppm MS (ESI): m/z 218 [M+H]+, 239.9 [M+Na]⁺.

4-(2-(エトキシメチル)-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(48)。化合物46(150mg、0.60mmol)を、30mLの無水MeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(5mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発した。収率99%¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 7.97-7.95 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 6.75-6.73 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 5.870 (s, 2H), 3.69-68 ( m, 2H), 1.241 (s, 3H) ppm. MS: m/z 220 [M+H]+

1-(4-(2-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-3-(o-トリル)尿素(49)。化合物47(0.10mmol)を、無水MeOH(10mL)中のo-トリルイソシアネート(0.15mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を、窒素雰囲気下で室温にて9時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をシリカ上で精製して、最終生成物を白色固体として得た。(DCM-MeOH、98:2)。収率73% ¹H NMR (アセトンd-₆): δ 8.60 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J= 8Hz, 2H), 7.92-7.90 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.99-6.95 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.71-4.67 (t, J=, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.43-1.34 ( sx, J= 7.6 Hz, 2H), 0.97-0.94 (t, J= 7.4 Hz, 3H) ppm. ¹³C NMR (アセトン): δ 164.91, 152.54, 142.16, 137.33, 130.35, 128.48, 127.64, 126.40, 123.44, 122.20, 121.37, 118.75, 52.47, 31.09, 19.34, 17.17, 12.73 ppm. MS: m/z 351 [M+H]+

1-(4-(2-(エトキシメチル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-3-(o-トリル)尿素(50)。化合物48(0.10mmol)を、無水MeOH(10mL)中のo-トリルイソシアネート(0.15mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を、窒素雰囲気下で室温にて9時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をシリカ上で精製して、最終生成物を白色固体として得た。(DCM-MeOH、98:2)。収率62% ¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 8.06-8.04 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.05-7.01 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 5.95 (s, 2H), 3.74-3.69 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.20-1.17 (t, 3H, J= 6.8 Hz) ppm. ¹³C NMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 142.06, 136.14, 130.47, 127.51, 126.33, 124.73, 123.05, 120.95, 118.61, 80.93, 66.18, 16.61, 13.32 ppm . MS: m/z 375 [M+Na]+

1-(4-(2-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(51)。化合物47(0.10mmol)を、無水MeOH(10mL)中のo-トリルイソシアネート(0.15mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を、窒素雰囲気下で室温にて9時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をシリカ上で精製して、最終生成物を白色固体として得た。(DCM-MeOH、98:2)。収率70%、白色固体。¹H NMR ( 400 MHz CDCl₃-d): δ 7.93-7.91 (d, J= 8 Hz,2H), 7.82-7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.36-7.34 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.09-7.05 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.60-4.57 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 2H), 0.95-0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 153.54, 140.20, 135.38, 132.54, 127.60, 126.29, 126.11, 125.23, 124.54, 122.43, 122.01, 120.07, 52.96, 31.27, 19.60, 13.34 ppm MS (ESI) m/z 405 [M+H]⁺, 428 [M+Na]⁺.

1-(4-(2-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-3-(4-メチルピリジン-3-イル)尿素(52):5mLのCH₂Cl₂中の4-メチルピリジン-3-アミン(41mg、0.3835mmol)及びDMAP(19mg、0.1534mmol)の溶液を、CH₂Cl₂中の氷冷したトリホスゲンの溶液に30分間滴下添加し、次いで、アニリン47を一度に添加し、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。この後、2M HClを添加し、混合物を、CH₂Cl₂(3×20mL)で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(CH₂Cl_2-MeOH、98:2)上で精製した。収率70%。¹H NMR (400MHz, MeOD-d₄): δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.03-8.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63-7.61 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.30-7.29 (d, J=4Hz, 1H), 4.71-4.67 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.06-1.99 (q, J=9.3Hz, 2H), 1.42-1.36, (q, 2H), 1.00-0.97 (t, J=8.0Hz, 3H)ppm. ¹³C NMR (MeOD-d₄): δ 164.69, 153.57, 143.82, 143.19, 141.39, 140.12, 134.50, 127.09, 125.50, 121.37, 118.72, 52.64, 31.03, 19.38, 16.20, 12.29 ppm. MS (ESI) m/z 353.2 [M+H]⁺, 375.2 [M+Na]⁺.

(実施例9)

試薬及び条件:i.トリホスゲン、適正な芳香族アミン、DMAP、CH₂Cl₂、0℃、20分間、ii.適正なアニリン、室温、CH₂Cl₂、9時間、室温;
尿素誘導体55a〜qは、Table 1(表2)で報告されている。

55a〜qを調製するための一般的な手順:
5mLのCH₂Cl₂中の適正な芳香族アミン(41mg、0.3835mmol)及びDMAP(19mg、0.1534mmol)の溶液を、CH₂Cl₂中の氷冷したトリホスゲン溶液に30分間滴下添加し、次いで、適正なアニリン17a〜cを一度に添加し、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。この後、2M HClを添加し、混合物をCH₂Cl₂(3×20mL)で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。粗製物を、適正な溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した。

1-(2-フルオロフェニル)-3-(4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)尿素(55a):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率68%、白色固体。¹HNMR (400MHz, MeOD-d₄): δ 8.07-8.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 4H), 7.08-6.75 (m, 3H) 2.76- 2.72 (t, J=8.0Hz, 2H), 1.64-1.54 (m, 3H), 0.92-0.90 (d, 6H) ppm. ¹³CNMR (MeOD-d₄): δ 154.32, 152.91, 139.45, 132.87, 129.94, 129.06, 123.88, 121.63, 119.11, 115.72, 38.37, 27.62, 23.41, 22.29 ppm. MS (ESI) m/z 366 [M-H]^-, 402 [M+Cl]^-.

1-(3-フルオロフェニル)-3-(4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)尿素(55b):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率70%、白色固体。¹HNMR (400MHz, MeOD-d₄): δ 7.74-7.73 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.18-7.16 (m 1H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.68-6.65 (t, J=8.0Hz, 1H), 2.75- 2.73 (t, J=8.0Hz, 2H), 1.62-1.58 (m, 3H), 0.92-0.90 (d, 6H)ppm. ¹³CNMR (MeOD-d₄): δ 164.10, 153.91, 139.83, 137.51, 133.81, 133.49, 131.51, 129.82, 121.61, 119.17, 117.24, 116.51, 42.71, 29.12, 27.21, 23.27 ppm. MS (ESI) m/z 366 [M-H]^-, 402 [M+Cl]^-.

1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)尿素(55c):(精製溶離液:PE/EA、7:3)。収率63%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆): δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 4H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 3H), 0.90-0.88 (d, J= 8.0 Hz, 6H) ppm. ¹³C-NMR (100 MHz, アセトン-d₆): δ 159.71, 152.58, 140.25, 136.40, 131.97, 130.07, 124.70, 120.60, 119.06, 118.60, 115.20, 38.53, 27.36, 23.31, 21.58 ppm. MS (ESI) m/z 366 [M-H]^-, 402 [M+Cl]^-.

1-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-3-(4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)尿素(55d):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率80%、白色固体。¹HNMR (MeOD-d₄): δ 7.89 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.08-7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95-6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.77-2.73 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.60-1.56 (m, 3H), 0.94-0.93 (d, J=6.0 Hz, 6H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 153.48, 149.08, 139.85, 137.69, 131.73, 131.14, 126.60, 123.47, 121.61, 121.16, 119.74 ppm.MS (ESI): m/z 396 [M-H]^-

1-(4-(4-(エトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(5-イソプロピル-2-メチルフェニル)尿素(55e):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率70%、白色固体。¹HNMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 8.39 (s, 1H), 7.85 (s,1H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.02-7.00 (d, J=8.0Hz,1H), 6.89-6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.66 (s,2H), 3.63-3.58 (q, J=7.8 Hz, 2H), 2.81, 2.75 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.23-1.20 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.16-1.14 (d, J=8.0 Hz, 6H)ppm. ¹³CNMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 154.22, 147.65, 145.95, 139.97, 135.57, 131.52, 131.52, 130.54, 128.69, 123.47, 122.80, 121.22, 120.96, 120.01, 66.40, 63.90, 33.66, 23.92, 17.42, 15.09 ppm. MS (ESI) m/z 394.1 [M+H]⁺, 416.1 [M+Na]⁺.

1-(4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(イソキノリン-5-イル)尿素(55f):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率63%、白色固体。¹HNMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 9.22 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 5H), 2.78-2.74 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.61-1.57 (m, 3H), 0.93-0.92 (d, J=6.0 Hz, 6H) ppm. ¹³CNMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 152.81, 142.11, 140.21, 139.45, 132.84, 129.87, 129.01, 124.88, 121.62, 119.11, 115.75, 114.81, 112.42, 42.66, 30.11, 27.76, 23.21 ppm. MS (ESI) m/z 399.1 [M-H]^-, 435.1 [M+Cl]^-

1-(1-クロロ-3-メチルイソキノリン-4-イル)-3-(4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)尿素(55g):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率60%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.34-8.32 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89-7.84 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.74, 7.20 (m, 3H), 7.67-7.65 (d, J=8.0Hz, 2H), 2.79-2.75 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.64-1.61 (m, 3H), 0.93-0.92 (d, J=6.0 Hz, 6H) ppm. ¹³CNMR (100 MHz CDCl₃-d): δ151.88, 148.47, 139.86, 137.05, 134.65, 132.12, 131.84, 128.04, 126.23, 122.63, 121.02, 119.62, 119.1, 114.81, 112.41, 38.27, 29.45, 27.45, 22.84, 21.44, 19.03 ppm. MS (ESI) m/z 447.1 [M-H]^-, 483.1 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(5-(シクロペンチルオキシ)-2-メチルフェニル)尿素(55h):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率76%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.01-7.99 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.51-6.48 (dd, J= 5.6 Hz, J= 5.6 Hz,0.2 Hz, 1H), 4.75-4.74 (m, 1H), 2.75-2.70 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 8H), 1.42-1.38(m, 2H), 1.01-1.98 (t, J=8Hz, 3H). ¹³CNMR (100 MHz アセトン-d6): δ 154.56, 153.62, 136.75, 136.64, 135.76, 128.05, 125.09, 123.49, 123.07, 123.07, 122.17, 122.17, 109.66, 106.38, 82.15, 33.39, 33.39, 29.99, 27.92, 24.10, 24.10, 22.18, 17.35, 14.02.

1-(4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(5-(メトキシメトキシ)-2-メチルフェニル)尿素(55i):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率70%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, アセトン-d6): δ = 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.3, 2H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.6, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.71 (t, J=7.6, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 0.93 - 0.89 (t,J=7.8Hz, 3H)ppm.¹³CNMR (100 MHz アセトン-d6): δ 156.07, 152.45, 148.35, 140.15, 138.13, 131.93, 131.11, 129.97, 120.57, 119.10, 118.18, 111.30, 109.96, 109.81, 94.35 55.45, 29.99, 27.92, 22.18, 17.35, 14.02 ppm. MS (ESI) m/z 408.1 [M-H]^-, 444.1 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素(55l):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率80%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 7.34 (s, 2H), 7.11 - 6.93 (m, 4H), 6.66 (s, 2H), 6.48 (s, 2H), 6.25 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 6.14 - 6.03 (m, 4H), 5.94 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 4H), 1.00 - 0.95 (m, 3H), 0.69 - 0.64 (m, 3H), 0.28 - 0.22 (m, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d) δ: 160.36, 154.56, 154.07, 140.81, 136.75, 135.76, 129.04, 125.09, 123.07, 123.07, 122.17, 122.17, 117.53, 111.81, 110.08, 29.99, 27.92, 22.18, 14.02.ppm. MS (ESI) m/z 352 [M-H]^-, 388 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素(55m):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率80%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ: 7.78 (s, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.37 (d, J=10.6, 1H), 7.22 (dd, J=15.4, 7.2, 1H), 7.08 (d, J=8.0, 1H), 6.71 (t, J=8.2, 1H), 2.77 (t, J=7.6, 2H), 1.77 - 1.54 (m, 2H), 1.47 - 1.17 (m, 2H), 0.96- 0.93 (t, J=7Hz,, 3H)ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d) δ 160.36, 154.56, 154.07, 140.81, 136.75, 135.76, 129.04, 125.09, 123.07, 123.07, 122.17, 122.17, 117.53, 111.81, 110.08, 29.99, 27.92, 22.18, 14.02ppm. MS (ESI) m/z 352 [M-H]^-, 388 [M+Cl]^-.

