JP2019509060A - 抗CD11d抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の抗体は、公知の方法、例えば、遺伝子工学技術により、調製および精製することができる。作動可能に連結された遺伝子を発現させることができる発現ベクターは、当技術分野で公知である。発現ベクターは、宿主細胞からの目的のポリペプチドの分泌を促進するシグナルペプチドをコードするものであってもよい。このシグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドであってもよく、異種のシグナルペプチドであってもよい。軽鎖および重鎖の各々は、1つのベクターを用いて、それぞれに対応する遺伝子が作動可能に連結されている別々のプロモーターから独立して発現させてもよく、また、軽鎖発現用と重鎖発現用の2つのベクターを用いて、それぞれに対応する遺伝子が作動可能に連結されている別々のプロモーターから独立して発現させてもよい。本発明の抗体の調製に用いられる適当なベクターの例は知られており、例えば、Lonza Biologics社から市販されているベクターなどが挙げられる。
本発明のCD11d抗体を、単独でまたは薬学的もしくは生理学的に許容される担体と組み合わせて、単回用量または分割用量で患者に投与してもよい。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」という表現は、医薬分野および獣医学分野において使用が許容されていること、すなわち、許容できない毒性を示すなどの生理的使用に不適な点が認められないことを意味する。
本発明の抗体または医薬組成物の有効量は、所望の治療効果または治療を達成するために、(用量、期間および投与方法において)必要な量を意味する。本発明の抗体または該抗体の医薬組成物の有効量は、個体の疾患の状態、年齢、性別および体重などの因子、ならびに前記抗体またはその部分断片が有する、個体において所望の反応を誘導する能力によって異なる。また有効量は、本発明の医薬組成物に含まれる抗体によってもたらされる有益な治療効果が毒性作用または有害作用を上回る量でもある。一般に、抗体の有効量は、約1mg/kg〜100mg/kg、好ましくは1mg/kg〜10mg/kgの範囲にある量である。
結合親和性
217Lモノクローナル抗体に対する予備的な特性評価から、フローサイトメトリー分析によって求められるヒトCD11d親和性は約1.9nMであること、また、立体構造エピトープがドメインIに位置することが分かっている。ヒト化抗体が所望の特性を有しているかを確認するために、まず、CD11dに対する親和性の高さが、in vivo効果の高さにつながるかどうかを調べた。CD11d親和性について、217Lモノクローナル抗体と、その他同様のラットCD11dまたはヒトCD11dに対するモノクローナル抗体とを比較した。その結果を下掲の表1に示す。
SCI作成後に217Lモノクローナル抗体または236Gモノクローナル抗体で処置したラットでは、1B7アイソタイプ対照モノクローナル抗体で処置したラットより自発運動活性の良好な回復が認められた。217Lモノクローナル抗体または236Gモノクローナル抗体で処置したラットの自発運動スコアの改善は、SCI5週間後の時点で統計学的有意差が認められ、236Gモノクローナル抗体で処置したラットでは、SCI6週間後においても有意差が維持されていた(図3)。
本発明の人工CD11d抗体の発現および精製は、基本的に以下の手順により実施することができる。配列番号1のLCアミノ酸配列をコードするDNA分子と、配列番号2のHCアミノ酸配列をコードするDNA分子とを含むグルタミン合成酵素(GS)発現ベクターを、エレクトロポレーションによりチャイニーズハムスター卵巣細胞株(CHO)にトランスフェクションする。例えば、表2に記載の例示的CD11d抗体3のLCをコードする、配列番号11で示されるポリヌクレオチド配列を有するDNA分子(但し、第79位のnはcであり;第80位のnはaであり;第81位のnはaであり;第158位のnはaであり;第280位のnはgであり;第281位のnはgであり;第282位のnはgである)、および表2に記載の例示的CD11d抗体3のHCをコードする、配列番号12で示されるポリヌクレオチド配列を有するDNA分子(但し、第88位のnはaであり;第89位のnはcであり;第90位のnはcであり;第163位のnはtであり;第164位のnはcであり;第301位のnはaであり;第303位のnはcであり;第304位のnはtであり;第306位のnはcである)が用いられる。上記発現ベクターは、SV40初期(シミアンウイルス40E)プロモーターおよびGS遺伝子をコードしている。GSの発現により、CHO細胞にとって必要なアミノ酸の1つであるグルタミンの生化学的合成が可能になる。トランスフェクション後の細胞に対して、50μM L−メチオニンスルホキシイミン(MSX)を用いてバルク選別(bulk selection)を行う。MSXによるGSの阻害を利用することによって、より厳密な選別を行うことができる。ゲノムの転写活性領域に発現ベクターのcDNAが組み込まれた宿主細胞は、内在性レベルでGSを発現するCHO野生型細胞から選別することができる。トランスフェクションに成功した細胞のプールを低密度で播種し、安定発現する細胞をクローン増殖に近い状態で増殖させる。