JP2019505484A - ３’−ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物、並びにそのような組成物を製造及び使用する方法 - Google Patents

Abstract

組成物は、フラバノール代謝物３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン（３ＧＥＣ）を含み得る。一部の実施形態では、３ＧＥＣの量は、エネルギー消費、交感神経系活性、及び／又は脂肪酸化を増加させるのに有効である。そのような組成物は、体重管理を支援又は体重減少を促進する方法、肥満又は過体重を予防する方法、及び肥満又は過体重を治療する方法に使用できる。一部の実施形態では、組成物は、インスリン感受性、耐糖能、認知能力、認知、気分、及び／又は記憶を改善し得る。一部の実施形態では、組成物は、血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加、例えば、脳における血液循環の改善、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、増進された免疫機能、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成し得る。一部の実施形態では、組成物は、例えば、嚥下反射を引き起こすことによって、嚥下障害を治療又は予防し得る。【選択図】 なし

Description

[0001]本開示は一般に、フラバノール代謝物を含む組成物に関する。より具体的には、本開示は、フラバノール代謝物３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物に関し、そのような組成物を投与することを含む方法、及びそのような組成物を製造する方法に更に関する。

[0002]過去数十年の間に、肥満の羅患率は世界中で増加しており、蔓延するに至っている。世界中で約１０億人が、死亡率、移動性及び経済コストを増加させる状態である、過体重又は肥満となっている。肥満はエネルギー摂取がエネルギー消費よりも大きい場合に進行し、超過したエネルギーは、主に脂肪として脂肪組織に蓄えられる。体重減少、及び体重増加防止は、エネルギー摂取若しくは生物学的利用能を低下させること、エネルギー消費を増加させること、及び／又は脂肪としての貯蔵を低下させることにより達成し得る。

[0003]一部の個人が苦しんでいる別の重大な状態は、嚥下障害であり、嚥下能力の低下に代表される症状である。通常の嚥下は、相互依存し十分協調された３つの異なる期：口腔期、咽頭期及び食道期を伴う。随意制御下にある口腔フェーズでは、咀嚼され唾液と混ざった食物は食塊となり、舌の随意運動により口の後ろ側の咽頭に移送される。咽頭期は不随意であり、食塊／液状食塊が口峡柱から咽頭に通り抜けることにより引き起こされる。咽頭の３つの収縮筋の収縮により、食塊を上部食道括約筋に向かって押し出す。同時に、軟口蓋が鼻咽頭を閉じる。喉頭が上方に移動し、食物又は液体が気道に入るのを防ぎ、これは喉頭蓋の後傾及び声帯閉鎖により補助される。食道フェーズもまた不随意であり、上部食道括約筋の弛緩、続いて蠕動により開始し、食塊を胃に押し進める。

[0004]食道性嚥下障害は、あらゆる年齢の多数の個体に影響を及ぼすが、通常は投与により治療可能であり、かつ嚥下障害のさほど深刻でない形態と考えられている。他方、口腔咽頭嚥下障害は非常に深刻な状態であり、一般に投薬により治療できない。口腔咽頭嚥下障害はまた、あらゆる年齢の個体に影響を及ぼすが、高齢者に一層多く見られる。世界中では、口腔咽頭嚥下障害は、約２２００万人の５０歳を超える人に影響を及ぼしている。

[0005]未治療又は対応が不十分な口腔咽頭嚥下障害は結果的に、脱水症、栄養失調、固形食による気道閉塞（窒息）、並びに、液体及び半固形食の気道への誤嚥による嚥化性肺炎及び／又は吸引性肺炎の助長を含む、重症となる可能性がある。深刻な口腔咽頭嚥下障害では、経管栄養法により栄養が供給されることを必要とする場合がある。軽度から中程度の口腔咽頭嚥下障害では、窒息又は誤嚥の可能性を最小限にするために、食事の食感を変更する必要がある。

[0006]個体の嚥下能力及び効率を改善させることで、肺への誤嚥の危険性を低下させることによる、個体の安全性が改善する。効率的な嚥下により、摂食補助からの一層の独立、及び／又は食事の摂取中の摂食補助に費やす時間短縮が可能となる場合がある。効率的な嚥下はまた、安全のために必要な液体（例えばプリン、ハチミツ及びネクター濃厚製品（nectar thickness products））の粘性を低下させ、また、食感を変えた食品製品の使用を制限する場合もある。前述のこれらすべての因子は、個体の生活の質を改善することを目標としている。

[0007]辛味刺激性の感覚を形成する分子機構についての研究により、口腔内に分布する体性神経において発現している２種類のカチオンチャネル、ＴＲＰＶ１（一過性受容器電位Ｖ１）及びＴＲＰＡ１（一過性受容器電位Ａ１）の存在が明らかになっている。ＴＲＰＶ１は、トウガラシの辛味化合物であるカプサイシン等による温熱感及び灼熱感の受容体である。ＴＲＰＡ１は、冷温感及び辛味刺激をもたらす化合物に反応する。適切な濃度のＴＲＰＡ１作動剤により心地よいひりひり感が生じる。

[0008]ＴＲＰＶ１作動剤のカプサイシンは、エネルギー消費及び脂肪酸化を増大することが周知であるが、有効用量は中程度〜大量（２０ｍｇ以上）である。例えば、Ｌｕｄｙ ｅｔ ａｌ，「Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｅｄｏｎｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｒｅｄ ｐｅｐｐｅｒ ｄｏｓｅｓ ｏｎ ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ａｐｐｅｔｉｔｅ，」Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．，Ｍａｒ．１，１０２（３−４）：２５１−８（２０１１）を参照されたい。更に、カプサイシンの経口投与は、嚥下反射を促進することが示されている。しかし、カプサイシンは、特に辛味刺激性で毒性の化合物である。カプサイシンの経口投与に関係する生理作用としては、舌の中央部から喉に至る灼熱感、息切れ、失神、悪心、及び自己誘発性嘔吐が挙げられる。結果として、摂食者に不快感を生じさせずに投与できるカプサイシン量はごく少量である。カプサイシンを含有する食品製品は、かかる製品が非常に不快な口腔感覚をもたらすため、多くの場合、消費者に受け入れられない。特に、灼熱効果は非常に不快なものとして捉えられ、食品製品の消費に影響を与える。

[0009]一部の人の体調に対しては、体内組織がインスリンに適切に応答しなくなるという別の悪影響を及ぼす。組織のインスリン受容体は機能を停止し、グルコース依存性の細胞はインスリンの存在を感知できなくなる。結果として、これらの細胞へのグルコースの流入を促すために、膵臓はより多量にインスリンを分泌しなくてはならなくなる。膵臓は、更にインスリンを製造することで、インスリン需要量の増加に対応しようとする。この現象は、インスリン抵抗性（低インスリン感受性としても知られている）と呼ばれている。インスリン抵抗性を有する多くの人では、血液中で多量のグルコースとインスリンの両方が同時に循環している。最終的に、膵臓は身体が必要とするインスリンを供給できなくなり、ＩＩ型糖尿病となる。

[0010]インスリン抵抗性及びＩＩ型糖尿病は、心臓発作、脳卒中、肢切断、糖尿病性網膜症、及び腎不全の危険性増加と関係する。極端な場合では四肢の血行が影響を受け、場合により切断が必要になる。聴覚障害、失明、及び認知力の低下もまた、これらの状態と関連している。ＧＤＭは、巨人症、出生傷害、肩甲難産、早産、及び帝王切開を含む多くの母体−胎児状態の危険性を高め得る妊娠状態である。ＧＤＭに罹患している母親はまた、妊娠直後及びその後の生活においてＩＩ型糖尿病発症の危険性が高い。また、ＧＤＭに罹患している母親の胎児／幼児は、耐糖能障害の発生及び／又は過剰体重／肥満、並びに関連代謝障害、例えば、ＩＩ型糖尿病及び肥満、に苦しむ可能性が高い。