1-(3-フルオロフェニル)-3-(4-(4-(3-オキソブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)尿素(55n):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率75%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.54-8.51 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.81 - 7.56 (m, 4H), 7.58 - 7.55 (d,J=12Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (d, J=8Hz, 1H), 6.73-6.69 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.95-2.88 (m, 4H), 2.12 (s, 3H),ppm. ¹³C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 206.98, 160.36, 154.07, 153.06, 140.81, 136.75, 135.76, 129.04, 123.07, 123.07, 122.17, 122.17, 121.34, 117.53, 111.81, 110.08, 41.35, 28.57, 20.36.ppm. MS (ESI) m/z 366 [M-H]^-, 402 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-(エトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素(55o):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率72%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ: 8.46 - 8.38 (m, 3H), 7.76 - 7.70 (m, 4H), 7.58 - 7.55 (d,J=11Hz, 1H), 7.27-7.24 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.17-7.15(d, J=7Hz, 1H), 6.74-6.71 (t, J=7Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.57-3.52 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.16-1.13 (t, J = 6.6 Hz, 3H)ppm. ¹³C NMR (100 MHz, アセトンd6) δ 164.26, 161.86, 152.22, 145.85, 140.05, 131.95, 130.14, 121.06, 120.89, 119.35, 114.13, 108.63, 108.42, 105.64, 105.38, 65.30, 63.54, 14.55, -43.88.ppm. MS (ESI) m/z 354 [M-H]^-, 390 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(2-メチル-5-(3-オキソブチル)フェニル)尿素(55p):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率72%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.79- 2.73 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)ppm. ¹³C NMR (100 MHz MeOD-d4) δ 208.15, 154.56, 139.69, 138.44, 136.75, 135.76, 130.90, 128.16, 125.90, 125.09, 123.54, 123.07, 123.07, 122.17, 122.17, 40.44, 31.99, 29.99, 28.57, 27.92, 22.18, 17.35, 14.02 ppm. . MS (ESI) m/z 417.9 [M-H]^-, 453.8 [M+Cl]^-.

1-(4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)尿素(55q):(精製溶離液:DCM/MeOH、99:2)。収率67%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 9.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 6.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.71 (p, J = 7.9 Hz, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.00 (t, J = 6.6 Hz, 3H).ppm. ¹³C NMR (100 MHz MeOD-d₄) δ 159.43, 154.56, 154.07, 139.94, 136.75, 135.76, 134.14, 133.93, 125.09, 123.07, 123.07, 122.17, 122.17, 115.14, 29.99, 27.92, 22.18, 14.02 ppm. . MS (ESI) m/z 353 [M-H]^-.

(実施例10)

試薬及び条件:i.ピリジン、5時間、室温。ii. H₂、Pd/C、MeOH;iii a)t-BuONO、CH₃CN、20分間。0℃;b)TMSN₃、CH₃CN、2時間、室温;iii(58eの場合) a)NaNO₂、H₂SO₄ 25%、20分間。0℃;b)NaN₃、2時間、室温;v.アルキン、CuSO₄・5H₂O、アスコルビン酸ナトリウム、H₂O tBuOH(1:1)、MW10分間、120℃;

合成スルホンアミド誘導体の一覧は、Table 2(表3)で報告されている。

スルホンアミド58〜59a〜eを調製するための一般的な手順
5mLの無水ピリジン中の適正な芳香族アミン(1当量)の撹拌した溶液に、0℃にて、対応する塩化スルホニル(1.1当量)を添加した。対応する溶液を、窒素雰囲気下で室温にて5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を20mLの2N HClで酸性化し、水性相を数回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮した。

N-(2-ヒドロキシ)-3-ニトロ-フェニルベンゼンスルホンアミド(58a)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(ヘキサン-AcOEt、3:1)上で精製した。収率84%。¹H NMR (アセトン): δ 8.70 (s, 1H), 8.59, (s, 1H), 8.45-8.42 (d, J=12 Hz, 1H), 8.13-8.12 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.83-7.79 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.02-6.98 (t, J=8 Hz, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z 292.8 [M-H]^-.

N-(2-ヒドロキシ)-4-ニトロ-フェニルベンゼンスルホンアミド(59a)。¹H NMR (MeOD-d₄): δ 8.25-8.22 (dd, 2H, J= 8.4 Hz), δ 7.93-7.91 (dd, 2H, J= 8.4 Hz), 7.33-7.31 (d, 1H), 6.97-6.94 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.73 (t, J= 7.6 Hz, H), 6.66-6.64 (d, J= 8 Hz,1 H) ppm. ¹³C NMR (MeOD-d₄): δ 150.36, 150.06, 128.56, 127.06, 125.55, 123.55, 119.29, 115.53 ppm. MS: m/z 292.8 [M-H]^-

N-(4-メトキシ)-3-ニトロ-フェニルベンゼンスルホンアミド(58b)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(ヘキサン-AcOEt、3:1)上で精製した。収率84%。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 8.57 (s, 1H), 8.39-8.37 (d, J= 8Hz, 1H), 7.97-7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65-7.61 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.99-6.97 (dd, J=8.1 Hz, 2H), 6.78-6.76 (dd, J= 8.1 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.75 (s, 3H) ppm. MS (ESI): m/z 309 [M+H]⁺.

N-(2-トリフルオロメチル)-3-ニトロ-フェニルベンゼンスルホンアミド(58c)。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(ヘキサン-AcOEt、3:1)上で精製した。収率84%。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 8.56 (s, 1H), 8.40-8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8 Hz, 1H), 7.86-7.84 (d, J=8 Hz, 1H), 7.69-7.64 (t, J=8 Hz, 1H), 7.61-7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H). ¹³C NMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 148.16, 140.78, 133.53, 133.17, 132.66, 130.53, 127.79, 126.83, 126.78, 126.31, 124.91, 122.51, 122.02 MS (ESI): m/z 286.8 [M+Na]⁺.

N-(2-トリフルオロメチル)-4-ニトロ-フェニルベンゼンスルホンアミド(59c)、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(ヘキサン-AcOEt、3:1)上で精製した。収率84%。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 8.27-8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91-7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61-7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7.25 (t, J=8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 150.80, 144.33, 139.34, 133.61, 128.99, 127.14, 126.03, 124.00 ppm.

N-(2-メチル)-3-ニトロ-フェニルベンゼンスルホンアミド(58d)、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(ヘキサン-AcOEt、3:1)上で精製した。収率84%。¹H NMR (アセトン): δ 8.49-8.47 (m, 2H), 8.09-8.07 (d, J=8 Hz, 1H), 7.87-7.83 (t, J=8 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 4H) ppm.

N-(イソキノリン-6-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(58e):(精製溶離液:PE-AcOEt:4-1)、収率67%。¹H NMR (DMSO d-₆): δ 9.56 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.44-8.41 (m, 2H), 8.21-8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.07-8.05 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.01-7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.55-7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H)ppm.

N-(2-メチル)-4-ニトロ-フェニルベンゼンスルホンアミド(59d)、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(ヘキサン-AcOEt、3:1)上で精製した。収率84%。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d):δ 8.28-8.251 (m, 2H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.27-7.25- (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 2.02 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz CDCl₃-d): δ 150.17, 145.28, 133.35, 131.20, 128.45, 127.27, 125.19, 124.30, 17.61 ppm. MS: m/z 314.8 [M+Na]+

スルホンアミド60a〜e及び61a〜dを調製するための一般的な手順
適正なスルホンアミド(400mg、1.35mmol)を、20mLの無水EtOH中で可溶化し、炭上パラジウム(60mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、真空で濃縮し、粗生成物を、適切な溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で精製した。

3-アミノ-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(60a)(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率92%。¹H NMR (アセトン): δ 8.29 (s, 1H), 7.27-7.24 (d, J=12 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.99-6.97 (d, J=8 Hz, 1H), 6.95-6.92 (t, J=8 Hz, 1H), 6.82-6.75 (m, 2H), 6.74-6-72 (t, J=4 Hz, 1H), MS (ESI): m/z 286.8 [M+Na]⁺.

4-アミノ-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(61a)¹H NMR (MeOD-d₄): δ 7.55-7.53 (dd, J= 8.8 Hz, 2H,), 7.42-7.40 (dd, J= 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H,), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 2H), 6.55-6.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H) ppm. MS: m/z 286.8 [M+H]+.

3-アミノ-N-(4-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(60b)(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率92%。¹H NMR (アセトン): δ 7.3 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.96-6.94 (dd, J=8Hz, 2H), 6.72-6.70 (dd, J= 8.0Hz, 2H), 3.72 (s, 3H)ppm. MS: m/z 300.8 [M+Na]⁺.

3-アミノ-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(60c)(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率84%。¹H NMR (アセトン): δ 7.63-7.61 (d, J=8 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.24-7.20 (t, J=8 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.07-7.05 (d, J=8 Hz, 1H), 6.90-6.88 (d, J=8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H). MS (ESI): m/z 338.8 [M+Na]⁺.

4-アミノ-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(61c)(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率84%。¹H NMR (アセトン): δ 7.53-7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.45-7.43 (d, J=8 Hz, 2H), 7.30-7.28 (t, J= 8Hz, 1H), 6.62-6.60 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H). MS (ESI): m/z 338.8 [M+Na]⁺.

3-アミノ-N-(o-トリル)ベンゼンスルホンアミド(60d)¹H NMR (アセトン): δ 8.14 (s, 1H), 7.2-6.92 (m, 6H), 6.92-6.86 (d, J=8 Hz, 1H), 6.85-6.84 (d, J=8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H) ppm. MS (ESI): m/z 262.9 [M+H]⁺, 284.8 [M+Na]⁺.

3-アミノ-N-(イソキノリン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド(60e):化合物59e(400mg、1.35mmol)を、20mLの無水EtOH中で可溶化し、炭上パラジウム(60mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、真空で濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE-AcOEt:4-1)上で精製した、収率67%。¹H NMR (DMSO d-₆): δ 10.23 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.41-9.40 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.59-7.56 (t, J=8Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09-7.06 (t, J= 8.0Hz, 1H), 6.80-6.78 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.66-6.64 (d, J= 8.0Hz), 5.50 (s, 2H) ppm. MS (ESI): m/z 299.8 [M+H]⁺, 321.8 [M+Na]⁺.

アジド62a〜c及び63a〜dを調製するための一般的な手順
アミン(100mg、0.41mmol)を、CH₃CNに溶解し、氷塩浴で0℃に冷却した。この撹拌した溶液に、tBuONOを添加し、混合物を10分間撹拌し、この後、TMSN₃を10分間滴下添加し、生じた褐色溶液を室温にて撹拌した。1時間後、溶媒を減圧で除去し、残留物を、適切な溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で精製した。

3-アジド-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(62a)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。¹H NMR (アセトン): δ 8.42 (s, 1H), 7.58-7.56 (d, J=8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, J=8 Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.27 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.00-6.96 (t, J=8.0 Hz, 1H) 6.81-6.77 (m, 2H). MS (ESI): m/z 288.8 [M-H]^-.

