JP2019506419A - 一酸化窒素発生製剤及びキット - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年2月25日に出願された米国仮出願第62/299,850号の利益を主張する。その内容は参照により全体が本願に含まれる。
2つの異なる溶液、すなわち、生理的pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水中に10μMのGSNOを含むもの及び25μMのGSNOを含むものを調製した。これらの溶液は本明細書に開示される添加剤を含まなかった。
製剤
この実施例では、前もって合成したS−ニトロソグルタチオン(GSNO)を、単独で用いて、又は還元L−グルタチオン(GSH、>98%)もしくはL−アスコルビン酸(Asc)と組み合わせて用いて、いくつかの鼻孔製剤かを調製した。これらの製剤のうちいくつかは、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)及び/又は生理食塩水塩(NaCl及びNaHCO3)も含んだ。構成物質を乾燥粉末として混合し、4mLの茶色のバイアルで、冷凍室(−18℃)、4℃、室温(RT、約20℃から約25℃)、又は37℃で貯蔵した。
ガラスピペットによって50mL/分の窒素でパージしながら、茶色のNOAセルにおいて、化学発光一酸化窒素分析装置(NOA:nitric oxide analyzer)により、いくつかの溶液製剤のNO放出速度を室温及び37℃で測定した。溶液製剤は、新たに調製した(初期データ)(すなわち、測定直前に乾燥粉末鼻腔製剤を10mLの生理食塩水溶液(水中のNaCl及びNaHCO3)に溶解させた)か、又は、測定直前に10mLの生理食塩水溶液(水中のNaCl及びNaHCO3)に新たに溶解させた貯蔵乾燥粉末アリコートから調製した。以下の時間期間で、すなわち、0(新たに調製した)、1か月、2か月、4か月、及び6か月にわたって、NO放出速度を試験した。
紫外/可視分析によって、及び/又は(前述のような)シーバス一酸化窒素(NO)分析装置によって、乾燥粉末製剤のうちいくつかの安定性を試験した。
GSH安定性を検出するため、エルマンのアッセイを使用した。このアッセイは、化合物を5,5’−ジチオビス−(2−ニトロ安息香酸)(DTNB)と反応させて412nmで吸光度を有する黄色の生成物を産生した後、この化合物中の遊離チオール基の量を検出する。これは、GSHが334nmで干渉吸光度を持たないことを示している。
アスコルビン酸塩(すなわちビタミンC)は、乾燥状態で極めて長期間にわたって安定であることが知られている。以下で更に詳しく検討するように、アスコルビン酸と混合したGSNOの紫外/可視分析は、新たに調製したサンプルと、乾燥粉末製剤を数か月貯蔵した後に調製したサンプルで、同様である。これらの結果は、アスコルビン酸が比較的安定であることを示している。
EDTAも、乾燥条件で極めて長期間にわたって安定であることが知られている。以下で更に詳しく検討するように、GSH又はアスコルビン酸及びEDTAと混合したGSNOのNO放出パターンは、新たに調製したサンプルと、乾燥粉末製剤を数か月貯蔵した後に調製したサンプルとで、同様である。これらの結果は、EDTAが安定であることを示している。
図5は、37℃及び室温における様々なGSNO製剤のNO放出動態を示す。様々な乾燥粉末混合物を調製し、NO放出測定を行う直前に溶液を調製した。37℃の溶液では、GSNO濃度は1μM、5μM、10μM、25μM、50μM、及び100であった。室温の溶液では、GSNO濃度は100μMであった。図5の結果は、添加剤を加えていないGSNOからのNO放出では、かなり長い遅延時間があり、全ての濃度において5〜6時間期間内にピークがあることを示している。更に、図示のように、NO放出量は試験溶液中のGSNO濃度に直接関連している。
