JP2019508428A - 抗erbb3抗体を含む組み合わせ療法を用いて、er+、her2−、hrg+乳癌を治療するための方法 - Google Patents
抗erbb3抗体を含む組み合わせ療法を用いて、er+、her2−、hrg+乳癌を治療するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019508428A JP2019508428A JP2018544502A JP2018544502A JP2019508428A JP 2019508428 A JP2019508428 A JP 2019508428A JP 2018544502 A JP2018544502 A JP 2018544502A JP 2018544502 A JP2018544502 A JP 2018544502A JP 2019508428 A JP2019508428 A JP 2019508428A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hrg
- patient
- fulvestrant
- breast cancer
- her2
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 71
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims abstract description 120
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims abstract description 120
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 claims description 146
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 claims description 142
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 83
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 70
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 70
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 55
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 claims description 13
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 8
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 5
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940080456 letrozole 2.5 mg Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 50
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 105
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 65
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 27
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 24
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 23
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 22
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 21
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 20
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 20
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 20
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 18
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 15
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 15
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 10
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 9
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 9
- 108010084091 heregulin beta1 Proteins 0.000 description 9
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 102000013698 Cyclin-Dependent Kinase 6 Human genes 0.000 description 8
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 8
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 7
- 101800001382 Betacellulin Proteins 0.000 description 6
- 101800000155 Epiregulin Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000871708 Homo sapiens Proheparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 6
- 102100029837 Probetacellulin Human genes 0.000 description 6
- 102100025498 Proepiregulin Human genes 0.000 description 6
- 102100033762 Proheparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 6
- 229940119564 Selective estrogen receptor downregulator Drugs 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 6
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 5
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 5
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 description 4
- BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N (e)-3-[4-[(e)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1h-indazol-5-yl)but-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(Cl)C=1C(/CC)=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)\C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N 0.000 description 4
- -1 5-((4-ethyl-1-piperazinyl) methyl) -2-pyridinyl Chemical group 0.000 description 4
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 4
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 4
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- 102100030323 Epigen Human genes 0.000 description 4
- 108010016906 Epigen Proteins 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 4
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 4
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 4
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 4
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 4
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 4
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 229940061301 ibrance Drugs 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 3
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 3
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 3
- 229950008834 seribantumab Drugs 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 2
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 102100038778 Amphiregulin Human genes 0.000 description 2
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100024465 Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor C Human genes 0.000 description 2
- 101710167773 Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor C Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 101001010819 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 102000057750 human ERBB3 Human genes 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102300033259 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical group [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229950004948 brilanestrant Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229950005473 elacestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229950002140 futuximab Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000007434 lytic lesion Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical group NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
Abstract
本明細書で提供するのは、患者においてER+、HER2− HRG+乳癌(例えば、転移性ER+、HER2−乳癌)を治療するための組成物および方法であって、特定の臨床投与措置によって(すなわち、特定の用量で、かつ特定の投薬スケジュールによって)抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブ)、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ)、および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を患者に投与することによる、方法である。
Description
本出願は、2016年3月15日出願の米国仮出願第62/308,783号、2016年6月29日出願の第62/356,127号、および2016年12月7日出願の第62/431,242号に優先権を請求する。前述の出願の内容は、本明細書に援用される。
サイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)および緊密に関連するサイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)は、哺乳動物有糸分裂の制御因子であり、細胞分裂の準備において、DNA合成の開始を促進するよう作用する。CDK4および6のいくつかの選択的阻害剤(「CDK4/6」阻害剤)が多様な開発段階にあり、そのうちの1つ、パルボシクリブは、現在、米国において、内分泌に基づく療法であるレトロゾールまたはフルベストラントのいずれかとの組み合わせで、ホルモン受容体(HR)陽性ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性の進行性または転移性の乳癌の治療に認可されている。これらの組み合わせは非常に有効であり、迅速に、こうした患者の標準治療になってきている。
乳癌は、米国において最も一般的で致命的な癌の1つのままであり、2014年だけで、232,670の新規に診断された症例があり、40,000の関連死があると予測される。これらのうち、最大の分子診断下位群(〜70%)は、ホルモン受容体陽性(ER+/PR+;ER+/PR−;またはER−/PR+)およびHER2陰性(IHC<3+非FISH陽性)疾患を有する患者を含む。転移性疾患を有する患者に関しては、報告される生存中央値は18〜36ヶ月の範囲である。転移性乳癌は、治癒可能とは見なされない。しかし、生存における有意な改善が、改善された全身療法の導入と一致して得られてきている。
ER/PR陽性転移性乳癌を有するすべての患者に関する一般的な療法目的は、生存を延長させ生活の質を改善することである。これは、実現可能な場合は外科的介入、および投薬によって達成される。典型的には、内分泌(抗ホルモン)投薬が最初に用いられ、耐性が生じるまで維持される。これらは、有効で比較的非毒性でありかつ、それらの使用は化学療法に基づく措置の毒性を回避するので、好ましい。現在の米国総合癌情報ネットワーク(NCCN)治療指針は:「乳癌再発または病期IV疾患の全身治療は、生存を延長させ生活の質を増進させるが、治癒性ではない。したがって、最小限の毒性と関連する治療が好ましい」と言及する。
転移性疾患を有するER/PR陽性乳癌患者には、いくつかの第一の内分泌療法オプションがある。用語「第一の」は、この文脈において、患者が転移前セッティングで以前に治療されていたとしても、転移性疾患の出現後の第一の療法を示すために用いられる。転移性セッティングでは、フルベストラントまたはアロマターゼ阻害剤(AI、例えばレトロゾール)のいずれかが第一の療法の単一剤として、一般的に好ましい。フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体下方制御剤(SERD)であり、抗エストロゲン療法後に疾患進行を有する閉経後の患者におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療に適応される。アロマターゼ阻害剤は、エストロゲン合成の重要な段階を遮断する。
内分泌療法を受けておらずアジュバント療法の終了後>12ヶ月進行しているか、またはデノボ転移性乳癌を提示している、転移性乳癌を有する閉経後患者に関して、治療オプションは、AIに加えてパルボシクリブ、あるいはフルベストラントまたはAIを用いる単剤療法を含む。
パルボシクリブ(以前のPD0332991)は、サイクリン依存性キナーゼ4および6(CDK4/6)の阻害剤である。レトロゾールを加えたパルボシクリブは2015年に、転移性ER陽性ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性乳癌治療に対する第一の療法として、米国食品医薬品局(FDA)加速認可を受けた。レトロゾールに加えたパルボシクリブでの治療は、組み合わせアームにおいて、無進行生存(PFS)の統計的に有意な増加を生じた。全体の生存もまた、組み合わせアームで好ましいようであったが、統計的有意性には到達しなかった。転移性セッティングでは、第二の、内分泌療法オプションを越えた療法は限られており、AIであるエキメスタンがより一般的に用いられる剤の1つであり、SERDであるフルベストラントが別の確立されたオプションである。
