ES2819831T3 - Síntesis de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina - Google Patents

Síntesis de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina Download PDF

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Abstract

Un método para la preparación de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina, comprendiendo dicho método las etapas de a. Proporcionar piperazina; b. Proporcionar un electrófilo seleccionado entre el grupo que consiste en 1,2-difluorobenceno, 2-clorofluorobenceno, 1,2-di-clorobenceno, 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-clorobenceno y 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)- fluorobenceno; c. Proporcionar una base seleccionada entre el grupo que consiste en LiHMDS, NaHMDS, KHMDS y LiTMP; d. Proporcionar un disolvente orgánico que sea un éter y esté seleccionado entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME) y 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF), e. Hacer reaccionar dicha piperazina con dicho electrófilo en dicho disolvente orgánico en presencia de la base y en ausencia de un catalizador de metal de transición, obteniéndose de este modo i. 1-[2-fluoro-fenil)piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina; o ii. 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina, f. Si se obtiene 1-[2-fluoro-fenil]piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina en la etapa e. hacer reaccionar dicha 1-[2-fluoro-fenil]piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina con 1-sulfanil-2,4-dimetil-benceno, obteniéndose de este modo 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina g. Opcionalmente, purificar 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina en el que las etapas a., b., c. y d. se pueden llevar a cabo en cualquier orden.

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina
Campo técnico
La invención se refiere a un método para la síntesis de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina en presencia de una base fuerte.
Antecedentes de la invención
Las N-arilaciones de aminas alifáticas son transformaciones químicas importantes ya que los derivados de anilina resultantes han encontrado amplias aplicaciones como sustancias farmacéuticas, materiales para productos electrónicos orgánicos y colorantes para aplicaciones industriales y de investigación. Los derivados de pirazina y morfolina son de especial interés, ya que éstos se encuentran en una gama de sustancias farmacéuticas de máxima comercialización.
Se ha desarrollado una diversidad de reacciones catalizadas con metales de transición para la sustitución formal de haluro por nitrógeno en haluros de arilo. Las más conocidas son los acoplamientos de Ullmann y Buchwald-Hartwig que emplean catálisis de cobre y paladio, respectivamente. A pesar de estos resultados, el empleo de metales de transición como catalizadores presenta varias desventajas en aplicaciones industriales, especialmente debido a los elevados costes, sensibilidad frente a oxígeno, purificaciones exigentes y presencia de contaminantes de metales tóxicos en los productos finales.
Para solucionar estos inconvenientes, se han aplicado reacciones de SNAr exentas de catalizador sobre derivados de benceno sustituido con haluro. No obstante, el alcance de este enfoque, de momento, es limitado ya que los grupos de retirada intensa de electrones, tales como sustituyentes nitro o ciano, se han considerado esenciales para la reactividad. De este modo los libros de texto líderes en química orgánica describen: a) “Without electron-attracting groups present, nucleophilic aromatic subtitution occurs only under extrem reaction conditions” F. A. Carey, R. J. Sundberg in Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure and Mechanisms; 4a. Ed. Springer Science and Business Media, Nueva York, 2000. b) “To summarize: Any anion-stabilizing (electron-withdrawing) group ortho or para to a potential leaving group can be used to make nucleophilic aromatic substitution posible.” J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers in Organic Chemistry; Oxford University Press, Nueva York, 2001.
El documento WO 2014/191548 describe un proceso sintético para la producción de 1-(2-(2,4-dimetil-fenil)sulfonil)-fenil)piperazina por medio de arilación en presencia de Cs2CO3. No obstante, el proceso requiere la incubación a temperatura elevada durante más de 14 días.
Sumario de la invención
La invención proporciona métodos de preparación de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina, comprendiendo dicho método las etapas de:
a. Proporcionar piperazina,
b. Proporcionar un electrófilo seleccionado entre el grupo que consiste en 1,2-difluorobenceno, 2-clorofluorobenceno, 1,2-di-clorobenceno, 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-clorobenceno y 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-fluorobenceno;
c. Proporcionar una base seleccionada entre el grupo que consiste en LiHMDS, NaHMDS, KHMDS y LiTMP; d. Proporcionar un disolvente orgánico que sea un éter y esté seleccionado entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME) y 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF),
e. Hacer reaccionar dicha piperazina con dicho electrófilo en dicho disolvente orgánico en presencia de la base y en ausencia de un catalizador de metal de transición, obteniéndose de este modo
i. 1-[2-fluoro-fenil)piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina; o
ii. 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina,
f. Si se obtiene 1-[2-fluoro-fenil]piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina en la etapa e. hacer reaccionar dicha 1-[2-fluoro-fenil]piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina con 1-sulfanil-2,4-dimetil-benceno, obteniéndose de este modo 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina
g. Opcionalmente, purificar 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina
en el que las etapas a., b., c. y d. se pueden llevar a cabo en cualquier orden.