図7は、37℃、室温、及び酸素(空気)の存在下での37℃における、生理食塩水中のGSNO:グルタチオン(GSH)(1:1)のNO放出動態を示すグラフである。これらの溶液の各々は、貯蔵されていない乾燥粉末製剤を用いて新たに調製した。各溶液において、GSNO及びGSHの濃度はそれぞれ100μMであった。図7の結果は、高い温度ではNO放出速度が上昇することを示している。更に、溶液がGSHなしで構成されている場合(図5を参照のこと)に比べ、NO放出速度は、特に初期においてわずかに上昇している。
図9は、37℃及び室温における、生理食塩水中のGSNO:GSH:エチレンジアミン四酢酸(EDTA)(1:1:0.1)のNO放出動態を示すグラフである。これらの溶液の各々は、貯蔵されていない乾燥粉末製剤を用いて新たに調製した。各溶液において、GSNO及びGSHの濃度はそれぞれ100μMであった。図9の結果は、EDTAの存在下において、溶液を調製するため使用される化学物質内の微量の金属イオン濃度をEDTAがキレートするのでNO放出速度がいくらか低速になること、及び、これらの微量金属イオン、特に銅イオンが、GSNO分解の触媒として作用し得ることを示している。
図11は、37℃における生理食塩水中の異なる比のGSNO:アスコルビン酸(Asc)、及び、室温における生理食塩水中のGSNO:Asc(1:1)のNO放出動態を示すグラフである。これらの溶液の各々は、貯蔵されていない乾燥粉末製剤を用いて新たに調製した。37℃の溶液では、GSNO:Ascの濃度は、100μM:1000μM、100μM:10μM、及び100μM:100μMであった。図11の結果は、アスコルビン酸塩の高い濃度で、2時間期間よりも前に大きいスパイクが観察されることを示し、アスコルビン酸塩の存在によってGSNOからのNO放出が大幅に加速することが実証されている。37℃における生理食塩水中の100μM:100μMの濃度も初期スパイクを生じるが、ベースラインに到達するまでに要する時間が長い。アスコルビン酸塩添加剤の最低濃度である10μMは、NO放出速度に及ぼす効果が極めて小さく、5〜6時間ポイントで最大の産生を示し、これは生理食塩水中に他の添加剤を含まないGSNOのみの場合と同様である。
図13は、37℃における生理食塩水中の異なる比のGSNO:Asc:EDTA、及び、室温における生理食塩水中のGSNO:Asc:EDTA(1:1:0.1)のNO放出動態を示すグラフである。これらの溶液の各々は、貯蔵されていない乾燥粉末製剤を用いて新たに調製した。すでにGSNO:Asc製剤で見たように、NO放出ppb/mLにおける大きい初期スパイク及び急激な低下を回避するようにアスコルビン酸塩の濃度を制御することが重要である。EDTAの存在は、微量の遊離銅イオンレベル(又は他の微量金属イオン)を低下させると共にこの低下を長引かせたので、EDTAを含まない場合は3〜4時間であったのに対し、5時間近くまでNO放出が継続した。
2つの製剤(GSNO:EDTA及び生理食塩水と、GSNO:GSH及び生理食塩水)を形成して、副鼻腔洗浄液のパッケージングを試験した。最初の1か月間が経過し、この時点で分解は検出されなかった。
3A 黄色ブドウ球菌バイオフィルム破壊に対するGSNO:Asc(1:1)の効果
3株(SA817、SA1691、及びSA1681)の黄色ブドウ球菌(1×104コロニー形成単位/100μL、又はCFU/100μL)を、それぞれ、96ウェルのマイクロタイタープレートに定着させ(plate)、一晩インキュベートした。プランクトン状の細菌を除去し、生理食塩水で1度洗浄した。様々な濃度のGSNO:アスコルビン酸(1:1又は等モル濃度)を生理食塩水に希釈し、この生理食塩水溶液(0.12M、100μl)を、ウェルの表面に残っている細菌バイオフィルムに加えた。細菌を室温(RT)で4時間インキュベートした後、クリスタルバイオレットで染色することによってバイオフィルム密度を測定した。各株について6の複製(replicate)を用いて(すなわち、図15の各データポイントでN=6、プラスマイナス標準偏差)、実験を3回実行した。実験結果が図15に示されている。具体的には、図15は、3つの異なる黄色ブドウ球菌分離株(SA817、SA1691、及びSA1681)に対するGSNO/Ascの効果を示す。図15に示されているように、GSNO/Asc濃度が0mMから1mMまで増大するにつれて、バイオフィルム密度の著しい低下が観察された。細菌性バイオフィルムをGSNO/Asc溶液に1度、4時間にわたって暴露すると、黄色ブドウ球菌株のバイオフィルム密度は約0.3mM濃度においてほぼ50%低下した。