内分泌療法に対する生得的耐性および獲得耐性は、内分泌療法に対して継続的な感受性を有する患者のみが妥当に優れた生活の質を伴って長期生存するため、この背景において重大な療法的困難を課す。不運なことに、多くの患者は内分泌療法に対する耐性を発展させ、ときには非常に短い治療期間を生じ、細胞傷害性の化学療法を開始する必要性を加速する。
癌を治療するために用いられる他のキナーゼ阻害剤同様、CDK4/6阻害剤の有効な使用は、ある場合にはあらかじめ存在し大部分の場合は治療後ある程度時間が経った後に発達する、耐性によって限定される。したがって、CDK4/6阻害剤治療に対して耐性である患者を治療するための低毒性の方法に関する必要性が存在する。
本開示は、内分泌療法およびCDK阻害療法に対して発達する耐性を防止するかまたは抑止する非毒性療法に関する必要性に取り組み、さらなる利点を提供する。
概要
本明細書で提供するのは、ヒト患者においてER+、HER2− HRG+乳癌(例えば、転移性ER+、HER2− HRG+乳癌)を治療するための組成物および方法であって、特定の臨床投与措置によって(すなわち特定の用量で、かつ特定の投薬スケジュールによって)、患者に抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブ)、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリブ)、および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を投与することを含む、方法である。
本明細書で提供するのは、ヒト患者においてER+、HER2− HRG+乳癌(例えば、転移性ER+、HER2− HRG+乳癌)を治療するための組成物および方法であって、特定の臨床投与措置によって(すなわち特定の用量で、かつ特定の投薬スケジュールによって)、患者に抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブ)、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリブ)、および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を投与することを含む、方法である。
例示的な抗ErbB3抗体は、セリバンツマブ(「MM−121」または「Ab#6」としてもまた公知である)またはその抗原結合性断片および変異体である。1つの態様において、抗ErbB3抗体は、セリバンツマブの重鎖および軽鎖CDRまたは可変領域を含む。1つの態様において、抗体は、配列番号10に示す配列を有するセリバンツマブのVH領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号12に示す配列を有するセリバンツマブのVL領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインを含む。
別の態様において、抗体は、それぞれ、配列番号1、2、および3に示す配列を有する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびにそれぞれ、配列番号4、5、および6に示す配列を有する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の態様において、抗体は、それぞれ、配列番号10および配列番号12に示すアミノ酸配列を有するVHおよび/またはVL領域を含む。別の態様において、抗ErbB3抗体は、それぞれ、配列番号9および11に示す核酸配列にコードされるVHおよび/またはVL領域を含む。別の態様において、抗ErbB3抗体は、それぞれ、配列番号7および配列番号8に示すアミノ酸配列を有する重鎖および/または軽鎖を含む。
別の態様において、上述の抗体と同じヒトErbB3上のエピトープとの結合に関して競合し、かつ/またはそれに結合する抗体が用いられる。特定の態様において、エピトープは、ヒトErbB3(配列番号14)の残基92〜104を含む。別の態様において、エピトープは、ヒトErbB3(配列番号14)の92〜104位内のアミノ酸残基を含む。別の態様において、抗体は、ヒトErbB3への結合に関してセリバンツマブと競合し、上述の抗ErbB3抗体と少なくとも90%の可変領域アミノ酸配列同一性(例えば、配列番号10および配列番号12との少なくとも約90%、95%または99%の可変領域同一性)を有する。
例示的なCDK4/6阻害剤はパルボシクリブである。別の態様において、CDK4/6阻害剤はアベマシクリブである。別の態様において、CDK4/6阻害剤はリボシクリブである。
例示的な内分泌に基づく療法は、レトロゾールまたはフルベストラントである。
したがって、1つの側面において、ER+、HER2−乳癌を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブ)、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ)、および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を投与することを含む、方法を提供する。
別の側面において、ER+、HER2−乳癌を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブ)および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を投与することを含む、方法を提供する。1つの態様において、方法は、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリブ)の投与を含まない。別の態様において、方法は、患者に抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブ)およびフルベストラントを投与することを含む。別の態様において、方法は、患者に抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブ)およびレトロゾールを投与することを含む。
1つの態様において、治療サイクル内でセリバンツマブと組み合わせて、3を越えない他の抗新生物剤(例えば、CDK4/6阻害剤および/または内分泌に基づく療法)を投与する。別の態様において、治療サイクル内でセリバンツマブと組み合わせて、2を越えない他の抗新生物剤を投与する。別の態様において、治療サイクル内でセリバンツマブと組み合わせて、1を越えない他の抗新生物剤を投与する。
1つの態様において、治療サイクルは21日間である。別の態様において、治療は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11サイクルを含む。治療を任意の適切な期間継続する(例えば、完全反応(CR)が達成されるまで)。1つの態様において、治療を少なくとも1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、または11ヶ月間投与する。別の態様において、治療を少なくとも1年間投与する。別の態様において、治療を少なくとも2年間投与する。
本明細書記載の療法剤(例えば、セリバンツマブ、パルボシクリブ、レトロゾール、およびフルベストラント)を、任意の適切な手段によって患者に投与できる。1つの態様において、セリバンツマブを静脈内投与用に配合する。1つの態様において、パルボシクリブを経口投与用に(例えば、カプセルまたは錠剤として)配合する。1つの態様において、レトロゾールを経口投与用に(例えば、カプセルまたは錠剤として)配合する。1つの態様において、フルベストラントを筋内注射用に滅菌溶液として配合する。
1つの態様において、抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブ)、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ)および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)の用量は、患者の体重に関わらず固定された用量である。例えば、セリバンツマブは、患者の体重に関わらず3gの固定用量で投与可能である。パルボシクリブは、患者の体重に関わらず125mgカプセルの固定用量で投与可能である。レトロゾールは、患者の体重に関わらず2.5mgの固定用量で投与可能である。フルベストラントは、患者の体重に関わらず500mgの固定用量で投与可能である。特定の態様において、投薬措置は、最適な所望の反応(例えば、有効反応)を提供するよう調整される。
1つの側面において、パルボシクリブ、レトロゾール、およびセリバンツマブを、特定の投薬措置によって組み合わせて投与する。1つの態様において、28日間サイクルとして125mgのパルボシクリブ・カプセルを連続21日間1日1回経口投与し、7日間の治療停止がそれに続く。この態様において、28日間サイクル全体で、2.5mgのレトロゾールを1日1回継続して投与する。この態様において、サイクル全体で、セリバンツマブをIV注入によって2週間ごとに3gの用量で投与する。
別の側面において、パルボシクリブ、フルベストラント、およびセリバンツマブを、特定の投薬措置によって組み合わせて投与する。この態様において、28日間サイクルとして125mgのパルボシクリブ・カプセルを連続21日間1日1回経口投与し、7日間の治療停止がそれに続く。この態様において、フルベストラントを第1日、第15日、第29日、およびその後に月1回または28日ごとに1回、500mgの用量で投与する。この態様において、サイクル全体で、セリバンツマブをIV注入によって2週間ごとに3gの用量で投与する。
したがって、1つの側面において、ER+、HER2−乳癌を有する患者を治療する方法であって、患者に:
I)21日連続で1日1回経口摂取される1つのパルボシクリブ125mgカプセル、それに続き28日の完全サイクルを構成する7日間の治療停止;
II)a)またはb)いずれかであって、ここでa)は28日サイクル全体で連続して1日1回投与されるレトロゾール2.5mgであり、b)は第1日、第15日、第29日、およびその後は月1回または28日ごとに1回、500mgの用量で投与されるフルベストラントである;ならびに
IV注入による2週間ごとの3g用量でのセリバンツマブ
を投与することを含む、方法を提供する。
I)21日連続で1日1回経口摂取される1つのパルボシクリブ125mgカプセル、それに続き28日の完全サイクルを構成する7日間の治療停止;
II)a)またはb)いずれかであって、ここでa)は28日サイクル全体で連続して1日1回投与されるレトロゾール2.5mgであり、b)は第1日、第15日、第29日、およびその後は月1回または28日ごとに1回、500mgの用量で投与されるフルベストラントである;ならびに
IV注入による2週間ごとの3g用量でのセリバンツマブ
を投与することを含む、方法を提供する。
別の側面において、パルボシクリブおよびホルモン療法で以前に治療されており、その癌がこの治療に対して進行している患者を治療する方法であって、患者に:
I)21日連続で1日1回経口摂取される1つのパルボシクリブ125mgカプセル、それに続き28日の完全サイクルを構成する7日間の治療停止;
II)a)またはb)いずれかであって、ここでa)は28日サイクル全体で連続して1日1回投与されるレトロゾール2.5mgであり、b)は第1日、第15日、第29日、およびその後は月1回または28日ごとに1回、500mgの用量で投与されるフルベストラントであり、患者が以前にフルベストラントで治療されていた場合、患者にa)を投与し、患者が以前にレトロゾールで治療されていた場合、患者にb)を投与する;ならびに
IV注入による2週間ごとの3g用量でのセリバンツマブ
を同時投与することを含む、方法を提供する。
I)21日連続で1日1回経口摂取される1つのパルボシクリブ125mgカプセル、それに続き28日の完全サイクルを構成する7日間の治療停止;
II)a)またはb)いずれかであって、ここでa)は28日サイクル全体で連続して1日1回投与されるレトロゾール2.5mgであり、b)は第1日、第15日、第29日、およびその後は月1回または28日ごとに1回、500mgの用量で投与されるフルベストラントであり、患者が以前にフルベストラントで治療されていた場合、患者にa)を投与し、患者が以前にレトロゾールで治療されていた場合、患者にb)を投与する;ならびに
IV注入による2週間ごとの3g用量でのセリバンツマブ
を同時投与することを含む、方法を提供する。
別の側面において、RNA in situハイブリダイゼーション(RNA−ISH)によって測定される際にHRGを発現するER/PR+、HER2−乳癌の患者を治療する方法を提供する。1つの態様において、乳癌は局所進行性または転移性の乳癌である。別の態様において、方法は、28日サイクルを含み:
I)セリバンツマブを3000mgの用量でサイクルの第1日および第15日に静脈内(IV)投与し、
II)フルベストラントを500mgの用量でサイクルの第1日および第15日に筋内(IM)投与する。
I)セリバンツマブを3000mgの用量でサイクルの第1日および第15日に静脈内(IV)投与し、
II)フルベストラントを500mgの用量でサイクルの第1日および第15日に筋内(IM)投与する。
1つの態様において、方法は少なくとも1つの後続の治療サイクルを含む。別の態様において、フルベストラントを各後続の治療サイクルの第1日目でのみ投与する。
別の側面において、RNA in situハイブリダイゼーション(RNA−ISH)によって測定される際にHRGを発現するER/PR+、HER2−乳癌の患者を治療する方法は、28日サイクルを含み:
I)セリバンツマブを3000mgの用量でサイクルの第1日および第15日にIV投与し、
II)レトロゾールを2.5mgの用量でサイクル中1日1回経口投与する。
I)セリバンツマブを3000mgの用量でサイクルの第1日および第15日にIV投与し、
II)レトロゾールを2.5mgの用量でサイクル中1日1回経口投与する。
1つの態様において、1+またはそれより高いヘレグリンRNA in situハイブリダイゼーション(RNA−ISH)スコアが治療前の患者由来の生物学的試料において測定されている。
本明細書に提供する治療法の有効性を、任意の適切な手段を用いて評価することも可能である。1つの態様において、治療は、腫瘍サイズの減少、転移の減少、完全な寛解、部分的寛解、安定な疾患、全体の応答率の増加、または病理学的に完全な応答からなる群より選択される少なくとも1つの療法効果を生じる。1つの態様において、治療は、安定な疾患、部分的応答、または完全な応答を示す患者を生じる。
さらに提供するのは、抗ErbB3抗体、例えばセリバンツマブ、CDK4/6阻害剤、例えばパルボシクリブ、および内分泌に基づく療法、例えばレトロゾールまたはフルベストラントを含む、キットである。1つの態様において、キットは:(a)セリバンツマブの用量、(b)パルボシクリブの用量、(c)レトロゾールまたはフルベストラントの用量、および(d)本明細書記載の方法において、セリバンツマブおよびパルボシクリブと組み合わせてレトロゾールまたはフルベストラントを用いるための説明書を含む。別の態様において、キットは:(a)セリバンツマブの用量、(b)レトロゾールまたはフルベストラントの用量、および(c)本明細書記載の方法において、セリバンツマブと組み合わせてレトロゾールまたはフルベストラントを用いるための説明書を含む。
詳細な説明
I.定義
本明細書において用いられる用語「被験体」または「患者」は、ヒト患者(例えば、ER+、HER2− HRG+転移性乳癌を有する患者)である。
I.定義
本明細書において用いられる用語「被験体」または「患者」は、ヒト患者(例えば、ER+、HER2− HRG+転移性乳癌を有する患者)である。
本明細書において用いられる用語「エストロゲン受容体陽性」(ER+)は、腫瘍(例えば、癌腫)、典型的には乳房腫瘍を指し、ここで腫瘍細胞は、エストロゲン受容体(ER)に関して陽性とスコア付けされる(すなわち慣用的組織病理法を用いて)。米国病理医協会(CAP)および米国臨床腫瘍学会(ASCO)によって提供される推奨によって、腫瘍は、試験した腫瘍細胞の少なくとも1%が(例えば、免疫組織化学によって)ER陽性とスコア付けされる場合ER+である。
用語「ErbB2」、「HER2」、および「HER2受容体」は、本明細書において交換可能に用いられ、ErbB2癌遺伝子またはHER2癌遺伝子ともまた称される、ヒトneu癌遺伝子のタンパク質産物を指す。CAPおよびASCOによって提供される指針によって、HER2陰性(HER2−)と称される腫瘍は、免疫組織化学(IHC)試験などのイムノアッセイが染色を示さないかまたは腫瘍細胞の<30%での膜染色を示す、腫瘍である。HERCEPTEST(登録商標)として市販される1つのこうしたアッセイに関して、0または1+のスコアはHER2陰性と見なされ、2+のスコアは不確かと見なされ最終的な特徴付けに蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)によるさらなる試験を必要とし、3+のスコアはHER2陽性と見なされる。したがって、HERCEPTESTにより0または1+とスコア付けされるか、あるいはHERCEPTESTにより2+とスコア付けされ、かつFISHによる陰性を有する患者は、HER2陰性と見なされる一方、HERCEPTESTによって3+とスコア付けされる患者またはHERCEPTESTによって2+とスコア付けされFISH陽性である患者は、HER2陽性と見なされる。
本明細書において用いられる「HRG」は、ErbB3の天然存在リガンドのセットであるヘレグリン(ニューレグリン−1、「NRG」)のあらゆるアイソタイプを示す。HRG発現は、例えば本明細書に明白に援用されるUSSN 14/965,301;WO 2015/100459の実施例1に記載されるプロトコルによる、例えば、RNA in situハイブリダイゼーション(ISH)に基づくアッセイを用いて評価可能である。1つの態様において、RNA−ISHは、発色性シグナルを通じて読み取られる。特定の態様において、RNA−ISHによってHRGを検出するために用いられるプローブは、GenBank寄託番号NM−013956(配列番号13)に示されるヌクレオチド配列のヌクレオチド442〜2977を含む核酸に、特異的にハイブリダイズする。特定の態様において、プローブは、HRGアイソフォームα、β1、β1b、β1c、β1d、β2、β2b、β3、β3b、γ、γ2、γ3、ndf43、ndf34b、およびGGF2の各々をコードするRNAに、特異的にハイブリダイズする。別の態様において、HRGスコアは、HRGに特異的なプローブを用いるRT−PCRによって決定される。