Descripción de los dibujos
Figura 1: Ejemplos de sustancias farmacéuticas que contienen una amina secundaria N-arilada.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
El término “alcano” se refiere a hidrocarburos lineales o ramificados saturados de fórmula general CnH2n+2.
El término “alquenilo” se refiere a un sustituyente procedente de un alqueno por medio de eliminación de un -H. El alqueno puede ser cualquier hidrocarburo acíclico que comprenda al menos un enlace doble. Frecuentemente, el alquenilo tiene la fórmula general -CnH2n-1.
El término “alquilo” se refiere a un sustituyente procedente de un alcano por medio de eliminación de un -H.
El término “alquinilo” tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un sustituyente procedente de un alquino por medio de eliminación de un -H. El alquino puede ser cualquier hidrocarburo acíclico que comprenda al menos un triple enlace. Frecuentemente, alquinilo tiene la fórmula general -CnH2n-3.
El término “amino” tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un sustituyente de fórmula general
Figure imgf000003_0001
línea ondulada indica el punto de unión del sustituyente. De este modo, amino puede ser por ejemplo
El término “areno” tal y como se usa en la presente memoria se refiere a hidrocarburos mono- o policíclicos aromáticos.
El término “aromático” se refiere a un sustituyente químico caracterizado por lo siguiente:
• Contiene un sistema p conjugado y deslocalizado, del modo más común una configuración de enlaces dobles y sencillos alternantes
• Tiene una estructura coplanar, con todos los átomos integrantes en el mismo plano
• Los átomos integrantes están dispuestos en uno o más anillos
• Contiene un número par de electrones p deslocalizados, pero no múltiplo de cuatro.
La expresión “átomo de carbono aromático” tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un átomo de carbono, que contribuye a un resto aromático. Por consiguiente, un “átomo de carbono no aromático” es un átomo de carbono que no es una parte integrante de un resto aromático. Por consiguiente, un átomo de carbono no aromático puede estar opcionalmente ligado a un resto aromático por medio de un enlace covalente. A modo de ejemplos, todos los átomos de carbono o el grupo fenilo se consideran “átomos de carbono aromáticos”, no obstante, los átomos de carbono de un grupo alquilo ligados covalentemente a fenilo se consideran “átomos de carbono no aromáticos”.
El término “arilo”, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un sustituyente procedente de un areno por medio de eliminación de un -H de un C del anillo. Los ejemplos de arilo útiles a usar con la presente invención comprenden fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo y pirenilo.
El término halógeno, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I.
El término “heteroarilo”, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un sustituyente procedente de un heteroareno por medio de eliminación de un -H a partir de un átomo de la estructura de anillo de dicho heteroareno. Los heteroarenos son compuestos aromáticos mono- o policíclicos aromáticos que comprenden uno o más heteroátomos de la estructura de anillo. Dichos heteroátomos están seleccionados preferentemente entre el grupo que consiste en S, N y O. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos útiles a usar con la presente invención comprenden azolilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo y tiofenilo.
La expresión “heterociclo no aromático” se refiere a un compuesto mono- o policíclico, que no es aromático, y que comprende uno o más heteroátomos en la estructura de anillo. Dichos heteroátomos están seleccionados preferentemente entre el grupo que consiste en S, N y O. Los ejemplos de heterociclo no aromático incluyen, sin limitación, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina.
El término ‘fosfinilo”, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un sustituyente de estructura general
Figure imgf000004_0001
La línea ondulada indica el punto de unión del sustituyente. De este modo, fosfinilo puede ser -PH3.
El término pKa, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere al logaritmo negativo de la constante de disociación Ka para un ácido en un disolvente concreto: pKa = -Log10 Ka.
