JP2019506411A - 1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの合成 - Google Patents
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Abstract
Description
a.ピペラジンを準備するステップと、
b.1,2−ジフルオロベンゼン、2−クロロフルオロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、2−(2,4−ジメチルチオフェノール−イル)−クロロベンゼンおよび2−(2,4−ジメチルチオフェノール−イル)−フルオロベンゼンからなる群から選択される求電子剤を準備するステップと、
c.DMSO中のpKaが32を超え、および/またはTHF中のpKaが26を超える塩基を準備するステップと、
d.DMSO中のpKaが32を超えるプロトンのみを含む有機溶媒を準備するステップと、
e.前記有機溶媒中、前記ピペラジンを前記求電子剤と塩基の存在下かつ遷移金属触媒の非存在下で反応させ、それにより、
i.1−[2−フルオロフェニル]ピペラジンもしくは1−[2−クロロフェニル]ピペラジン、または
ii.1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジン
を得るステップと、
f.ステップe.において1−[2−フルオロフェニル]ピペラジンまたは1−[2−クロロフェニル]ピペラジンを得た場合、前記1−[2−フルオロフェニル]ピペラジンまたは1−[2−クロロフェニル]ピペラジンを1−スルファニル−2,4−ジメチルベンゼンと反応させ、それによって1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを得るステップと、
g.任意選択的に、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを精製するステップと
を含む方法を提供する。
定義
「アルカン」という語は、一般式CnH2n+2で表される直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。
・最も一般的には単結合および二重結合が交互に位置する、非局在化したπ共役系を含み、
・共平面構造を有し、環構造の形成に寄与している全ての原子が同一平面上にあり、
・環構造の形成に寄与している原子は、1個以上の環内に位置し、
・複数個の非局在化したπ電子を含み、その個数は4の倍数ではない偶数である。
本発明は、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを調製するための方法を提供する。特に、本発明の方法は、遷移金属触媒の非存在下でさえ実施することができる。
a.ピペラジンを準備するステップと、
b.1,2−ジフルオロベンゼン、2−クロロフルオロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、2−(2,4−ジメチルチオフェノール−イル)−クロロベンゼンおよび2−(2,4−ジメチルチオフェノール−イル)−フルオロベンゼンからなる群から選択される求電子剤を準備するステップと、
c.塩基、例えば本明細書において「塩基」項に後述するいずれかの塩基であってもよい塩基を準備するステップと、
d.有機溶媒、例えば、本明細書において「溶媒」項に後述するいずれかの溶媒であってもよい有機溶媒を準備するステップと、
e.前記有機溶媒中、前記ピペラジンを前記求電子剤と塩基の存在下かつ遷移金属触媒の非存在下で反応させ、それにより、
i.1−[2−フルオロフェニル]ピペラジンもしくは1−[2−クロロフェニル]ピペラジン、または
ii.1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを得るステップと、
f.ステップe.において1−[2−フルオロフェニル]ピペラジンまたは1−[2−クロロフェニル]ピペラジンを得た場合、前記1−[2−フルオロフェニル]ピペラジンまたは1−[2−クロロフェニル]ピペラジンを1−スルファニル−2,4−ジメチルベンゼンと反応させ、それによって1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを得るステップと、
g.任意選択的に、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを精製するステップと
を含み、
ステップa.、b.、c.およびd.は、任意の順序で実施され得る、方法に関する。
i)前記求核剤を前記塩基と反応させるサブステップと、
ii)サブステップi)の生成物を前記求電子剤と反応させるサブステップと
を含み、サブステップi)およびii)は、指示された順序で実施される。これは、特に本発明の実施形態において強塩基、例えば、対応する酸のpKaが45を超える塩基、例えば49を超える塩基が使用される場合に該当するであろう。
i.1,2−ジフルオロベンゼン、2−クロロフルオロベンゼンまたは1,2−ジクロロベンゼンを、
ii.2,4−ジメチルフェニルスルファニルと
反応させることによって得られたものとすることができる。
ピペラジンは、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを調製するための本方法において求核剤として作用する。ピペラジンは、様々な無機酸または有機酸との塩の形態とすることができる。1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンが医薬用である本発明の実施形態では、前記塩は、医薬として許容される塩とすることができる。