用語「ErbB3」および「HER3」は、本明細書において交換可能に用いられ、米国特許第5,480,968号に記載されるような、ヒトErbB3タンパク質を指す。ヒトErbB3タンパク質配列は、米国特許第5,480,968号の配列番号4に示され、ここで最初の19アミノ酸(aa)が、成熟タンパク質から切断されるリーダー配列に対応する。ErbB3は、受容体のErbBファミリーのメンバーであり、その他のメンバーはErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2/Neu)およびErbB4を含む。ErbB3はそれ自体、チロシンキナーゼ活性を欠くが、ErbB3と別のErbBファミリー受容体、例えば受容体チロシンキナーゼであるErbB1(EGFR)、ErbB2およびErbB4と二量体化すると、それ自体リン酸化される。ErbBファミリー受容体のリガンドは、ヘレグリン(HRG)、ベータセルリン(BTC)、上皮増殖因子(EGF)、ヘパリン結合性上皮増殖因子(HB−EGF)、トランスフォーミング増殖因子アルファ(TGF−α)、アンフィレグリン(AR)、エピゲン(EPG)およびエピレグリン(EPR)を含む。ヒトErbB3のアミノ酸配列は、Genbank寄託番号NP_001973.2(受容体チロシン−プロテインキナーゼerbB3アイソフォーム1前駆体)にて提供され、GeneID:2065を割り当てられている。
本明細書において用いられる用語「ErbB3阻害剤」は、ErbB3の活性を阻害するか、下方調節するか、抑制するかまたは下方制御する療法剤を含むと意図される。この用語は、化学化合物、例えば小分子阻害剤、および生物学的剤、例えば抗体、干渉RNA(shRNA、siRNA)、可溶性受容体等を含むと意図される。例示的なErbB3阻害剤は、抗ErbB抗体、例えばセリバンツマブである。
本明細書において用いられる用語「剤」は、活性分子、例えば治療的タンパク質、例えば薬剤を指す。
本明細書において用いられる「有効治療」は、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも1つの症状の寛解を生じる治療を指す。有益な効果は、ベースラインを超える改善、すなわち、本方法による療法の開始の前に行われた測定または観察を超える改善の形を取ってもよい。有効治療は、癌の少なくとも1つの症状の軽減を指してもよい。
本明細書において用いられる用語「有効量」は、所望の生物学的、療法的、および/または予防的結果を提供する剤の量を指す。この結果は、疾患の徴候、症状、または原因の1またはそれより多くの減少、寛解、緩和、低下、遅延、および/または軽減、あるいは生物学的系の他の任意の所望の改善であってもよい。有効量は、1またはそれより多い投与で投与されてよい。
本明細書において用いられる用語「投与する」または「投与」は、体の外側に存在するような物質(例えば本明細書に開示する分子の配合物)を、例えば粘膜、皮内、静脈内、筋内送達、および/または本明細書に記載されるかまたは当該技術分野に公知である任意の他の物理的送達法によって、患者中に注射するか別の方式で物理的に送達する行為を指す。疾患またはその症状を治療する際、物質の投与は典型的には、疾患またはその症状の開始後に起こる。疾患またはその症状を防止する際、物質の投与は、疾患またはその症状の開始前に起こる。
本明細書において用いられる用語「固定用量」、「均一用量」、および「均一固定用量」は、交換可能に用いられ、患者の体重または体表面積(BSA)とはかかわりなく、患者に投与される用量を指す。固定または均一容量はしたがって、mg/kg用量として提供されず、むしろ剤の絶対量として提供される。
本明細書において用いられる用語「治療する」、「治療している」および「治療」は、本明細書に記載される療法的または予防的手段を指す。「治療」の方法は、疾患もしくは障害、または再発する疾患もしくは障害の1またはそれより多い症状を防止し、治癒させ、遅延させ、その重症度を減少させ、または寛解させるために、あるいはこうした治療の非存在下で予期されるよりも被験体の生存を延長させるために、本明細書に開示する組み合わせの被験体への投与を使用する。
本明細書で用いられる、補助的なまたは組み合わされる投与(共投与)は、同じまたは異なる投薬型での剤の同時投与、または剤の別個の投与(例えば連続投与)を含む。例えば、剤を別個の投与のために配合し、同時にまたは連続して投与できる。こうした同時または連続投与は好ましくは、治療される患者で同時に存在する剤を生じる。
II.抗ErbB3抗体
本発明で使用するために適した抗ErbB3抗体(またはそこから得られるVH/VLドメイン)を、当該技術分野で周知の方法を用いて生成できる。あるいは、当該技術分野で認識される抗ErbB3抗体、例えば、AV−203(US8481687に記載されるようなもの)、GSK2849330(US9085622に記載されるようなもの)、KTN3379(US9220775に記載されるようなもの)、デュリゴツズマブ(US8597652に記載されるようなもの)、エルゲムツマブ(US8735551に記載されるようなもの)、フツキシマブ(WO2008/104183に記載されるようなもの)、ルムレツズマブ(US8859737に記載されるようなもの)、およびパトリツマブ(US7705130に記載されるようなもの)を用いることができる。ErbB3への結合に関して、これらの当該技術分野で認識される抗体のいずれかと競合する抗体もまた、使用できる。
本発明で使用するために適した抗ErbB3抗体(またはそこから得られるVH/VLドメイン)を、当該技術分野で周知の方法を用いて生成できる。あるいは、当該技術分野で認識される抗ErbB3抗体、例えば、AV−203(US8481687に記載されるようなもの)、GSK2849330(US9085622に記載されるようなもの)、KTN3379(US9220775に記載されるようなもの)、デュリゴツズマブ(US8597652に記載されるようなもの)、エルゲムツマブ(US8735551に記載されるようなもの)、フツキシマブ(WO2008/104183に記載されるようなもの)、ルムレツズマブ(US8859737に記載されるようなもの)、およびパトリツマブ(US7705130に記載されるようなもの)を用いることができる。ErbB3への結合に関して、これらの当該技術分野で認識される抗体のいずれかと競合する抗体もまた、使用できる。
例示的な抗ErbB3抗体は、セリバンツマブ(「MM−121」または「Ab#6」としても公知である)またはその抗原結合性断片および変異体である。セリバンツマブは、ヒトモノクローナル抗ErbB3 IgG2である(例えば、その解説が本明細書に明白に援用される、米国特許第7,846,440号;第8,691,771号および第8,961,966号;第8,895,001号、米国特許公報第20110027291号、第20140127238号、第20140134170号、および第20140248280号)、ならびに国際公報第WO/2013/023043号、第WO/2013/138371号、第WO/2012/103341号、および米国仮特許出願第62/090,780号を参照されたい)。
1つの態様において、抗ErbB3抗体は、セリバンツマブの重鎖および軽鎖CDRまたは可変領域を含む。したがって、1つの態様において、抗体は、配列番号10に示す配列を有するセリバンツマブのVH領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号12に示す配列を有するセリバンツマブのVL領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインを含む。別の態様において、抗体は、それぞれ、配列番号1、2、および3に示す配列を有する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびにそれぞれ、配列番号4、5、および6に示す配列を有する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の態様において、抗体は、それぞれ、配列番号10および配列番号12に示すアミノ酸配列を有するVHおよび/またはVL領域を含む。別の態様において、抗ErbB3抗体は、それぞれ、配列番号9および11に示す核酸配列によってコードされるVHおよび/またはVL領域を含む。別の態様において、抗ErbB3抗体は、それぞれ、配列番号7および配列番号8に示すアミノ酸配列を有する重鎖および/または軽鎖を含む。別の態様において、上述の抗体と同じヒトErbB3上のエピトープとの結合に関して競合し、かつ/またはそれに結合する抗体を用いる。特定の態様において、エピトープは、ヒトErbB3(配列番号14)の残基92〜104を含む。別の態様において、抗体は、ヒトErbB3への結合に関してセリバンツマブと競合し、上述の抗ErbB3抗体と少なくとも90%の可変領域アミノ酸配列同一性を有する(例えば、米国特許第7,846,440号および米国特許公報第20100266584号を参照されたい)。
III.CDK4/6阻害剤
当該技術分野で認識されるCDK4/6阻害剤を用いることができる。例示的なCDK4/6阻害剤はパルボシクリブである。パルボシクリブ(コード名PD−0332991、商品名IBRANCE)は、ER陽性およびHER2陰性の乳癌の治療のための薬剤である。この薬剤は、サイクリン依存性キナーゼCDK4およびCDK6の選択的阻害剤である。経口投与用のIBRANCEカプセルは、キナーゼ阻害剤であるパルボシクリブを125mg、100mg、または75mg含有する。パルボシクリブの分子式は、C24H29N7O2である。分子量は447.54ダルトンである。化学名は6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−{{5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル}アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンであり、その構造式は:
である。
当該技術分野で認識されるCDK4/6阻害剤を用いることができる。例示的なCDK4/6阻害剤はパルボシクリブである。パルボシクリブ(コード名PD−0332991、商品名IBRANCE)は、ER陽性およびHER2陰性の乳癌の治療のための薬剤である。この薬剤は、サイクリン依存性キナーゼCDK4およびCDK6の選択的阻害剤である。経口投与用のIBRANCEカプセルは、キナーゼ阻害剤であるパルボシクリブを125mg、100mg、または75mg含有する。パルボシクリブの分子式は、C24H29N7O2である。分子量は447.54ダルトンである。化学名は6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−{{5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル}アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンであり、その構造式は:
である。
パルボシクリブは、7.4(二級ピペラジン窒素)および3.9(ピリジン窒素)のpKaを有する黄色〜橙色の粉末である。pH4またはそれ未満では、パルボシクリブは高溶解性化合物としてふるまう。pH4より高いときには、薬剤物質の溶解度は顕著に減少する。パルボシクリブは、以下の不活性成分を含有する:微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド性二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および硬ゼラチンカプセルシェル。明るい橙、明るい橙/キャラメル色およびキャラメル色で不透明なカプセルシェルは、ゼラチン、赤い酸化鉄、黄色い酸化鉄、および二酸化チタンを含有し;印刷用インクは、シェラック、二酸化チタン、水酸化アンモニウム、プロピレングリコールおよびシメチコンを含有する。
パルボシクリブの推奨される用量は、21日連続で1日1回経口摂取される125mgカプセルであり、その後に7日間の治療停止が続いて28日の完全サイクルを構成する。IBRANCEは食物と共に摂取すべきである。
パルボシクリブと同時投与される場合、レトロゾールの推奨される用量は、28日サイクル全体で連続して1日1回投与される2.5mgである。
パルボシクリブと同時投与される場合、フルベストラントの推奨される用量は、第1日、第15日、第29日に、およびその後は月1回投与される、500mgである。
別の例示的なCDK4/6阻害剤は、アベマシクリブである。アベマシクリブ(コード名LY2835219;商品名IBRANCE)は、多様なタイプの癌に対する治験薬である。この薬剤は、サイクリン依存性キナーゼCDK4およびCDK6の経口選択的阻害剤である。アベマシクリブの分子式は、C27H32F2N8である。分子量は506.61ダルトンである。化学名は2−ピリミジンアミン、N−(5−((4−エチル−1−ピペラジニル)メチル)−2−ピリジニル)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−2−メチル−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)であり、その構造式は:
である。
である。
別の例示的なCDK4/6阻害剤は、リボシクリブである。リボシクリブ(コード名LEE011;商品名KISQUALI)は、ホルモン受容体陽性およびHER2陰性の進行性または転移性の乳癌を含む、多様な癌の治療用の薬剤である。この薬剤は、経口で使用可能な、サイクリン依存性キナーゼCDK4およびCDK6の非常に選択的な阻害剤である。リボシクリブの分子式は、C23H30N8Oである。分子量は434.55ダルトンである。化学名は、7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドであり、その構造式は:
である。
である。
KISQALI錠剤は、食品を伴いまたは伴わずに摂取されるよう推奨される。推奨される出発用量は、食品を伴いまたは伴わずに連続21日間、1日1回経口摂取される600mg(3つの200mg錠剤)、それに続く7日間の治療停止である。
IV.内分泌に基づく療法
当該技術分野で認識される内分泌に基づく療法を用いることができる。例示的な内分泌に基づく療法は、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール、アノストロゾール)および選択的エストロゲン受容体分解剤(例えば、フルベストラント、ブリラネストラント、エラセストラント)を含む。
当該技術分野で認識される内分泌に基づく療法を用いることができる。例示的な内分泌に基づく療法は、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール、アノストロゾール)および選択的エストロゲン受容体分解剤(例えば、フルベストラント、ブリラネストラント、エラセストラント)を含む。
例示的な内分泌に基づく療法はレトロゾールである。レトロゾール(商品名FEMARA)は、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤(エストロゲン合成の阻害剤)である。レトロゾールは、酵素のチトクロムP450サブユニットのヘムに競合的に結合することによってアロマターゼ酵素を阻害し、すべての組織においてエストロゲン生合成の減少を生じる。この薬剤は化学的には、4,4’−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチレン)ジベンゾニトリルと記載され、その構造式は
である。
である。
レトロゾールは白色〜黄色がかった結晶性粉末であり、実質的に無臭で、ジクロロメタンに容易に溶解し、エタノールにわずかに溶解性であり、水に実質的に不溶性である。この薬剤は、285.31の分子量、実験式C17H11N5、および184℃〜185℃の融解範囲を有する。
FEMARA(レトロゾール錠剤)は、経口投与用の2.5mg錠剤として入手可能である。レトロゾールは、以下の不活性成分を含有する:コロイド性二酸化ケイ素、酸化第二鉄、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、および二酸化チタン。
FEMARA(レトロゾール錠剤)の推奨される用量は、食事に関わりなく、1日1回投与される1つの2.5mg錠剤である。
別の例示的な内分泌に基づく療法は、アナストロゾール(商品名ARIMIDEX)である。ARIMIDEX(アナストロゾール)は、末梢(性腺外)組織でエストロゲンへのアンドロゲンの変換を競合的に遮断する、経口で利用可能なアロマターゼ阻害剤である。化学名は、a.a.a’.a’.−テトラメチル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−ベンゼンジアセトニトリルである。分子式はC17H19N5であり、その構造式は:
である。
である。
アナストロゾールは、メタノール、アセトン、エタノール、およびテトラヒドロフランに容易に溶解し、アセトニトリルに非常によく溶解する。各錠剤は、不活性成分として:ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、および二酸化チタンを含有する。ARIMIDEXは、経口投与用の1mg錠剤として入手可能であり、ARIMIDEXの推奨される用量は1日1錠剤である。
別の例示的な内分泌に基づく療法は、フルベストラント(商品名FASLODEX)である。筋内投与用のFASLODEX(フルベストラント)注射剤は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。化学名は、7−アルファ−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]エストラ―1,3,5−(10)−トリエン−3,17ベータ−ジオールである。分子式はC32H47F5O3Sであり、その構造式は:
である。
である。
フルベストラントは、606.77の分子量を有する白色粉末である。注射用の溶液は透明、無色〜黄色の粘性液である。各注射は、不活性成分として:10% w/vアルコール、USP、10% w/vベンジルアルコール、NF、および15% w/v安息香酸ベンジル、共溶媒として、USPを含有し、共溶媒および遊離速度修飾剤としてのひまし油、USPにより100% w/vにされる。
FASLODEXの推奨される用量は500mgであり、第1日、第15日、第29日に、およびその後月に1回、各臀部に1回ずつ、2回の5mL注射として、臀部中にゆっくりと(注射あたり1〜2分間)筋内投与すべきである。250mgの用量が、中程度の肝臓損傷を有する患者において推奨され、第1日、第15日、第29日に、およびその後月に1回、1回の5mL注射として、臀部中にゆっくりと(1〜2分間)筋内投与される。
別の例示的な内分泌に基づく療法は、ブリラネストラント(コード名:GDC−0810、ARN−810、RG−6046、RO−7056118)である。ブリラネストラントは、転移性エストロゲン受容体陽性乳癌の治療用の治験薬である。この剤は、非ステロイド性の組み合わされた選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)および選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)である。化学名は、(2E)−3−{4−[(1E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブト―1−エン−1−イル]フェニル}プロプ−2−エン酸である。分子式はC26H20ClFN2O2であり、その構造式は:
である。
である。
ブリラネストラントは、経口で利用可能であり、筋内注射によって投与される必要はない。
別の例示的な内分泌に基づく療法は、エラセストラント(コード名:RAD−1901、ER−306323)である。エラセストラントは、エストロゲン受容体陽性乳癌、子宮内膜癌、および腎臓癌の治療用の治験薬である。この剤は、非ステロイド性の組み合わされた選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)および選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)である。化学名は、(6R)−6−{2−[エチル({4−[2−(エチルアミノ)エチル]フェニル}メチル)アミノ]−4−メトキシフェニル}−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールである。分子式はC30H38N2O2であり、その構造式は:
である。
である。
エラセストラントは経口的に利用可能であり、筋内注射によって投与される必要はない。
V.転帰
本明細書で提供するのは、ヒト患者においてER+、HER2−乳癌(例えば、転移性ER+、HER2−乳癌)を治療するための組成物および方法であって、特定の臨床投与措置によって(すなわち、特定の用量で、および特定の投薬スケジュールによって)抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブまたはイスチラツマブ)、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリブ)、および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を患者に投与することを含む、方法である。本明細書でまた提供するのは、ヒト患者においてER+、HER2−乳癌(例えば、転移性ER+、HER2−乳癌)を治療するための組成物および方法であって、特定の臨床投与措置によって(すなわち、特定の用量で、および特定の投薬スケジュールによって)抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブまたはイスチラツマブ)、および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を患者に投与することを含む、方法である。
本明細書で提供するのは、ヒト患者においてER+、HER2−乳癌(例えば、転移性ER+、HER2−乳癌)を治療するための組成物および方法であって、特定の臨床投与措置によって(すなわち、特定の用量で、および特定の投薬スケジュールによって)抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブまたはイスチラツマブ)、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリブ)、および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を患者に投与することを含む、方法である。本明細書でまた提供するのは、ヒト患者においてER+、HER2−乳癌(例えば、転移性ER+、HER2−乳癌)を治療するための組成物および方法であって、特定の臨床投与措置によって(すなわち、特定の用量で、および特定の投薬スケジュールによって)抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブまたはイスチラツマブ)、および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を患者に投与することを含む、方法である。
治療転帰を、腫瘍応答に関する標準測定を用いて評価できる。療法に対するターゲット病変(腫瘍)応答は、以下のように分類される:
完全応答(CR):すべてのターゲット病変の消失。いかなる病的リンパ節(ターゲットでも非ターゲットでも)も、短軸で<10mmに減少していなければならない;
部分応答(PR):参照としてベースライン合計直径を用いて、ターゲット病変の直径合計での少なくとも30%の減少;
進行性疾患(PD):参照として研究中の最小合計(これは、それが研究中の最小であるならば、ベースライン合計を含む)を用いて、ターゲット病変の直径合計での少なくとも20%の増加。20%の相対増加に加えて、合計はまた、少なくとも5mmの絶対増加も示さなければならない。(注:1またはそれより多い新規病変の出現もまた、進行と見なされる);および
安定疾患(SD):参照として研究中の最小の合計直径を用いて、PRと見なすには十分な縮小がなく、またPDと見なすには十分な増加もない。(注:直径の合計を5mmまたはそれより多く増加させない、20%またはそれ未満の変化を、安定疾患とコードする)。安定疾患状態に割り当てられるためには、測定は、最低限6週間の間隔で、研究登録後に少なくとも1回、安定疾患基準を満たしていなければならない。
療法に対する非ターゲット病変応答は、以下のように分類される:
完全応答(CR):すべての非ターゲット病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。すべてのリンパ節は、サイズが非病的でなければならない(<10mm短軸)。腫瘍マーカーが最初に正常上限より高かった場合、患者が完全臨床応答と見なされるためには、それらは正常化していなければならない。
非CR/非PD:1またはそれより多い非ターゲット病変の持続および/または正常上限を超える腫瘍マーカーレベルの維持;および
進行性疾患(PD):1またはそれより多い新規病変の出現および存在する非ターゲット病変の明白な進行のいずれかまたは両方。この文脈において、明白な進行は、単一の病変増加ではなく、全体の疾患状態変化の代表でなければならない。
本明細書に開示する方法によって治療される患者は好ましくは、癌の少なくとも1つの徴候の改善を経験する。例えば、治療は、腫瘍サイズの減少、転移の減少、完全寛解、部分寛解、安定疾患、全体の応答率の増加、または病理学的に完全な応答からなる群より選択される少なくとも1つの療法効果を生じ得る。応答はまた、測定可能な腫瘍病変の量および/またはサイズの減少によって測定されてよい。測定可能な病変は、CTスキャン(5mm以下のCTスキャンスライス厚)による>10mm、臨床検査による10mmノギス測定または胸部X線による>20mmが、少なくとも1つの次元で正確に測定され得る(最長径が記録される)ものと定義される。非ターゲット病変、例えば、病的リンパ節のサイズもまた、改善のために測定されてよい。病変は、例えば、x線、CT、またはMRI画像を用いて測定されてよい。顕微鏡、細胞診断または組織学を用いて、療法に対する応答性を評価することもまた可能である。測定可能な腫瘍がそうでなければ応答または安定疾患の基準を満たす場合、治療中に出現するかまたは悪化する浸出は、腫瘍進行を示すと見なされてよいが、浸出が新生物起源であることが細胞診断で確認される場合のみである。
別の態様において、こうして治療される患者は、腫瘍縮小および/または増殖率の減少、すなわち、腫瘍増殖の抑制を経験する。別の態様において、腫瘍細胞増殖は減少するかまたは阻害される。あるいは、以下の1またはそれより多くが、治療に対する有益な応答を示し得る:癌細胞の数が減少し得る;腫瘍サイズが減少し得る;末梢臓器への癌細胞浸潤が阻害され、遅延され、緩慢にされ、または停止され得る;腫瘍転移が緩慢にされるか阻害され得る;腫瘍増殖が阻害され得る;腫瘍の再発が防止されるか遅延され得る;癌に関連する症状の1またはそれより多くがある程度まで軽減され得る。好ましい応答の他の徴候は、測定可能な腫瘍病変または非ターゲット病変の量および/またはサイズの減少を含む。
VI.キットおよび単位投薬型
本明細書でまた提供するのは、前述の方法における使用のために適応された療法的有効量で、抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブまたはイスチラツマブ)、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリブ)および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を含むキットである。別の態様において、キットは、前述の方法における使用のために適応された療法的有効量で、抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブまたはイスチラツマブ)および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を含む。キットはまた場合によって、実施者(例えば、医師、看護師、または患者)がキットに含有される療法剤を、癌を有する患者に投与することを可能にする、例えば、投与スケジュールを含む説明書を含んでもよい。キットはまた、シリンジを含んでもよい。薬学的組成物(単数または複数)を投与するために必要な説明書またはデバイスも、キットに含まれてよい。
本明細書でまた提供するのは、前述の方法における使用のために適応された療法的有効量で、抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブまたはイスチラツマブ)、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリブ)および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を含むキットである。別の態様において、キットは、前述の方法における使用のために適応された療法的有効量で、抗ErbB3抗体(例えば、セリバンツマブまたはイスチラツマブ)および内分泌に基づく療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を含む。キットはまた場合によって、実施者(例えば、医師、看護師、または患者)がキットに含有される療法剤を、癌を有する患者に投与することを可能にする、例えば、投与スケジュールを含む説明書を含んでもよい。キットはまた、シリンジを含んでもよい。薬学的組成物(単数または複数)を投与するために必要な説明書またはデバイスも、キットに含まれてよい。
1つの態様において、本発明は:(a)セリバンツマブまたはイスチラツマブの用量、(b)パルボシクリブの用量、(c)レトロゾールまたはフルベストラントの用量、および(d)本明細書記載の方法において、セリバンツマブまたはイスチラツマブおよびパルボシクリブと組み合わせて、レトロゾールまたはフルベストラントを用いるための説明書を含む、キットを提供する。別の態様において、キットは:(a)セリバンツマブまたはイスチラツマブの用量、(b)レトロゾールまたはフルベストラントの用量、および(c)本明細書記載の方法において、セリバンツマブまたはイスチラツマブと組み合わせて、レトロゾールまたはフルベストラントを用いるための説明書を含む。
以下の実施例は、単なる例示であり、いかなる意味でも本開示の範囲を限定すると見なされてはならず、これは、本開示を読むと、当業者には、多くの変形および同等物が明らかになるためである。
本出願全体で引用される、すべての参考文献、Genbankエントリー、特許および公開特許出願は、明白に本明細書に援用される。
実施例
材料および方法
細胞株、細胞培養、および試薬
MCF−7、T47D、ZR75−1およびHCC−1428を、アメリカンタイプカルチャーコレクション(「ATCC」、米国メリーランド州ロックビル)より得た。すべての細胞を、10% v/v熱不活化FBS、5% v/v L−グルタミンおよび5% v/vペニシリン−ストレプトマイシン溶液を補充したRPMI1640培地中で培養した。別に示さない限り、すべての培養試薬をGibcoから得た。ホルモン不含条件が必要である場合、細胞を、10% v/v活性炭処理熱不活化FBS、5% v/v L−グルタミンおよび5% v/vペニシリン−ストレプトマイシン溶液を補充したフェノールレッド不含RPMI1640培地中で培養した。増殖因子刺激アッセイ用に低増殖因子条件を確実にするため、細胞を、他の培地構成要素を通常に補充して3% v/v熱不活化FBSまたは1% v/v熱不活化FBSなどの低血清条件で培養した。すべての細胞株を、95%空気、5%CO2の加湿大気中にて37℃で培養した。用いたすべての細胞の同一性を、ATCCでのマイクロサテライト分析によって検証した。
材料および方法
細胞株、細胞培養、および試薬
MCF−7、T47D、ZR75−1およびHCC−1428を、アメリカンタイプカルチャーコレクション(「ATCC」、米国メリーランド州ロックビル)より得た。すべての細胞を、10% v/v熱不活化FBS、5% v/v L−グルタミンおよび5% v/vペニシリン−ストレプトマイシン溶液を補充したRPMI1640培地中で培養した。別に示さない限り、すべての培養試薬をGibcoから得た。ホルモン不含条件が必要である場合、細胞を、10% v/v活性炭処理熱不活化FBS、5% v/v L−グルタミンおよび5% v/vペニシリン−ストレプトマイシン溶液を補充したフェノールレッド不含RPMI1640培地中で培養した。増殖因子刺激アッセイ用に低増殖因子条件を確実にするため、細胞を、他の培地構成要素を通常に補充して3% v/v熱不活化FBSまたは1% v/v熱不活化FBSなどの低血清条件で培養した。すべての細胞株を、95%空気、5%CO2の加湿大気中にて37℃で培養した。用いたすべての細胞の同一性を、ATCCでのマイクロサテライト分析によって検証した。
組換えヘレグリン(HRGβ1)はR&D Systemsに由来した(396−HB)。Cell Titer−Gloアッセイ試薬はPromegaに由来した。エストラジオール(E8875)およびフルベストラント(I4409)はSigma−Aldrichに由来した。タモキシフェン(S1972)、パルボシクリブ(S1579)、アベマシクリブ(S7158)およびリボシクリブ(S7440)はすべてSelleckChemに由来した。
増殖アッセイ
細胞を、96ウェルプレートである、透明な底を有する不透明な側面の96ウェルプレート:96ウェル、黒/透明、蓋つき平底、FALCON、353219中に、3% v/v FBSまたは1% v/v FBSのいずれかの減少血清条件下で、ウェルあたり1500〜5000細胞にて2つ組または3つ組で植え付けた。プレーティングの翌日、組換えHRGβ1を、10nMの最終濃度を生じるように添加した。対照ウェルには、HRGβ1を含まない培地を加えた。プレートを次いで、95%空気、5%CO2の加湿大気中37℃で4〜6日の示される期間の間インキュベーションした。
細胞を、96ウェルプレートである、透明な底を有する不透明な側面の96ウェルプレート:96ウェル、黒/透明、蓋つき平底、FALCON、353219中に、3% v/v FBSまたは1% v/v FBSのいずれかの減少血清条件下で、ウェルあたり1500〜5000細胞にて2つ組または3つ組で植え付けた。プレーティングの翌日、組換えHRGβ1を、10nMの最終濃度を生じるように添加した。対照ウェルには、HRGβ1を含まない培地を加えた。プレートを次いで、95%空気、5%CO2の加湿大気中37℃で4〜6日の示される期間の間インキュベーションした。
HRGβ1およびErbB3ターゲティングmAb、セリバンツマブ(MM−121)あるいはパルボシクリブ、アベマシクリブまたはリボシクリブなどのCDK阻害剤を含む研究に関しては、細胞を、96ウェルプレートである、透明な底を有する不透明な側面の96ウェルプレート:ナノ培養プレート、MSパターン、低結合性、SCIVAX Life Science NCP−LS96−10中に、3% v/v FBSまたは1% v/v FBSのいずれかの減少血清条件下で、ウェルあたり1500〜5000細胞にて2つ組または3つ組で植え付けた。プレーティングの翌日、組換えHRGβ1を、10nMの最終濃度を生じるように添加した。対照ウェルには、HRGβ1を含まない培地を加えた。示される場合、セリバンツマブを、最終濃度1μMを達成するまたは希釈シリーズに渡ってプレートあたり10の希釈を達成するよう添加して、列あたり2つの対照ウェルを有して用量応答曲線を達成した。示される場合、CDK阻害剤を10μMで添加し、希釈を行って、列あたり2つの対照ウェルを有して用量応答曲線を作成した。プレートを次いで、95%空気、5%CO2の加湿大気中37℃で4〜6日の示される期間の間インキュベーションした。増殖阻害を、同じ期間に渡って、希釈のみで処理した細胞に対する増殖因子またはアンタゴニストのいずれかで処理した細胞の相対阻害または増殖の関数として計算した。