Ka, también denominada constante de acidez, se define como:
Figure imgf000004_0002
para la reacción:
HA S ^ A- SH+
en la que S es el disolvente y HA es un ácido que se disocia en A-, conocido como base conjugada del ácido, y un ion de hidrógeno que se combina con una molécula de disolvente. Cuando la concentración de moléculas de disolvente se puede tomar como constante, Ka es:
Figure imgf000004_0003
El término "sustituido", tal y como se usa en la presente memoria, en relación a los compuestos químicos se refiere al(a los) grupo(s) de hidrógeno que está(n) sustituido(s) con otro resto. De este modo, "sustituido con X", tal y como se usa en la presente memoria, en relación con los compuestos químicos se refiere al(a los) grupo(s) de hidrógeno que está(n) sustituido(s) con X. Similarmente, "X sustituido" se refiere a X, en la que un grupo hidrógeno se ha sustituido con otro resto. A modo de ejemplo, "alquilo sustituido" se refiere a alquilo-R, en la que R es cualquier resto menos -H.
El término "sustituido", tal y como se usa en la presente memoria, en relación a los compuestos químicos se refiere a un átomo o grupo de átomos sustituido en lugar de un átomo de hidrógeno.
La expresión "sustituyentes de fuerte extracción de electrones", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a sustituyentes con una constante de meta sustituyente de Hammet por encima de 0,5, tal y como se describe en Hanhsch 1991, y/o sustituyentes que tienen un doble enlace con oxígeno del átomo de enlace.
El término "tioalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un sustituyente de fórmula general -S-alquilo.
El término "tioalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un sustituyente de fórmula general -S-arilo.
La expresión "catalizador de metal de transición" se refiere a un compuesto capaz de catalizar una reacción química, en el que el compuesto comprende un elemento de transición o un ion de un elemento de transición. Un elemento de transición es un elemento cuyo átomo tiene una sub-cubierta d incompleta, o que puede dar lugar a cationes con una sub-cubierta d incompleta.
Método de preparación de una amina arilada
La presente invención proporciona métodos de preparación de 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina. En particular, los métodos de la presente invención se pueden llevar a cabo incluso en ausencia de un catalizador de metal de transición.
En una realización, la invención se refiere a métodos de preparación de 1-[2-(2,4-dimetil)fenilsulfanil)-fenil]piperazina, comprendiendo dichos métodos las etapas de
a. Proporcionar piperazina,
b. Proporcionar un electrófilo seleccionado entre el grupo que consiste en 1,2-difluorobenceno, 2-clorofluorobenceno, 1,2-di-clorobenceno, 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-clorobenceno y 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-fluorobenceno;
c. Proporcionar una base que, por ejemplo, puede ser cualquier base descrita en la presente memoria a continuación en la sección "Base";
d. Proporcionar un disolvente orgánico que, por ejemplo, puede ser cualquier disolvente descrito a continuación en la presente memoria en la sección "Disolvente"
e. Hacer reaccionar dicha piperazina con dicho electrófilo en dicho disolvente orgánico en presencia de la base y en ausencia de un catalizador de metal de transición, obteniéndose de este modo
i. 1-[2-fluoro-fenil)piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina; o
ii. 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina,
f. Si se obtiene 1-[2-fluoro-fenil]piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina en la etapa e. hacer reaccionar dicha 1-[2-fluoro-fenil]piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina con 1-sulfanil-2,4-dimetil-benceno, obteniéndose de este modo 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina
g. Opcionalmente, purificar 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina,
en el que las etapas a., b., c. y d. se pueden llevar a cabo en cualquier orden.
Las etapas a., b., c. y d. se pueden llevar a cabo en cualquier orden apropiado. En una realización, la etapa e) comprende las subetapas de
i) hacer reaccionar dicho nucleófilo con dicha base,
ii) hacer reaccionar el producto de la subetapa i) con dicho electrófilo,
en el que las subetapas i) e ii) se llevan a cabo en el orden indicado. En particular, esto puede ser el caso de las realizaciones de la invención, donde se usa una base fuerte, por ejemplo, una base, en la que el ácido correspondiente tiene un pKa por encima de 45, tal como por encima de 49.
Dicho 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-clorobenceno o 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-fluorobenceno se puede haber obtenido por medio de reacción de acoplamiento cruzado. Por ejemplo, dicho 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-clorobenceno o 2-(2,4-dimetil-tiofenol-il)-fluorobenceno se puede haber obtenido haciendo reaccionar
i. 1,2-di-fluorobenceno, 2-cloro-fluorobenceno o 1,2-diclorobenceno con
ii. 2,4-dimetil-fenilsulfanilo.
