JP2019509014A5 - - Google Patents
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Claims (15)
- CD39−L1、−L2、−L3又は−L4ポリペプチドへ結合することなく細胞表面でヒトCD39(NTPDase1)に特異的に結合する、細胞表面CD39のインターナライゼーションを誘導又は増加させることなくヒトCD39(NTPDase1)のATPase活性を中和することができる抗体であって、前記抗体がヒトCD16、CD32a、CD32b及びCD64ポリペプチドへの結合を欠く、単離された抗体。
- 前記抗体が、FcドメインとヒトFcγ受容体との間の結合を減少させるように改変されたヒトFcドメインを有する抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1または2に記載の抗体であって、前記抗体がKabat位置100a〜100fの2つ、3つ、4つ又はそれ以上に存在するアミノ酸残基を含むVHCDR3を含み、任意選択でさらに、前記CDR3が少なくとも第1及び第2芳香族アミノ酸残基をKabat位置100〜100fに含む、抗体。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体であって、前記抗体がKabat残基234、235、237、330及び/又は331にアミノ酸置換を有するヒトIgG1アイソタイプのFcドメインを含む、抗体。
- 請求項4に記載の単離された抗体であって、前記抗体がヒトIgG1アイソタイプのFcドメインを含み、前記FcドメインがL234A/L235E/P331S置換、L234F/L235E/P331S置換、L234A/L235E/G237A/P331S置換、又はL234A/L235E/G237A/A330S/P331S置換を有する、抗体。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体であって、前記抗体が、ヒトアクセプターフレームワーク、及び
Kabat位置31、32、33及び34の残基が、(a)式TX1VA(式中、X1はアラニン若しくはアスパラギンを表す);又は(b)式SYX1X2(式中、X1は疎水性残基を表し、X2は任意のアミノ酸、任意選択でヒスチジン、セリン若しくはアラニンを表す)を有するCDR1;
Kabat位置49に芳香族残基、任意選択でチロシンを含むFR2;
Kabat位置50の残基がセリン、リシン若しくはスレオニンであるCDR2;及び
グルタミン又はヒスチジンがKabat位置89及び/又は90に存在し、Kabat位置91の残基がチロシン、スレオニン若しくはヒスチジンである、CDR3
を含むVLを含む、抗体。 - 前記抗体が、B細胞による細胞外ATPase活性において少なくとも80%の減少を生じ得る、請求項1〜6のいずれか1項に記載の単離された抗体。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離された抗体であって、前記抗体が細胞CD39のATPase活性の中和について、1μg/ml以下のEC50を特徴とし、CD39の酵素活性の中和が、ATPのAMPへの加水分解を定量することによりRAMOS細胞におけるATPase活性の中和を評価することによって決定される、抗体。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離された抗体であって、前記抗体が、抗体I−391の重鎖及び軽鎖CDR、又は重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗体と、配列番号1のCD39ポリペプチドへの結合について競合する、抗体。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の単離された抗体であって、前記抗体は、Q96、N99、E143及びR147(配列番号1に関する)から選択される1つ、2つ、3つ又は4つの残基の突然変異を含む、突然変異体CD39ポリペプチドとの、それぞれ抗体と配列番号1のアミノ酸配列を含む野生型CD39ポリペプチドとの結合と比較して、低減された結合を有する、抗体。
- 請求項1〜10のいずれか一項の抗体の重鎖及び/又は軽鎖をコードする核酸。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗体を生成する組換え宿主細胞。
- それを必要とする患者において癌を治療又は予防するための方法であって、前記方法が、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体の有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
- CD39細胞表面発現の下方制御を誘導又は増加させることなくCD39の酵素活性に結合して中和する抗体を生成又は試験する方法であって、以下のステップ:
(a)CD39ポリペプチドに結合する複数の抗体を提供すること、
(b)前記抗体の各々をCD39発現細胞、任意選択でヒトB細胞、任意選択でRamosヒトリンパ腫細胞と接触させること;
(c)産生AMPの減少がATPase活性の中和を示す、質量分析によりAMPの生成を評価すること;
(d)少なくとも70%、任意選択で80%、又は任意選択で90%の産生AMPの減少を生じる抗体を選択すること;
(e)分子がFcドメインを含む場合、ヒトCD16、CD32a、CD32b及び/又はCD64ポリペプチドへの結合を減少させるためにFcドメインを改変すること;
(f)CD39の細胞内インターナライゼーションを増加させる抗体の能力を評価すること;及び
(g)CD39の細胞内インターナライゼーションを増加させない抗体を選択すること
を含む方法。 - CD39細胞表面発現の下方制御を誘導又は増加させることなくCD39の酵素活性に結合して中和する抗体を生成又は試験する方法であって、以下のステップ:
(a)CD39ポリペプチドに結合する複数の抗体を提供すること、
(b)前記抗体のそれぞれを、Q96、N99、E143及びR147(配列番号1に関する)から選択される1つ、2つ、3つ又は4つの残基の突然変異を含む、突然変異型CD39ポリペプチドと接触させること、及び抗体と配列番号1のアミノ酸配列を含む野生型CD39ポリペプチドとの結合と比較して、抗体と突然変異型CD39ポリペプチドとの結合を評価すること、並びに
(c)抗体と配列番号1のアミノ酸配列を含む野生型CD39ポリペプチドとの間の結合と比較して、突然変異型CD39ポリペプチドへの結合が減少した抗体を選択すること
を含む方法。
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