4-アジド-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(63a)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。¹H NMR (MeOD-d₄): δ 7.73-7.72 (dd, J= 2.4 Hz, 2H), 7.36-7.35 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.09-7.07 (dd, J= 8.8 Hz, 2H), 6.94-6.90 (m, H), 6.73-6.66 (m, 2H) ppm. MS: m/z 312.8 [M+Na]⁺

3-アジド-N-(2-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(62b)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率92%。¹H NMR (アセトン): δ 7.5 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.06-7.04 (dd, J=8Hz, 2H), 6.74-6.72 (dd, J= 8.0Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)ppm. MS: m/z 300.8 [M+Na]⁺.

3-アジド-N-(o-トリル)ベンゼンスルホンアミド(62c)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、4:1)。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 7.51-7.49 (d, J=8 Hz, 1H), 7.43-7.39 (t, J=8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, J=8 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 2.02 (s, 3H) ppm. MS (ESI): m/z 310.8 [M+Na]⁺.

3-アジド-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(62d)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、4:1)。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 7.84-7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.27-7.23 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.18- 7.16 (d, J= 8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H) ppm. MS (ESI): m/z 364.8 [M+Na]⁺.

4-アジド-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(63c)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、4:1)。¹H NMR (400 MHz CDCl₃-d): δ 7.81-7.79 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.74-7.71 (d, J= 7.4Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.22-7.18 (t , J= 8 Hz, 1H),7.02-6.98 (m, 3H) ppm. m/z 364.7 [M+Na]⁺.

3-アジド-N-(イソキノリン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド(62e):適正なアミン(100mg、0.41mmol)を、CH₃CNに溶解し、氷塩浴で0℃に冷却した。この撹拌した溶液にtBuONOを添加し、混合物を10分間撹拌し、この後、TMSN₃を10分間滴下添加し、生じた褐色溶液を室温にて撹拌した。1時間後、溶媒を減圧で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE-AcOEt:4-1)上で精製した、収率67%。¹H NMR (DMSO d-₆): δ¹H NMR (DMSO d-₆): δ 9.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.74-7.33 (m, 6H), 7.09-7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): m/z 325.8 [M+H]⁺, 347.7 [M+Na]⁺.

化合物64a、64b、64c、64d、64e、64f、65a、65c、66d、67d及び68を調製するための一般的な手順。
適切なアルキン(6.08mmol)及び適正なアジド(5.07mmol)を、小型電磁撹拌棒を備えた10mLガラスバイアル中において、水及びt-BuOH(各1.5mL)の1:1の混合物中で懸濁した。これに、アスコルビン酸ナトリウム(2.5mmol)及び硫酸銅(II)五水和物(2.50mmol)を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下で125℃にて、300Wの照射電力を使用して10分間加熱した。この後、溶媒を減圧で除去し、水を添加し、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。粗製物を、適正な溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、望ましいトリアゾール化合物64a、64b、64c、64d、64e、64f、65a、65c、66d、67d及び68を得た。

3-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(64a)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率82%。¹H NMR (400 MHz, アセトン): δ 8.48 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 8.11-8.09 (d, J=8 Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J=8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (t, J=8 Hz, 1H), 7.37-7.35 (d, J=8 Hz, 1H), 6.99-6.95, (t, J=8 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, アセトン): δ 149.88, 142.46, 137.68, 130.44, 137,68, 130.44, 126.66, 126.50, 124.40, 124.19, 123.58, 119.90, 119.47, 118.32, 115.59, 31.30, 24.94, 21.95, 13.19. MS (ESI): m/z 370.7 [M-H]^-.

4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(65a)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、4:1)。収率80 ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ 8.34 (s, H), 7.93-7.87 (m, 4H), 7.33-7.31 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.765-7.727 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.67-6.65 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.78-2.74 (t, J=7.6 Hz, 2H) 1.74-1.66 (五重線, 2H), 1.45-1.36 (sx, 2H), 1.27-1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H,) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, MeOD-d₄): δ 150.64, 149.22, 140.03, 129.07, 126.59, 125.18, 124.12, 119.86, 115.45, 31.12, 24.93, 22.10, 12.91 ppm. MS: m/z 372.8 [M+H]+, 394.8 [M+Na]⁺

3-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(64b)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率79%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.10 (s, 1H), 7.95-7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.66 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.52 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.07-7.04 (dd, J= 8.2Hz, 2H), 6.77-6.75 (dd, J=8.2Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.78-2.75 (t, J= 7.7Hz, 2H), 1.71-1.64 (五重線 J=7.4 Hz, 2H), 1.43-1.36 (sx, J= 7.6 Hz, 2H), 0.95-0.91 (t J= 7.6Hz, 3H)ppm. ¹³C NMR (100 MHz, MeOD-d₄): δ 158.45, 149.70, 141.20, 137.55, 130.75, 127.59, 125.89, 124.43, 119.27, 118.84, 114.46, 55.90, 31.84, 25.52, 21.87, 13.85 ppm. MS: m/z 372.8 [M+H]+, 394.8 [M+Na]⁺

3-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(o-トリル)ベンゼンスルホンアミド(64c)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率90%。¹H NMR (400MHz, アセトン): δ 8.56 (s, 1H), 8.35.8.33 (d, J=8 Hz, 1H), 8.25-8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14-8.11 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.17-7.10 (m 4H), 2.77-2.73 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.73-1.65 (q, J=8.0 Hz, 2H), 1.43-1.37 (五重線, J=8.0 Hz, 2H),0.95-0.91 (t, J=8 Hz, 1H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, アセトン): 149.06, 142.56, 137.76, 134.78, 134.16, 130.91, 130.72, 126.78, 126.51, 126.37, 126.28, 123.51, 119.46, 118.11 31.22, 24.95, 21.95, 17.18, 13.18 ppm. MS (ESI): m/z 371.7 [M+H]⁺.

3-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(64d)(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率90%。¹H NMR (アセトン): δ 8.78 (s, 1H), 8.41-8.37 (m, 3H), 8.18-8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89-7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82-7.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m 2H), 7.54-7-52 (d, J= 8Hz, 1H), 7.45-7.44 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.77-2.73 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.71-1.67 (q, J=8.0 Hz, 2H), 1.45-1.35 (五重線, J=8.0 Hz, 2H),0.94-0.89 (t, J=8.0 Hz, 1H) ppm.¹³C NMR (アセトン): 149.1, 142.66, 137.89, 134.15, 133.28, 130.93, 127.40, 126.90, 126.28, 124.80, 123.85, 122.29, 119.54, 118.03, 31.22, 24.95, 21.95, 13.18ppm. MS (ESI): m/z 425 [M+H]⁺.

4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(65c)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率93%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.79-7.81 (m, 4H) 7.75 (s, 1H), 7.57-7.53 (t, J=8 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J= 8Hz, 1H), 8.41-8.37 (m, 3H), 8.18-8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89-7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82-7.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m 2H), 7.54-7-52 (d, J= 8Hz, 1H), 6.94, (s, 1H), 2.79-2.75 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.73-1.65 (五重線, J=8.0 Hz, 2H), 1.43-1.36 (sx, J=8.0 Hz, 2H),0.95-0.91 (t, J=8.0 Hz, 1H) ppm.¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): 149.9, 140.8, 137.99, 133.88, 133.56, 129.53, 126.71, 125.70, 124.94, 124.09, 122.27, 120.88, 118.45, 31.32, 25.24, 22.24, 13.76 ppm. MS (ESI): m/z 425 [M+H]⁺.

3-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(イソキノリン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド(64e)。(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率77%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 9.23 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 3H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.55-7.46 (m, 2H), 2.74-2.71 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.66-1.59 (五重線, J=8.0 Hz, 2H), 1.39-1.25 (sx, J=8.0 Hz, 2H),0.90-0.86 (t, J=8.0 Hz, 1H) ppm.¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): 152.43, 149.84, 142.93, 141.34, 137.68, 132.70, 131.10, 130.51, 129.38, 128.51, 127.38, 126.85, 124.13, 118.81, 115.75, 31.36, 25.25, 22.26, 13.62 ppm. MS (ESI): m/z 408.8 [M+H]⁺.

3-(4-(エトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(66d):(精製溶離液:PE/EtOAc、7:2)収率85%、白色固体¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.09 (1H, s), 7.99-7.97 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.79-7.75 (t, 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.26-7.22 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.63-3.58 (q, 2H), 1.24-1.20 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): 146.95, 140.78, 137.44, 133.39, 130.80, 126.99, 126.07, 125.84, 124.87, 124.69, 122.09, 120.58, 118.71, 66.39, 63.99, 15.07 ppm. MS (ESI): m/z 427 [M+H]⁺.

3-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(2(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(67d):(精製溶離液:PE/EtOAc、7:2)、収率78%、黄色固体。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.06 (s, 1H), 8.01-8.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (1H, s), 7.60-7.56 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.80-2.78 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 0.99-0.94 (m, 6H)ppm. ¹³C NMR (CDCl₃): δ 149.95, 145.96, 143.95, 137.71, 133.39, 160.71, 126.68, 125.29, 124.91, 124.15, 118.51, 38.27, 27.62, 23.51, 22.36 ppm. MS: m/z 438.8 [M+H]⁺

3-(4-(エトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(イソキノリン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド(68e):(精製溶離液:ヘキサン-AcOEt、3:1)。収率74%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90-7.17 (m, 3H), 7.70-7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63.7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.62-3.57 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.22-1.18 (t, J= 7.8 Hz, 3H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): 152.57, 146.93, 143.22, 141.49, 137.46, 132.52, 130.90, 128.22, 127.44, 124.33, 120.66, 119.97, 66.51, 63.97, 15.11 ppm. MS (ESI): m/z 425 [M+H]⁺.

(実施例11)

試薬及び条件:i.ピリジン、5時間、室温;ii. NaN₃、NH₄Cl、DMF、12時間、還流;iii. K₂CO₃、H₂O、15分間。還流。

3-シアノ-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(69)。5mLの無水ピリジン中の68(1当量)の撹拌した溶液に、0℃にて塩化スルホニル57d(1.1当量)を添加した。対応する溶液を、窒素雰囲気下で室温にて5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を1N HClで酸性化し、水性相を数回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮した。(PE-AcOEt、7:3)。収率75%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.99-7.94 (m, 2H),7.82-7.80 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.30-7.26 (t, J= 8Hz, 1H), 6.97 (s, 1H) ppm. . MS (ESI): m/z 425 [M+H]⁺.

3-(2H-テトラゾール-5-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(70)、DMF(5mL)中の69(500mg、1.53mmol)、NaN₃(299mg、4.60mmol)、NH₄Cl(328mg、6.12mmol)の混合物を、130℃にて6時間加熱した。この後、rxnを室温にし、水を、連続して撹拌しながら添加した。次いで、混合物をpH2に酸性化した。混合物を、DCM(3×25mL)で抽出し、5%のLiCl水溶液で洗浄し、次いで、無水Na₂SO₄で脱水した。溶媒を減圧で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM-MeOH、94:6)上で精製した。収率95%、白色固体。融点138.40℃。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d) : δ 8.47 (s, 1H), 8.20-8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.07-7.03 (t, J= 7.6Hz, 1H) ppm. ¹³CNMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 163.42, 140.86, 133.70, 133.01, 131.54, 130.13, 130.00, 129.15, 127.37, 126.62, 126.10, 125.85, 124.65, 123.08, 119.22 ppm MS

3-(2H-テトラゾール-5-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドベンゼンスルホンアミドカリウム塩(71)。70(50mg、0.13mmol)及びK₂CO₃(37.42mg、0.26mmol)を、1.5mLの水に溶解した。CO₂の放出を停止した後で、溶液を15分間還流させ、その後蒸発乾固させた。生じた固体をACNから再結晶化した。Mp 224-226 収率82%白色固体¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d) : δ 8.02 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44-7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.44-6.40 (t, J=7.9 Hz, 1H) ppm.