緑膿菌(1×104コロニー形成単位/100μL、又はCFU/100μL)を、96ウェルのマイクロタイタープレートに配置し、一晩インキュベートした。プランクトン状の細菌を除去し、生理食塩水で1度洗浄した。様々な濃度のGSNO:アスコルビン酸(1:1又は等モル濃度)を生理食塩水に希釈し、この生理食塩水溶液(0.12M、30μl)を、ウェルの表面に残っている細菌バイオフィルムに加えた。細菌を室温(RT)で4時間インキュベートした後、クリスタルバイオレットで染色することによってバイオフィルム密度を測定した。6の複製を用いて(すなわち、図16の各データポイントでN=6、プラスマイナス標準偏差)、実験を2回実行した(図16の実験1及び実験2)。実験結果が図16に示されている。具体的には、図16は、緑膿菌分離株に対するGSNO/Ascの効果を示す。図16に示されているように、GSNO/Asc濃度が0mMから2.5mMまで増大するにつれて、バイオフィルム密度の著しい低下が観察された。図16のこれらの結果は図15の結果と同様であるが、緑膿菌の前もって形成されたバイオフィルムの破壊を最大限にするために必要なGSNO/Asc用量はやや多かった。これは、緑膿菌が内部にいくらかのNO還元酵素活性を有する硝化生物であることに関連している可能性がある。更に、高用量で観察されるプラトーは、バイオフィルムの表面に適用された薄いGSNO/Asc溶液層からバイオフィルム/ウェル上の大気中にNOが急速に失われることに関連している可能性がある。高濃度ではNO発生速度は上昇するが、これは、NOがフィルム上の空気中に急速に失われることによって相殺される。
嚢胞性線維症患者から単離した前駆(基底)気道上皮細胞を空気/液体界面で培養して、インビボの気道上皮に類似した粘膜毛様体分化を促進した。本明細書において、これらの培養物をCF気道上皮細胞と呼ぶ。
CF気道上皮細胞の先端表面をPBSで洗浄し、先端で10μLの黄色ブドウ球菌(2×106CFU/ウェル)に感染させ、24時間インキュベートした。側底培地を交換し、先端表面を生理食塩水で1度洗浄し、30μLのPBS、又は1.25mM GSNO/Ascを含む生理食塩水、又は50μgのゲンタマイシンを含む生理食塩水、又は1.25mM GSNO/Ascと50μgのゲンタマイシンの混合物を含む生理食塩水で、先端を処置した。全ての細胞を4時間インキュベートした。先端表面を、0.2mLの0.15%重炭酸塩を含むPBSで1度洗浄し、次いでPBSで洗浄した。細胞を1%トリトンX−100に溶解させ、連続希釈した細胞溶解物を定着させ、細菌密度を決定した。結果が図19に示されている(N=3)。データは3回の実験からの中央値及び範囲を表している。図19において、*p<0.05であり、これはPBSで処置した培養物とは異なっていた。#P<0.05であり、これはGSNO/Ascで処置した培養物とは異なっていた。これらの結果は、GSNO/Ascを1度適用することが、表面上に残っている生きている黄色ブドウ球菌細胞の数に大きな影響を及ぼす(20〜30倍の減少)ことを示している。また、これらの結果は、ゲンタマイシンとGSNO/Ascの組み合わせが、GSNO/Asc単独の場合よりも、細菌の死滅において著しく効果的であることも示している。