[0011]子供及び妊婦を含む大人におけるインスリン抵抗性の管理は、基本的に、より健康的な食習慣及び運動の増加を含む、食事並びにライフスタイルの変化に基づいている。これらの実践は、インスリン感受性の改善及び疾患の進行を遅延させる点において大変効果的であり得るが、これらを適用することは難しく、実際のところ多くの患者が従っていない。ＩＩ型糖尿病はインスリン感受性を促進する薬剤で治療可能であるが、疾患の進行速度を低下させることにおける薬剤の有効性は極めて低い。疾患が最も進行する期間中はインスリン治療が必要である。

[0012]ｎ−３多価不飽和脂肪酸、繊維、オリゴ糖及び更にはプロバイオティクスを含む製品は、インスリン感受性を改善し、インスリン抵抗性を低下させるための栄養学的解決策として提案されてきた。しかし、これらの栄養学的介入の有効性は極めて低く、かつ、効果を示さないか、又は有害作用すらも示すとする研究により、議論すら引き起こしている。

[0013]ＴＲＰＶ１作動剤であるカプサイシンは、インスリン感受性を改善させ得るものの、上記のとおり、カプサイシンは特に辛味刺激性であり、かつ毒性の化合物であり、更には有効な投与量のカプサイシンは、香辛味であるため食品製品に含めるには強すぎ、又は消化器が不耐性であるため消化させるには強すぎる。

[0014]一部の個体が更に悪影響を受ける更に別の状態として、例えば、エピネフリン等の神経伝達物質が低レベルになるといった神経伝達障害がある。神経伝達障害はうつ病等の気分障害、不安障害、及びストレスへの感受性の増加と関係しており、また認知機能障害及び認知老化とも関係している。

[0015]炭水化物豊富な食物は身体パフォーマンスのための重要な代謝燃料を供給することで知られているが、気分及び認知能力へのこれらの効果はあまり明確ではない。しかし、過敏性及び攻撃性は、インスリン放出、食事をとる頻度、及びこれらの食事の血糖値への影響の個々の違いにより影響される。Ｂｅｎｔｏｎ，「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ，ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｍｏｏｄ，」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２６：２９３−３０８（２００２）。更に、血糖値の制御能力は気分及び認知の両方に関係している。例えば、参加者に経口ブドウ糖負荷試験及び認知試験を行った研究では、高齢のグループにおいて、耐糖能が低い参加者は一層多くの言葉を忘れたり、ものごとを決めるのに時間がかかったりした。そして、耐糖能が低い参加者では、血糖が基準値を下回る傾向が、より良い気分及び一層速い作業記憶と関係したことを示した。Ｙｏｕｎｇ ａｎｄ Ｂｅｎｔｏｎ，「Ｔｈｅ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒｅｒ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｍｏｏｄ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，」Ｍｅｔａｂ．Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ．（Ｍａｒ．２６，２０１４）．

[0016]個体数人に悪影響を及ぼす更に別の状態は、高血圧である。血圧は、心臓が血液を汲み出すとき、動脈の壁に押し付けられる血の力である。高血圧は、心臓血管疾患のより高い危険性に関連し、かつ、例えば、冠状動脈性心疾患、心不全、脳卒中、腎不全、及び他の健康問題につながる重篤な状態である。

[0017]高血圧症は、持続する高血圧によって引き起こされる状態である。高血圧症は、全身動脈血圧が正常範囲外である心臓慢性医学的状態である。高血圧症は一般に、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上であるか、又は拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上である状態を指す。高血圧症は、一次又は二次のいずれかに分類される。高血圧症例の約９０〜９５％が一次高血圧症であり、これは、医学的原因が発見されていない高血圧を指す。残りの５〜１０％の症例は、腎臓、動脈、心臓、又は内分泌系に影響を及ぼす他の状態によって引き起こされる高血圧を指す二次高血圧症である。

[0018]高血圧症の発生率は世界中で増加している。更に、高血圧症は、外的症状を示さない軽度（minor or mild）の患者でさえも、大脳脳卒中、心不全、及び冠動脈疾患などの致命的な合併症を引き起こし得る。高血圧及び高血圧症は、妊娠中に経験する問題でもあり得る。

[0019]個体数人に悪影響を及ぼす更に別の状態は、内皮機能不全である。この障害は、内皮によって産生される（又は作用する）血管拡張性物質と血管収縮性物質との間の不均衡である。

[0020]上記の状態の各々は、十分に有効ではない介入で一般的に対処され、したがって、上記の状態の各々は、改善された方法及び組成物から利益を得られ得る。

[0021]本発明者らは、ＴＲＰＡ１のカチオンチャネルの作動剤として３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン（図１に示す化学構造）を驚くほど予想外に同定したが、エピカテキン代謝物でもある３’−Ｏ−サルフェートエピカテキン及び３’−Ｏ−メチルエピカテキンは、ＴＲＰＡ１作動剤ではなかった。エピカテキンは吸収され、いくつかの異なる化合物に代謝され、発明者らの最善の知識によれば、フラバノール（例えば、エピカテキン、カテキン、及びプロシアニジン）の特定の代謝物の生物活性が示されたのは、これが初めてである。

[0022]更に、理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンによるＴＲＰＡ１の活性化が、高血圧を治療又は予防するために、心臓血管疾患を治療若しくは予防するために、認知機能低下、及び／若しくは子癇前症、及び／若しくは子宮内胎児発育遅延（ＩＵＧＲ）を予防するために、並びに／又は血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加、血液循環の改善、脳における血液循環の改善、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、増進された免疫機能、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成するために、一酸化窒素レベルをモジュール化するのに有効であると考える。更に、本発明者らは、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンによるＴＲＰＡ１の活性化が、交感神経系を刺激し、その結果カテコールアミンの分泌によりインスリン感受性、耐糖能、気分、記憶、又は認知の１つ以上を改善するのに有効であると考える。更に、本発明者らは、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが嚥下障害患者の嚥下反射を誘発するのを助けると考える。この効果は、ＴＲＰＡ１によって媒介されるかもしれないが、別の経路により代替的に又は追加的に媒介され得る。

[0023]更に、一般的な実施形態では、本開示は、高血圧を治療又は予防する方法であって、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む方法を提供する。組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与され得る。胃の損傷を防ぐために特別な形で摂取され得る。組成物は、個体に注入され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、化学的に合成され得る。組成物は、妊娠前に投与され得、妊娠した個体の場合、組成物は任意の妊娠期間にわたって投与され得る。

[0024]別の実施形態では、本開示は、心臓血管疾患及び／又は子癇前症及び／又はＩＵＧＲを治療又は予防するための方法を提供する。方法は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む。組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与され得る。組成物は、個体に注入され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、化学的に合成され得る。子癇前症及び／又はＩＵＧＲに関して、組成物は、妊娠、又は女性が妊娠しようとしている場合の妊娠前の任意の期間に投与され得る。

[0025]別の実施形態では、本開示は、個体の治療効果を達成するための方法を提供し、治療効果は、血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加、血液循環の改善、血液脳循環の改善、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、増進された免疫機能、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。方法は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、個体に投与することを含む。組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与され得る。組成物は、個体に注入され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、化学的に合成され得る。妊娠した個体の場合、組成物は任意の妊娠期間にわたって投与され得る。組成物はまた、女性が妊娠しようとしている場合の妊娠前に投与され得る。