(実施例12)

試薬及び条件:i. a)t-BuONO、CH₃CN、20分間。0℃;b)TMSN₃、CH₃CN、2時間、室温;ii. CuSO₄・5H₂O、アスコルビン酸ナトリウム、H₂O tBuOH(1:1)、MW120℃、10分間、iii. H₂、Pd/C、MeOH、1時間、iv. 2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート、CH₂Cl₂、5時間、室温。

化合物74及び75を調製するための一般的な手順。
適正な4-ニトロアニリン(7.24mmol)を、CH₃CNに溶解し、氷塩浴で0℃に冷却した。この撹拌した溶液に、tBuONO(8.69mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌し、この後、TMSN₃(10.86mmol)を10分間滴下添加し、生じた褐色溶液を室温にて撹拌した。1時間後、溶媒を減圧で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した。

1-アジド-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(74):(精製溶離液:PE/AcOEt、7:3)。収率88%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.74-7.72 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.96-6.94 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)ppm. ¹³CNMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 152.03, 144.93, 153.31, 120.03, 117.03, 106.97, 56.42 ppm. MS (ESI) m/z 195.1 [M+H]⁺, 218.1 [M+Cl]^-.

1-アジド-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(75):(精製溶離液:PE/EA、9:1)。収率60%、黄色固体。¹H NMR(400MHz、CDCl₃):δ8.02-7.92(m、2H)、7.19-7.15(t、J=16Hz、1H)ppm。

化合物76及び77を調製するための一般的な手順。
適切なアルキン14a又は14b(0.10mmol)及び適正なアジド(0.09mmol)を、小型電磁撹拌棒を備えた10mLガラスバイアル中において、水及びt-BuOH(各1.5mL)の1:1の混合物中で懸濁した。これに、アスコルビン酸ナトリウム(0.1当量)及び硫酸銅(II)五水和物(0.10mmol)を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下で125℃にて、300Wの照射電力を使用して10分間加熱した。この後、沈殿物を濾別し、シリカ上で精製して、最終生成物76又は77を得た。

4-イソペンチル-1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(76):(精製溶離液:PE/EA、8:3)。収率94%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.24 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 2.76-2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 3H), 0.88-0.87 (d, J=6.0 Hz)ppm. MS (ESI) m/z 291.32 [M+H]⁺

4-ブチル-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(77)。(精製溶離液:PE/EA、7:3)。収率63%、黄色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.24-8.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.91-7.90 (d, J=4.0Hz, 1H), 2.72-2.69 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 3H) ppm.

化合物78及び79を調製するための一般的な手順
適正なトリアゾール化合物76又は78(1.60mmol)を、30mLのMeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(25mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発して、78又は79を純粋化合物として得た。

4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシアニリン(78):生成物を純粋化合物として得た。収率99%、黄色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.58 (s, 1H), 7.27-7.25 (dd, J=8.0 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.22-6.20 (dd, J=8.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.73-2.69 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.57-1.54 (m, 3H), 0.89-0.88 (d, J=5.6 Hz, 6H)ppm.

4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-フルオロアニリン(79)。生成物を純粋化合物として得た。収率99%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.57 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, J= 8.0 Hz 1H), 6.44-6.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.65-1.62 (d, J= 6.0 Hz, 2H),1.65-1.62 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 235 [M+H]⁺.

化合物80及び81を調製するための一般的な手順。
適正なアニリン78又は79(0.10mmol)を、無水DCM(15mL)中の2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(0.15mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を、窒素雰囲気下で室温にて9時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をシリカ上で精製して、最終生成物80又は81を得た。

1-(4-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(80):(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率78%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.12-8.06 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.83-2.80 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.71-1.63 (m, 3H), 0.98-0.97 (d, J=7.8Hz, 6H)ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 153.05, 152.05, 148.40, 136.61, 134.63, 132.90, 127.92, 126.70, 126.17, 124.85, 124.78, 122.62, 122.53, 121.46, 121.08, 114.12, 56.43, 38.52,27.77, 23.66, 22.52 ppm. MS (ESI) m/z 448.3 [M+H]⁺

1-(4-(4-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(81)。(精製溶離液:DCM/MeOH、98:2)。収率70%、黄色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.99-7.97 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.91-7.89 (d, J= 8.0, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.72-7.68 (t, J= 8.0, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 2.79-2.75 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.71-1.67 (t, 16.0 Hz, 2H), 1.42-1.37 (m, 2H), 0.94-0.90 (t, 16.0 Hz, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 420 [M-H]^-.

(実施例13)

試薬及び条件:i. NaN₃、HCl、EtOH:H₂O、還流、12時間;ii. CuSO₄・5H₂O、アスコルビン酸ナトリウム、H₂O-THF(1:1)、室温、5時間、iii. H₂、Pd/C、MeOH、1時間、iv. 2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート、CH₂Cl₂、5時間、室温。

2-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ニトロピリジン(84)。エタノール(8mL)及び水(3mL)の混合物中の2-クロロ-5-ニトロピリジン82(100mg、0.63mmol)の溶液を、NaN₃(81mg、1.26mmol)で慎重に処理した。濃縮HCl(0.8mL)を室温にて滴下添加した。反応物を還流状態で終夜撹拌し、次いで、室温に冷却した。この後、飽和NaHCO₃を添加し、pH7に調整した。DCM(15mL)を添加し、rxnを水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濃縮して、黄色残留物を得た。残留物及び適切なアルキン(90μL、0.75mmol)を、水及びTHF(各1.5mL)の1:1の混合物中で懸濁した。これに、アスコルビン酸ナトリウム(1.0当量)及び硫酸銅(II)五水和物(1.0mmol)を添加した。混合物を室温にて5時間撹拌した。この後、反応物をNH₄ClとAcOEtの飽和水溶液との間で分割し、15分間撹拌した。有機層を分離し、Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM/MeOH、98:2)上で精製した。収率75%、黄色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.28 (s, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 2.80-2.76 (t, J=7.8 Hz, 2H),1.67-1.58 (m, 3H), 0.84-0.82 (d, J=8.0Hz, 6H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 152.24, 150.03, 144.99, 143.23, 134.59, 118.55, 114.44, 113.60, 38.08, 27.56, 23.48, 22.32 ppm. MS (ESI) m/z 260.3 [M-H]^-

6-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(85):84(1.60mmol)を、30mLの無水MeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(25mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発した。生成物を純粋化合物として得た。収率99%、黄色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.14 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.80-2.76 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.74-1.58 (m, 3H), 0.95-0.93 (d, J= 8.0 Hz, 6H)ppm. MS (ESI) m/z 232.3 [M+H]⁺.

1-(6-(4-イソペンチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(86)。アニリン85(0.10mmol)を、無水CH₂Cl₂(15mL)中の2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(0.15mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を、窒素雰囲気下で室温にて9時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をシリカ上で精製して、最終生成物を白色固体として得た。(精製溶離液:DCM-MeOH、98:2)。収率61%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆): δ 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28-8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14-8.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.33-7.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.80-2.75 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.64-1.61 (m, 3H), 0.96-0.94 (d, J=8.0 Hz, 6H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, アセトン-d₆): δ 152.31, 148.41, 144.17, 138.61, 138.26, 136.46, 132.84, 128.80, 125.95, 125.65, 123.96, 117.98, 117.71, 113.35, 38.34, 27.33, 23.23, 21.91, 21.64 ppm. MS (ESI) m/z 419.3 [M+H]⁺.

(実施例14)

試薬及び条件:i. Ac₂O、ピリジン、0℃から室温;ii. NH₄OH、95℃、5時間;iii. HNO₃、CH₃COOH、0℃から室温、3時間;iv. POCl₃、110℃、1時間;v. H₂、Pd/C、MeOH、1時間; vi. SnCl₂・2H₂O、HCl、室温、18時間。

4-アセチルイソクロマン-1,3-ジオン(88):ピリジン(2mL)を、0℃にて、無水酢酸中のホモフタル酸(1000mg、5.55mmol)のスラリーに撹拌しながらゆっくり添加した。生じた溶液を室温にて5時間撹拌した。この後、Et₂Oを添加し、生じた白色固体を濾取し、エーテルで2回すすいだ。収率75%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ d): δ 8.25-8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.62 (s, 1H),

3-メチルイソキノリン-1-オール(89):4-アセチルイソクロマン-1,3-ジオン(1000mg、4.90mmol)に、飽和NH₄OH水溶液(9mL)をゆっくり添加した。生じた鮮黄色懸濁液を、95℃にて5時間封管中で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。生じた白色固体を減圧で濾取し、乾燥させた。収率99%。白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ d): δ 11.61(br s, 1H), 8.39-8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62-7.58 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.40 (s, 3H)ppm.

3-メチル-4-ニトロイソキノリン-1-オール(90):酢酸(7mL)中の89(800mg、5.02mmol)の溶液に、0℃にて、90%硝酸(発煙)(2mL)を撹拌しながらゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。水を添加し、生じた固体を濾取し、乾燥させた。収率90% 黄色固体 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ d): δ 12.03(br s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.73-7.17 (d, 1H), 7.58-7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)ppm.

1-クロロ-3-メチル-4-ニトロイソキノリン(91):90(100mg、0.49mmol)及びPOCl₃(5mL)の混合物を、110℃にて1時間撹拌しながら加熱した。蒸留することによりPOCl₃を除去し、生じた残留物をNaHCO₃水溶液で中和し、AcOEt(3×25mL)で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発して、純粋化合物を得た。収率99% ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ d): δ 8.31-8.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84-7.80 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)ppm.

1-クロロ-3-メチルイソキノリン-4-アミン(53g)。濃縮HCl(15mL)中の91(800mg、3.59mmol)の溶液に、SnCl₂ 2H₂Oを添加した。反応混合物を、室温にて18時間撹拌した。この後、これを氷水に注ぎ、1N NaOHを添加することによりpH8に調整した。rxn混合物を、AcOEt(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水して、残留物を得、これをエタノールから結晶化して、純粋化合物を得た。収率84% ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ d): δ 8.23-8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73-7.64 (t, 1H), 7.59-7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.53 (s, 3H)ppm. MS (ESI) m/z 193.0 [M+H]⁺.

(実施例15)

試薬及び条件:i. a)H₂SO₄-H₂O(3:1)、100℃、30分間。;b)NaNO₂、0℃から室温;ii. a)NaH、DMF、0℃から室温、b)ヨウ化シクロペンチル(94aの場合)又はMOM-Cl(94bの場合)65℃、1時間;iii. H₂、Pd/C、MeOH、1時間。

4-メチル-3-ニトロフェノール(93):92(200mg、1.31mmol)を、H₂SO₄-H₂Oの3:1の混合物に溶解した。生じた混合物を100℃に30分間加熱した。この後、rxnを0℃に冷却し、NaNO₂の溶液を滴下添加した。1時間後、混合物を加熱還流した。反応の完了後、混合物をEtOAcで数回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮した。生じた混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(精製溶離液:PE-AcOEt、9:1)。黄色固体、収率70%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.48 (s, 3H)ppm.