HRGβ1およびErbB3ターゲティングmAb、セリバンツマブ(MM−121)あるいはパルボシクリブ、アベマシクリブまたはリボシクリブなどのCDK阻害剤を含む研究に関しては、細胞を、96ウェルプレートである、透明な底を有する不透明な側面の96ウェルプレート:ナノ培養プレート、MSパターン、低結合性、SCIVAX Life Science NCP−LS96−10中に、3% v/v FBSまたは1% v/v FBSのいずれかの減少血清条件下で、ウェルあたり1500〜5000細胞にて2つ組または3つ組で植え付けた。プレーティングの翌日、組換えHRGβ1を、10nMの最終濃度を生じるように添加した。対照ウェルには、HRGβ1を含まない培地を加えた。示される場合、セリバンツマブを、最終濃度1μMを達成するまたは希釈シリーズに渡ってプレートあたり10の希釈を達成するよう添加して、列あたり2つの対照ウェルを有して用量応答曲線を達成した。示される場合、CDK阻害剤を10μMで添加し、希釈を行って、列あたり2つの対照ウェルを有して用量応答曲線を作成した。プレートを次いで、95%空気、5%CO2の加湿大気中37℃で4〜6日の示される期間の間インキュベーションした。
増殖を測定するため、Cell Titer−Glo(CTG)アッセイを製造者の指示にしたがって行った。具体的には、試薬1および試薬2を室温に平衡化し、その時点で試薬1を試薬2に添加しボルテックスによって混合した。細胞を含有する試験プレートを室温に30分間平衡化し、その時点で等体積のCTG試薬を試験プレートの各ウェルに添加して、典型的には100μl添加して、ウェルあたり最終体積200μlを生じた。各プレートを次いで、ホイルプレートシーラーで密封し、軌道振盪装置上で10分間混合して、細胞を溶解させ細胞ATPを放出させた。混合後、プレートを室温で15分間インキュベーションして、発光シグナルを安定化した。データを、発光プログラムを用いるSynergy H1プレート読み取り装置で相対発光を測定することによって、収集した。増殖を計算し、各個々のプレート上の未刺激対照ウェルに対する相対値として表した。増殖阻害を、同じ期間に渡って、希釈のみで処理した細胞の増殖に対するアンタゴニストで処理した細胞の相対阻害の関数として計算した。データを次いで、GraphPad Prismソフトウェアを用いてプロットした。
実施例1:表現型的に異なるHRG陽性癌細胞は、転移性乳癌モデルにおけるケア療法の標準に影響を及ぼす。
ErbB3は、4つの受容体(ErbB1〜4)で構成されるヒト上皮増殖因子受容体(ErbBまたはHER)ファミリーのメンバーである。ErbBネットワークの決定的な特徴は、ファミリーの2つのメンバー、ErbB2およびErbB3が非自律性であることである。ErbB2は、増殖因子リガンドと相互作用する能力を欠き、一方、ErbB3のキナーゼ活性は欠損している。ErbB3リガンドであるヘレグリン(HRG)は、増殖の強力な駆動因子と同定されており、生存を増進する。HRG発現は、化学療法、抗ホルモン剤および他のターゲティング化療法剤を含む、多くの標準ケア(SOC)療法の効果に応答不能であることによって特徴付けられる、特徴的な腫瘍細胞表現型を導く。
ErbB3は、4つの受容体(ErbB1〜4)で構成されるヒト上皮増殖因子受容体(ErbBまたはHER)ファミリーのメンバーである。ErbBネットワークの決定的な特徴は、ファミリーの2つのメンバー、ErbB2およびErbB3が非自律性であることである。ErbB2は、増殖因子リガンドと相互作用する能力を欠き、一方、ErbB3のキナーゼ活性は欠損している。ErbB3リガンドであるヘレグリン(HRG)は、増殖の強力な駆動因子と同定されており、生存を増進する。HRG発現は、化学療法、抗ホルモン剤および他のターゲティング化療法剤を含む、多くの標準ケア(SOC)療法の効果に応答不能であることによって特徴付けられる、特徴的な腫瘍細胞表現型を導く。
HRG発現の調査において、HRG+細胞は、大部分の固形腫瘍タイプの症例のおよそ50%に存在する。これらのHRG+細胞はSOC療法の効果から保護されSOCの存在下であっても増殖し続け、限定された臨床的利益を生じると仮定される。このモデルでは、HRG活性が遮断されたならば、HRG+細胞はSOCに感受性になり、増進された臨床的利益を生じる。セリバンツマブは、ErbB3へのHRGの結合を阻害することによってHRG活性を遮断するように設計された、完全ヒト抗ErbB3モノクローナル抗体である。セリバンツマブの存在下では、HRG+腫瘍細胞は、同時投与されるSOC療法に応答できると予測される。
ホルモン受容体陽性(HR+)乳癌に関して、ホルモン枯渇戦略は、アジュバントおよび転移セッティングでは臨床的に有益であることが立証されている。不運なことに、これらの療法からの臨床的利益は、ある患者では短期間でありうる。これらの患者の最適な臨床管理は、迅速な臨床的進行の駆動因子の包括的な分子的理解を必要とする。腫瘍試料において測定されるHRG mRNA発現は、HRGを発現しない腫瘍を有する患者に比較してSOCから限定された臨床的利益しか得ない患者の下位群を定義する。これは、エキセメスタンを用いた以前に公開された第2相臨床研究で、および現在HR+、HER2陰性(HER2−)進行性乳癌に対する治療オプションの主力に相当する治療である、レトロゾールおよびフルベストラントを含む抗ホルモン剤の多数のクラスで前臨床的に、観察された。
このデータは、乳癌モデルで表現型的に別個のHRG+細胞は、SOCおよび多様な新規クラスの療法での治療にもかかわらず、持続するという仮説を支持する。さらに、このデータは、これらの他の療法に対するセリバンツマブの添加は、治療応答持続に重要であることを示唆する。HRG+細胞の継続的な拡大は、SOC療法で治療される乳癌患者における迅速な臨床的進行に対して重要でありうる。これらの知見は、HR+、HER2−進行性乳癌における第3相臨床試験での抗ホルモン剤と組み合わせたセリバンツマブの開発を支持する。
実施例2:ヘレグリンmRNAは、ER+、HER2−乳癌を有する患者でよくみられる。
乳癌細胞でのHRG発現は、HER3シグナル伝達を活性化することによって、癌進行および療法に対する耐性に寄与しうる。この知見を詳述するため、HRG mRNAの普及を、TCGA公的データベースにおいて、および臨床的に適切なHRG RNA−ISHアッセイを用いて197のER陽性HER2陰性乳癌腫瘍中のHRG mRNAを直接測定することによって、調べた。TCGAデータベースおよび患者試料の両方が、HRG mRNAに関して45%の普及率を有することが見いだされた(図1)。
乳癌細胞でのHRG発現は、HER3シグナル伝達を活性化することによって、癌進行および療法に対する耐性に寄与しうる。この知見を詳述するため、HRG mRNAの普及を、TCGA公的データベースにおいて、および臨床的に適切なHRG RNA−ISHアッセイを用いて197のER陽性HER2陰性乳癌腫瘍中のHRG mRNAを直接測定することによって、調べた。TCGAデータベースおよび患者試料の両方が、HRG mRNAに関して45%の普及率を有することが見いだされた(図1)。
実施例3:ヘレグリンは、ER+、HER2−乳癌細胞株の増殖を誘導する。
ER+、HER2−乳癌細胞株をHRGで6日間刺激し、増殖をin vitrоで測定した。結果(図2)は、HRGが、すべてER+、HER2−細胞モデルである、MCF7、T47DおよびHCC1428細胞株の増殖を誘導したことを示す。これらのデータは、HRGの存在が癌細胞増殖を駆動するという結論を支持する。
ER+、HER2−乳癌細胞株をHRGで6日間刺激し、増殖をin vitrоで測定した。結果(図2)は、HRGが、すべてER+、HER2−細胞モデルである、MCF7、T47DおよびHCC1428細胞株の増殖を誘導したことを示す。これらのデータは、HRGの存在が癌細胞増殖を駆動するという結論を支持する。
実施例4:ヘレグリンは、ER+、HER2−乳癌細胞株において抗ホルモン剤の活性を増大する。
フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体分解剤「SERD」と分類され、進行性ER+乳癌患者を治療するために広く用いられる。SERDは受容体へのホルモン結合に拮抗し、かつ受容体タンパク質の分解を促進し、それによってホルモン受容体シグナル伝達および癌細胞増殖を阻害する二重の作用機構(MOA)を有する。図3に示すように、HRGは、MCF7およびT47D細胞の増殖を顕著に増加させ、エストラジオール(E2)より高く増加させる。さらに、組み合わせたエストラジオールおよびHRGは、両方の細胞株で増殖増加を生じた。フルベストラント(100nM)は、MCF7およびT47D細胞株の両方で、エストラジオール誘導性増殖を阻害するのに有効であった。しかし、エストラジオールに加えてHRGが存在する場合、フルベストラント活性は顕著に減少した(図3)。最後に、フルベストラントで処理した細胞にセリバンツマブを添加すると、エストラジオールおよびHRGはフルベストラントの活性の回復を生じ、MCF7細胞で最高の度合いの阻害が観察された。これらのデータは、ER+、HER2−乳癌において広くみられるErbB3リガンドHRGが、乳癌細胞株の増殖を誘導でき、フルベストラントなどの抗ホルモン療法の有効性を阻害できることを示す。さらに、セリバンツマブは、HRG仲介性フルベストラント耐性細胞において、フルベストラント感受性を回復できる。
フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体分解剤「SERD」と分類され、進行性ER+乳癌患者を治療するために広く用いられる。SERDは受容体へのホルモン結合に拮抗し、かつ受容体タンパク質の分解を促進し、それによってホルモン受容体シグナル伝達および癌細胞増殖を阻害する二重の作用機構(MOA)を有する。図3に示すように、HRGは、MCF7およびT47D細胞の増殖を顕著に増加させ、エストラジオール(E2)より高く増加させる。さらに、組み合わせたエストラジオールおよびHRGは、両方の細胞株で増殖増加を生じた。フルベストラント(100nM)は、MCF7およびT47D細胞株の両方で、エストラジオール誘導性増殖を阻害するのに有効であった。しかし、エストラジオールに加えてHRGが存在する場合、フルベストラント活性は顕著に減少した(図3)。最後に、フルベストラントで処理した細胞にセリバンツマブを添加すると、エストラジオールおよびHRGはフルベストラントの活性の回復を生じ、MCF7細胞で最高の度合いの阻害が観察された。これらのデータは、ER+、HER2−乳癌において広くみられるErbB3リガンドHRGが、乳癌細胞株の増殖を誘導でき、フルベストラントなどの抗ホルモン療法の有効性を阻害できることを示す。さらに、セリバンツマブは、HRG仲介性フルベストラント耐性細胞において、フルベストラント感受性を回復できる。
実施例5:HRGはER+、HER2−乳癌細胞株におけるCDK阻害剤の活性を阻害し、セリバンツマブは感受性を回復させる。
ER+、HER2−乳癌細胞を、HRGの非存在下または存在下でセリバンツマブの添加を伴いまたは伴わず、CDK4/6阻害剤で処理し、その後CTGアッセイを用いて増殖を測定した(図4)。ある用量範囲(最も左のプロット、A〜C、図4)に渡って単剤CDK4/6阻害剤で処理されたMCF7細胞は、パルボシクリブ、アベマシクリブおよびリボシクリブが用量依存方式で同様の度合いに増殖を阻害することを立証した。MCF7細胞をまた、同じ用量範囲に渡って飽和用量のHRG(10nM)とともにCDK4/6阻害剤各々で処理した。HRG刺激は、CDK4/6阻害剤の活性を顕著に抑制し、増殖を増加させた(中央のプロット、A〜C、図4)。セリバンツマブの添加は、CDK阻害活性を回復させた(右側のプロット、A〜C、図4)。類似の結果が別のER+、HER2−細胞株、ZR75−1でも得られ、この場合、HRGは再びCDK4/6阻害剤の活性を阻害し、かつセリバンツマブが感受性を回復させた(図5A〜5C)。要約すると、これらのデータは、HRG−ErbB3シグナル伝達がCDK4/6阻害剤の増殖阻害効果に対する非感受性を促進することを示す。
ER+、HER2−乳癌細胞を、HRGの非存在下または存在下でセリバンツマブの添加を伴いまたは伴わず、CDK4/6阻害剤で処理し、その後CTGアッセイを用いて増殖を測定した(図4)。ある用量範囲(最も左のプロット、A〜C、図4)に渡って単剤CDK4/6阻害剤で処理されたMCF7細胞は、パルボシクリブ、アベマシクリブおよびリボシクリブが用量依存方式で同様の度合いに増殖を阻害することを立証した。MCF7細胞をまた、同じ用量範囲に渡って飽和用量のHRG(10nM)とともにCDK4/6阻害剤各々で処理した。HRG刺激は、CDK4/6阻害剤の活性を顕著に抑制し、増殖を増加させた(中央のプロット、A〜C、図4)。セリバンツマブの添加は、CDK阻害活性を回復させた(右側のプロット、A〜C、図4)。類似の結果が別のER+、HER2−細胞株、ZR75−1でも得られ、この場合、HRGは再びCDK4/6阻害剤の活性を阻害し、かつセリバンツマブが感受性を回復させた(図5A〜5C)。要約すると、これらのデータは、HRG−ErbB3シグナル伝達がCDK4/6阻害剤の増殖阻害効果に対する非感受性を促進することを示す。
実施例6:ヘレグリンはER+、HER2−転移性乳癌細胞株におけるCDK4/6阻害剤および内分泌療法の組み合わせの活性を阻害し、セリバンツマブは感受性を回復させる。
MCF7細胞をまず、1)パルボシクリブまたはアベマシクリブまたはリボシクリブ、2)HRG、3)フルベストラントおよび4)セリバンツマブの多様な組み合わせで処理し、増殖をCTGアッセイによって測定した。MCF7細胞をCDK4/6阻害剤に加えてフルベストラント(50nM)の組み合わせで処理すると、増殖阻害の度合いは、CDK4/6阻害剤単独の活性よりも高かった(図6A〜6C)。さらに、各CDK4/6阻害剤−フルベストラントの組み合わせに関して、この組み合わせの活性はHRGの添加によって遮断され、セリバンツマブ添加はCDK4/6阻害剤−フルベストラントの組み合わせに対する感受性を回復させた(図6A〜6C)。同じ実験設計を用いて、タモキシフェンをフルベストラントの代わりに用いたマッチした組み合わせを試験すると、類似の結果が得られた(図7A〜7C)。
MCF7細胞をまず、1)パルボシクリブまたはアベマシクリブまたはリボシクリブ、2)HRG、3)フルベストラントおよび4)セリバンツマブの多様な組み合わせで処理し、増殖をCTGアッセイによって測定した。MCF7細胞をCDK4/6阻害剤に加えてフルベストラント(50nM)の組み合わせで処理すると、増殖阻害の度合いは、CDK4/6阻害剤単独の活性よりも高かった(図6A〜6C)。さらに、各CDK4/6阻害剤−フルベストラントの組み合わせに関して、この組み合わせの活性はHRGの添加によって遮断され、セリバンツマブ添加はCDK4/6阻害剤−フルベストラントの組み合わせに対する感受性を回復させた(図6A〜6C)。同じ実験設計を用いて、タモキシフェンをフルベストラントの代わりに用いたマッチした組み合わせを試験すると、類似の結果が得られた(図7A〜7C)。
実施例7:転移性乳癌に関して以前に治療されていない患者におけるパルボシクリブ、ホルモン療法、およびセリバンツマブでのER+、HER2−転移性乳癌の治療。
ER+、HER2−転移性乳癌を有する患者を、21日連続で1日1回経口摂取される1つのパルボシクリブ125mgカプセル、その後続く28日の完全サイクルを構成する7日間の治療停止で治療する。患者を同時に、28日サイクル全体で連続して1日1回投与されるレトロゾール2.5mg、または第1日、第15日、第29日、およびその後に月1回、500mgの用量で投与されるフルベストラントで治療する。患者をまた同時に、IV注入による2週間ごとの3g用量でのセリバンツマブで治療する。こうした治療は、有益な結果、例えば、安定疾患、部分応答、または完全応答をもたらす。
ER+、HER2−転移性乳癌を有する患者を、21日連続で1日1回経口摂取される1つのパルボシクリブ125mgカプセル、その後続く28日の完全サイクルを構成する7日間の治療停止で治療する。患者を同時に、28日サイクル全体で連続して1日1回投与されるレトロゾール2.5mg、または第1日、第15日、第29日、およびその後に月1回、500mgの用量で投与されるフルベストラントで治療する。患者をまた同時に、IV注入による2週間ごとの3g用量でのセリバンツマブで治療する。こうした治療は、有益な結果、例えば、安定疾患、部分応答、または完全応答をもたらす。
実施例8:以前にパルボシクリブおよびホルモン療法で治療されており、その癌がこの治療に対して進行している患者におけるパルボシクリブ、ホルモン療法、およびセリバンツマブでのER+、HER2−転移性乳癌の治療。
パルボシクリブおよびレトロゾールまたはフルベストラントのいずれかで以前に治療されており、この治療に対して耐性となっているER+、HER2−転移性乳癌を有する患者を、21日連続で1日1回経口摂取される1つのパルボシクリブ125mgカプセル、その後続く28日の完全サイクルを構成する7日間の治療停止で治療する。患者を同時に、レトロゾール(患者が以前にフルベストラントで治療されている場合)またはフルベストラント(患者が以前にレトロゾールで治療されている場合)のいずれかで治療する。レトロゾールを、28日サイクル全体で連続して1日1回2.5mgの用量で投与し、またはフルベストラントを、第1日、第15日、第29日、およびその後に月1回、500mgの用量で投与する。患者をまた同時に、IV注入による2週間ごとの3g用量でのセリバンツマブで治療する。こうした治療は、有益な結果、例えば安定疾患、部分応答、または完全応答をもたらす。
パルボシクリブおよびレトロゾールまたはフルベストラントのいずれかで以前に治療されており、この治療に対して耐性となっているER+、HER2−転移性乳癌を有する患者を、21日連続で1日1回経口摂取される1つのパルボシクリブ125mgカプセル、その後続く28日の完全サイクルを構成する7日間の治療停止で治療する。患者を同時に、レトロゾール(患者が以前にフルベストラントで治療されている場合)またはフルベストラント(患者が以前にレトロゾールで治療されている場合)のいずれかで治療する。レトロゾールを、28日サイクル全体で連続して1日1回2.5mgの用量で投与し、またはフルベストラントを、第1日、第15日、第29日、およびその後に月1回、500mgの用量で投与する。患者をまた同時に、IV注入による2週間ごとの3g用量でのセリバンツマブで治療する。こうした治療は、有益な結果、例えば安定疾患、部分応答、または完全応答をもたらす。