Dicha reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base y un disolvente orgánico. Dicha base puede ser una base más suave que la base usada en las reacciones de N-arilación de la invención.
Como se ha mencionado anteriormente, una ventaja de los métodos de acuerdo con la presente invención es que los métodos se pueden llevar a cabo en ausencia de un catalizador de metal de transición. De este modo, es preferible que la etapa e. se lleve a cabo en ausencia de un catalizador de metal de transición. En algunas realizaciones, puede resultar preferido que los métodos se lleven a cabo en ausencia de cualesquiera metales de transición, y en particular que la etapa e. se lleve a cabo en ausencia de cualesquiera metales de transición. En particular, puede resultar preferido que los métodos se lleven a cabo en ausencia de cobre, paladio y níquel, y en particular que la etapa e. se lleve a cabo en ausencia de cualquiera de cobre, palado y níquel. De este modo, la reacción, y en particular la etapa e. se lleva a cabo preferentemente en ausencia de cobre, paladio y níquel en cualquier estado de oxidación y cualquier forma.
La reacción de dicho nucleófilo con dicho electrófilo se puede llevar a cabo a cualquier temperatura útil. De este modo, la etapa e. se puede llevar a cabo a cualquier temperatura útil. Una ventaja de los métodos de la invención es que los métodos generalmente se pueden llevar a cabo a temperaturas que resultan fáciles de manipular, incluso a gran escala. De este modo, la reacción de dicho nucleófilo con dicho electrófilo se puede llevar a cabo a una temperatura de como máximo 120 °C, tal como un máximo de 110 °C. Con frecuencia, se pueden aplicar temperaturas incluso más bajas.
La reacción de dicho nucleófilo con dicho electrófilo se puede llevar a cabo durante un tiempo suficiente para permitir la reacción. De este modo, la etapa e. se puede llevar a cabo durante un tiempo suficiente para permitir la reacción. Una ventaja de los métodos de la invención es que generalmente se requiere un tiempo relativamente corto para las reacciones. De este modo, se puede permitir que típicamente dicho nucleófilo reaccione con dicho electrófilo durante como máximo una semana. Con frecuencia, la reacción puede ser incluso más rápida, de este modo, en algunas realizaciones de la invención, se puede permitir que dicho nucleófilo reaccione con dicho electrófilo durante como máximo 900 minutos, tal como durante como máximo 720 minutos, tal como durante como máximo 180 minutos, por ejemplo, durante el intervalo de 5 a 900 minutos o de 5 a 720 minutos.
Nucleófilo y electrófilo
Piperazina actúa como nucleófilo en los métodos actuales para la preparación de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-feniljpiperazina. Piperazina puede estar en forma de una sal con diversos ácidos orgánicos o inorgánicos. En realizaciones de la invención, en las que 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina es para uso farmacéutico, dicha sal puede ser una sal farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el electrófilo está seleccionado entre el grupo que consiste en 1,2-difluorobenceno, 2-clorofluorobenceno, 1,2-di-clorobenceno, 2-(4,2-di-metil-tiofenol-il)-fluorobenceno y 2-(4,2-di-metil-tiofenol-il)-clorobenceno.
El electrófilo puede ser un producto de síntesis orgánica y, de este modo, se puede considerar un intermedio. Por ejemplo, el electrófilo puede ser un producto de una reacción de acoplamiento cruzado.
Base
Los métodos de la presente invención implican hacer reaccionar un nucleófilo y un electrófilo en presencia de una base. Preferentemente, dicha base es una base, en la que el ácido correspondiente tiene un pKa por encima de 29, tal como al menos 30 en DMSO. También puede resultar preferido que dicha base tenga un pKa por encima de 25, preferentemente al menos 26 en THF. De este modo, generalmente es preferible que la base no sea una base débil, por ejemplo, que la base no sea preferentemente Cs2CO3.
En algunas realizaciones de la invención, la base puede ser una base, en la que el ácido correspondiente tenga un pKa por encima de 32 en DMSO. En algunas realizaciones, la base puede ser una base, en la que el ácido correspondiente tenga un pKa por encima de 26 en THF. En algunas realizaciones de la invención, puede resultar preferido que la base no sea demasiado fuerte. De este modo, en algunas realizaciones, es preferible que la base sea una base, en la que el ácido correspondiente tenga un pKa dentro del intervalo de 29 a 49, tal como dentro del intervalo de 29 a 45. En otras realizaciones, la base es una base en la que el ácido correspondiente tiene un pKa dentro del intervalo de 32 a 49, tal como dentro del intervalo de 32 a 45. El pKa anteriormente mencionado se determina preferentemente en DMSO.