複数のマスターウェル(masterwell)の中から、抗体を発現しているものをスクリーニングにより選択し、次いで、スケールアップして無血清で懸濁培養し、抗体産生に用いる。分泌された抗体が含まれる清澄化培地を、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)などの適合する緩衝液で平衡化したプロテインAアフィニティーカラムに添加する。このカラムを1M NaClで洗浄し、非特異結合成分を除去する。カラムに結合した抗体を、例えば、pH(約)3.5のクエン酸ナトリウムで溶出し、溶出画分を1Mトリス緩衝液で中和する。SDS−PAGEまたは分析的なサイズ排除法などにより抗体画分を確認し、該画分をプールする。可溶性凝集体および多量体は、サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ハイドロキシアパタイトクロマトグラフィーなどの通常の技術により効果的に除去してもよい。本発明の人工CD11d抗体は、通常の技術により濃縮および/または滅菌ろ過してもよい。このようなクロマトグラフィー工程を実施することにより、CD11d抗体の純度は95%を上回る。本発明のCD11d抗体は、直ちに−70℃で凍結してもよく、4℃で数ヶ月間保存してもよい。
表2に記載の例示的CD11d抗体のヒトCD11dおよびラットCD11dに対する結合親和性を、蛍光活性化細胞選別(FACS)分析により調べた。ヒトCD11d/CD18を発現するJY細胞またはラット全長CD11dをトランスフェクションしたJY細胞を、ヤギIgG(1mg/mL)を含むFACSバッファーに懸濁する。準備した細胞液を、4.0×104個/50μLの密度になるよう96ウェル丸底プレートの各ウェルに添加する。表2に記載の各例示的CD11d抗体(25μL)またはアイソタイプ対照抗体(25μL)を、1:3希釈により最終濃度が4.6ng/mL〜10μg/mLの範囲になるようにウェルに添加する。プレートを氷上で30分間インキュベートした後、200μLのFACSバッファーを添加し、2000rpmで3分間遠心分離して、液を捨てる。1:150希釈したフィコエリトリン結合抗体(Jackson ImmunoResearch社、製品番号:709−116−149)を50μL添加して細胞を再懸濁し、氷上で20分間インキュベートする。FACSバッファー(200μL)を各ウェルに添加し、プレートを2000rpmで3分間遠心する。液を捨て、細胞を200μLのFACSバッファーで洗浄し、1%パラホルムアルデヒドを含む120μLのPBSに再懸濁して、96ウェル平底プレートに移す。
ラットSCIモデルにおけるSCI後の炎症の程度を評価するために、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性(好中球のマーカー)およびED−1発現(食細胞であるマクロファージのマーカー)を用いた。実験的SCIの作成は、体重210〜250gの約7〜8週齢雌性ウイスターラット(Charles River社、セント・コンスタント、ケベック州)84匹を用い、脊髄の第8胸椎(T8)をクリップで圧迫することにより行う。これらのラットを、処置群(表2に記載の例示的CD11d抗体で処置)、アイソタイプ対照群および非SCI対照群(各群n=6)に分け、さらに(下掲の表4に記載の通り)、24時間処置群(n=42)および72時間処置群(n=42)に分ける。
例示的LC(配列番号1)
但し、第27位のXaaは、Gln、ArgまたはGluであり;第53位のXaaは、GluまたはGlyであり;第94位のXaaは、Trp、PheまたはGlyである。
例示的HC(配列番号2)
但し、第30位のXaaは、Thr、TyrまたはGlyであり;第55位のXaaは、AsnまたはSerであり;第101位のXaaは、IleまたはValであり;第102位のXaaは、TyrまたはHisである。
例示的LCVR(配列番号3)
但し、第27位のXaaは、Gln、ArgまたはGluであり;第53位のXaaは、GluまたはGlyであり;第94位のXaaは、Trp、PheまたはGlyである。
例示的HCVR(配列番号4)
但し、第30位のXaaは、Thr、TyrまたはGlyであり;第55位のXaaは、AsnまたはSerであり;第101位のXaaは、IleまたはValであり;第102位のXaaは、TyrまたはHisである。
例示的LCDR1(配列番号5)
但し、第4位のXaaは、Gln、ArgまたはGluである。
例示的LCDR2(配列番号6)
但し、第5位のXaaは、GluまたはGlyである。
例示的LCDR3(配列番号7)
但し、第6位のXaaは、Trp、PheまたはGlyである。
例示的HCDR1(配列番号8)
但し、第8位のXaaは、Thr、TyrまたはGlyである。
例示的HCDR2(配列番号9)
但し、第6位のXaaは、AsnまたはSerである。
例示的HCDR3(配列番号10)
但し、第5位のXaaは、IleまたはValであり;第6位のXaaは、TyrまたはHisである。
配列番号1で示される例示的LCをコードするヌクレオチド配列(配列番号11)
但し、第79位のnはc、aまたはgであり;第80位のnはaまたはgであり;第81位のnはaまたはgであり;第158位のnはaまたはgであり;第280位のnはgまたはtであり;第281位のnはgまたはtであり;第282位のnはgまたはtである。