CF気道上皮細胞の先端表面をPBSで洗浄し、先端で10μLの黄色ブドウ球菌(2×106CFU/ウェル)に感染させ、24時間インキュベートした。側底培地を交換し、先端表面を生理食塩水で1度洗浄し、30μLのPBS、又は1.25mMのGSHを含む生理食塩水、又は1.25mMのアスコルビン酸を含む生理食塩水で、先端を処置した。全ての細胞を4時間インキュベートした。先端表面を、0.2mLの0.15%重炭酸塩を含むPBSで1度洗浄し、次いでPBSで洗浄した。細胞を1%トリトンX−100に溶解させ、連続希釈した細胞溶解物を定着させ、細菌密度を決定した。結果が図20に示されている。データは4回から5回の実験の中央値及び範囲を表している。図20において、GSH又はアスコルビン酸で処置した培養物において、細菌密度の著しい変化は観察されなかった。これは、図17(a)及び図19で見られる効果が、GSNOからのNO放出に起因することを示唆している。
CRSの2人の患者(A及びB)から鼻副鼻腔上皮細胞培養物を確立した。実施例3Cで記載したように、細胞培養物を黄色ブドウ球菌に感染させた。側底培地を交換し、先端表面を生理食塩水で1度洗浄し、30μLの生理食塩水、又は1.25mM GSNO/Ascを含む生理食塩水で先端を処置し、4時間インキュベートした。先端表面を、0.2mLの0.15%重炭酸塩を含むPBSで1度洗浄し、次いでPBSで洗浄した。細胞を1%トリトンX−100に溶解させ、連続希釈した細胞溶解物を定着させ、細菌密度を決定した。結果が図21に示されている。データは4回又は6回の実験からの中央値及び範囲を表している。図21において、*p<0.05であり、これはPBSで処置した各培養物とは異なっている。図21の結果は、GSNO/Asc処置がCRS細胞培養物上の細菌密度を著しく低下させたことを示している。更に具体的には、GSNO/Ascを1度適用したことが、細胞表面上の生きている細胞数の約10倍の減少を引き起こした。
CF気道上皮細胞の先端表面を10μLの黄色ブドウ球菌(1×1010CFU/ml)に先端で感染させ、24時間インキュベートした。側底培地を交換し、先端表面を生理食塩水で洗浄し、30μLのPBS、又は1.25mM GSNO/Ascを含む生理食塩水で先端を処置し、3時間インキュベートした。培養物をPBSで1度洗浄し、グルタルアルデヒドで固定し、走査型電子顕微鏡用に処理した。図22(a)及び(b)は、GSNO−Ascで処置しなかったCF気道上皮細胞の表面上の細胞性バイオフィルムを示し、図22(c)及び(d)はGSNO−Ascで処置したCF気道上皮細胞の表面上の細胞性バイオフィルムを示す。図22(a)及び(b)を図22(c)及び(d)
と比較すると、GSNO−Ascで処置したサンプルでは、細菌は比較的少なく、バイオフィルムのサイズは小さい。
対照のCF気道上皮細胞は非感染であった。他のCF気道上皮細胞は、先端で10μLの黄色ブドウ球菌(2.5×103CFU/ml)に感染させ、24時間インキュベートした。側底培地を交換し、先端表面を生理食塩水で洗浄し、感染させた培養物を、30μLのPBS、又は1.25mM GSNO/Ascを含む生理食塩水で先端を処置し、3時間インキュベートした。培養物を、0.2mlの0.15%の重炭酸ナトリウムで洗浄し、高速ビデオ顕微鏡法を用いて撮像した。先端表面からの液体を吸引し、10μlの媒質を加えて、高速ビデオ顕微鏡法を用いた細胞の撮像中の乾燥を防いで、線毛運動周波数を定量化した。具体的には、NIH画像Jソフトウェアを用いてランダムフィールドで線毛運動周波数を測定した。結果が図23に示されている。データは6回の実験からの中央値を表している。*p<0.05であり、これはPBSで処置して感染させた各培養物とは異なっている。図23における、PBSで処置した感染培養物の結果は、黄色ブドウ球菌の感染がCF気道上皮細胞の線毛運動周波数を低下させることを示している。図23における、GSNO:Ascで処置した感染培養物の結果は、(PBSで処置した感染培養物に比べ)線毛運動周波数を改善する傾向を示している。
GSNO及びGSHの濃度が異なる2つのカテーテル固定溶液を、PBS(すなわちキャリア及び塩)において調製した。第1のカテーテル固定溶液は1:1モル(等モル)比のGSNO:GSHを含み、GSNO及びGSHの各々は2mMの濃度であった。第2のカテーテル固定溶液は1:1モル(等モル)比のGSNO:GSHを含み、GSNO及びGSHの各々は10mMの濃度であった。
Claims (25)
- S−ニトロソチオール(RSNO)粉末と、