実施例9:ヘレグリン(HRG)によるCDK2活性化はHR+HER2−乳癌細胞においてフルベストラントまたはCDK4/6阻害剤活性を軽減し、セリバンツマブは活性を回復させる。
以下の実験は、HER3阻害剤が、パルボシクリブ、アベマシクリブおよびリボシクリブなどの薬剤によるCDK4/6阻害の存在下でのHRGによる非標準的CDK2複合体を遮断できることを示す。
以下の実験は、HER3阻害剤が、パルボシクリブ、アベマシクリブおよびリボシクリブなどの薬剤によるCDK4/6阻害の存在下でのHRGによる非標準的CDK2複合体を遮断できることを示す。
MCF7細胞を、単独でまたは組み合わせてのいずれかで10nM HRG、100nMフルベストラント、100nMパルボシクリブ、100nMアベマシクリブまたは1μMのセリバンツマブで、図8〜10に示すように20〜24時間処理した。細胞溶解物を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を添加したMPER溶解緩衝液中での氷上で30分間の溶解によって調製した。細胞破片を、10,000rpmでの遠心分離によって除去した。タンパク質を、標準プロトコルにしたがうウェスタンブロッティングによって分析した。タンパク質装填を、β−アクチン抗体(β−アクチン(13E5)ウサギmAb#4970 Cell Signaling Technology)でのブロッティングにより概算し、CDK2活性化を、pCDK2抗体(ホスホ−CDK2(Thr160)抗体#2561、Cell Signaling Technology)でCDK2のスレオニン−160でのリン酸化を検出することにより測定した。
図8は、HRGがHR+、HER2−乳癌細胞においてCDK2を活性化でき、セリバンツマブがCDK2活性化に対するHRGの活性化効果を遮断できることを示す。さらに、抗ホルモン、フルベストラントおよびCDK4/6阻害剤、パルボシクリブまたはアベマシクリブの両方がCDK2の活性化を阻害し、HRGはこの阻害活性を遮断した(図9および10)。さらに、セリバンツマブは、フルベストラント(図9)またはCDK4/6阻害剤、パルボシクリブまたはアベマシクリブ(図10)の存在下でCDK2のHRG仲介性活性化を遮断した。
これらの知見は、HRGが内分泌療法(例えばフルベストラント)およびCDK4/6阻害剤(例えばパルボシクリブまたはアベマシクリブ)の活性を阻害する機構の1つが、細胞周期遷移を促進するCDK2の非標準的活性化でありうることを示唆する。これらの結果は、セリバンツマブがCDK2のこの活性化を遮断し、したがってフルベストラントおよびCDK4/6阻害剤などの、標準ケア療法の活性を回復させることを示唆する。
実施例10:HRGは、ER陽性、HER2陰性乳癌細胞においてフルベストラント、パルボシクリブおよびその組み合わせの活性を阻害する非常に強力なリガンドである。
多数の受容体チロシンキナーゼリガンド(RTKL)またはエストロゲン(E2)でのER+HER2−細胞株の処理は、ヘレグリン(HRG)がフルベストラント、パルボシクリブ、またはフルベストラントおよびパルボシクリブの組み合わせの活性を阻害するのに最も有効なRTKLであることを例示する。
多数の受容体チロシンキナーゼリガンド(RTKL)またはエストロゲン(E2)でのER+HER2−細胞株の処理は、ヘレグリン(HRG)がフルベストラント、パルボシクリブ、またはフルベストラントおよびパルボシクリブの組み合わせの活性を阻害するのに最も有効なRTKLであることを例示する。
この実験の目的は、抗エストロゲン療法(例えばフルベストラント)およびCDK4−6阻害剤(例えばパルボシクリブ)またはその組み合わせの活性に対するHRGの観察された効果が、HRGに特異的であるかどうか、あるいは多様な癌で見られる他の増殖促進性RTKリガンドによって仲介され得るより広い効果があるかどうかを決定することであった。この仮説を試験するため、ER+ HER2−細胞株、MCF7(図11)およびT47D(図12)を、以下のリガンド(濃度1nM)の存在下にて単剤としてのフルベストラント(50nM)、パルボシクリブ(40nM)またはパルボシクリブに加えてフルベストラントの組み合わせ(40nM+50nM)で6日間処理し、その時点で細胞増殖を、CTGアッセイを用いて測定した。
EGFファミリーリガンド:
上皮増殖因子(EGF)
ヘレグリン(HRG)
アンフィレグリン(AREG)
ベータセルリン(BTC)
エピレグリン(EPR)
ヘパリン結合性上皮増殖因子(HB−EGF)
トランスフォーミング増殖因子アルファ(TGFα)
他のリガンド:
エストラジオール(E2)
インスリン様増殖因子1(IGF−1)
肝細胞増殖因子(HGF)
FGF塩基性(FGF2)
上皮増殖因子(EGF)
ヘレグリン(HRG)
アンフィレグリン(AREG)
ベータセルリン(BTC)
エピレグリン(EPR)
ヘパリン結合性上皮増殖因子(HB−EGF)
トランスフォーミング増殖因子アルファ(TGFα)
他のリガンド:
エストラジオール(E2)
インスリン様増殖因子1(IGF−1)
肝細胞増殖因子(HGF)
FGF塩基性(FGF2)
データは、HRGがフルベストラント活性、パルボシクリブ活性、ならびにパルボシクリブおよびフルベストラントの組み合わせを阻害することにおいて試験したすべてのリガンドのうち最も有効なリガンドであることを示す。これらは、EGFファミリーリガンド、ならびにE2、IGF1およびFGF2などの他のリガンドの両方を含む。
実施例11:HRGはER+HER2−細胞のS期細胞周期進行を促進する。HRGはER+陽性HER2−陰性乳癌細胞においてDNA合成に対するフルベストラントと組み合わせたパルボシクリブの活性を阻害する。セリバンツマブはこの組み合わせの阻害活性を回復させる。
この実験の目的は、細胞周期進行レベルでのパルボシクリブおよびフルベストラントの活性に対するHRGの効果を決定することであった。さらに、この実験は、セリバンツマブがHRGの効果を遮断することによって個々の構成要素の細胞周期阻害活性または臨床的に認可された薬剤の組み合わせの相加的活性を回復させるかどうかを決定するために設計された。
この実験の目的は、細胞周期進行レベルでのパルボシクリブおよびフルベストラントの活性に対するHRGの効果を決定することであった。さらに、この実験は、セリバンツマブがHRGの効果を遮断することによって個々の構成要素の細胞周期阻害活性または臨床的に認可された薬剤の組み合わせの相加的活性を回復させるかどうかを決定するために設計された。
MCF7細胞を、パルボシクリブ、フルベストラント、HRGおよびセリバンツマブの組み合わせで24時間処理し、10μM EdUで2時間パルス標識し、固定し、Click−iT(登録商標)EdU Alexa Fluor(登録商標)488およびFxCycleTMバイオレット染色で二重染色し、フローサイトメトリーによって分析した。図13は、細胞周期分布の代表的なFACSプロットである。ゲートセッティングおよびG0/G1、SおよびG2/M期にある細胞の割合を示す。DNA合成(S期)を、EdU取り込みおよびDNA含量の両方に関して陽性である細胞を定量化することによって決定した。
データは、HRGがER+ HER2−乳癌細胞のS期細胞周期進行を促進できることを示し(図13A)ここで休止細胞のS期にある細胞の割合は15.8%でありHRGで処理した試料中のS期細胞の比率は55%であり、HRGがDNA合成および有糸分裂に向けた細胞周期進行を仲介できることを示す。さらに、HRGの非存在下での単剤としてのフルベストラント(図13B)またはパルボシクリブ(図13C)いずれかでのMCF7細胞の処理は、これらの薬剤の両方がS期細胞周期進行を阻害するのに有効であることを示し、この知見は、これらの薬剤に関して提唱される作用機構および公表された文献と一致する。しかし、図13A〜13Cに示されるように、これらの薬剤の細胞周期阻害活性はHRGの存在によって著しく阻害され、セリバンツマブはこの活性を回復させる。
最後に、パルボシクリブおよびフルベストラントの両方はER+、HER2−乳癌患者において組み合わせて一般的に用いられるため、組み合わせの活性に対するHRGの効果、およびセリバンツマブがこの活性を回復できるかどうかを試験した。本発明者らの以前の知見と一致して、HRGはパルボシクリブ−フルベストラントの組み合わせの細胞周期阻害活性を遮断し、セリバンツマブはこの活性を回復させた(図13D)。これらの知見は、HRGがER+HER2−進行性乳癌に対する臨床的に適切で認可された薬剤の組み合わせの活性を遮断でき、セリバンツマブがこの活性を回復させるという本発明者らの他の知見と一致する。
実施例12:セリバンツマブはER+、HER2−乳癌のヒト同所性異種移植片モデルにおいてフルベストラントまたはフルベストラントおよびパルボシクリブの組み合わせの活性を増進する。
この実験の目的は、フルベストラントまたはパルボシクリブまたはその組み合わせへのセリバンツマブの添加が、ER+HER2−乳癌の同所性異種移植モデルにおいて有効性を増加させるかどうかを決定することであった。
この実験の目的は、フルベストラントまたはパルボシクリブまたはその組み合わせへのセリバンツマブの添加が、ER+HER2−乳癌の同所性異種移植モデルにおいて有効性を増加させるかどうかを決定することであった。
8〜10週齢の雌SHOマウス(Chales River Laboratories)に、17−ベータ−エストラジオールペレット(0.72mg/ペレット)を移植し、2日後、100μlの50%DPBS/50%マトリジェル中に懸濁した5x106MCF7細胞を腹部乳房脂肪体内に注入した。腫瘍増殖を週2回監視し、腫瘍体積を公式にしたがって外部ノギス測定後に計算した(腫瘍サイズ=π/6x[長さx幅2])。平均測定腫瘍体積がおよそ200mm3に到達したら、マウスをランダムに群に分け、治療を投与した。全体で、群あたりの平均出発腫瘍体積は、すべての群に渡って同等であった。フルベストラントを、皮下送達によって週あたり1回マウスあたり500μgにて投与した。パルボシクリブを、月曜日〜金曜日の5日間、経口で毎日、25mg/kgにて投与した。セリバンツマブを、腹腔内注射によって週2回、マウスあたり600μgで投与した。
図14A〜14Bは、どちらかの剤を単独で用いた場合、セリバンツマブの添加が、フルベストラント(図14A)およびパルボシクリブ(図14B)の抗腫瘍有効性を増加させたことを示す。さらに、図14Cは、セリバンツマブがパルボシクリブおよびフルベストラントの組み合わせの増殖阻害を増加させることを示す。
このデータは、HRGが、タモキシフェンまたはフルベストラント、CDK4−6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、リボシクリブまたはアベマシクリブ)、およびその組み合わせなどの抗内分泌療法の活性を遮断できるというより広いin vitrоの知見と一致する。
実施例13:HRGはRBのリン酸化を増進して細胞周期遷移を促進し、RBリン酸化に対するフルベストラント、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブまたはアベマシクリブ)の活性を阻害する。セリバンツマブはヒトER+ HER2−乳癌細胞においてHRGの遮断により活性を回復できる。
この実験の目的は、CDK4/6活性を通じて細胞周期進行の仲介に関与する重要な細胞周期タンパク質RBに対するHRGの効果を調べることであった。CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブ)は、サイクリンD−CDK4/6複合体およびRbタンパク質に依存する作用機構を有する。CDK4/6阻害剤はRbタンパク質の脱リン酸化を引き起こし、これはE2F遺伝子の転写を抑制し、したがって細胞周期阻害を抑制する。
この実験の目的は、CDK4/6活性を通じて細胞周期進行の仲介に関与する重要な細胞周期タンパク質RBに対するHRGの効果を調べることであった。CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブ)は、サイクリンD−CDK4/6複合体およびRbタンパク質に依存する作用機構を有する。CDK4/6阻害剤はRbタンパク質の脱リン酸化を引き起こし、これはE2F遺伝子の転写を抑制し、したがって細胞周期阻害を抑制する。
MCF7細胞を上述のように培養した。図15に示すように、細胞を、単独でまたは組み合わせてのいずれかで10nM HRG、50nMフルベストラント、40nMパルボシクリブ、40nMアベマシクリブまたは1μMのセリバンツマブで20〜24時間処理した。細胞溶解物を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を添加したMPER溶解緩衝液中での氷上で30分間の溶解によって調製した。細胞破片を、10,000rpmでの遠心分離によって除去した。タンパク質を、標準プロトコルにしたがうウェスタンブロッティングによって分析した。タンパク質装填を、β−アクチン抗体(β−アクチン(13E5)ウサギmAb#4970 Cell Signal)でのブロッティングにより概算し、RB活性化を、pRb(S807/811):カタログ番号8516 pRb(S780):カタログ番号8180でのRBのリン酸化(pRB)の検出により測定した。対照抗体は、以下の通りである。総AKT:カタログ番号9272 pAKT:カタログ番号4060。
図15は、HRGがRBのリン酸化および活性化を促進し、これは単独かまたは組み合わせたかいずれかのフルベストラントならびにCDK4/6阻害剤、パルボシクリブおよびアベマシクリブの活性に対抗したことを示す。さらに、セリバンツマブは、単独かまたは組み合わせのいずれかでのフルベストラントならびにCDK4/6阻害剤、パルボシクリブおよびアベマシクリブの活性を回復させた。
実施例14:セリバンツマブおよびレトロゾールの同時治療はMCF−7Ca異種移植片において耐性の開始を遅延させレトロゾールに対する感受性を回復させる。
閉経後ER+乳癌のモデルを用いて、腫瘍増殖に対するHRG仲介性ERB3シグナル伝達および/またはエストロゲン仲介性ER活性化を遮断する効果を決定した(図16)。MCF−7Ca異種移植片腫瘍を雌の卵巣切除ヌードマウスにおいて生成し、これにランダムにビヒクル(「対照」:0.9%NaCl中の0.3%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、週2回(Q2W)、腹腔内注射(IP);15マウス/群)、セリバンツマブ(750μg/マウス、Q2W、IP;15マウス/群)、レトロゾール(10μg/マウス/日x5日間/週(QDx5)、皮下注射(SQ);60マウス/群)、または単剤療法に関して示したものと同様に投与される、セリバンツマブと組み合わせたレトロゾール(15マウス/群)を投与した。平均腫瘍体積(±SEM)における変化を、ノギス測定によって毎週決定した。レトロゾールに対する耐性の発達後に(第14週)、レトロゾールのみの群のマウスを15マウス/群に再度ランダム化して:レトロゾール単独;セリバンツマブ単独;またはレトロゾールおよびセリバンツマブの組み合わせを投与した。
閉経後ER+乳癌のモデルを用いて、腫瘍増殖に対するHRG仲介性ERB3シグナル伝達および/またはエストロゲン仲介性ER活性化を遮断する効果を決定した(図16)。MCF−7Ca異種移植片腫瘍を雌の卵巣切除ヌードマウスにおいて生成し、これにランダムにビヒクル(「対照」:0.9%NaCl中の0.3%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、週2回(Q2W)、腹腔内注射(IP);15マウス/群)、セリバンツマブ(750μg/マウス、Q2W、IP;15マウス/群)、レトロゾール(10μg/マウス/日x5日間/週(QDx5)、皮下注射(SQ);60マウス/群)、または単剤療法に関して示したものと同様に投与される、セリバンツマブと組み合わせたレトロゾール(15マウス/群)を投与した。平均腫瘍体積(±SEM)における変化を、ノギス測定によって毎週決定した。レトロゾールに対する耐性の発達後に(第14週)、レトロゾールのみの群のマウスを15マウス/群に再度ランダム化して:レトロゾール単独;セリバンツマブ単独;またはレトロゾールおよびセリバンツマブの組み合わせを投与した。
MCF−7Ca由来異種移植片腫瘍は最初、レトロゾールに応答したが、治療のおよそ7〜8週後に耐性を発達させ始めた(図16)。しかし、マウスをレトロゾールおよびセリバンツマブで同時治療すると、腫瘍増殖は阻害され、レトロゾールに対する耐性は実質的に遅延された。これは、HRG/ERBB3シグナル伝達が、研究開始時に活性であったか、またはレトロゾール治療に応答して比較的迅速に発達したかのいずれかであったことを示唆する。レトロゾールに対する耐性が明らかに確立されたら(第14週)、レトロゾール治療群のマウスを2つのコホートの1つに再度ランダムに割り当てた:(i)レトロゾール単剤療法を続ける、または(ii)レトロゾールと組み合わせたセリバンツマブ。特に、レトロゾール耐性腫瘍は、レトロゾール単独での治療に比較してレトロゾールおよびセリバンツマブで同時治療された場合、腫瘍増殖の顕著な減少を示した。これは、エストロゲン/ERおよびHRG/ErbB33駆動シグナル伝達の両方の遮断が、どちらかの経路のみの遮断よりもより大きな抗腫瘍活性を提供するという仮説と一致する。
実施例15:RNA in situハイブリダイゼーション(RNA−ISH)によって測定される場合その腫瘍がHRGを発現する、ER/PR陽性、HER2陰性、局所進行性または転移性乳癌を有する患者に、以下の2つの治療措置の1つを与える。
治療A
・セリバンツマブ:各28日のサイクルの第1日および第15日に3000mg IVの固定用量
・フルベストラント:サイクル1の第1日および第15日、ならびに続く各28日サイクルの第1日に500mg筋内(IM)
治療B
・セリバンツマブ:各28日のサイクルの第1日および第15日に3000mg IVの固定用量
・レトロゾール:1日1回2.5mg PO
治療A
・セリバンツマブ:各28日のサイクルの第1日および第15日に3000mg IVの固定用量