94a及び94bを合成するための一般的手順:
93(500mg、3.26mmol)を、窒素雰囲気下で無水DMF(3mL)に溶解した。これに、NaH(86mg、3.58mmol)を0℃にて一度に添加した。20分後、DMF(1mL)中の適正なハロゲン誘導体(3.9mmol)の溶液(94aの場合、ヨウ化シクロペンチル、又は94bの場合、クロロメチルメチルエーテル)をカニューレにより添加した。生じた溶液を室温にて2時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、混合物をEtOAcで数回抽出し、5%LiCl(水溶液)で洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮した。

4-(シクロペンチルオキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼン(94a):(精製溶離液:PE-AcOEt、95:5)。収率70%。黄色液体、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.98 - 1.69 (m, 6H), 1.67 - 1.52 (m, 2H)ppm. MS (ESI) m/z 222.0 [M+H]⁺.

4-(メトキシメトキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼン(94b):94bを、純粋化合物として得た。収率99%。黄色液体、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (s, 1H), 7.34 - 6.90 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).ppm. MS (ESI) m/z 198.2 [M+H]⁺.

54a及び54bを合成するための一般的手順:
適正なニトロ化合物94a又は94b(0.40mmol)を、30mLのMeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(5mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発して、54a又は54bを純粋化合物として得た。

5-(シクロペンチルオキシ)-2-メチルアニリン(54a):黄色固体、収率99%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31-6.24 (m, 2H), 4.93 - 4.49 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 6H), 1.61 (s, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 192.3[M+H]⁺.

5-(メトキシメトキシ)-2-メチルアニリン(54b):黄色固体、収率99%。¹H NMR (400 MHz, CDCl_3-d) δ 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z 168.1[M+H]⁺.

(実施例16)

試薬及び条件:i. NaOH、H₂O、40℃、20分間。;ii. H₂、Pd/C、MeOH、12時間。

4-(4-メチル-3-ニトロフェニル)ブタ-3-エン-2-オン(96):3-ニトロ-4-メチルベンズアルデヒド(300mg、1.8mmol)、アセトン(20mL)及び水(10mL)の混合物に、40℃にて、5%NaOH水溶液(1mL)をゆっくり添加した。20分後、アセトンを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した(収率76%)。黄色油状物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 4H), 2.24 (s, 3H)ppm.

4-(3-アミノ-4-メチルフェニル)ブタン-2-オン(55n):化合物95(0.40mmol)を、30mLのMeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(5mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発した。収率99% ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.02 - 6.86 (m, 1H), 6.55 - 6.40 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 21.6, 14.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.08 (s, 1H). MS (ESI) m/z 178.0 [M+H]⁺.

(実施例17)

試薬及び条件:i. NH₂OH・HCl/NaOH、EtOH/H₂O、室温、1時間;ii. N-クロロスクシンイミド、乾燥DMF、室温、3時間;iii. 1-ヘキシン、CuSO₄・5H₂O、アスコルビン酸ナトリウム、H₂O tBuOH(1:1)、KHCO₃、MW80℃、15分間;iv.亜鉛、DCM、CH₃COOH、室温、7分間;v. 2-(トリフルオロメチル)-フェニル-イソシアネート、乾燥CH₂Cl₂、室温、12時間。

ベンズアルデヒドオキシム(98):塩酸ヒドロキシルアミン(1103mg、15.8mmol)を、水(10mL)に溶解し、10%NaOH水溶液で中和した。エタノール中の97(2000mg、13.2mmol)の溶液を、この混合物に、室温にて1時間撹拌しながらゆっくり添加した。この後、エタノールを減圧で蒸発した。水を添加し、rxn混合物をジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。98を、追加の精製をせずに、更なる反応に使用した。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.25 - 8.23 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.75 (s, 1H),7.73-7.72 (t, J=7.2 Hz, 2H) ppm. MS (ESI) m/z 164.9 [M-H]^-

N-ヒドロキシ-4-ニトロベンズイミドイルクロリド(99):98(100mg、0.60mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥DMF(2mL)に溶解した。この撹拌溶液に、N-クロロスクシンイミド(96.5mg、0.72mmol)を添加した。紫外線を20分間使用することにより、反応の開始を繰り上げた。3時間後、混合物を砕氷に注ぎ、Et₂Oで3回抽出した。有機層を収集し、無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を蒸発した。99を、追加の精製をせずに、更なる反応に使用した。

5-ブチル-3-(4-ニトロフェニル)イソオキサゾール(100):1-ヘキシン(28μL、0.25mmol)、99(50mg、0.25mmol)、KHCO₃(119mg、1.08mmol)を、小型電磁撹拌棒を備えた10mLガラスバイアル中において、水及びt-BuOH(各1.5mL)の1:1の混合物中で懸濁した。これに、アスコルビン酸ナトリウム(2mg、0.02mmol)及び硫酸銅(II)五水和物(2mg、0.02mmol)を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下で80℃にて、300Wの照射電力を使用して7分間加熱した。この後、溶媒を部分的に除去し、残留物をNH₄Cl ss(10mL)及びNH₄OH(0.5mL)と15分間撹拌し、次いで、EtOAcで抽出した。残留物を、最終的に、シリカゲル(PE/EtOAc、98:2)上で精製して、最終生成物を得た。収率76%¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.31-8.29 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.97-7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 2.84-2.80 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.46-1.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.98-0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm.

4-(5-ブチルイソオキサゾール-3-イル)アニリン(101):99(100mg、0.40mmol)を、DCMに溶解し、0℃に冷却した。亜鉛粉末(392mg、6mmol)及びAcOH(366μL)を添加し、反応混合物を室温にて30分間撹拌した。この後、混合物をセライトパッドで濾別した。NaHCO₃(ss)を添加することによりpH7に調整し、混合物を数回抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水した。収率70%。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.59-7.57 (m, 2H ), 6.72-6.71 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.77-2.73 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 0.96-0.93 (t, J= 7.6 Hz, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 216.9 [M+H]⁺

1-(4-(5-ブチルイソオキサゾール-3-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(102):100(100mg、0.46mmol)を、無水CH₂Cl₂(10mL)中の1-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート24(85μL、0.65mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を窒素雰囲気下で、室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(PE/EtOAc、95:5)。収率73%¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.99-7.97 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.71-7.69 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.58-7.56 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.18 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 2.78-2.77 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H) , 1.42-1.40 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.96-0.87 (t, J=6.8 Hz, 3H) ppm¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃-d): δ 174.66, 163.30, 152.83, 139.94, 136.25, 134.15, 133.10, 128.10, 126.20, 125.37, 124.86, 124.63, 124.22, 120.74, 98.30, 29.99, 26.83, 22.62, 13.94 ppm. MS (ESI) m/z 402.2 [M-H]^-

(実施例18)

試薬及び条件:i. NH₂OH・HCl/NaOH、EtOH/H₂O、室温、12時間;ii.吉草酸、EDC・HCl、HOBT、DMAP、乾燥CH₂Cl₂、乾燥DMF、室温、12時間;iii. Fe⁰、NH₄Cl、EtOH、H₂O、80℃、30分間;iv. 2-(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアネート、乾燥CH₂Cl₂、室温、12時間。

N'-ヒドロキシ-4-ニトロベンズイミドアミド(103):塩酸ヒドロキシルアミン(469mg、6.75mmol)を、水に溶解し、NaOH 2Nで中和した。エタノール中の102(500mg、3.37mmol)の溶液を、連続して撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温にて12時間撹拌し、次いで、DCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。収率 88.3%¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.26-8.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.82-7.80 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 1.57 (s, 1H) ppm. MS (ESI) m/z 181.9 [M+H]⁺MS (ESI) m/z 182.1 [M+H]⁺

5-ブチル-3-(4-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(104):EDC HCl(1587mg、8.28mmol)、HOBt(373mg、2.76mmol)及びDIPEA(1.44mL)を、0℃にて、DCM及びDMF(22mL)の10:1の混合物に溶解した。吉草酸(300μL、8.28mmol)を添加し、混合物を、窒素雰囲気下で室温にて1時間撹拌した。この後、103(4.1mmol)を添加し、混合物を、室温にて1時間、次いで、110℃にて12時間撹拌した。この後、溶媒を減圧で除去し、EtOAcで抽出した。有機相を5%LiCl(水)溶液で洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE/EtOAc、9:1)上で精製した。収率73%¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.20-8.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.13-8.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.91-2.87 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 0.91-0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H) ppm.

4-(5-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(105):104(95mg、0.38mmol)を、EtOH(30mL)及び水2.5mLの混合物中で可溶化した。これに、鉄粉(107.2mg、1.92mmol)及びNH₄Cl(11mg、0.19mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて加熱し、30分間撹拌した。この後、反応物を室温に温め、セライトパッドで濾過した。混合物を濃縮し、水(15mL)を添加し、続いてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。収率95%¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.84-7.83 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.70-6.68 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.90-2.86 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.82-1.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.43-1.41 (d, J=7.2 Hz, 2H), 0.95-0,92 (t, J=6.4 Hz, 3H) ppm.

1-(4-(5-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(106):105(0.46mmol)を、無水CH₂Cl₂(10mL)中の1-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート24(85μL、0.65mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を、窒素雰囲気下で室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(PE/EtOAc、9:1)。収率76% ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.58-7.56 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 1.86-1.82 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 0.96-0.94 (t, J=7.6 Hz, 3H) ppm ¹³C-NMR (100 MHz, アセトン-d₆ ): δ 180.10, 152.51, 142.51, 136.56, 132.78, 127.87, 125.98, 125.32, 123.81, 120.98, 118.33, 25.69, 21.82, 13.03 ppm.

(実施例19)

試薬及び条件:i. H₂SO₄/EtOH、100℃、3時間;ii. N₂H₄・H₂O、EtOH、100℃、48時間;iii. a) バレルアルデヒド、EtOH、100℃、12時間;b). I₂、K₂CO₃、DMSO、100℃、12時間;iv. H₂、Pd/C(10%)、CH₃OH、4時間;v. 2-(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアネート、乾燥CH₂Cl₂、室温、12時間。

4-ニトロ安息香酸エチル(108):107(200mg、1.19mmol)をH₂SO₄(4mL)及びEtOH(10mL)の混合物中で可溶化した。混合物を100℃にて1時間撹拌した。この後、溶媒を減圧で部分的に蒸発し、NaHCO₃でpH6に調整した。反応物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。収率:90%¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d ): δ 8.26-8.24 (d, J= 8.8, 2H), 8.19-8.17 (d, J= 8.8, 2H), 4.43-4.38 (m, 2H), 1.41-1.38 (t, J= 7.2, 3H) ppm.

4-ニトロベンゾヒドラジド(109):EtOH(20mL)中の108(180mg、0.92mmol)の溶液に、N₂H₄・H₂O(236μL)を添加した。生じた溶液を48時間加熱還流した。この後、混合物を室温にて温め、揮発物を真空で除去した。残留物をACNで結晶化した。収率85%¹HNMR (400 MHz, MeOD-d ): δ 8.31-8.29 (d, J= 8.8, 2H), 7.99-7.97 (d, J= 8.8, 2H) ppm.

2-ブチル-5-(4-ニトロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(110):EtOH中のバレルアルデヒド(58.7μL、0.55mmol)及び109(100mg、0.55mmol)の溶液を、還流状態で12時間加熱した。この後、溶媒を減圧で除去した。生じた残留物をDMSO(3mL)に再度溶解し、K₂CO₃(228.04mg、1.65mmol)及びI2(155.63mg、0.66mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて12時間撹拌した。反応の完了後、混合物を冷却し、Na₂S₂O₃で処理し、次いで、EtOAc(3×25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(PE/EtOAc、9:1)。収率:70%:¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 8.35-8.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.22-8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.97-2.93 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.86-1.82 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 0.99-0.95 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ppm.