本発明の方法は、求核剤および求電子剤を塩基の存在下で反応させることを含む。好ましくは、前記塩基は、対応する酸のDMSO中のpKaが29を超える塩基、例えば、少なくとも30を超える塩基である。前記塩基のTHF中のpKaが25を超え、好ましくは少なくとも26であることも好ましい場合がある。したがって、一般に、塩基は、弱塩基ではないことが好ましく、例えば、塩基は、好ましくはCs2CO3ではない。
・DMSO中のpKaが29を超え、および/またはTHF中のpKaが25を超え、かつ
Mwが少なくとも120またはMwが少なくとも140である
ことが好ましいであろう。
本発明の方法は、溶媒中、求核剤と求電子剤とを塩基の存在下で反応させることを含む。溶媒は任意の有機溶媒とすることができる。
以下に示す一般的反応条件を用いて化合物1a(N−メチルピペラジン)の化合物2(1,3,5−トリフルオロベンゼン)によるN−アリール化を実施した:1a(0.2mmol)および塩基(0.5mmol)を室温下において溶媒(0.5mL)中で混合した。異なる溶媒、塩基および温度について試験を行った。
より求核性の低い第1の求核剤に続いてアミン求核剤を用いる2段階反応を行うことにより、抗うつ薬として最近上市されたボルチオキセチン(Vortioxetine)9の合成(スキーム1)が可能になることが判明した。より求核性の低い求核剤であるチオフェノールの適用に続いてピペラジンを添加することが、この手法への適用性が非常に高いと判明した。1,2−ジフルオロベンゼンから出発する、最近上市された抗うつ薬であるボルチオキセチン9の合成を例示する。これは、2−ブロモヨードベンゼンに2回のクロスカップリング反応を続けて行う現行の工業生産プロセスと比較すべきである。
バイアルに2,4−ジメチルチオフェノール(1.0mmol)、1,2−ジフルオロベンゼン(2.0mmol)、Cs2CO3(2.5mmol)およびジメチルアセトアミド(2.0mL)を加えた。バイアルを密閉し、140℃で4時間撹拌した。水および飽和食塩水で反応を停止した後、Et2Oで抽出した。蒸発させた後、生成物8をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して単離することにより透明な油状物を収率87%で得た。1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.19−7.09(m,2H),7.09−7.03(m,1H),7.02−6.95(m,2H),6.87(td,J=7.7,1.7Hz,1H),2.37(s,3H),2.34(s,3H).13C NMR(CDCl3)δ ppm 160.0(d,J=245.2Hz),141.0,138.9,134.4,131.7,130.2(d,J=1.9Hz),127.7,127.6,127.5(d,J=7.5Hz),124.6(d,J=3.5Hz),124.4,115.5(d,J=21.8Hz),21.1,20.5.
ピペラジン(1.25mmol)、2−(2,4−ジメチルチオフェノール−イル)−フルオロベンゼン(8)(0.25mmol)およびLiHMDS(1.0M、THF中、1.0mmol)を密閉したバイアル内で混合し加熱した。80℃で2時間後、HCl(0.01M、H2O中)を添加することにより反応を停止し、溶媒を蒸発させ、化合物を再びCH3CN:H2O(1:1)に溶解した。化合物9をC18ゲル上でクロマトグラフィーに付すことによりHCl塩として単離し(0.01M HCl中CH3CN0〜50%)、収率53%で白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm 9.41(s,2H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=1.9Hz,1H),7.16−7.07(m,3H),6.96(ddd,J=7.9,5.9,2.7Hz,1H),6.44−6.39(m,1H),3.21(s,8H),2.32(s,3H),2.24(s,3H).13C NMR(DMSO−d6)δ 147.8,141.6,139.3,135.7,133.3,131.7,128.1,126.8,126.0,125.8,125.1,120.2,48.1,43.3,20.7,20.1.
Hansch et al.Chem.Rev.1991,91,165−195
C.Desmarets,R.Schneider,Y.Fort,J.Org.Chem.2002,67,3029−3036
N.Kataoka,Q.Shelby,J.P.Stambuli,J.F.Hartwig,J.Org.Chem.2002,67,5553−5566
B.U.Maes,K.T.Loones,S.Hostyn,G.Diels,G.Rombouts,Tetrahedron 2004,60,11559−11564
S.Urgaonkar,J.G.Verkade,J.Org.Chem.2004,69,9135−9142
I.C.Lerma,M.J.Cawley,F.G.Cloke,K.Arentsen,J.S.Scott,S.E.Pearson,J.Hayler,S.Caddick,J.Organomet.Chem.2005,690,5841−5848
Q.Shen,T.Ogata,J.F.Hartwig,J.Am.Chem.Soc.2008,130,6586−6596
M.Otsuka,K.Endo,T.Shibata,Chem.Comm.2010,46,336−338
D.Guo,H.Huang,Y.Zhou,J.Xu,H.Jiang,K.Chen,H.Liu,GreenChem.2010,12,276−281
B.Lue,P.Li,C.Fu,L.Xue,Z.Lin,S.Ma,Adv.Synt.Cat.2011,353,100−112.