[0026]別の実施形態では、本開示は、食品製品を製造する方法を提供する。方法は、タンパク質、炭水化物、脂肪、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される成分に、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを添加することを含む。３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加、血液循環の改善、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、増進された免疫機能、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成する有効量で組成物中に存在する。

[0027]別の実施形態では、本開示は、体重維持又は体重減少の方法を提供する。方法は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む。組成物は、エネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪酸化からなる群から選択される少なくとも１つの特性を増加させる量の３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを提供するために投与される。組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与され得る。組成物は、個体に注入され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、化学的に合成され得る。

[0028]別の実施形態では、本開示は、肥満又は過体重を治療又は予防するための方法を提供する。方法は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む。組成物は、エネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪酸化からなる群から選択される少なくとも１つの特性を増加させる量の３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを提供するために投与される。組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与され得る。組成物は、個体に注入され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、化学的に合成され得る。組成物は、体重維持又は体重減少を促進する有効量で追加成分を更に含み得る。実施形態では、個体は、低脂肪食、低炭水化物食、低カロリー食、超低カロリー食、耐久トレーニング、筋力トレーニング、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される体重減少プログラムに参加している。

[0029]別の実施形態では、本開示は、体重維持又は体重減少用の食品製品の製造するための方法を提供する。方法は、タンパク質、炭水化物、脂肪、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される成分に、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを添加することを含む。

[0030]別の実施形態では、本開示は、インスリン抵抗性、耐糖能、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される特性を改善させるための方法を提供する。方法は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む。実施形態では、個体は、早産児（infant born preterm）、子宮内胎児発育遅延を経験した幼児、妊娠性糖尿病に罹患している又は羅患する危険性が有る妊婦、インスリン抵抗性に罹患しているヒト、耐糖能障害に罹患しているヒト、及びＩＩ型糖尿病に罹患しているヒトからなる群から選択される。組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与され得る。組成物は、個体に注入され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、化学的に合成され得る。ＧＤＭに関して、組成物は、妊娠、又は女性が妊娠しようとしている場合の妊娠前の任意の期間に投与され得る。

[0031]別の実施形態では、本開示は、認知能力、認知、気分、又は記憶のうちの１つ以上を改善する方法を提供する。方法は、それが必要な個体に、治療的に有効な量の３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を投与することを含む。実施形態では、個体は、認知機能低下、軽度認知障害、認知症、気分障害、記憶喪失、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する。好ましい実施形態では、個体は、認知老化を有する高齢者である。組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与され得る。組成物は、個体に注入され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、化学的に合成され得る。

[0032]別の実施形態では、本開示は、食品製品を製造するための方法を提供し、方法は、タンパク質、炭水化物、脂肪及びこれらの組み合わせからなる群から選択される成分に、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを添加することを含む。３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、食品製品を摂取する個体において、インスリン感受性、耐糖能、認知能力、認知、気分、及び記憶からなる群から選択される少なくとも１つの特性を改善するのに有効な量で組成物中に存在する。

[0033]別の実施形態では、本開示は、嚥下障害を治療又は予防する方法であって、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む方法を提供する。実施形態では、嚥下障害は口腔咽頭嚥下障害である。組成物は、増粘飲料であり得る。実施形態では、組成物は、嚥下反射を引き起こす量の３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを提供するために投与される。組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与され得る。組成物は、個体に注入され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、化学的に合成され得る。

[0034]別の実施形態では、本開示は、食品製品を製造するための方法を提供し、方法は、タンパク質、炭水化物、脂肪及びこれらの組み合わせからなる群から選択される成分に、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを添加することを含む。３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、嚥下障害を治療又は予防するのに有効な量で組成物中に存在する。

[0035]別の実施形態では、本開示は、内皮機能不全を治療又は予防するための方法であって、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む方法を提供する。組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。

[0036]本開示の利点は、簡単に摂取されるＴＲＰＡ１作動剤を使用することである。

[0037]本開示の更なる利点は、エネルギー消費を増大することである。

[0038]本開示の別の利点は、交感神経系活性を増大することである。

[0039]本開示の更に別の利点は、脂肪酸化を増大することである。

[0040]本開示の更に別の利点は、食品製品に容易かつ安全に使用できる化合物で、エネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪酸化を増大することである。

[0041]本開示の別の利点は、許容可能な副作用で又は副作用なくエネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪酸化を増大することである。

[0042]本開示の更に別の利点は、体重管理を支援し、体重減少を促進し、及び／又は肥満若しくは過体重を治療又は予防することである。

[0043]本開示の更に別の利点は、カプサイシンと比較して増大した受容性、低減された辛味刺激性、及び消化管における改善された耐性を有する化合物により、エネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪酸化を増大することである。

[0044]本開示の更に別の利点は、インスリン感受性及び／又は耐糖能を改善するというものである。

[0045]本開示の更に別の利点は、食品製品に容易かつ安全に使用できる化合物により、インスリン感受性及び／又は耐糖能を改善するというものである。

[0046]本開示の別の利点は、許容可能な副作用で又は副作用なくインスリン感受性及び／又は耐糖能を改善するというものである。

[0047]本開示の更に別の利点は、カプサイシンと比較して改善された認容性、低減された辛味刺激性、及び消化管における改善された耐性を有する化合物により、インスリン感受性及び／又は耐糖能を改善するというものである。

[0048]本開示の更に別の利点は、気分、記憶、又は認知のうちの少なくとも１つを改善することである。

[0049]本開示の更に別の利点は、食品製品に容易かつ安全に使用できる化合物により、気分、記憶、又は認知のうちの少なくとも１つを改善することである。

[0050]本開示の別の利点は、許容可能な副作用で又は副作用なく気分、記憶、又は認知のうちの少なくとも１つを改善することである。

[0051]本開示のまた別の利点は、カプサイシンと比較して増大した受容性、低減された辛味刺激性、及び消化管における改善された耐性を有する化合物により、気分、記憶、又は認知のうちの少なくとも１つを改善することである。

[0052]本開示の更に別の利点は、血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加（例えば、勃起機能不全の治療又は予防）、血液循環の改善、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、増進された免疫機能、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成することである。

[0053]本開示の更に別の利点は、血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加（例えば、勃起機能不全の治療又は予防）、血液循環の改善、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、増進された免疫機能、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成するために、食品製品中に簡単かつ安全に使用され得る化合物を使用することである。

[0054]本開示の別の利点は、血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加（例えば、勃起機能不全の治療又は予防）、血液循環の改善、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、増進された免疫機能、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成しつつ許容範囲内の副作用、又は副作用がないことを提供することである。

[0055]本開示の更に別の利点は、血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加（例えば、勃起機能不全の治療又は予防）、血液循環の改善、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、増進された免疫機能、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成するために、カプサイシンと比較して受容性が増大し、辛味が低減し、かつ胃腸管の耐性が改善された化合物を使用することである。

[0056]本開示の更に別の利点は、高血圧を治療又は予防することである。

[0057]本開示の更なる利点は、心臓血管疾患を治療又は予防することである。

[0058]本開示の別の利点は、食品製品に簡単かつ安全に使用され得る化合物を使用して、嚥下障害患者の吸引性肺炎を予防する、及び／又は嚥下障害患者の嚥下反射を誘発することである。

[0059]本開示の更に別の利点は、許容範囲内の副作用で、又は副作用なく嚥下障害を治療することである。

[0060]本開示のまた別の利点は、食塊の安全な嚥下を促進することである。

[0061]更なる特徴及び利点を本明細書に記載する。これらは、以下の発明を実施するための形態及び図面から明らかとなろう。
[0062]