4-(5-ブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリン(111):化合物110(0.40mmol)を、30mLのMeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(5mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発した。収率99%、溶離液DCM/MeOH、98:2、収率:72%、¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.80-7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.71-6.69 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.88-2.84 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 0.96-0.93 (t, J= 7.6 Hz, 3H) ppm.

1-(4-(5-ブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(112):アニリン111(31mg、0.14mmol)を、無水CH₂Cl₂(15mL)中の2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(22μL、0.15mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を、窒素雰囲気下で室温にて9時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をシリカ上で精製して、最終生成物を白色固体として得た。(精製溶離液:PE/EtOAc、7:3)。収率71%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, MeOD-d ): δ 7.95-7.93 (d, J= 8.4, 2H), 7.67-7.65 (d, J=8.8, 2H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 2.96-2.92 (d, J= 7.6, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.00-0.97 (t, J= 7.2, 3H) ppm. ¹³C-NMR (100 MHz, アセトン-d₆ ): δ 166.35, 164.11, 152.03, 142.81, 136.48, 132.79, 127.35, 125.90, 125.55, 123.65, 118.51, 29.30, 29.11, 28.92, 28.73, 28.54, 24.56, 21.82, 12.95 ppm.

(実施例20)

試薬及び状態:i. EtOH/H₂SO₄、100℃、3時間;ii. N₂H₄・H₂O、EtOH、100℃、12時間;iii. CH₃ONa、乾燥CH₃OH、室温、1時間;iv.、CH₃COOH、0℃、2時間;v. H₂、Pd/C(10%)、CH₃OH、3時間;vi. 2-(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアネート、乾燥CH₂Cl₂、室温、12時間。

ペンタン酸エチル(114):113(1000mg、9.79mmol)を、H₂SO₄(4mL)及びEtOH(10mL)の混合物中で可溶化した。混合物を100℃にて3時間撹拌した。この後、溶媒を減圧で部分的に蒸発し、NaHCO₃でpH6に調整した。反応物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。収率99%。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d ): δ 4.12-4.07 (q, J= 7.2, 2H), 2.29-2.25 (t, J= 8.0 Hz, 2H, ), 1.62-1.54 (m,2H), 1.37-1.30 (q, J= 8.0 Hz, 2H, ), 1.28-1.18 (t, J= 8.0 Hz, 3H) ppm.

ペンタンヒドラジド(115):EtOH(20mL)中の114(420mg、3.22mmol)の溶液に、N₂H₄・H₂O(783μL)を添加した。生じた溶液を12時間加熱還流した。この後、混合物を室温にて温め、揮発物を真空で除去した。115を、追加の精製をせずに、更なる反応に使用した。収率: 99% ¹HNMR (400 MHz, CDCl_3-d ): δ 7.25 (s, 1H), 2.15-2.119 (d, J=7.6, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.92-0.88 (t, J=7,2, 3H) ppm.

3-ブチル-5-(4-ニトロフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール(117):無水メタノール中の30%MeONa(2.36mmol)の溶液を、CH₃OH中の116(3.98mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。0℃にて、CH₃COOHでpH6に調整し、次いで115(4.3mmol)を添加した。rxnを室温にて2時間撹拌し、次いで溶媒を減圧で除去した。トルエン(10mL)を添加し、ディーンスタークトラップを用いて、反応物を還流状態で12時間加熱した。この後、反応物を冷却し、水及びEtOAcを添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで、抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。溶媒を減圧で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(PE/EtOAc、6:4)。収率60%, ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d: δ 8.37-8.35 (d, J=8.4, 2H), 8.29-8.24 (d, J= 7.6, 2H), 1.84-1-76 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 0.98-0.946 (t, J=7.2 Hz, ,3H) ppm.¹³C-NMR (100 MHz, アセトン-d₆ ): δ 160.05, 159.25, 148.07, 136.95, 127.13, 124.00, 77.39, 77.08, 76.76, 29.98, 26.36, 22.29, 13.58 ppm.

4-(5-ブチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(118):117(0.40mmol)を、30mLのMeOH中で可溶化し、10%炭上パラジウム(5mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、混合物をセライトパッドで濾別し、溶媒を減圧で蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(PE/EtOAc/TEA、6:4:0.5)。収率70% ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.77-7.75 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.68-6.66 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 2.77-2.75 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.72-1.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.38-1.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 0.91-0.88 (m, 3H) ppm.

1-(4-(5-ブチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(119):アニリン118(25mg、0.11mmol)を、無水CH₂Cl₂(15mL)中の2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(18μL、0.11mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を、窒素雰囲気下で室温にて12時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をシリカ上で精製して、最終生成物を白色固体として得た。(精製溶離液:PE/EtOAc、7:3)。収率70%、白色固体。¹HNMR (400 MHz, MeOD-d ): δ 7.95-7.89 (m, 4H), 7.66-7.56 (m, 4H), 7.29-7.25 (m), 2.81-2.77 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), 0.98-0.94 (t, J=7.6 Hz, 3H)ppm. ¹³C-NMR (100 MHz, MeOD-d₆ ): δ153.58, 146.64, 140.81, 135.86, 132.40, 126.77, 126.01, 125.67, 124.01, 121.78, 121.44, 118.53, 30.00, 29.31, 25.76, 21.88, 12.61 ppm.

(実施例21)

試薬及び条件:i. SOCl₂、100℃、1時間;ii. 115、DMAP、CH₂Cl₂、0℃、12時間;iii.ローソン試薬、ジオキサン、80℃、12時間。iv. Fe⁰、NH₄Cl、EtOH、H₂O、80℃、1時間;v. 2-(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアネート、乾燥CH₂Cl₂、室温、12時間。

4-ニトロベンゾイルクロリド(120):107(719.8mg、4.30mmol)を、1mLの無水SOCl₂と100℃にて1時間撹拌した。蒸留により過剰なSOCl₂を除去した。120を、追加の精製をせずに、更なる反応に使用した。

4-ニトロ-N'-ペンタノイルベンゾヒドラジド(121):乾燥DCM(5mL)中の120(500mg、4.30mmol)及びDMAP(525mg、4.30mmol)の溶液を、無水DCM中の120の溶液に滴下添加した。生じた混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(DCM/MeOH/TEA、98:2:0.5)、収率:67%、¹HNMR (400 MHz, MeOD-d ): δ 8.34-8.31 (d, J=8.8, 2H), 8.08-8.06 (d, J=8.8, 2H), 2.34-2.30 (q, J=7.2, 2H), 1.71-1.57 (q, 2H), 1.47-1.35 (t, J= 7.7 Hz, 3H) ppm.

2-ブチル-5-(4-ニトロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール(122):ローソン試薬(458mg、1.31mmol)を、無水ジオキサン(20mL)中の121の撹拌溶液に添加した。反応混合物を80℃にて24時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、得られた残留物を、水に溶解した。NaHCO₃(水溶液)を添加することによりpH9に塩基性化し、有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(PE/EtOAc、8:2)、収率60% ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.39-8.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.26-8.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.22-3.18 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 0.98-0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm.

4-(5-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アニリン(123):122(58mg、0.22mmol)を、EtOH(30mL)及び水2.5mLの混合物中で可溶化した。これに、鉄粉(62mg、1.1mmol)及びNH₄Cl(6mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を、80℃にて加熱し、30分間撹拌した。この後、反応物を室温に温め、セライトパッドで濾過した。混合物を濃縮し、水(15mL)を添加し、続いて、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。収率75% ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d ): δ 7.72-7.70(d, J=8.0, 2H),, 6.70-6.68 (d, J=8.0, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.10-3.06 (t, J=8.0, 2H), 1.82-1.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.49-1.40 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.97-0.93 (t, J=8.0 Hz, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 234.1 [M+H]⁺

1-(4-(5-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(124):アニリン123(25mg、0.11mmol)を、無水CH₂Cl₂(15mL)の2-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(17μL、0.11mmol)の溶液に一度に添加した。溶液を、窒素雰囲気下で室温にて12時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をシリカ上で精製して、最終生成物を白色固体として得た。(精製溶離液:PE/EtOAc、7:3)。収率68%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 7.57 (m,, 5H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 2.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.65 (dq, J = 7.7, 5.6 Hz, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - -1.07 (m, 3H)ppm.

(実施例22)

試薬及び条件:i. HSO₃Cl、2時間、120℃(82%);ii.ピリジン、5時間、室温;iii. H₂SO₄/EtOH、100℃、3時間;iv. N₂H₄・H₂O、EtOH、100℃、48時間;v. a)EtOH、100℃、12 oh;b). I₂、K₂CO₃、DMSO、100℃、12時間;

3-(クロロスルホニル)安息香酸(126):クロロスルホン酸(2mL、300.4mmol)を、125(500mg、40.9mmol)に添加し、混合物を120℃にて2時間撹拌した。この後、混合物をEtOAc(200mL)及び砕氷の混合物に滴下添加した。生じた沈殿物を収集し、酢酸エチルに溶解し、水(3×25mL)及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.40 (m 1H), 8.19 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H).ppm.

3-(N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸(127):5mLの無水ピリジン中の2-トリフルオロメチル-フェニルアニリン(1当量)の撹拌した溶液に、0℃にて塩化スルホニル126(1.1当量)を添加した。対応する溶液を、窒素雰囲気下で室温にて5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を1N HClで酸性化し、水性相を数回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮した。(PE-AcOEt、95:5)。収率75%、白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 9.44 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.08 (s, 1H).ppm. . MS (ESI): m/z 344 [M-H]^-.

エチル3-(N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)ベンゾエート(128):127(200mg、1.19mmol)を、H₂SO₄(4mL)及びEtOH(10mL)の混合物中で可溶化した。混合物を100℃にて1時間撹拌した。この後、溶媒を減圧で部分的に蒸発し、pH6にNaHCO₃で調整した。反応物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。収率:87%¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d ): δ8.41 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.9Hz, 1H), 4.36 (q,J= 7.6 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.5Hz, 3H). ppm.

3-(ヒドラジンカルボニル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(129):EtOH(20mL)中の128(90mg、0.24mmol)の溶液にN₂H₄・H₂O(58μL)を添加した。生じた溶液を48時間加熱還流した。この後、混合物を室温で温め、揮発物を真空で除去した。残留物をACNで結晶化した。収率85%¹HNMR (400 MHz, アセトン-d₆ ): δ 7.39 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 19.2, 12.6, 1.0 Hz, 2H), 6.84 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.07 - 6.01 (m, 2H), 5.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.00 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.66 (s, 1H).ppm.

2-ブチル-5-(4-ニトロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(130):EtOH中のバレルアルデヒド(15μL、0.14mmol)及び129(50mg、0.14mmol)の溶液を、還流状態で12時間加熱した。この後、溶媒を減圧で除去した。生じた残留物をDMSO(3mL)に再度溶解し、K₂CO₃(58mg、0.42mmol)及びI₂(43mg、0.16mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて12時間撹拌した。反応の完了後、混合物を冷却し、Na₂S₂O₃で処理し、次いで、EtOAc(3×25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(PE/EtOAc、8:2)。収率:73%¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d ): δ 8.21 (s, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.19 (s, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 4H), 1.67 - 1.62 (m, 3H), 1.40 - 1.35 (m, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 6H).ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-d) δ 166.44, 162.20, 144.51, 139.07, 135.27, 133.84, 132.13, 131.76, 128.46, 128.22, 127.97, 127.75, , 123.87, 27.52, 26.97, 22.18, 14.02 ppm.