Jacobsen,C.B.;Meldal,M.;Diness,F.Chemistry−AEuropeanJournal,2016,accepted,DOI:10.1002/chem.201604098
Claims (19)
- 1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを調製するための方法であって、
a.ピペラジンを準備するステップと、
b.1,2−ジフルオロベンゼン、2−クロロフルオロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、2−(2,4−ジメチルチオフェノール−イル)−クロロベンゼンおよび2−(2,4−ジメチルチオフェノール−イル)−フルオロベンゼンからなる群から選択される求電子剤を準備するステップと、
c.DMSO中のpKaが29を超え、および/またはTHF中のpKaが25を超える塩基を準備するステップと、
d.DMSO中のpKaが32を超えるプロトンのみを含む有機溶媒を準備するステップと、
e.前記有機溶媒中、前記ピペラジンを前記塩基の存在下かつ遷移金属触媒の非存在下で前記求電子剤と反応させ、それにより、
i.1−[2−フルオロフェニル]ピペラジンもしくは1−[2−クロロフェニル]ピペラジン、または
ii.1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジン
を得るステップと、
f.ステップe.において1−[2−フルオロフェニル]ピペラジンまたは1−[2−クロロフェニル]ピペラジンを得た場合、前記1−[2−フルオロフェニル]ピペラジンまたは1−[2−クロロフェニル]ピペラジンを1−スルファニル−2,4−ジメチルベンゼンと反応させ、それによって1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを得るステップと、
g.任意選択的に、前記1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを精製するステップと
を含み、ステップa.、b.、c.およびd.は、任意の順序で実施され得る、方法。 - 2−(2,4−ジメチルチオフェノール−イル)−クロロベンゼンまたは2−(2,4−ジメチルチオフェノール−イル)−フルオロベンゼンは、
i.1,2−ジフルオロベンゼン、2−クロロフルオロベンゼンまたは1,2−ジクロロベンゼンを、
ii.2,4−ジメチルフェニルスルファニルと
反応させることによって得られている、請求項1に記載の方法。 - ステップe.は、i)前記求核剤を前記塩基と反応させるサブステップと、ii)ステップi)の生成物を前記求電子剤と反応させるサブステップとを含み、サブステップi)およびii)は、示された順序で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒は、DMSO中のpKaが35.1を超えるプロトンのみを含む溶媒である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒は、カルボニル基を含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒は、スルホキシド基を含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒は、エーテル、アルカン、ベンゼンおよび置換されたベンゼンからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エーテルは、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン(DME)および2−メチルテトラヒドロフラン(2−Me−THF)からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記アルカンは、反応温度で液体であるアルカンである、請求項7に記載の方法。
- 前記アルカンは、メチルシクロヘキサンである、請求項7または9に記載の方法。
- 前記置換されたベンゼンは、C1〜3アルキルおよび−Clからなる群から選択される1種以上の置換基で置換されたベンゼンであり、前記ベンゼンは、最大で1個の−Clで置換される、請求項7に記載の方法。
- 前記置換されたベンゼンは、キシレン、トルエンおよびクロロベンゼンからなる群から選択される、請求項7または11に記載の方法。
- 前記塩基は、対応する酸のTHF中におけるpKaが45未満である塩基である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基は、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LiTMPおよびBuLiからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基は、LiHMDS、NaHMDS、KHMDSおよびLiTMPからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ステップe.における前記反応は、最大で110℃等の最大で120℃の温度で実施される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ステップe.の前記反応は、最大で1週間にわたって起こる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ステップe.の前記反応は、5〜720分等の5〜900分の範囲で起こる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アリール化されたアミンは、その塩として得られる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
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Citations (3)
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WO2014128207A1 (en) * | 2013-02-22 | 2014-08-28 | H. Lundbeck A/S | Vortioxetine manufacturing process |
WO2014164704A2 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
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WO2014164704A2 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
WO2014191548A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine |
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