塩と、
添加剤であって、前記RSNO粉末、前記塩、及び前記添加剤を液体キャリアに溶解させた後にRSNOからのNOの放出速度を制御又は加速させるための添加剤と、
を含む一酸化窒素(NO)発生製剤。 - 前記NO発生製剤は抗菌性鼻副鼻腔処置製剤であり、前記塩は、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項1に記載されるNO発生製剤。
- 前記抗菌性鼻副鼻腔処置製剤における前記RSNOの量は、前記RSNO粉末、前記塩、及び前記添加剤を所定量の前記液体キャリアに溶解させた場合に形成される抗菌性鼻副鼻腔処置溶液における約25μMから約10mMまでの範囲のRSNO濃度に一致する、請求項2に記載されるNO発生製剤。
- 水、生理食塩水溶液、重炭酸ナトリウムを含む生理食塩水溶液(NaHCO3)、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、塩化カルシウムを含む水溶液(CaCl2)、及び、リン酸ナトリウム緩衝液又はリン酸カリウム緩衝液を含む水溶液から成る群から選択された前記液体キャリアを更に含む、請求項2に記載されるNO発生製剤。
- エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコールビス四酢酸(EGTA)、クエン酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択された金属イオンキレート剤を更に含む、請求項2に記載されるNO発生製剤。
- 前記NO発生製剤はカテーテル固定溶液製剤であり、前記塩は、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項1に記載されるNO発生製剤。
- 前記カテーテル固定溶液製剤における前記RSNOの量は、前記RSNO粉末、前記塩、及び前記添加剤を所定量の前記液体キャリアに溶解させた場合に形成されるカテーテル固定溶液における約500μMから約50mMまでの範囲のRSNO濃度に一致する、請求項6に記載されるNO発生製剤。
- ヘパリン、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択された抗凝固剤を更に含む、請求項6に記載されるNO発生製剤。
- 水、生理食塩水溶液、重炭酸ナトリウムを含む生理食塩水溶液(NaHCO3)、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、及び、リン酸ナトリウム緩衝液又はリン酸カリウム緩衝液を含む水溶液から成る群から選択された前記液体キャリアを更に含む、請求項6に記載されるNO発生製剤。
- 前記RSNOと前記添加剤とのモル比は1:10から10:1までの範囲である、請求項1に記載されるNO発生製剤。
- 前記添加剤は、還元グルタチオン、システイン、アルコルビン酸又はアスコルビン酸塩、銅イオン、亜鉛イオン、酸化亜鉛粒子、有機セレン種、又はそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項1に記載されるNO発生製剤。
- 前記有機セレン種は、セレノシステイン及びエベセレンから成る群から選択される、請求項11に記載されるNO発生製剤。
- 前記RSNO粉末、前記塩、及び前記添加剤は、単一の粉末組成物の一部であるか、又は、
前記RSNO粉末、前記塩、及び前記添加剤は、単一のペレットの一部である、請求項1に記載されるNO発生製剤。 - 前記RSNO粉末は第1の容器内に収容され、前記塩及び前記添加剤は前記第1の容器とは別個の第2の容器に収容されるか、又は、前記塩及び前記添加剤は前記第1の容器とは別個の第2の容器及び第3の容器にそれぞれ収容される、請求項1に記載されるNO発生製剤。
- 前記RSNO粉末は、S−ニトロソグルタチオン(GSNO)、S−ニトロソ−システイン、S−ニトロソ−N−アセチル−ペニシラミン、S−ニトロソ−ペニシラミン、及びS−ニトロソ−ヒト血清アルブミンから成る群から選択される、請求項1に記載されるNO発生製剤。