配列番号2で示される例示的HCをコードするヌクレオチド配列(配列番号12)
但し、第88位のnはa、gまたはtであり;第89位のnはc、gまたはaであり;第90位のnはc、aまたはtであり;第163位のnはaまたはtであり;第164位のnはaまたはcであり;第301位のnはaまたはgであり;第303位のnはcまたはtであり;第304位のnはtまたはcであり;第306位のnはcまたはtである。
Claims (31)
- ヒトCD11dに結合する抗体であって、軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRが、相補性決定領域(CDR)であるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、前記HCVRが、相補性決定領域(CDR)であるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含み、前記LCDR1のアミノ酸配列が、配列番号13で示され、前記LCDR2のアミノ酸配列が、配列番号14で示され、前記LCDR3のアミノ酸配列が、配列番号15で示され、前記HCDR1のアミノ酸配列が、配列番号16で示され、前記HCDR2のアミノ酸配列が、配列番号17で示され、前記HCDR3のアミノ酸配列が、配列番号18で示されることを特徴とする抗体。
- 前記LCDR1のアミノ酸配列が、配列番号5で示され、前記LCDR2のアミノ酸配列が、配列番号6で示され、前記LCDR3のアミノ酸配列が、配列番号7で示され、前記HCDR1のアミノ酸配列が、配列番号8で示され、前記HCDR2のアミノ酸配列が、配列番号9で示され、前記HCDR3のアミノ酸配列が、配列番号10で示されることを特徴とする、請求項1に記載の抗体。
- 軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、該LCVRのアミノ酸配列が、配列番号3で示され、該HCVRのアミノ酸配列が、配列番号4で示されることを特徴とする、請求項1に記載の抗体。
- 軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含み、該LCのアミノ酸配列が、配列番号1で示され、該HCのアミノ酸配列が、配列番号2で示されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号5で示されるアミノ酸配列の第4位のXaaが、Glnであり;配列番号6で示されるアミノ酸配列の第5位のXaaが、Gluであり;配列番号7で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Trpであり;配列番号8で示されるアミノ酸配列の第8位のXaaが、Thrであり;配列番号9で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Asnであり;配列番号10で示されるアミノ酸配列の第5位のXaaが、Ileであり;配列番号10で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Tyrであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号5で示されるアミノ酸配列の第4位のXaaが、Argであり;配列番号6で示されるアミノ酸配列の第5位のXaaが、Glyであり;配列番号7で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Pheであり;配列番号8で示されるアミノ酸配列の第8位のXaaが、Thrであり;配列番号9で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Asnであり;配列番号10で示されるアミノ酸配列の第5位のXaaが、Valであり;配列番号10で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Hisであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号5で示されるアミノ酸配列の第4位のXaaが、Glnであり;配列番号6で示されるアミノ酸配列の第5位のXaaが、Gluであり;配列番号7で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Glyであり;配列番号8で示されるアミノ酸配列の第8位のXaaが、Thrであり;配列番号9で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Serであり;配列番号10で示されるアミノ酸配列の第5位のXaaが、Ileであり;配列番号10で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Tyrであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号5で示されるアミノ酸配列の第4位のXaaが、Argであり;配列番号6で示されるアミノ酸配列の第5位のXaaが、Glyであり;配列番号7で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Pheであり;配列番号8で示されるアミノ酸配列の第8位のXaaが、Tyrであり;配列番号9で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Asnであり;配列番号10で示されるアミノ酸配列の第5位のXaaが、Ileであり;配列番号10で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Hisであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号5で示されるアミノ酸配列の第4位のXaaが、Gluであり;配列番号6で示されるアミノ酸配列の第5位のXaaが、Gluであり;配列番号7で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Trpであり;配列番号8で示されるアミノ酸配列の第8位のXaaが、Thrであり;配列番号9で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Serであり;配列番号10で示されるアミノ酸配列の第5位のXaaが、Ileであり;配列番号10で示されるアミノ酸配列の第6位のXaaが、Tyrであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- ラットCD11dに対して約0.05〜5.0nm、好ましくは0.5〜2.0nmの範囲の結合親和性を示すヒト化抗体。
- 配列番号13、14および15のアミノ酸配列を有するLCDRと、配列番号16、17および18のアミノ酸配列を有するHCDRとを含むIgG4抗体であることを特徴とする、請求項10に記載の抗体。
- 前記LCDRが、配列番号5、6および7のアミノ酸配列を有し、前記HCDRが、配列番号8、9および10のアミノ酸配列を有することを特徴とする、請求項11に記載の抗体。
- 配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
- 配列番号2のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
- 配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列と、配列番号2のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列とを含むDNA分子。
- 請求項13に記載のDNA分子および請求項14に記載のDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖とを含む抗体を発現することが可能な哺乳動物細胞。
- 請求項15に記載のDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖とを含む抗体を発現することが可能な哺乳動物細胞。
- 配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖とを含む抗体を産生する方法であって、請求項16または請求項17に記載の哺乳動物細胞を、前記抗体が発現される条件下で培養すること、ならびに発現された前記抗体を回収することを含む方法。
- 請求項18に記載の方法により産生された抗体。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体、および1以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療を必要とする患者に、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体を有効量投与することを含む、中枢神経外傷を治療する方法。
- 前記中枢神経外傷が、脊髄損傷または外傷性脳損傷であることを特徴とする、請求項21に記載の方法。
- 治療を必要とする患者に、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体を有効量投与することを含む、中枢神経外傷後の全身性炎症反応症候群を治療する方法。
- 治療を必要とする患者に請求項20に記載の医薬組成物を投与することを含む、中枢神経外傷を治療する方法。
- 前記中枢神経外傷が、脊髄損傷または外傷性脳損傷であることを特徴とする、請求項24に記載の方法。
- 治療を必要とする患者に請求項20に記載の医薬組成物を投与することを含む、中枢神経外傷後の全身性炎症反応症候群を治療する方法。
- 治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。
- 中枢神経外傷または中枢神経外傷後の全身性炎症反応症候群の治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記中枢神経外傷が、脊髄損傷および外傷性脳損傷からなる群から選択されることを特徴とする、請求項28に記載の抗体。
- 中枢神経外傷または中枢神経外傷後の全身性炎症反応症候群の治療用医薬の製造に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記中枢神経外傷が、脊髄損傷および外傷性脳損傷からなる群から選択されることを特徴とする、請求項30に記載の抗体。
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