Pka se puede determinar por medio de cualquier método convencional. Los valores de Pka en DMSO se miden preferentemente hasta el valor de 35, y los valores por encima de 35 se puede extrapolar como se describe en Bordwell, Acc. Chem. Res. 1988, 21,456-463.
El ácido correspondiente a butillitio (BuLi) tiene un pKa de 50 y, de este modo, en algunas realizaciones, puede resultar menos preferido. De este modo, en algunas realizaciones, la base es una base, en la que el ácido correspondiente tiene un pKa por encima de 29, por ejemplo, por encima de 32, con la condición de que la base no sea BuLi.
En una realización, la base está seleccionada entre el grupo que consiste en bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS), bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS), 2,2,6,6-trimetilpiperidida de litio (LiTMP) y BuLi.
En algunas realizaciones, la base es un hidruro metálico, tal como un hidruro de metal alcalino. En algunas realizaciones, la base está seleccionada entre el grupo que consiste en hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de cesio, hidruro de magnesio, hidruro de calcio, hidruro de aluminio y litio, hidruro de aluminio y sodio, hidruro de aluminio y potasio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio y borohidruro de potasio.
En algunas realizaciones, la base es una base no nucleófila, es decir, una base que únicamente actúa como nucleófilo en la eliminación de protones. Las bases típicamente no nucleófilas presentan un impedimento estérico y son voluminosas, lo que previene el ataque como nucleófilos. Además, los protones se pueden unir al centro básico de la base, pero la alquilacilón y la formación de complejos quedan inhibidas. Los ejemplos de base no nucleófila son diisopropilamida de litio (LDA), LiTMP y amidas basadas en silicio tales como L í h M d S , NaHMDS y KHMDS. Generalmente, las bases no nucleófilas presentan impedimento estérico y son voluminosas y, de este modo, la base puede ser una base que tenga un Mw de al menos 120, preferentemente al menos 130, tal como al menos 140. Más preferentemente, la base tiene Mw anteriormente mencionado y pKa anteriormente mencionado. De este modo, puede resultar preferido que la base tenga:
• un pKa por encima de 29 en DMSO y/o un pKa en THF por encima de 25; y un Mw de al menos 120 o un Mw de al menos 140.
Disolvente
Los métodos de la presente invención implican hacer reaccionar un nucleófilo y un electrófilo en un disolvente y en presencia de una base. El disolvente puede ser cualquier disolvente orgánico.
En una realización, el disolvente se puede escoger de acuerdo con la base usada en la reacción particular. De este modo, el disolvente puede ser un disolvente orgánico, que sea estable en presencia de la base empleada en las condiciones de reacción empleadas.
Además, es preferible que el disolvente sea un líquido a la temperatura de reacción.
Es preferible que el disolvente sea un disolvente que únicamente contenga protones con un pKa por encima de 35,1 en DMSO. En una realización, el disolvente es un disolvente que únicamente contiene protones con un pKa por encima de 32 en DMSO. En una reacción, el disolvente no es DMSO. De este modo, el disolvente puede ser un disolvente que únicamente contenga protones con pKa por encima de 32 en DMSO, con la condición de que el disolvente no sea DMSO.
En una realización, el disolvente es un disolvente que no contiene ningún grupo carboxilo. En una realización, el disolvente es un disolvente que no contiene ningún grupo sulfóxido.
Por ejemplo, el disolvente puede estar seleccionado entre el grupo que consiste en éteres, alcanos, benceno y benceno sustituido.
Los éteres útiles como disolvente incluyen cualquier éter. En particular, el éter puede ser un éter que únicamente contenga protones con pKa por encima de 32, por ejemplo, por encima de 35,1 en DMSO. Además, puede resultar preferido que el éter sea un líquido a la temperatura de reacción. Además, puede resultar preferido que el éter no contenga ningún grupo carbonilo. Por ejemplo, el éter puede estar seleccionado entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME), 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF), y dietoxietano.