・フルベストラント:サイクル1の第1日および第15日、ならびに続く各28日サイクルの第1日に500mg筋内(IM)
治療B
・セリバンツマブ:各28日のサイクルの第1日および第15日に3000mg IVの固定用量
・レトロゾール:1日1回2.5mg PO
こうした治療措置は、有益な結果、例えば、安定疾患、部分応答、または完全応答を生じる。
いくつかの例において、患者は、以下の包含基準のいくつかまたはいずれかを満たす。
a)組織学的または細胞診断的に確認されたER+および/またはPR+(>1%の細胞の染色を伴う)乳癌
b)外科的/天然閉経またはゴセレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストでの卵巣抑制(サイクル1の第1日より少なくとも28日前に開始される)による、確証された閉経後状態
c)ASCO/CAP指針にしたがうHER2陰性
d)非染色腫瘍組織の集中化試験によって決定されるような、≧1+のスコアを有するヘレグリンに関する陽性in situハイブリダイゼーション(ISH)試験
e)コア針生検または細針吸引のいずれかに適する少なくとも1つの病変を持たなければならない
f)局所進行性または転移性疾患セッティングにおいて少なくとも1回であるが3回より多くない以前の全身療法後に進行している
・局所進行性または転移性疾患に関して以前にCDK阻害剤に基づく療法を受けている
・局所進行性または転移性疾患に関して以前に1より多くない一連の化学療法を受けている
g)RECIST v1.1によって定義されるような局所進行性または転移性疾患の立証された進行。例外:骨のみの転移性疾患を有する患者は、CTまたはMRI上で確認できる少なくとも2つの溶解性病変を有しかつ新規病変の出現に基づき以前の療法に対し疾患進行が示されている場合、登録可能である。
・病変に対して放射線照射を受けたことのある骨のみの病変を有する患者は、放射線療法後の立証された進行がなければならない
h)インフォームドコンセントを理解し、サインできる(またはそれができる法的代理人を有する)
i)0または1のECOGパフォーマンススコア(PS)
j)以下によって立証されるように、適切な骨髄が保持されている:
・ANC>1500μl
・血小板数>100,000/μl;および
・ヘモグロブリン>9g/dL
k)以下のように立証されるような適切な肝臓機能:
・ジルベール病を有する患者を除き、血清総ビリルビン≦1.5xULN
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアルカリホスファターゼ≦2.5xULN(肝臓転移が存在する場合≦5xULNが許容可能であり、骨転移が存在する場合≦5xULNのアルカリホスファターゼが許容可能である)
l)血清クレアチニン≦1.5xULNによって立証されるような、適切な腎機能
m)任意の以前の手術、放射線療法、または他の抗新生物療法の臨床的に有意な影響から回復している
n)患者を、米国臨床腫瘍学協会(ASCO)指針にしたがって骨修飾剤、例えばビスホスホネートまたは核因子カッパ−Bの受容体活性化剤(RANK)リガンド剤(例えばデノスマブ)で治療してよく;可能な場合は常に、骨修飾剤を必要とする患者は研究療法の>7日間前に治療を開始すべきであり、かつ臨床的に変更を強制されない限り研究全体で同じ剤を続けるべきである
о)年齢≧18歳
p)メインコンセントにサインした60日以内に静脈血栓塞栓症事象を経験した患者は、この研究の治療を開始する前に少なくとも7日間、抗凝固剤で治療されているべきである。
a)組織学的または細胞診断的に確認されたER+および/またはPR+(>1%の細胞の染色を伴う)乳癌
b)外科的/天然閉経またはゴセレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストでの卵巣抑制(サイクル1の第1日より少なくとも28日前に開始される)による、確証された閉経後状態
c)ASCO/CAP指針にしたがうHER2陰性
d)非染色腫瘍組織の集中化試験によって決定されるような、≧1+のスコアを有するヘレグリンに関する陽性in situハイブリダイゼーション(ISH)試験
e)コア針生検または細針吸引のいずれかに適する少なくとも1つの病変を持たなければならない
f)局所進行性または転移性疾患セッティングにおいて少なくとも1回であるが3回より多くない以前の全身療法後に進行している
・局所進行性または転移性疾患に関して以前にCDK阻害剤に基づく療法を受けている
・局所進行性または転移性疾患に関して以前に1より多くない一連の化学療法を受けている
g)RECIST v1.1によって定義されるような局所進行性または転移性疾患の立証された進行。例外:骨のみの転移性疾患を有する患者は、CTまたはMRI上で確認できる少なくとも2つの溶解性病変を有しかつ新規病変の出現に基づき以前の療法に対し疾患進行が示されている場合、登録可能である。
・病変に対して放射線照射を受けたことのある骨のみの病変を有する患者は、放射線療法後の立証された進行がなければならない
h)インフォームドコンセントを理解し、サインできる(またはそれができる法的代理人を有する)
i)0または1のECOGパフォーマンススコア(PS)
j)以下によって立証されるように、適切な骨髄が保持されている:
・ANC>1500μl
・血小板数>100,000/μl;および
・ヘモグロブリン>9g/dL
k)以下のように立証されるような適切な肝臓機能:
・ジルベール病を有する患者を除き、血清総ビリルビン≦1.5xULN
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアルカリホスファターゼ≦2.5xULN(肝臓転移が存在する場合≦5xULNが許容可能であり、骨転移が存在する場合≦5xULNのアルカリホスファターゼが許容可能である)
l)血清クレアチニン≦1.5xULNによって立証されるような、適切な腎機能
m)任意の以前の手術、放射線療法、または他の抗新生物療法の臨床的に有意な影響から回復している
n)患者を、米国臨床腫瘍学協会(ASCO)指針にしたがって骨修飾剤、例えばビスホスホネートまたは核因子カッパ−Bの受容体活性化剤(RANK)リガンド剤(例えばデノスマブ)で治療してよく;可能な場合は常に、骨修飾剤を必要とする患者は研究療法の>7日間前に治療を開始すべきであり、かつ臨床的に変更を強制されない限り研究全体で同じ剤を続けるべきである
о)年齢≧18歳
p)メインコンセントにサインした60日以内に静脈血栓塞栓症事象を経験した患者は、この研究の治療を開始する前に少なくとも7日間、抗凝固剤で治療されているべきである。
いくつかの例において、患者は、以下の排除基準のいずれも満たさない:
a)抗ErbB3抗体での以前の治療
b)局所進行性または転移性セッティングにおけるフルベストラントでの以前の治療
c)未管理のCNS疾患または軟髄膜疾患の存在
d)過去2年間での全身療法を必要とする別の活性悪性疾患の病歴。上皮内癌または基底細胞もしくは扁平細胞皮膚癌の以前の病歴を有する患者は登録可能である。
e)研究者の意見では試験における患者の参加を損なうか研究転帰に影響を及ぼしうる、スクリーニング受診中または投薬の最初にスケジューリングされた日での活性感染、または説明不能な>38.5℃の発熱。研究者の裁量で、腫瘍熱を有する患者は登録可能である
f)セリバンツマブ、フルベストラントの構成要素のいずれかに対する既知の過敏性、または完全ヒトモノクローナル抗体に対する過敏性反応を有するもの
g)以下を含む、他の最近の抗腫瘍療法を受けたもの:
・この研究で最初のスケジューリングされた投薬日前の、28日以内または5半減期以内のいずれか短い方で投与された研究療法
・この研究で最初のスケジューリングされた投薬日前の14日以内の放射線照射または他の標準全身療法、さらに(必要な場合)、こうした放射線照射からの任意の実際のまたは予期される毒性の解消のための時間枠を含む
h)NYHAクラスIIIまたはIVうっ血性心不全
i)心疾患の重大な病歴(すなわち未管理の血圧、不安定狭心症、1年以内の心筋梗塞、または投薬を必要とする心室性不整脈)を有する患者もまた排除される
j)IV抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を要する未管理の感染;あるいは活性ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、活性B型肝炎感染または活性C型肝炎感染
k)研究者によって、患者がインフォームドコンセントにサインする能力に干渉するか、患者が研究に協力し参加する能力に干渉するか、または結果の解釈に干渉する可能性が高いと見なされる、任意の他の医学的状態
a)抗ErbB3抗体での以前の治療
b)局所進行性または転移性セッティングにおけるフルベストラントでの以前の治療
c)未管理のCNS疾患または軟髄膜疾患の存在
d)過去2年間での全身療法を必要とする別の活性悪性疾患の病歴。上皮内癌または基底細胞もしくは扁平細胞皮膚癌の以前の病歴を有する患者は登録可能である。
e)研究者の意見では試験における患者の参加を損なうか研究転帰に影響を及ぼしうる、スクリーニング受診中または投薬の最初にスケジューリングされた日での活性感染、または説明不能な>38.5℃の発熱。研究者の裁量で、腫瘍熱を有する患者は登録可能である
f)セリバンツマブ、フルベストラントの構成要素のいずれかに対する既知の過敏性、または完全ヒトモノクローナル抗体に対する過敏性反応を有するもの
g)以下を含む、他の最近の抗腫瘍療法を受けたもの:
・この研究で最初のスケジューリングされた投薬日前の、28日以内または5半減期以内のいずれか短い方で投与された研究療法
・この研究で最初のスケジューリングされた投薬日前の14日以内の放射線照射または他の標準全身療法、さらに(必要な場合)、こうした放射線照射からの任意の実際のまたは予期される毒性の解消のための時間枠を含む
h)NYHAクラスIIIまたはIVうっ血性心不全
i)心疾患の重大な病歴(すなわち未管理の血圧、不安定狭心症、1年以内の心筋梗塞、または投薬を必要とする心室性不整脈)を有する患者もまた排除される
j)IV抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を要する未管理の感染;あるいは活性ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、活性B型肝炎感染または活性C型肝炎感染
k)研究者によって、患者がインフォームドコンセントにサインする能力に干渉するか、患者が研究に協力し参加する能力に干渉するか、または結果の解釈に干渉する可能性が高いと見なされる、任意の他の医学的状態
配列要約
Claims (12)
- 転移性ER+、HER2− HRG+乳癌を有する患者を治療する方法であって、患者に:
I)21日連続で1日1回経口摂取される1つのパルボシクリブ125mgカプセル、それに続き28日の完全サイクルを構成する7日間の治療停止;
II)a)が28日サイクル全体で連続して1日1回投与されるレトロゾール2.5mgであり、およびb)が第1日、第15日、第29日に、およびその後は月1回500mgの用量で投与されるフルベストラントであるa)またはb)のいずれか;ならびに
III)IV注入による2週間ごとの3g用量でのセリバンツマブ
を同時に投与することを含む、方法。 - 患者が、治療前の患者由来の腫瘍の生物学的試料において1+またはそれより高いヘレグリンRNA in situハイブリダイゼーション(RNA−ISH)スコアが測定されている場合HRG+と同定される、請求項1の方法。
- 治療が、安定な疾患、部分的応答、または完全な応答を示す患者をもたらす、請求項1または2の方法。
- パルボシクリブおよびホルモン療法で以前治療されており、その癌がこの治療に対して進行している転移性ER+、HER2− HRG+乳癌を有する患者を治療する方法であって、患者に:
I)21日連続で1日1回経口摂取される1つのパルボシクリブ125mgカプセル、それに続き28日の完全サイクルを構成する7日間の治療停止;
II)a)が28日サイクル全体で連続して1日1回投与されるレトロゾール2.5mgであり、およびb)が第1日、第15日、第29日に、およびその後は月1回500mgの用量で投与されるフルベストラントでありかつ患者が以前にフルベストラントで治療された場合、患者はa)を投与され、および患者が以前にレトロゾールで治療された場合、患者はb)を投与されるa)またはb)のいずれか;ならびに
III)IV注入による2週間ごとの3g用量でのセリバンツマブ
を同時に投与することを含む、方法。 - 患者が、治療前の患者由来の腫瘍の生物学的試料において1+またはそれより高いヘレグリンRNA in situハイブリダイゼーション(RNA−ISH)スコアが測定されている場合HRG+と同定される、請求項4の方法。
- 治療が、安定な疾患、部分的応答、または完全な応答を示す患者をもたらす、請求項4または5の方法。
- ER+、HER2− HRG+乳癌を有する患者を治療する方法であって、患者に:(i)非ステロイド性アロマターゼ阻害剤または選択的エストロゲン受容体分解剤;(ii)抗ErbB3抗体;および、場合によって(iii)CDK4/6阻害剤を同時に投与することを含む、方法。
- RNA in situハイブリダイゼーション(RNA−ISH)によって測定される場合HRGを発現するER/PR+、HER2−乳癌を有する患者を治療する方法であって、28日サイクルを含み:
III)セリバンツマブがサイクルの第1日および第15日に静脈内に(IV)3000mgの用量で投与され、かつ
IV)フルベストラントがサイクルの第1日および第15日に筋内に(IM)500mgの用量で投与される、
方法。 - 少なくとも1つの後続の治療サイクルを含む、請求項8の方法。
- フルベストラントが、各後続の治療サイクルの第1日のみに投与される、請求項9の方法。
- RNA in situハイブリダイゼーション(RNA−ISH)によって測定される場合HRGを発現するER/PR+、HER2−乳癌を有する患者を治療する方法であって、少なくとも1つの28日サイクルを含み:
I)セリバンツマブがサイクルの第1日および第15日に3000mgIVの用量で投与され、かつ
II)レトロゾールがサイクル中に1日1回経口で2.5mgの用量で投与される、
方法。 - 乳癌が、局所的に進行したまたは転移性の乳癌である、請求項8または9の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662308783P | 2016-03-15 | 2016-03-15 | |
US62/308,783 | 2016-03-15 | ||
US201662356127P | 2016-06-29 | 2016-06-29 | |
US62/356,127 | 2016-06-29 | ||
US201662431242P | 2016-12-07 | 2016-12-07 | |
US62/431,242 | 2016-12-07 | ||
PCT/US2017/022517 WO2017160990A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-03-15 | Methods for treating er+, her2-, hrg+ breast cancer using combination therapies comprising an anti-erbb3 antibody |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019508428A true JP2019508428A (ja) | 2019-03-28 |
Family
ID=58428399
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018544502A Pending JP2019508428A (ja) | 2016-03-15 | 2017-03-15 | 抗erbb3抗体を含む組み合わせ療法を用いて、er+、her2−、hrg+乳癌を治療するための方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190091227A1 (ja) |
EP (1) | EP3429623A1 (ja) |
JP (1) | JP2019508428A (ja) |
KR (1) | KR20180119570A (ja) |
CN (1) | CN109310754A (ja) |
AU (1) | AU2017235450A1 (ja) |
BR (1) | BR112018068512A2 (ja) |
CA (1) | CA3011949A1 (ja) |
IL (1) | IL260935A (ja) |
MX (1) | MX2018011054A (ja) |
SG (1) | SG11201806251WA (ja) |
WO (1) | WO2017160990A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11918561B2 (en) | 2020-05-12 | 2024-03-05 | Genentech, Inc. | Treatment of breast cancer using combination therapies comprising GDC-9545 and a CDK4/6 inhibitor |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
LT3689868T (lt) | 2016-12-01 | 2023-12-27 | Arvinas Operations, Inc. | Tetrahidronaftaleno ir tetrahidroizochinolino dariniai kaip estrogenų receptorių destruktoriai |
WO2020106330A1 (en) * | 2018-07-18 | 2020-05-28 | Pillsy, Inc. | Smart drug delivery and monitoring device, kit, and method of use for pill compounds |