(実施例23)

試薬及び条件:i. NH₂OH・HCl/NaOH、EtOH/H₂O、室温、12時間;ii.吉草酸、EDC・HCl、HOBt、DMAP、乾燥CH₂Cl₂、乾燥DMF、室温、12時間。

ヒドロキシ-3-(N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)ベンズイミドアミド(133):塩酸ヒドロキシルアミン(469mg、6.75mmol)を、水に溶解し、NaOH 2Nで中和した。エタノール中の132(3.37mmol)の溶液を、連続して撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温にて12時間撹拌し、次いで、DCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。収率99%¹HNMR (400 MHz, アセトン): δ 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 362.1 [M+H]⁺

3-(5-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(134):EDC HCl(1587mg、8.28mmol)、HOBt(373mg、2.76mmol)及びDIPEA(1.44mL)を、0℃にて、DCM及びDMF(22mL)の10:1の混合物に溶解した。吉草酸(300μL、8.28mmol)を添加し、混合物を、窒素雰囲気下で室温にて1時間撹拌した。この後、133(4.1mmol)を添加し、混合物を室温にて1時間、次いで110℃にて12時間撹拌した。この後、溶媒を減圧で除去し、EtOAcで抽出した。有機相を5%LiCl(水)溶液で洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE/EtOAc、7:3)上で精製した。収率73%¹H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 2H), 6.47 (s, 2H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 1.38 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ppm. ¹³C NMR (101 MHz, アセトン) δ 169.93, 154.59, 141.46, 134.45, 133.19, 130.93, 129.43, 128.77, 127.07, 126.88, 126.64, 125.30, 32.17, 26.90, 22.02, 13.12. MS (ESI) m/z 426.3 [M+H]⁺

(実施例24)
in vitroのADME研究
化合物のADME特性は、最も重要なものである。溶解度及び透過性の低さは、薬物開発中の失敗の中でも主な原因である。一般に、経口投与後の受動的拡散による胃腸の吸収に影響を与える脂質二分子膜透過性と溶解度との良好なバランスを見出すことは重要な試みである。こうした理由から、当該化合物の物理化学的性質を、QikProp(QP)予測プログラム(QikProp、バージョン3.3、Schrodinger, LLC社、New York、NY、2010年)を使用して第1フェーズから開始して、予測した。

いくつかのin vitro実験:水性溶解度、並行人工膜透過性(PAMPA)アッセイ及びヒト肝臓ミクロソーム(HLM)安定性の判定を実施して、初期フェーズにおける薬物候補の吸収/安定性を迅速に規定した。

材料及び方法
化学物質。すべての溶媒、試薬は、Sigma-Aldrich Srl社(Milan、Italy)からのものであった。ドデカンは、Fluka社(Milan、Italy)から購入した。男性ドナーからプールした20mg mL^-1 HLMは、BD Gentest-Biosciences社(San Jose、California)からのものであった。Milli-Q quality water(Millipore社、Milford、MA、USA)を使用した。疎水性フィルタープレート(MultiScreen-IP、Clear Plates、細孔径0.45μm)、96ウェルマイクロプレート及び96ウェルUV透過マイクロプレートはMillipore社(Bedford、MA、USA)から得た。

並行人工膜透過性アッセイ(PAMPA)。リン酸塩緩衝液(pH7.4、0.025M)を使用して、1mMジメチルスルホキシド(DMSO)化合物保存溶液を希釈することにより、ドナー溶液(0.5mM)を調製した。腸透過性のために、CHCl₃溶液、10%w/vから調製したホスファチジルコリンの1%(w/v)ドデカン溶液5μLでフィルターをコーティングした。ドナー溶液(150μL)をフィルタープレートの各ウェルに添加した。アクセプタープレートの各ウェルに、300μLの溶液(リン酸塩緩衝液中50%DMSO)を添加した。すべての化合物を、3つの異なるプレートで異なる日に試験した。このサンドイッチを、室温にて5時間、静かに振とうしながらインキュベートした。インキュベーション時間後、プレートを分離し、試料を、レシーバー及びドナー側の両方から得、280nmでUV検出するLCを使用して分析した。

手動式インジェクションバルブを有する二元ポンプを備えたVarian Prostar HPLC系(Varian Analytical Instruments社、USA)及びモデルProstar 325 UV-VIS Detectorを用いてLC分析を行った。60%ACN/40%H₂Oで構成される移動相を用いて0.8mL分^-1の流量で、Polaris C18-Aカラム(150-4.6mm、5μm粒径)を使用して、クロマトグラフ分離を実施した。

PAMPAに対する透過性(Papp)は、以下の等式に従って計算し、Wohnsland及びFaller、並びにSuganoらの、cm秒^-1で透過性の値を得るために一部変更した等式から得た。

式中、V_Aは、アクセプターウェル中の体積であり、V_Dは、ドナーウェル中の体積(cm³)であり、Aは、膜の「有効面積」(cm²)であり、tはインキュベーション時間(秒)であり、rは、合計体積(V_D+V_A)における、アクセプター中の薬物濃度、及び、薬物の平衡濃度の間の比である。ピーク面積の積分を使用することにより、薬物濃度を評価する。

膜の保持(%)は、以下の等式に従って計算した:

式中、rは、アクセプターにおける薬物濃度、並びにドナー、アクセプター及び平衡溶液の薬物濃度をそれぞれ表す平衡濃度D、A及びEqの間の比である。

水溶解度アッセイ。各固体化合物(1mg)を1mLの水に添加した。試料をシェーカーバス中で室温にて24〜36時間振とうした。懸濁液を0.45μmナイロンフィルター(Acrodisc)で濾過し、LC-MS-MSアッセイで可溶化化合物を判定した。各化合物に対して、判定を3回行った。

定量に関しては、真空溶媒脱気ユニット、2つのポンプ(212-LC)、ESインターフェースを有するトリプル四重極MSD(Mod.320-LC)質量分析計を含むVarian装置(Varian Inc社)及びVarian MS Workstation System Controlバージョン6.9ソフトウェアからなるLC-MS系を使用した。クロマトグラフ分離は、粒径3μmを有するPursuit C18カラム(50×2.0mm)(Varian社)、及びグラジエント溶離を使用して達成され:溶離液AはACNであり、溶離液Bは水からなる。分析は、0%の溶離液Aから開始し、これを10分間で70%まで直線的に増加させ、次いで、15分間以内に98%までゆっくり増加させた。流量は0.2mL分^-1であり、注入体積は5μLであった。機器は、ポジティブモードで作動させ、パラメーターは、検出器1850V、乾燥ガス圧25.0psi、脱溶媒和温度300.0℃、霧化ガス40.0psi、ニードル5000V及びシールド600Vであった。窒素をネブライザーガス及び乾燥ガスとして使用した。衝突セルにおいて、アルゴンを衝突ガスとして1.8mTorrの圧力で使用して、衝突誘起解離を行った。

ミクロソーム安定性アッセイ。NADPH生成系の存在下において、DMSO溶液中の各化合物を、125mMリン酸塩緩衝液(pH7.4)、5μLのヒト肝臓ミクロソームタンパク質(0.2mg mL^-1)中で、37℃にて60分間、0.5mLの最終体積(化合物の最終濃度、50μM)でインキュベートした;DMSOは2%を超えなかった(最終溶液)。氷で冷却し、1.0mLのアセトニトリルを添加することにより、反応を止めた。次いで、反応混合物を遠心分離し、続いて、親薬物及び代謝産物をLC-UV-MSにより判定した。

真空溶媒脱気ユニット、二元高圧グラジエントポンプ、1100シリーズUV検出器及び1100 MSDモデルVLベンチトップ質量分析計により構成されるAgilent 1100 LC/MSD VL system(G1946C)(Agilent Technologies社、Palo Alto、CA)でクロマトグラフ分析を行った。

クロマトグラフ分離は、Varian Polaris C18-Aカラム(150-4.6mm、5μm粒径)及びグラジエント溶離を使用して達成され:溶離液AはACNであり、溶離液Bは水からなる。分析は、2%の溶離液Aから開始して、これを12分間で70%まで急速に増加させ、次いで、20分間で98%までゆっくり増加させた。流量を0.8mL分^-1であり、注入体積は20μLであった。

直交スプレーAPI-ES(Agilent Technologies社、Palo Alto、CA)を備えた、Agilent 1100シリーズのマススペクトル検出(MSD)シングル四重極機器を使用した。窒素を、霧化ガス及び乾燥ガスとして使用した。霧化ガスの圧力、乾燥ガス流、キャピラリー電圧、フラグメンター電圧及び蒸発温度を、それぞれ40psi、9L/分、3000V、70V及び350℃にセットした。UV検出を280nmでモニターした。LC-ESI-MS判定は、MSDをポジティブイオンモードで作動させることにより行った。スペクトルは、0.1uの刻み幅を使用してm/z 100〜1500のスキャン範囲にわたって得た。参照溶液と比較することにより、代謝されない化合物の割合を計算した。

(実施例25)
ヘリカーゼアッセイ
二重らせん構造(ds)RNA(蛍光性の6-FAMを有するらせん構造の一方の5'末端で標識)の単一らせん構造(ss)核酸への変換を測定することにより、DDX3 wtのヘリカーゼ活性をモニターした。特に指定のない限り、25nMの最終濃度のRNA基質を実験に使用した。反応は、50mMトリスHCl、pH7.5、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、5%グリセロール及び100μM ATP、10mM MgCl₂中で、37℃にて10分間で行い、EDTA 50mM pH8を添加することにより止めた。生成物を、4℃にて、5Wで4時間にわたるTBE緩衝液中での非変性8%PAGEで分離した。基質及び生成物を、レーザースキャニングデンシトメトリー(Thyphoon-TRIO、GE Healthcare社)により定量した。

タンパク質
ヒト組換えDDX3を、(Francaら、Proteins 2007年、67、1128〜37頁)に記載されているようにクローニングし、発現させ、精製した。

細胞培養及び試薬
細胞を、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas社、VA、USA)から購入した。LNCaP(ATCC(登録商標)CRL-1740(商標))、A549(ATCC(登録商標)CCL-185(商標))、MDA-MB-231(ATCC(登録商標)CRM-HTB-26(商標))、22Rv1(ATCC(登録商標)CRL-2505(商標))、HCT-116(ATCC(登録商標)CCL-247(商標))及びPC3(ATCC(登録商標)CRL-1435(商標))細胞を、5%CO2/空気雰囲気下で37℃にて、10%ウシ胎仔血清(Euroclone社;ECS0180L)、2mM L-グルタミン、100単位/mLペニシリン及び100mg/mLストレプトマイシンを補充したRoswell Park Memorial Institute 1640培地(RPMI;Euroclone社、ECB9006L)で維持した。DU145(ATCC(登録商標)HTB-81(商標))及びDAOY(ATCC(登録商標)HTB-186(商標))細胞を、5%CO2/空気雰囲気下で37℃にて、10%ウシ胎仔血清(Euroclone社;ECS0180L)、2mM L-グルタミン、100単位/mlペニシリン及び100mg/mLストレプトマイシンを補充したイーグル最小必須培地(EMEM;Euro-clone社、ECM0445L)で維持した。SH-SY5Y(ATCC(登録商標)CRL-2266(商標))、DBRTG(ATCC(登録商標)CRL-2020(商標))、HeLa(ATCC(登録商標)CCL-2(商標))、HN6細胞(Dr Silvio Gutkind、UCSD Medical Center、Moores Cancer Center USAの好意により提供された、Chen J.Jら、Oncotarget 2013年、4、206〜217頁))、U2OS(ATCC(登録商標)HTB-96(商標))、RD18細胞(Dr P. Boccuni Memorial Sloan-Kettering Cancer Center、New York、USAの好意により提供された、Vella S.ら、Clin Epigenetics. 2015年、6;7〜82頁)細胞を、5%CO₂/空気雰
囲気下で37℃にて、10%ウシ胎仔血清(Euroclone社;ECS0180L)、2mM L-グルタミン、100単位/mlペニシリン及び100 mg/mLストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持した(DMEM;Euroclone社、ECB7501L)。