３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの化学構造を示す。 ３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの生成についての第１の化合物の化学構造を示す。 ３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの生成についての図２に示す第１の化合物に結合され得る第２の化合物の化学構造を示す。 ｈ−ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞の活性化に関する３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンについての実験データを示す。 ３’−メチル−エピカテキンの化学構造を示す。 ｈ−ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞の活性化に関する３’−メチル−エピカテキンについての実験データを示す。 ｈ−ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞の活性化に関する３’−Ｏ−サルフェートエピカテキンについての実験データを示す。 ｈＴＲＰＡ１の選択的拮抗剤であるＨＣ０３００３１の化学構造を示す。 ｈ−ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞の活性化及びＨＣ０３００３１によるその遮断に関する３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンについての実験データを示す。 ｈ−ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞の活性化に関する異なる濃度の３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンについての実験データを示す。 ｈ−ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞の活性化に関する３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンについての用量−応答曲線を示す。 分離された大動脈ラット環におけるｐ−ｅＮＯＳ及びｅＮＯＳ合計の発現における３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン対他の代謝物の比較実験データを示す。

[0074]本明細書に記載するすべてのパーセンテージは、別途記載のない限り組成物の総重量によるものである。ｐＨについての参照がなされるとき、値は標準的な装置により２５℃にて測定されるｐＨに相当する。本開示及び添付の「特許請求の範囲」において使用する場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は、文脈上明らかに別段の定めがない限り、複数の指示対象を含む。本明細書において使用するとき、「約」とは、ある数値範囲内の数、例えば、参照する数の−１０％〜＋１０％、好ましくは参照する数の−５％〜＋５％、より好ましくは参照する数の−１％〜＋１％、最も好ましくは参照する数の−０．１％〜＋０．１％を指すものと理解される。更に、本明細書におけるすべての数値範囲は、その範囲内のすべての整数又は分数を含むと理解されるべきである。本明細書に開示される組成物は、本明細書にて具体的に開示されない任意の要素を欠く場合がある。したがって、「含む（comprising）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている成分「から本質的になる（consisting essentially of）」及び「からなる（consistingof）」実施形態の開示を含む。

[0075]「予防」は、状態又は疾患の危険性及び／又は重症度を減少させることを含む。「治療（treatment）」、「治療する（treat）」及び「緩和すること（to alleviate）」という用語は、（標的とする病的状態又は疾患の発症を予防する及び／又は遅らせる）予防用の（prophylactic）又は予防的な（preventive）治療の両方、及び診断された病的状態又は疾患を治癒させる、遅らせる、その症状を減らす、かつ／又はその進行を止める治療手段を含む、治癒的、治療的又は疾患修飾性治療；及び疾患にかかる危険性の有る、又は疾患にかかったと推測される患者に加えて病気である、又は疾患若しくは医学的状態に罹患していると診断された患者の治療を含む。この用語は、対象が完治するまで治療されることを必ずしも意味するものではない。「治療」及び「治療する」という用語はまた、疾患に罹患してはいないが不健康な状態を発症しやすい個体の健康を維持及び／又は促進することも指す。「治療」、「治療する」及び「緩和すること」という用語はまた、１つ以上の主たる予防又は治療手段の相乗作用、又は別の増進作用を含むことも意図している。「治療」、「治療する」及び「緩和すること」という用語は更に、疾患若しくは状態の食事管理、又は疾患若しくは状態の予防（prophylaxis）若しくは予防（prevention）のための食事管理を含むことも意図としている。治療は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。

[0076]成人に対し、「高血圧」は、１４０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧である、及び／又は９０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧である。高血圧は、一次及び二次高血圧症の両方を含む。高血圧の「危険性が有る」個体の非限定的な例には、６０歳以上のヒト、過体重又は肥満の個体、１日に少なくとも１回は喫煙する個体、毎日少なくとも２．４ｇのナトリウムを摂取するヒト、毎日４．７ｇ未満のカリウムを摂取するヒト、週３日未満の有酸素運動を行う個体、１日に３単位超のアルコールを摂取する男性、１日に２単位超のアルコールを摂取する女性、高血圧の母親又は父親を持つ個体、並びに（ｉ）１２０〜１３９ｍｍＨｇの収縮期血圧及び４０〜８０ｍｍＨｇの拡張期血圧又は（ｉｉ）７０〜１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧及び８０〜８９ｍｍＨｇの拡張期血圧のいずれかを有する個体が挙げられる。

[0077]心臓血管疾患は、高血圧に関連した疾患である。心臓血管疾患の非限定的な例には、冠状動脈性心疾患、心不全、末梢動脈疾患、高血圧性網膜症、高血圧性脳症、脳卒中、腎不全、及びそれらの組み合わせが挙げられる。心臓血管疾患の「危険性が有る」個体の非限定的な例には、高血圧の個体、高血圧の危険性が有る個体、及び高血圧コレステロール（例えば、２４０ｍｇ／ｄＬ以上の総コレステロール及び／又は１６０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ（低密度リポタンパク質））を有する個体、糖尿病、並びに過体重又は肥満が挙げられる。集団ベースでは、拡張期血圧の２ｍｍＨｇの低下は、脳卒中の危険性が１５％低下し、冠状動脈性心疾患の危険性が６％低下すると推定される。

[0078]本明細書で使用する場合、「有効量」とは、欠乏を予防する、個体の疾患又は医学的状態を治療する、又はより一般的には、症状を減少させる、疾患の進行を管理する、若しくは個体に対して栄養学的、生理学的若しくは医学的利益を提供する、量である。相対用語「改善された」、「増加された」、「増進された」等は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを欠く組成物（他の点では同一）に対する３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン（本明細書中に開示される）を含む組成物の効果を指す。

[0079]「動物」としては、齧歯類、水生哺乳動物、イヌ及びネコ等の飼育動物、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマ等の家畜、並びにヒトを含むがこれらに限定されない哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。「動物」、「哺乳動物」、又はこれらの複数形が用いられる場合、これらの用語には、本節の文脈により効果が示され得る、又は示されるように意図され得るあらゆる動物が当てはまる。本明細書で使用するとき、用語「患者」は、本明細書において定義されるとおりの治療を受ける又は治療を受けることが意図される動物、特に哺乳動物、及び更にはヒトを含むものと理解される。本明細書で使用するとき、用語「個体」及び「患者」は、多くの場合、ヒトを指して使用されるが、本開示はヒトに限定されはしない。したがって、用語「個体」及び「患者」は、治療により効果を得ることのできる任意の動物、哺乳動物又はヒトを指す。動物、哺乳動物、又はヒトは、妊娠動物、哺乳動物、又はヒトであり得る。

[0080]「過体重」は、ＢＭＩが２５〜３０であるヒトと定義される。「肥満」とは、ＢＭＩが３０を超えるヒトと定義される。「体重減少」は、全体重の減少である。体重減少は、例えば、体力、健康、及び／又は外観を改善するための取組みにおける全体重の減少を表し得る。「体重管理」又は「体重維持」は、全体重の維持を指す。例えば、体重管理は、正常であると考えられる１８．５〜２５の領域におけるＢＭＩの維持に関連し得る。本明細書中で使用される用語「ＧＤＭ」は、妊娠中に発症又は最初に認識される任意の程度の耐糖能障害を指す。本明細書で使用される用語「子癇前症」は、高血圧及び妊娠２０週後の以下の合併症、すなわち、尿タンパク、血小板数の低下、肝機能障害、尿タンパク以外の腎臓障害の兆候、肺中の流体（肺水腫）、視覚障害、新しい（発症）頭痛、のうちの１つ以上によって診断される妊娠状態を指す。用語ＩＵＧＲは、個体の胎児／乳児の成長が胎内で損なわれかつ制限され、そのため、上記胎児／乳児が妊娠期間で発育遅延となる状態である。ＩＵＧＲにより、上記胎児／乳児は低出生体重である乳児となり得る。