- S−ニトロソチオール(RSNO)を含む第1の粉末組成物と、
前記RSNOからのNOの放出速度を制御又は加速させるための添加剤を含む第2の粉末組成物と、
前記第1の粉末組成物又は前記第2の粉末組成物又は第3の粉末組成物に存在する塩と、
前記第1及び第2の粉末組成物を液体キャリアに溶解させるための容器と、
を含む一酸化窒素(NO)発生キット。 - 前記容器は、
鼻洗浄用ボトル、又は
アンプルもしくはバイアル、
である、請求項16に記載されるNO発生キット。 - 前記NO発生キットは抗菌性鼻副鼻腔処置キットであり、前記塩は、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、又は、
前記NO発生キットはカテーテル固定溶液キットであり、前記塩は、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、
のうち一方である、請求項16に記載されるNO発生キット。 - 前記NO発生キットは抗菌性鼻副鼻腔処置キットであり、
前記抗菌性鼻副鼻腔処置キットは、前記第1の粉末組成物又は前記第2の粉末組成物に存在する金属イオンキレート剤を更に含み、
前記金属イオンキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコールビス四酢酸(EGTA)、クエン酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、又は、
前記NO発生キットはカテーテル固定溶液キットであり、
前記カテーテル固定溶液キットは、ヘパリン、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択された抗凝固剤を更に含む、
のうち一方である、請求項16に記載されるNO発生キット。 - 前記NO発生キットは抗菌性鼻副鼻腔処置キットであり、前記第1の粉末組成物における前記RSNOの量は、前記第1及び第2の粉末組成物を所定量の前記液体キャリアに溶解させた場合に形成される抗菌性鼻副鼻腔処置溶液における約25μMから約10mMまでの範囲のRSNO濃度に一致する、又は、
前記NO発生キットはカテーテル固定溶液キットであり、前記第1の粉末組成物における前記RSNOの量は、前記第1及び第2の粉末組成物を所定量の前記液体キャリアに溶解させた場合に形成されるカテーテル固定溶液における約500μMから約50mMまでの範囲のRSNO濃度に一致する、
のうち一方である、請求項16に記載されるNO発生キット。 - 前記RSNOは、S−ニトロソグルタチオン(GSNO)、S−ニトロソ−システイン、S−ニトロソ−N−アセチル−ペニシラミン、S−ニトロソ−ペニシラミン、及びS−ニトロソ−ヒト血清アルブミンから成る群から選択され、
前記添加剤は、還元グルタチオン、システイン、アルコルビン酸又はアスコルビン酸塩、銅イオン、亜鉛イオン、酸化亜鉛粒子、有機セレン種、又はそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項16に記載されるNO発生キット。 - 前記液体キャリアとして水を更に含む、請求項16に記載されるNO発生キット。
- 前記水は、前記塩と混合されて、約0.16Mの塩化ナトリウム(NaCl)及び約0.065Mの重炭酸ナトリウム(NaHCO3)を前記水中に含む重炭酸ナトリウム/生理食塩水溶液を形成する、請求項22に記載されるNO発生キット。
- 前記塩は前記第3の粉末組成物に含まれ、
前記第1、第2、及び第3の粉末組成物はそれぞれ別個の容器に収容されている、請求項16に記載されるNO発生キット。 - 前記塩は前記第1の粉末組成物又は前記第2の粉末組成物に存在し、
前記第1の粉末組成物及び前記第2の粉末組成物は、単一の容器、又は単一のペレット、又は単一のタブレットにおいて組み合わされる、請求項16に記載されるNO発生キット。
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