細胞毒性試験
細胞株を、阻害剤化合物で処置する24時間前に、6ウェル培養プレート中の2mL増殖培地に適切な密度でシードした。24時間後、培地を除去し、濃度が上昇した化合物を含有する新しい培地を、細胞に添加した。固定最終濃度は、0.1μM、1μM、10μM、100μMであった。DMSOは、化合物の希釈に使用されるビヒクルであり、細胞に対する最終濃度は0.2%未満であった。培地のみを含有するウェルは、対照として含まれた。細胞を、薬物と48時間インキュベートし、次いで、細胞生存能力を評価した。

阻害の増殖曲線の計算
細胞を、300μLのトリプシンを有する6ウェルプレートの各ウェルから剥がし、培地中で1mLの最終体積に懸濁した。次いで、細胞計数で細胞生存能力を評価した。細胞を、等張緩衝希釈剤、Isoton(Backman Coulter社)で、製造者の指示に従い、1:50の比に希釈し、自動細胞計数器(Z2 series Coulter Counter、Beckman Coulter社)を使用して計数した。細胞計数を、それぞれ3回繰り返し行った。単一濃度での各化合物の存在下における、細胞の相対生存率に対応する値を、未処理の対照に対して標準化した。次いで、in vitroで50%増殖阻害を導入するのに必要とされる薬物濃度を表す最大半減阻害濃度(IC₅₀)値を、GraphPad Prism 6.0ソフトウェアで、最良適合シグモイド曲線を使用して計算した。

抗酵素活性
DDX3ヘリカーゼに対する、代表的な化合物の抗酵素活性は、Table 5(表6)で報告されている。

本発明のいくつかのDDX3阻害剤は、マイクロモル濃度未満の活性を示した。詳細には化合物22b、55a、55b、64eは、既に報告した化合物EI01Dより約10倍活性である。

抗癌活性
Table 5(表6)から選択した化合物を、DDX3が関与する過剰増殖障害に対して試験した。

代表的な化合物の抗癌能を、以下のTable 7〜18(表8〜19)で要約する。同定されたDDX3阻害剤は、ヒト前立腺腺癌細胞株-LNCaP、脳転移に由来するヒト前立腺癌細胞株DU-145、ヒト前立腺癌上皮細胞株22Rv1、ヒト前立腺癌細胞株(PC3)、ヒト神経芽細胞腫細胞株SH-SY5Y、ヒト乳腺癌細胞株MDA-MB-231、ヒト子宮頸癌細胞株HeLa、ヒト膠芽腫細胞株U87、ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞A549、ヒト結腸直腸癌細胞株HCT116、ヒト骨肉腫細胞株U2OS、ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞株HN6、ヒト横紋筋肉腫細胞株RD18、ヒト脳膠芽腫細胞株DBTRG、ヒト髄芽腫細胞株DAOYのような、様々な癌細胞株の増殖を阻害できると留意することが重要である。

(実施例26)

(実施例27)

(実施例28)

(実施例29)

(実施例30)

(実施例31)

(実施例32)

(実施例33)

(実施例34)

(実施例35)

(実施例36)

(実施例37)

この結果により、化合物は、様々な癌細胞株(ヒト前立腺腺癌細胞株-LNCaP、脳転移に由来するヒト前立腺癌細胞株DU-145、ヒト前立腺癌上皮細胞株22Rv1、ヒト前立腺癌細胞株(PC3)、ヒト神経芽細胞腫細胞株SH-SY5Y、ヒト乳腺癌細胞株MDA-MB-231、ヒト子宮頸癌細胞株HeLa、ヒト膠芽腫細胞株U87、ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞A549、ヒト結腸直腸癌細胞株HCT116、ヒト骨肉腫細胞株U2OS、ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞株HN6、ヒト横紋筋肉腫細胞株RD18、ヒト脳膠芽腫細胞株DBTRG、ヒト髄芽腫細胞株DAOY)に対して、広域スペクトルの抗癌活性を示したことが実証される。

実施例で得られ、報告されている結果により、本発明の化合物は、
1)RNA結合部位と相互反応し、続いて触媒工程に干渉することによりヒトDDX3タンパク質のヘリカーゼ活性を阻害できる;
2)ヒト前立腺腺癌細胞株-LNCaP、脳転移に由来するヒト前立腺癌細胞株DU-145、ヒト前立腺癌上皮細胞株22Rv1、ヒト前立腺癌細胞株(PC3)、ヒト神経芽細胞腫細胞株SH-SY5Y、ヒト乳腺癌細胞株MDA-MB-231、ヒト子宮頸癌細胞株HeLa、ヒト膠芽腫細胞株U87、ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞A549、ヒト結腸直腸癌細胞株HCT116、ヒト骨肉腫細胞株U2OS、ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞株HN6、ヒト横紋筋肉腫細胞株RD18、ヒト脳膠芽腫細胞株DBTRG、ヒト髄芽腫細胞株DAOYにおける細胞増殖を抑制できることが示される。

[参考文献]

Claims

過剰増殖障害の処置及び/又は予防における使用のための、式:

の化合物であって、式中、
X及びYが、それぞれ独立してC又はNであり;
Aが、非置換若しくは置換アリール、又は非置換若しくは置換ヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールにおける1個又は複数の置換基が、独立して、非置換若しくは置換C₁〜C₆アルキル、非置換若しくは置換C₂〜C₆アルケニル、非置換若しくは置換C₂〜C₆アルキニル、ハロアルキル、ハロゲン、OR_A、SR_A、S(=O)(=O)-R_A、SO₂NHR_A、COOR_B、OC(O)R_B、C(O)R_B、NR_AR_B、OP(O)(OR_A)₂、NHC(O)R_A、COONR_AR_B、OS又は

から独立して選択され、
C₁〜C₆アルキル又はC₂〜C₆アルケニル又はC₂〜C₆アルキニルにおける1個又は複数の置換基が、OR_A、COOR_B、OC(O)R_B、C(O)R_B、NR_AR_B、OP(O)(OR_A)₂、NHC(O)R_A、NHC(O)OR_A、COONR_AR_B、SR_A、S(=O)(=O)-R_A、SO₂NHR_Aから独立して選択され;
R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇及びR₁₀が、H、ハロゲン、アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、ハロアルキル、OR_A、SR_A、S(=O)(=O)-R_A、SO₂NHR_A、COOR_B、OC(O)R_B、NR_AR_B、OP(O)(OR_A)₂、NHC(O)R_A、COONR_AR_B、NO₂、CNからそれぞれ独立して選択され;
Zが、

から選択されるヘテロアリール基であり、
R₅が、H、非置換又は置換C₁〜C₁₀アルキル、非置換又は置換フェニルであり、
C₁〜C₁₀アルキルにおける1個又は複数の置換基が、ハロゲン、OR_A、COOR_B、OC(O)R_B、NR_AR_B、OP(O)(OR_A)₂、OC(O)NR_AR_B、C(O)R_B、NHC(O)OR_A、NHC(O)R_A、COONR_AR_B、OC(O)CHCHR_C、

から独立して選択され、
R_A及びR_Bが、H、置換又は非置換C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆シクロアルキル、非置換又は置換アラルキル、ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
又はR_A及びR_Bが、それらが結合する窒素と一緒に、N、S及びOから独立して選択される1個若しくは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜7員環の飽和若しくは部分不飽和環を形成し、該環が、ハロゲン、C₁〜C₆アルキル、ハロアルキル、OH、アルコキシから独立して選択される1個、2個若しくはそれ超の基で、任意選択で置換されており;
R_Cが、置換又は非置換フェニル、1,3ベンゾジオキソリルであり、フェニルにおける1個又は複数の置換基が、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、C₁〜C₃アルキル又はOHから独立して選択され;
フェニルにおける1個又は複数の置換基が、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、C₁〜C₃アルキル、OHから独立して選択され;
R₈及びR₉が、H、ハロゲン、アルコキシ、COOH、ニトロからそれぞれ独立して選択され、R₈及びR₉の少なくとも1つが、

から選択されるヘテロアリール基、又はそれらの塩、溶媒和物、立体異性体であり:
但し、化合物:

を除く、化合物。
X及びYがCである、請求項1に記載の使用のための化合物。
Aが置換アリールである、請求項1又は2に記載の使用のための化合物。
置換アリールがフェニルである、請求項3に記載の使用のための化合物。
フェニルが、メチル、イソプロピル、CF₃、F、Cl、OH、OMeから独立して選択される1個、2個又はそれ超の基で置換されている、請求項4に記載の使用のための化合物。
Aが、非置換又は置換ヘテロアリールである、請求項1又は2に記載の使用のための化合物。
置換ヘテロアリールが、ピリジニル又はイソキノリニルである、請求項6に記載の使用のための化合物。
X及びYがCであり、Aが非置換又は置換ヘテロアリールであり、好ましくはヘテロアリールが、ピリジニル又はイソキノリニルであり、好ましくはピリジニル又はイソキノリニルが、メチル、イソプロピル、CF₃、F、Cl、OH、OMeから独立して選択される1個、2個又はそれ超の基で置換されている、請求項1に規定の使用のための化合物。
R_A及びR_Bが、それらが結合する窒素と一緒に、N及びOから独立して選択される1個又は複数の追加のヘテロ原子を含有する6員環の飽和環を形成し、該環が、C₁〜C₆アルキル、ハロアルキル、OH、アルコキシから独立して選択される1個、2個又はそれ超の基で、任意選択で置換されているモルホリニル又はピペラジニルから選択される、請求項1に規定の使用のための化合物。
Zが

から選択される、請求項1に規定の使用のための式Iの化合物。
から選択される、請求項1に記載の使用のための化合物、又はその塩、溶媒和物、立体異性体。
から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその塩、溶媒和物、立体異性体。
過剰増殖障害の処置及び/又は予防における使用のための、式:

の化合物、それらの塩、溶媒和物、立体異性体。
過剰増殖障害が癌である、請求項1から13のいずれか一項に規定の使用のための化合物。
癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、多形性膠芽腫、腎臓癌、口腔癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、髄芽腫、頭頸部扁平上皮癌、横紋筋肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、子宮頸癌、橋腫瘍、肝細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、胆嚢癌、黒色腫、肉腫及び白血病からなる群から選択される、請求項14に規定の使用のための化合物。
癌が、原発癌又は転移癌である、請求項14又は15に規定の使用のための化合物。
更なる抗過剰増殖処置及び/又は治療剤と併用される、請求項1から16のいずれか一項に規定の使用のための化合物。
更なる抗過剰増殖処置が、放射線治療及び化学治療からなる群から選択される、請求項17に規定の使用のための化合物。
化学治療が、前アポトーシス剤、モノクローナル抗体、インターロイキン又はインターフェロンからなる群から選択される、請求項18に規定の使用のための化合物。
更なる治療剤が、鎮痛剤、制吐剤(アプレピタント、ホスアプレピタント、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、トロピセトロン又はラモセトロン、デキサメタゾンなど)の群から選択される、請求項17から19のいずか一項に規定の使用のための化合物。
過剰増殖障害の処置及び/又は予防における使用のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
治療剤を更に含む、請求項21に記載の医薬組成物。
抗過剰増殖処置と組み合わせた、請求項21又は22に記載の医薬組成物。