[0081]上記のように、本発明者らは、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、ＴＲＰＡ１のカチオンチャネルの作動剤であるが、エピカテキン代謝物でもある、３’−Ｏ−サルフェートエピカテキン及び３’−メチルエピカテキンが、ＴＲＰＡ１作動剤ではないことを驚くほど予想外に見出した。結果的に、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、エネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪酸化に影響を及ぼし得る。理論に束縛されるものではないが、発明者らは、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが交感神経系を刺激し、結果として、カテコールアミン分泌を刺激すると考える。カテコールアミン分泌の増大は、β−アドレナリン刺激による熱産生及び基質酸化を増進する。

[0082]したがって、本開示により提供される組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを欠き他の点では同一の組成物と比較して、エネルギー消費、交感神経系活性、又は脂肪酸化の少なくとも１つを増加させるのに有効な量の３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含み得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、好ましくは少なくとも１ヶ月にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。方法は、例えば、組成物の初回投与の前に、エネルギー消費、交感神経系活性、又は脂肪酸化の増加を必要とする個体を識別することを含み得る。

[0083]一実施形態では、組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを富化した抽出物を含み得る。実施形態では、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、合成され得る。例えば、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、ＷＯ２０１３／０２０９７９に開示されるように合成され得る。本明細書に記載されているように、第１の化合物（図２）を第２の化合物（図３）にカップリングさせ、次いで立体選択的分子内トランス環化反応に付して３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを形成し得る。これら２つの化合物では、Ｒ５及びＲ６は、保護基である。

[0084]方法は、カップリング反応の後かつ立体選択的分子内トランス環化反応の前に、シャープレスジヒドロキシル化反応工程を更に含み得る。この反応は、光学純度の高いフラバン−３−オール骨格中のＣ３でのキラリティーの導入を可能にする。ジヒドロキシル化は、市販の立体選択的触媒ＡＤ−混合−α又はＡＤ−混合−βで、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７（１０）：２７６８−２７７１（１９９２） ａｎｄ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．），９４（８）：２４８３−２５４７（１９９４））によって行われ得る。

[0085]実施形態では、方法は、立体選択的分子内トランス環化反応からの環化生成物のＣ３位での立体配置の反転を更に含む。この反転は、二段階酸化／還元シーケンスに基づき得る（Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２（１３）：３５２１−２７（２００４）ａｎｄ Ｖｉｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６：６０６９−７８（２００８））。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎの（Ｒ，Ｓ）−カテキン誘導体の酸化は、光学純度の低下なしに、２Ｒ絶対立体化学を有する対応するケトン化合物をもたらす。その後のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）を用いたジアステレオ選択的水素化物還元は、光学純度を維持しながら対応する（２Ｒ，３Ｒ）−エピカテキン誘導体をもたらす。したがって、反転は、高い光学純度を有するエピカテキン共役分子を提供し得る。

[0086]好ましくは、トランス環化反応は、２つの連続した工程で行われ、最初にオルト酢酸トリエチルの存在下で、次いで、還元条件下でＣ３位で脱アセチル化反応が行われる。触媒ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート条件下でオルトギ酸トリエチルを用いた環化は、高い立体選択性で進行し、有利には保護された酢酸エステルの形態で高純度の標的環化生成物を単離することができる。次いで、得られた３−アシル保護（Ｒ，Ｓ）−カテキン誘導体を、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈを用いた穏やかな還元条件下で脱アセチル化して、所望のエナンチオマーを高収率で得ることができる。

[0087]第１及び第２の化合物の保護基は、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、メトキシメチルエーテル、トリメチルシリルエーテルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリメチルシリルエーテル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択され得る。好ましくは、保護基は、ベンジルエーテル及び／又はＴＢＤＭＳである。

[0088]方法は、立体配置の反転後の立体選択的分子内トランス環化反応からの環化生成物とグルクロン酸供与体との共役を更に含み得る。この反応工程は、所望の３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを生成させる。上記プロセス工程において、グルクロン酸供与体は、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルクロンピラノシル−１−（Ｎ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミデート；２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルコピラノシル−１−（Ｎ−４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミデート；２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルクロンピラノシル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロアセトイミデート）；又はアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステルから好ましく選択され、グルコース供与体は、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−１−（Ｎ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミデート；２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルクロピラノシル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロアセトイミデート）、又はα−アセトブロモグルコースから好ましく選択される。

[0089]３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、ＷＯ２０１４／０８３１７２に開示されているように、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの生物学的利用能を高めるためにポリフェノールと共投与され得る。例えば、組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン、並びにフラボノール、フラボン、イソフラボン、フラバノン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのポリフェノール化合物を含み得る。好ましい実施形態では、フラボン及び／又はフラバノンは、イソラムネチン、ケンフェファノール、ジオスメチン、ネバデセンシン、クリシン、ヘスペリチン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。

[0090]実施形態では、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、体重管理支援又は体重減少促進のための方法に使用され得る。例えば、組成物は、哺乳動物などの、体重管理している、又は体重減少プログラムに参加している個体に投与し得る。体重減少プログラムには、例えば、減量食（例えば、一食に含まれる脂肪由来のカロリーが２０％未満である、好ましくは脂肪由来のカロリーが１５％未満である低脂肪食；例えば、一食に含まれる炭水化物由来のカロリーが２０％未満である低炭水化物食；例えば、ダイエット前に個体が摂取していたものと比較して一日あたりのカロリーが少ない食事、又は同様の体型の平均的な人物と比較して一日あたりのカロリーが少ない食事である、低カロリー食；あるいは超低カロリー食、例えば、１日あたり８００ｋｃａｌ（３，３００ｋＪ）以下である食事）のうちの１つ以上の減量食が含まれ得る。更に又は代替的に、体重減少プログラムには、減量トレーニング計画（例えば、耐久トレーニング及び／又は筋力トレーニング）も含まれ得る。

[0091]別の実施形態では、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、肥満又は過体重の危険性の有る個体に組成物を投与することによりそれらを予防するための方法に使用できる。更に別の実施形態では、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、肥満又は過体重を治療する必要の有る個体に組成物を投与することによりそれらを治療するための方法に使用できる。実施形態では、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、ヒトなどの哺乳動物に投与される。組成物は、追加の体重減少材料も含み得る。方法は、個体を、例えば、組成物の初回投与の前に、体重管理若しくは体重減少が必要であると識別すること、及び／又は個体を肥満又は過体重として識別することを含み得る。

[0092]３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物はまた、インスリン感受性及び／又は耐糖能を改善し得る。これにより組成物は血糖症を軽減し得る。

[0093]実施形態では、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、インスリン感受性及び／又は耐糖能を改善するための方法において、それらを必要としている個体に投与され得る。組成物は、例えば、ヒトなどの哺乳動物などの、幼児（１２ヶ月齢以下の子供）、早産児及び／又は子宮内胎児発育遅延（ＩＵＧＲ）の状態の子供、妊娠したい女性、妊娠している女性、妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）の危険性の有る若しくはそれに罹患している妊婦、又は授乳中の女性；あるいはインスリン抵抗性及び／又はＩＩ型糖尿病に罹患している幼児（１２歳齢まで）、青年（１２歳齢〜１８歳齢）、又は成人（１８歳超）に投与し得る。組成物は、個体のインスリン感受性及び／又は耐糖能を改善することにより、血糖を低下させることができる。組成物は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、及びより好ましくは少なくとも１年の間で、少なくとも１日１回投与し得る。ＧＤＭに関して、組成物は、妊娠、又は女性が妊娠しようとしている場合の妊娠前の任意の期間に投与され得る。ＧＤＭは妊娠第２期及び第３期において最も起こりやすいので、組成物は妊娠第２期及び／又は第３期に投与される場合、有益であり得る。実施形態では、方法は、インスリン感受性及び／又は耐糖能の改善を必要とする個体を識別することを含み得る。