Los alcanos útiles como disolvente incluyen cualquier alcano. En particular, el alcano puede ser un alcano, que únicamente contenga protones con pKa por encima de 32, por ejemplo, por encima de 35,1 en DMSO. Además, puede resultar preferido que el alcano sea un líquido a la temperatura de reacción. Además, puede resultar preferido que el alcano no contenga ningún grupo carbonilo. El alcano puede ser un alcano lineal, ramificado o cíclico, por ejemplo, un alcano lineal C4-20, ramificado o cíclico. Por ejemplo, el alcano puede ser metilciclohexano.
Los bencenos sustituidos útiles como disolvente incluyen cualquier benceno sustituido. En particular, el benceno sustituido puede ser un benceno sustituido, que únicamente contenga protones con un pKa por encima de 32, por ejemplo, por encima de 35,1 en DMSO. Además, puede resultar preferido que el benceno sustituido sea un líquido a la temperatura de reacción. Además, puede resultar preferido que el benceno sustituido no contenga ningún grupo carbonilo. El benceno sustituido, en general, es diferente del electrófilo usado en la reacción. No obstante, en algunas realizaciones, el electrófilo también se puede usar como disolvente. Por ejemplo, el benceno sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-3. Además, o alternativamente, el benceno puede estar sustituido con hasta 1-Cl. El benceno sustituido, por ejemplo, puede estar seleccionado entre el grupo que consiste en tolueno, xileno y clorobenceno.
Ejemplos
La invención se ilustra de forma adicional por medio de los siguientes ejemplos que, no obstante, no se deberían interpretar como limitantes de la invención.
Ejemplo 1
Se llevó a cabo la N-arilación del compuesto 1a (N-metilpiperazina) con el compuesto 2 (1,3,5-trifluorobenceno) usando las siguientes condiciones generales de reacción: se mezclaron 1a (0,2 mmoles) y la base (0,5 moles) en un disolvente (0,5 l) a temperatura ambiente. Se sometieron a ensayo diferentes disolventes, bases y temperaturas. Trascurridos 10 minutos se añadió 2 (0,6 mmoles) y se calentó la reacción a temperatura y se agitó durante 12 horas. Los rendimientos se evaluaron por medio de HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 1 siguiente.
Figure imgf000007_0001
Tabla 1
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0002
a Evaluado por medio de HPLC
* 1 -fluoro-3-metoxibenceno usado en lugar de 1,3,5-trifluorobenceno.
** pKa de Cs2CO3 se expresa para que sea menor que 29 en DMSO y 25 en THF.
*** pKa de LiHMDS se presentado con un valor de 30 en DMSO (http://www.d-bernier.fr/pKa.php)
La reacción se llevó a cabo de forma satisfactoria usando LiOtBu como base, pero su significativamente menos eficaz que usando algunas de las otras bases.
Ejemplo 2
Una reacción de dos etapas que aplica un primer un nucleófilo más débil seguido de un nucleófilo de amina se demostró viable en la síntesis de un antidepresivo farmacéutico de comercialización reciente Vortioxetine 9 (esquema 1). La aplicación de tiofenol como nucleófilo más débil seguido de la adición de piperazina se demostró altamente aplicable en el presente enfoque, ilustrado por medio de la síntesis del antidepresivo farmacéutico de comercialización reciente Vortioxetine 9 a partir de 1,2-difluorobenceno. Esto se debería comparar con el presente proceso de producción industrial, que utiliza dos reacciones de acoplamiento cruzado posteriores sobre 2-bromoyodobenceno.
Figure imgf000008_0001
Esquema 1: Preparación de Vortioxetine. DMA = dimetilacetamida.
Compuesto 8, 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-fluorobenceno:
A un vial se añadió 2,4-dimetiltiofenol (1,0 mmol), 1,2-difluorobenceno (2,0 mmoles), Cs2CO3 (2,5 mmoles) y dimetilacetamida (2,0 ml). Se selló el vial y se agitó a 140 °C durante 4 horas. Se inactivó la reacción con agua y salmuera y posteriormente se extrajo en Et2O. Tras la evaporación, se purificó el producto 8 por medio de cromatografía de gel de sílice, y se aisló con un rendimiento de un 87 % en forma de aceite transparente. RMN 1H (CDCh) 5 ppm 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,87 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H) 2,34 (s, 3H). RMN 13C (CDCh) 5 ppm 160,0 (d, J = 245,2 Hz), 141,0, 138,9, 134,4, 131,7, 130,2 (d, J = 1,9 Hz), 127,7, 127,6, 127,5 (d, J = 7,5 Hz), 124,6 (d, J = 3,5 Hz), 124,4, 115,5 (d, J = 21,8 Hz), 21,1, 20,5.