JP6952747B2 (ja) * | 2018-09-18 | 2021-10-20 | ファイザー・インク | がん処置のためのTGFβ阻害剤およびCDK阻害剤の組合せ |
CA3128093A1 (en) * | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of yap1 expression |
US20220125777A1 (en) * | 2019-02-01 | 2022-04-28 | Pfizer Inc. | Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor |
WO2021041348A1 (en) * | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Arvinas Operations, Inc. | Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders |
CN114306245A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
EP4304636A1 (en) * | 2021-03-11 | 2024-01-17 | Elevation Oncology, Inc. | Dosage and administration of anti-erbb3 (her3) monoclonal antibodies to treat tumors associated with neuregulin 1 (nrg1) gene fusions |
WO2023107525A1 (en) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Eli Lilly And Company | Cdk4 and 6 inhibitor in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in patients previously treated with a cdk4 and 6 inhibitor |
WO2023230288A1 (en) * | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Onconova Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
WO2023230286A2 (en) * | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Onconova Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
CN115068613A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-09-20 | 广东省中医院(广州中医药大学第二附属医院、广州中医药大学第二临床医学院、广东省中医药科学院) | 泛tki在治疗hr阳性her2低表达乳腺癌的应用 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5183884A (en) | 1989-12-01 | 1993-02-02 | United States Of America | Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor |
HU226742B1 (en) * | 1999-06-25 | 2009-08-28 | Genentech Inc | Humanized anti-erbb2 antibodies and treatment with anti-erbb2 antibodies |
AR056857A1 (es) | 2005-12-30 | 2007-10-24 | U3 Pharma Ag | Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos |
EP3248617A3 (en) | 2007-02-16 | 2018-02-21 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies against erbb3 and uses thereof |
PL2132229T3 (pl) | 2007-03-01 | 2016-12-30 | Kompozycje rekombinowanych przeciwciał anty-receptor czynnika wzrostu naskórka | |
UA104868C2 (uk) | 2008-08-15 | 2014-03-25 | Меррімак Фармасьютікалз, Інк. | Спосіб лікування пацієнта, що має неопластичну пухлину, відповідно до спрогнозованої реакції |
TW201544123A (zh) | 2009-03-20 | 2015-12-01 | Genentech Inc | 抗-her抗體 |
HUE029026T2 (en) | 2009-12-22 | 2017-01-30 | Roche Glycart Ag | Anti-HER3 antibodies and their applications |
WO2011112953A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Use of erbb3 inhibitors in the treatment of triple negative and basal-like breast cancers |
US8481687B2 (en) | 2010-04-09 | 2013-07-09 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Anti-ErbB3 antibodies |
WO2011146902A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Bi-specific fusion proteins |
BR112013004012B1 (pt) | 2010-08-20 | 2021-03-23 | Novartis Ag | Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao receptor her3, seu uso e composição farmacêutica |
TW201302793A (zh) | 2010-09-03 | 2013-01-16 | Glaxo Group Ltd | 新穎之抗原結合蛋白 |
AU2012211258A1 (en) | 2011-01-27 | 2013-03-21 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of advanced solid stage tumors using anti-ErbB3 antibodies |
CA2828075A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Use of inhibitors of egfr-family receptors in the treatment of hormone refractory breast cancers |
CA2839869A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Sanofi | Anti-erbb3 antibobies in combination with paclitaxel for treatment of gynecological cancers |
WO2013023043A2 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of advanced solid tumors using combination of anti-erbb3 immunotherapy and selected chemotherapy |
DK2797957T3 (da) | 2011-11-23 | 2019-09-23 | Medimmune Llc | Bindingsmolekyler specifikke for her3 og anvendelser deraf |
AU2013201584A1 (en) | 2012-03-12 | 2013-09-26 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising an anti-ErbB3 antibody |
JOP20200097A1 (ar) * | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
DK3033086T3 (da) * | 2013-08-14 | 2022-01-03 | Novartis Ag | Kombinationsterapi til behandling af cancer |
EP3087394A2 (en) | 2013-12-27 | 2016-11-02 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies |
-
2017
- 2017-03-15 MX MX2018011054A patent/MX2018011054A/es unknown
- 2017-03-15 CN CN201780011269.1A patent/CN109310754A/zh active Pending
- 2017-03-15 AU AU2017235450A patent/AU2017235450A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-15 EP EP17714105.8A patent/EP3429623A1/en not_active Withdrawn
- 2017-03-15 BR BR112018068512A patent/BR112018068512A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-03-15 WO PCT/US2017/022517 patent/WO2017160990A1/en active Application Filing
- 2017-03-15 SG SG11201806251WA patent/SG11201806251WA/en unknown
- 2017-03-15 JP JP2018544502A patent/JP2019508428A/ja active Pending
- 2017-03-15 CA CA3011949A patent/CA3011949A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-15 KR KR1020187023317A patent/KR20180119570A/ko unknown
- 2017-03-15 US US16/084,442 patent/US20190091227A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-08-01 IL IL260935A patent/IL260935A/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11918561B2 (en) | 2020-05-12 | 2024-03-05 | Genentech, Inc. | Treatment of breast cancer using combination therapies comprising GDC-9545 and a CDK4/6 inhibitor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11201806251WA (en) | 2018-08-30 |
IL260935A (en) | 2018-10-31 |
CA3011949A1 (en) | 2017-09-21 |
AU2017235450A1 (en) | 2018-08-16 |
CN109310754A (zh) | 2019-02-05 |
MX2018011054A (es) | 2019-01-21 |
EP3429623A1 (en) | 2019-01-23 |
KR20180119570A (ko) | 2018-11-02 |
WO2017160990A1 (en) | 2017-09-21 |
US20190091227A1 (en) | 2019-03-28 |
BR112018068512A2 (pt) | 2019-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019508428A (ja) | 抗erbb3抗体を含む組み合わせ療法を用いて、er+、her2−、hrg+乳癌を治療するための方法 | |
Brown et al. | Denosumab in patients with cancer—a surgical strike against the osteoclast | |
JP2020172487A (ja) | トラスツズマブ−mcc−dm1及びペルツズマブにより早期の乳癌を処置する方法 | |
US20120308562A1 (en) | Methods of treating mesothelioma with a pi3k inhibitor compound | |
AU2010236818B2 (en) | Combination therapy using an anti-EGFR agent(s) and IGF-1R specific inhibitors | |
Chlenski et al. | Maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK), a potential therapeutic target for neuroblastoma | |
CA3204489A1 (en) | Combination therapies for treatment of her2 cancer | |
TW202133857A (zh) | 用於乳癌治療之組合療法 | |
JP2022544485A (ja) | Atp競合性akt阻害剤、cdk4/6阻害剤、およびフルベストラントを含む併用療法を使用した乳がんの処置 | |
JP2022553041A (ja) | Her2陽性乳がんをカペシタビンおよびトラスツズマブと併用してツカチニブで治療する方法 | |
Dent et al. | TROPION-Breast02: Datopotamab deruxtecan for locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer | |
WO2021175824A1 (en) | Method for administration of an anti cancer agent | |
AU2016248329A1 (en) | Combination treatments with seribantumab | |
AU2022277860A1 (en) | Sotorasib dosing regimen | |
US20180125936A1 (en) | Method of treating neoplasias | |
CN112535688A (zh) | 药物组合 | |
US20230118053A1 (en) | Combination of anti-her2 antibody and cdk inhibitior for tumor treatment | |
Campos-Parra et al. | Repurposed Drugs Targeting Cancer Signaling Pathways: Dissecting New Mechanisms of Action Through in Vitro and in Vivo Analyses. Lausanne: Frontiers Media SA. doi: 10.3389 | |
Bardia et al. | TROPION-Breast03: a randomized phase III global trial of datopotamab deruxtecan±durvalumab in patients with triple-negative breast cancer and residual invasive disease at surgical resection after neoadjuvant therapy | |
Bukhari | Evaluating Synthetic Lethal Interactions in DNA Damage Signaling for Breast Cancer Therapy | |
WO2022123419A1 (en) | Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib | |
TW202400136A (zh) | 以安森司群(amcenestrant)治療乳癌 | |
WO2022187392A1 (en) | Treatment of breast cancer with amcenestrant and palbociclib | |
WO2023100131A1 (en) | Methods and dosing regimens comprising a cdk2 inhibitor for the treatment of cancer | |
Saini et al. | CXCR4 intracellular protein promotes drug resistance and tumorigenic potential by inversely regulating the expression of Death Receptor 5 |