[0094]上記のとおり、耐糖能と気分、記憶、及び認知の間には直接繋がりがある。例えば、参加者に経口ブドウ糖負荷試験及び認知試験を行った研究では、高齢のグループにおいて、耐糖能が低い参加者は一層多くの言葉を忘れたり、ものごとを決めるのに時間がかかったりした。そして、耐糖能が低い参加者では、血糖が基準値を下回る傾向が、より良い気分及び一層速い作業記憶と関係したことを示した。したがって、理論に束縛されるものではないが、発明者らは、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、インスリン感受性及び／又は耐糖能を高めるため、気分、記憶又は認知の１つ以上を改善することができると考える。

[0095]したがって、実施形態では、認知能力、認知、気分、又は記憶の１つ以上を改善する方法で、それを必要とする個体に３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を投与してもよい。組成物は、認知機能低下、軽度認知障害、認知症、気分障害、又は記憶喪失の状態の１つ以上を有する又はその危険性の有る個体において、これらの１つ又は複数を治療又は予防することができる。組成物は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、及びより好ましくは少なくとも１年の間で、少なくとも１日１回投与し得る。方法は、例えば、組成物の初回投与の前に、認知機能低下、軽度認知障害、認知症、気分障害、又は記憶喪失の１つ以上を有する個体を識別することを含み得る。方法は、例えば、組成物の初回投与の前に、認知能力、認知、気分、又は記憶の１つ以上の改善が必要である個体を識別することを含み得る。

[0096]組成物は幼児（１２ヶ月以下の年齢の子供）、児童（１２歳までの年齢）、青年（１２〜１８歳の年齢）、成人（１８歳以上の年齢）、又は高齢者（出生国における平均寿命の最初の３分の２を過ぎた、好ましくは出生国における平均寿命のうち出生から４分の３を過ぎた人であり、高齢者は６５歳又はそれ以上の暦年齢の人である）に投与し得る。組成物は、認知老化に対して特に効果的であり、したがって方法の好ましい実施形態は、高齢者への投与を含む。

[0097]認知能力は学習能力及び速度、知的問題の解決能力及び速度、記憶を形成し思い出す能力、反応時間等で表されてよい。認知は理解、推論、意思決定、計画、学習、記憶、連想、概念形成、言語、注意力、知覚、行動、問題解決、及び心像等の精神的プロセスとして理解される。認知機能低下は、記憶の低下；物忘れ；単語若しくは名前を思い出せない問題：並びに／又は記憶力、集中力、計画したり、若しくは整理したりする能力、複雑な作業を行う能力、及び／若しくは認知能力の低下；として現れる場合があり、年齢、ストレス、疾患、又は他の原因に起因する場合がある。認知障害は短期記憶喪失、学習能力の低下、学習速度の低下、又は注意力の低下に現れる場合がある。

[0098]用語「気分」とは、特定の時間における、感情の状態又は質（情動状態）を意味する。気分は、さほど具体的でない、さほど激しくない、及び特定の刺激又は出来事によりさほど誘発されないという点で、単純な情動とは異なる。気分は、一般的に、肯定的又は否定的のいずれかを有する。改善した気分は、不安レベルの低下、ストレスレベルの低下、感知するエネルギーレベルの増加、又は一層ポジティブな情動状態の１つ又は複数を含んでよい。

[0099]実施形態では、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、一酸化窒素（ＮＯ）レベルを調節する方法において使用され得る。これに関して、ＴＲＰＡ１は、ＮＯレベルに影響を与え得（例えば、Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １０（４）：ｅ０１２２１８９（Ａｐｒ．１，２０１５）を参照）；上記のように、発明者らは、ＴＲＰＡ１の作動剤として３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを驚くほど予想外に同定した。ＮＯは、血管の弛緩及び体内の組織への血流の送達にとって重要である。改善された血流により、血液中の栄養素及び他の化合物は、より効率的に骨格筋組織に送達され得る。更に、ＮＯは、同化シグナルであるだけでなく、ポリアミンなどの増殖因子のタンパク質合成及び放出の刺激の促進剤でもある。ＮＯはまた、インスリン及びＩＧＦ−１の放出をもたらし、同化基質の取り込みの増加及び基質の生体利用をもたらす。ＮＯは、Ｔ細胞刺激による免疫機能にも関与する。子宮及び／又は胎盤における異常なＮＯ合成及び／又は血流が、子癇前症及びＩＵＧＲに見られる病態生理学的変化に寄与し得ることが示唆されている。子癇前症は、世界中の妊産婦死の主要な原因であり、乳児の罹患率及び死亡率の有意な原因である。更に、子癇前症は女性の健康管理に影響を及ぼし、その後の生活において、高血圧症、冠動脈疾患、脳卒中、及び２型糖尿病の危険性が高まる。ＩＵＧＲは、周産期及び新生児の死亡率及び罹患率の主要な原因であり、胎児／乳児のその後の生活におけるいくつかの健康問題の危険性の増加、例えば、心臓血管疾患及びＩＩ型糖尿病の危険性の増加と関連する。

[0100]したがって、実施形態では、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、個体における一酸化窒素（ＮＯ）レベルを調節するために、例えば、合成障害及び／又は過度の酸化分解のために動脈壁への一酸化窒素の放出が減少するのを緩和することによって、例えばヒトのような個体に投与され得る。例えば、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、心臓血管疾患を治療又は予防するために心臓血管疾患を有する又はその危険性が有る哺乳動物などの個体に投与され得る。別の例として、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、高血圧を治療又は予防するために高血圧を有する又はその危険性が有る哺乳動物などの個体に投与され得る。更に別の例として、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加（例えば、勃起機能不全の治療又は予防）、血液循環の改善、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、増進された免疫機能、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果のために個体に投与され得る。別の例として、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、子癇前症及び／若しくはＩＵＧＲの状態を治療又は予防するために子癇前症及び／若しくはＩＵＧＲを有する又はその危険性が有る哺乳動物などの個体に投与され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、好ましくは少なくとも１ヶ月にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。子癇前症及び／又はＩＵＧＲに関して、組成物は、妊娠、又は女性が妊娠しようとしている場合の妊娠前の任意の期間に投与され得る。子癇前症は、妊娠第３期において最も起こりやすいので、子癇前症に関しては、組成物が妊娠の妊娠第３期に投与される場合に有益であり得る。

[0101]方法は、例えば、組成物の初回投与の前に、高血圧及び／若しくは心臓血管疾患、並びに／又は子癇前症及び／若しくはＩＵＧＲを有する個体として識別することを含み得る。方法は、例えば、組成物の初回投与の前に、高血圧及び／若しくは心臓血管疾患、並びに／又は子癇前症及び／若しくはＩＵＧＲの危険性を有する個体として識別することを含み得る。方法は、例えば、組成物の初回投与の前に、血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加（例えば、勃起機能不全の治療若しくは予防）、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、又は増進された免疫機能のうちの１つ以上の必要性が有る個体として識別することを含み得る。

[0102]３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンがカチオンチャネルＴＲＰＡ１の作動剤であるという予期せぬ発見のために、本発明者らは、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが嚥下障害患者の嚥下反射を誘発するのを助けるためにＴＲＰＡ１を活性化し得ると考えている。したがって、本開示は、嚥下障害患者の嚥下反射を誘発するための、治療的に有効な量の３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を提供する。実施形態では、嚥下障害は、治療的に有効な量の３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、嚥下障害を有する個体に投与することにより治療される。嚥下障害は口腔咽頭嚥下障害であってよく、かつ口腔癌手術、咽喉癌手術、脳卒中、脳損傷、又はパーキンソン病等の進行性神経筋疾患のうちの少なくとも１つの結果であってよい。