Compuesto 9, 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina:
Se mezclaron piperazina (1,25 mmoles), 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-fluorobenceno (8) (0,25 mmoles) y LiHMDS (1,0 M en THF, 1,0 mmoles) y se calentaron en un vial sellado. Tras 2 horas a 80 °C, se inactivó la reacción mediante la adición de HCl (0,01 M en H2O), se evaporó el disolvente y se redisolvió el compuesto en CH3CN:H2O (1:1). Se aisló el compuesto 9 en forma de sal de HCl por medio de cromatografía sobre gel C18 (de un 0 a un 50 % CH3CN en HCl 0,01M) con un rendimiento de un 53 % en forma de sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6) 5 ppm 9,41 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16-7,07 (m, 3H), 6,96 (ddd, J = 7,9, 5,9, 2,7 Hz, 1H), 6,44-6,39 (m, 1H), 3,21 (s, 8H), 2,32 (2, 3H), 2,24 (s, 3H). RMC 13C (DMSO-de) 5147,8, 141,6, 139,3, 135,7, 133,3, 131,7, 128,1, 126,8, 126,0, 125,8, 125,1, 120,2, 48,1,43,3, 20,7, 20,1.
La invención proporciona un método novedoso para la aminación de derivados de halobenceno inactivados. Un factor clave para la reactividad es la capacidad de la base aplicada para desprotonar de forma suficiente el nucleófilo de amina bajo las condiciones de reacción aplicadas sin degradar simultáneamente el electrófilo de halobenceno. Para las aminas alifáticas secundarias, las reacciones transcurrieron de forma sencilla mediante la adición de una base simple tal como LiHMDS y, de este modo, se eludió la necesidad de metales de transición. Las reacciones transcurrieron con gran regio- y quimioselectividad.
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Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un método para la preparación de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina, comprendiendo dicho método las etapas de
    a. Proporcionar piperazina;
    b. Proporcionar un electrófilo seleccionado entre el grupo que consiste en 1,2-difluorobenceno, 2-clorofluorobenceno, 1,2-di-clorobenceno, 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-clorobenceno y 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-fluorobenceno;
    c. Proporcionar una base seleccionada entre el grupo que consiste en LiHMDS, NaHMDS, KHMDS y LiTMP; d. Proporcionar un disolvente orgánico que sea un éter y esté seleccionado entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME) y 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF),
    e. Hacer reaccionar dicha piperazina con dicho electrófilo en dicho disolvente orgánico en presencia de la base y en ausencia de un catalizador de metal de transición, obteniéndose de este modo
    i. 1-[2-fluoro-fenil)piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina; o
    ii. 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina,
    f. Si se obtiene 1-[2-fluoro-fenil]piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina en la etapa e. hacer reaccionar dicha 1-[2-fluoro-fenil]piperazina o 1-[2-cloro-fenil]piperazina con 1-sulfanil-2,4-dimetil-benceno, obteniéndose de este modo 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina
    g. Opcionalmente, purificar 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina
    en el que las etapas a., b., c. y d. se pueden llevar a cabo en cualquier orden.
  2. 2. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que 2-(2,4-di-metil-tiofenol-il)-clorobenceno o 2-(2,4-di-metiltiofenol-il)-fluorobenceno se ha obtenido haciendo reaccionar
    i. 1,2-di-fluorobenceno, 2-cloro-fluorobenceno o 1,2-diclorobenceno con
    ii. 2,4-dimetil-fenilsulfanilo.
  3. 3. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa e. comprende las subetapas de i) hacer reaccionar dicho nucleófilo con dicha base y ii) hacer reaccionar el producto de la etapa i) con dicho electrófilo, y en el que las subetapas i) y ii) se llevan a cabo en el orden indicado.
  4. 4. - El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de la etapa e. se lleva a cabo a una temperatura de como máximo 120 °C, tal como un valor máximo de 110 °C.
  5. 5. - El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de la etapa e. tiene lugar durante como máximo una semana.
  6. 6. - El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de la etapa e. tiene lugar durante el intervalo de 5 a 900 minutos, tal como de 5 a 720 minutos.
  7. 7. - El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha amina arilada se obtiene como una sal de la misma.
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