[0103]方法は、例えば、組成物の初回投与の前に、嚥下障害を有する個体として識別することを含み得る。方法は、例えば、組成物の初回投与の前に、嚥下障害の危険性の有る個体として識別することを含み得る。

[0104]実施形態では、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、内皮機能不全を治療又は予防するための方法において使用され得る。例えば、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、内皮機能不全を治療又は予防するために内皮機能不全を有する又はその危険性が有る哺乳動物などの個体に投与され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、好ましくは少なくとも１ヶ月にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。

[0105]方法は、例えば、組成物の初回投与の前に、内皮機能不全を有する個体として識別することを含み得る。方法は、例えば、組成物の初回投与の前に、内皮機能不全の危険性の有る個体として識別することを含み得る。

[0106]３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、薬剤、食品製品、メディカルフード、経口サプリメント、栄養組成物、経口化粧品、又は食品製品に対するサプリメントであってもよく、好ましくは経口投与される。メディカルフード製品は、特別に配合される製品であり、疾患又は医学的状態（例えば、疾患又は望ましくない医学的状態の予防又は治療）の食事による管理を目的とする。メディカルフード製品は、臨床栄養を提供し、例えば、医学的状態を有する患者又はその他の特徴的栄養的必要性を有するヒトの特徴的栄養的必要性を満足し得る。メディカルフード製品は、完全な食事、食事の一部、食品製品添加物、又は溶解用粉末の形態をとることができる。実施形態では、組成物は、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇ、好ましくは食品製品の少なくとも０．１ｍｇ／ｇ、より好ましくは食品製品の少なくとも１ｍｇ／ｇ、なおもより好ましくは食品製品の１０ｍｇ／ｇ以上の濃度で存在する食品製品として経口投与される。

[0107]食品製品、メディカルフード製品又は栄養組成物は、例えば１種以上のタンパク質、炭水化物、脂肪、酸味料、増粘剤、ｐＨ調節用緩衝液若しくはｐＨ調節剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、賦形剤、着香料、ミネラル、浸透剤、医薬的に許容される担体、防腐剤、安定化剤、糖、甘味料、調質剤並びに／又はビタミン類等の従来の食品製品添加物を含む、任意の数の任意の添加成分を含む。任意の成分を、任意の好適な量で添加し得る。

[0108]食品製品、メディカルフード製品又は栄養組成物は、例えば、健康飲料など、市販飲料など、任意選択的に、ジュース、ミルクセーキ、ヨーグルトドリンク、スムージー又は大豆ベース飲料等のソフトドリンクなど、バーなど、といった任意の経口栄養形態であることができ、又は任意の種類の食品製品、例えば、焼成製品、シリアルバー、乳製品バー、スナック食品製品、スープ、朝食用シリアル、ミューズリー、キャンディ、タブレット（tabs）、クッキー、ビスケット、クラッカー（ライスクラッカー等）、及び乳製品等に分散されてもよい。

[0109]サプリメントは、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、又は液体の形態であってもよい。サプリメントは、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、加工デンプンなど）、結合剤、フィルム形成剤、封入剤／材、隔壁／シェル材、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、担体、充填剤、補助化合物（co−compound）、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、矯味剤、増量剤、ゼリー化剤、及びゲル形成剤を更に含有してもよい。サプリメントは、従来の医薬品添加物及び補助剤、賦形剤及び希釈剤も含有してもよく、限定するものではないが、例としては、水、任意の由来のゼラチン、植物ガム、リグニンスルホン酸塩、タルク、糖類、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、着香料、防腐剤、安定化剤、乳化剤、緩衝液、潤滑剤、着色剤、湿潤剤、充填剤等が挙げられる。サプリメントは、例えば、妊娠しようとしている個体のその妊娠前に、及び／又は、個体の妊娠中に、及び／又は、授乳中に、個体に投与するための母性サプリメントであり得る。

[0110]サプリメントは、消費者に許容可能な製品に、摂取可能なキャリア又は支持体として加えることができる。このようなキャリア又は支持体の非限定的な例は、医薬組成物、食品組成物及びペットフード組成物である。食品製品及びペットフード組成物の非限定的な例は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳ベースの発酵製品、発酵シリアルベースの製品、乳ベースの粉末、ヒトの乳、早産児用調製粉乳、幼児用調製粉乳、経口補給剤、及び経管栄養である。

[0111]いくつかの実施形態では、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物は、注入可能な形態であり、本明細書に開示される方法は、個体に組成物を注入することを含み得る。
[0112]

[0113]以下の非限定的な例は、ＴＲＰＡ１の作動剤として作用する３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの概念を展開かつ支持する科学的データを提示する。

[0114]いくつかのエピカテキン代謝物をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験して、これらの化合物のいずれかがＴＲＰＡ１のカチオンチャネルの作動剤であるかどうかを判定した。具体的には、ｈ−ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞の活性化を、Ｒｉｅｒａ ｅｔ ａｌ．（Ｒｉｅｒａ，Ｃ．Ｅ．，Ｖｏｇｅｌ，Ｈ．，Ｓｉｍｏｎ，Ｓ．Ａ．，Ｄａｍａｋ，Ｓ．，＆ ｌｅ Ｃｏｕｔｒｅ，Ｊ．Ｓｅｎｓｏｒｙ ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｔａｓｔｉｎｇ ｄｉｖａｌｅｎｔ ｓａｌｔｓ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ＴＲＰＭ５ ａｎｄ ＴＲＰＶ１ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２９，２６５４−２６６２（２００９））に記載されたカルシウムイメージング法に従って試験した。

[0115]図４に示す結果に示されるように、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは、ＴＲＰＡ１作動剤である。対照的に、エピカテキン代謝物である３’−Ｏ−メチルエピカテキン（図５に示す化学構造）は、図６に示す結果によって示されるように、ＴＲＰＡ１作動剤ではない。同様に、エピカテキン代謝物である３’−Ｏ−サルフェートエピカテキンは、図７に示す結果によって示されるように、ＴＲＰＡ１作動剤ではない。

[0116]更なるエピカテキン代謝物を試験し、結果を以下の表１にまとめる。

[0117]表１

[0118]３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンがＴＲＰＡ１作動剤であることを確認するために、ｈＴＲＰＡ１の選択的拮抗剤（ＨＣ０３００３１、図８に示す化学構造）を使用した。この選択的なｈＴＲＰＡ１の拮抗剤は、図９に示す結果によって示されるように、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンによるｈＴＲＰＡ１の活性化を遮断した。

[0119]図１０及び１１に示した結果は、ｈ−ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞を活性化する３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの薬理作用を示し、活性化が濃度依存的に起こることを示す。

[0120]更に、分離された大動脈ラット環における内皮一酸化窒素シンターゼの発現について比較実験を行った。

[0121]安楽死後の雄の成熟Ｗｉｓｔａｒラットから胸大動脈を得た。各大動脈を慎重に解剖し、余分な組織を摘出し、約７ｍｍの長さで３つの等しいセグメントに切断した。すべての大動脈環は、３７℃で９５％ Ｏ_２及び５％ ＣＯ_２を通気したＫｒｅｂｓ溶液（１１９ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ_４、０．４ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、０．１５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、５ｍＭのＮａＨＣＯ_３、１．２５ｍＭのＣａＣｌ_２、５．５ｍＭのグルコースを含有する２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で３０分間プレインキュベートし、次いでビヒクル（ＤＭＳＯ １％）又は異なる代謝物と共に１時間インキュベートした。代謝物を最初にＤＭＳＯ １％に溶解し、１０ｍＭの最終濃度で試験した。インキュベーション期間の終わりに、ホモジネート調製まで大動脈環を−７０℃で凍結させた。ウェスタンブロット及びウェスタンブロット測定のためのホモジネートを通常の手順で行い、内皮一酸化窒素シンターゼのリン酸化レベルを評価した。
図１２に示す結果は、４’−Ｏ−グルクロニド及び３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、対照及び化学的に類似のエピカテキンに対してｅＮＯＳリン酸化を増加させることを示す。

[0122]本明細書に記載された、本発明の好ましい実施形態に対する様々な変更及び修正が、当業者には明らかであることを理解されたい。このような変更及び修正は、本発明の主題の主旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なうことなく、行うことができる。したがって、このような変更及び修正は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (62)

1. 高血圧を治療又は予防する方法であって、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む、方法。
2. 前記組成物が、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する前記食品製品として、前記個体に経口投与される、請求項１に記載の方法。
3. 前記組成物が、前記個体に注入される、請求項１に記載の方法。
4. 前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項１に記載の方法。
5. 前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、化学的に合成される、請求項１に記載の方法。
6. 心臓血管疾患を治療又は予防する方法であって、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む、方法。
7. 前記組成物が、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する前記食品製品として、前記個体に経口投与される、請求項６に記載の方法。
8. 前記組成物が、前記個体に注入される、請求項６に記載の方法。
9. 前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項６に記載の方法。
10. 前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、化学的に合成される、請求項６に記載の方法。
11. 個体において治療効果を達成するための方法であって、前記治療効果が、血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加、血液循環の改善、血液脳循環の改善、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、増進された免疫機能、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、前記方法が、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
12. 前記組成物が、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する前記食品製品として、前記個体に経口投与される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記組成物が、前記個体に注入される、請求項１１に記載の方法。
14. 前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項１１に記載の方法。
15. 前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、化学的に合成される、請求項１１に記載の方法。
16. 食品製品を製造する方法であって、前記方法が、タンパク質、炭水化物、脂肪、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される成分に３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを添加することを含み、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、血管拡張、血圧低下、体内の組織への血液の供給の増加、血液循環の改善、脳血液循環の改善、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出の増加、増進された免疫機能、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成するために有効量で前記組成物中に存在する、方法。
17. 体重維持又は体重減少を必要としている個体に、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を投与することを含む、体重維持又は体重減少の方法。
18. 前記組成物が、エネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪酸化からなる群から選択される少なくとも１つの特性を増加させる量の前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを提供するために投与される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記組成物が、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する前記食品製品として、前記個体に経口投与される、請求項１７に記載の方法。
20. 前記組成物が、前記個体に注入される、請求項１７に記載の方法。
21. 前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項１７に記載の方法。
22. 前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、化学的に合成される、請求項１７に記載の方法。
23. 肥満又は過体重を治療又は予防する方法であって、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む、方法。
24. 前記組成物が、エネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪酸化からなる群から選択される少なくとも１つの特性を増加させる量の前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを提供するために投与される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記組成物が、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する前記食品製品である、請求項２３に記載の方法。
26. 前記組成物が、体重維持又は体重減少を促進する有効量で追加成分を更に含む、請求項２３に記載の方法。
27. 前記個体が、低脂肪食、低炭水化物食、低カロリー食、超低カロリー食、耐久トレーニング、筋力トレーニング、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される体重減少プログラムに参加している、請求項２３に記載の方法。
28. 体重維持又は体重減少のための食品製品を製造するための方法であって、前記方法が、タンパク質、炭水化物、脂肪及びこれらの組み合わせからなる群から選択される成分に、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを添加することを含む、方法。
29. インスリン抵抗性、耐糖能、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される特性を改善する方法であって、それを必要としている個体に、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を投与することを含む、方法。
30. 前記個体が、早産児、子宮内胎児発育遅延を経験した幼児、妊娠性糖尿病に罹患している妊婦、インスリン抵抗性に罹患しているヒト、耐糖能障害に罹患しているヒト、及びＩＩ型糖尿病に罹患しているヒトからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
31. 前記組成物が、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する前記食品製品として投与される、請求項２９に記載の方法。
32. 前記組成物が、前記個体に注入される、請求項２９に記載の方法。
33. 前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項２９に記載の方法。
34. 前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、化学的に合成される、請求項２９に記載の方法。
35. 認知能力、認知、気分、又は記憶のうちの１つ以上を改善する方法であって、それを必要とする個体に、治療的に有効な量の３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を投与することを含む、方法。
36. 前記個体が、認知機能低下、軽度認知障害、認知症、気分障害、記憶喪失、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する、請求項３５に記載の方法。
37. 前記個体が、認知老化を有する高齢者である、請求項３５に記載の方法。
38. 前記組成物が、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する前記食品製品として投与される、請求項３５に記載の方法。
39. 前記組成物が、前記個体に注入される、請求項３５に記載の方法。
40. 前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項３５に記載の方法。
41. 前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、化学的に合成される、請求項３５に記載の方法。
42. 食品製品を製造するための方法であって、前記方法が、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを、タンパク質、炭水化物、脂肪、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される成分に添加することを含み、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、前記食品製品を摂食した個体における、インスリン感受性、耐糖能、認知能力、認知、気分、及び記憶からなる群から選択される少なくとも１つの特性を改善するのに有効な量で、前記組成物に存在する、方法。
43. 嚥下障害を治療又は予防する方法であって、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む、方法。
44. 前記嚥下障害が、口腔咽頭嚥下障害である、請求項４３に記載の方法。
45. 前記組成物が、増粘飲料である、請求項４３に記載の方法。
46. 前記組成物が、嚥下反射を引き起こす量の３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを提供するために投与される、請求項４３に記載の方法。
47. 前記組成物が、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する前記食品製品として投与される、請求項４３に記載の方法。
48. 前記組成物が、前記個体に注入される、請求項４３に記載の方法。
49. 前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項４３に記載の方法。
50. 前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、化学的に合成される、請求項４３に記載の方法。
51. 食品製品を製造するための方法であって、前記方法が、タンパク質、炭水化物、脂肪、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される成分に３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを添加することを含み、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、嚥下障害を治療又は予防するための有効量で前記組成物中に存在する、方法。
52. 内皮機能不全を治療又は予防する方法であって、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む、方法。
53. 前記組成物が、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する前記食品製品として、前記個体に経口投与される、請求項５２に記載の方法。
54. 前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項５２に記載の方法。
55. 子癇前症及び／又はＩＵＧＲを治療又は予防する方法であって、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む、方法。
56. 前記組成物が、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが前記組成物中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する母性サプリメントとして、前記個体に経口投与される、請求項５５に記載の方法。
57. 妊娠しようとしている前記個体のその妊娠前に、及び／又は、前記個体の妊娠中に、前記個体に前記組成物を投与する、請求項５５又は請求項５６に記載の方法。
58. 子癇前症妊娠糖尿病を治療又は予防する方法であって、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを含む組成物を、それを必要とする個体又はその危険性の有る個体に投与することを含む、方法。
59. 前記組成物が、前記３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが前記組成物中に少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する母性サプリメントとして、前記個体に経口投与される、請求項５８に記載の方法。
60. 妊娠しようとしている前記個体のその妊娠前に、及び／又は、前記個体の妊娠中に、及び／又は、授乳中に、前記個体に前記組成物を投与する、請求項５８又は請求項５９に記載の方法。
61. 前記組成物が、３’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを富化した抽出物の形態である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記組成物が、メディカルフード、栄養組成物、医薬品、食品組成物、又はペットフード組成物である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法。