JP2019504880A - 線維症の阻害を必要とする対象において線維症を阻害するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年1月5日に出願された仮出願第62/275,025号および2016年10月13日に出願された仮出願第62/407,979号の恩典を主張する。これらは両方とも、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
本願に関連する配列表はハードコピーの代わりにテキスト形式で提供され、本明細書に参照により組み入れられる。配列表を含むテキストファイルの名前は、MP_1_0250_PCT_Sequence_Listing_20170104_ST25である。このテキストファイルは136 KBであり、2017年1月4日に作成され、本明細書の出願と共にEFS-Webを介して提出されている。
補体系は、ヒトおよび他の脊椎動物において微生物感染症および他の急性侵襲に対する免疫応答を開始、増幅、および組織化するための初期作用機構を提供する(M.K. Liszewski and J. P. Atkinson, 1993, in Fundamental Immunology, Third Edition, W.E, Paul編, Raven Press, Ltd., New York(非特許文献1))。補体活性化は潜在的な病原体に対する有益な第一線の防御を提供するが、防御免疫応答を促進する補体の活性は宿主にとって潜在的な脅威となることもある(K.R, Kalli, et al., Springer Semin. Immunopathol. 15:417-431, 1994; B.P. Morgan, Eur. J. Clinical Investig. 24:219-228, 1994(非特許文献2))。例えば、C3およびC5タンパク質分解産物は好中球を動員および活性化する。活性化好中球は宿主防御に不可欠であるが見境なく破壊酵素を放出し、臓器損傷を引き起こすことがある。さらに、補体活性化によって、近くの宿主細胞ならびに微生物標的の表面に溶解性補体成分が沈着し、その結果、宿主細胞が溶解する場合がある。
本概要は、以下の詳細な説明においてさらに説明される幅広い概念を簡単な形で紹介するために提供される。本概要は、特許請求の範囲に記載された対象の重要な特徴を特定することを意図されていることも、また、特許請求の範囲に記載された対象の範囲の決定を助けるものとして用いられることを意図されていることもない。
SEQ ID NO:1 ヒトMAp19 cDNA
SEQ ID NO:2 ヒトMAp19タンパク質(リーダーあり)
SEQ ID NO:3 ヒトMAp19タンパク質(成熟)
SEQ ID NO:4 ヒトMASP-2 cDNA
SEQ ID NO:5 ヒトMASP-2タンパク質(リーダーあり)
SEQ ID NO:6 ヒトMASP-2タンパク質(成熟)
SEQ ID NO:7 ヒトMASP-2 gDNA(エキソン1-6)
抗原:(MASP-2成熟タンパク質を基準にした)
SEQ ID NO:8 CUBI配列(aa1〜121)
SEQ ID NO:9 CUBEGF配列(aa1〜166)
SEQ ID NO:10 CUBEGFCUBII(aa1〜293)
SEQ ID NO:11 EGF領域(aa122〜166)
SEQ ID NO:12 セリンプロテアーゼドメイン(aa429〜671)
SEQ ID NO:13 セリンプロテアーゼドメイン不活性(Ser618からAlaへの変異を有するaa610〜625)
詳細な説明
ペプチド阻害因子:
SEQ ID NO:20 MBL完全長cDNA
SEQ ID NO:21 MBL完全長タンパク質
発現阻害因子:
SEQ ID NO:30 CUBI-EGFドメインのcDNA(SEQ ID NO:4のヌクレオチド22〜680)
MASP-2翻訳開始点を含むSEQ ID NO:4のヌクレオチド12〜45(センス)
MASP-2 MBL結合部位を含む領域をコードするSEQ ID NO:4のヌクレオチド361〜396(センス)
CUBIIドメインを含む領域をコードするSEQ ID NO:4のヌクレオチド610〜642
クローニングプライマー:
SEQ ID NO:38〜47は、ヒト化抗体用のクローニングプライマーである。
SEQ ID NO:48は、9aaペプチド結合である。
発現ベクター:
SEQ ID NO:49は、MASP-2ミニ遺伝子インサートである。
SEQ ID NO:50は、マウスMASP-2 cDNAである。
SEQ ID NO:51は、マウスMASP-2タンパク質(w/リーダー)である。
SEQ ID NO:52は、成熟マウスMASP-2タンパク質である。
SEQ ID NO:53は、ラットMASP-2 cDNAである。
SEQ ID NO:54は、ラットMASP-2タンパク質(w/リーダー)である。
SEQ ID NO:55は、成熟ラットMASP-2タンパク質である。
SEQ ID NO:56〜59は、ヒトMASP-2Aを生成するために用いられるヒトMASP-2の部位特異的変異誘発用オリゴヌクレオチドである。
SEQ ID NO:60〜63は、マウスMASP-2Aを生成するために用いられるマウスMASP-2の部位特異的変異誘発用オリゴヌクレオチドである。
SEQ ID NO:64〜65は、ラットMASP-2Aを生成するために用いられるラットMASP-2の部位特異的変異誘発用オリゴヌクレオチドである。
SEQ ID NO:66 17D20_dc35VH21N11VL(OMS646)重鎖可変領域(VH)(シグナルペプチドなし)をコードするDNA
SEQ ID NO:67 17D20_dc35VH21N11VL(OMS646)重鎖可変領域(VH)ポリペプチド
SEQ ID NO:68 17N16mc重鎖可変領域(VH)ポリペプチド
SEQ ID NO:69 17D20_dc35VH21N11VL(OMS646)軽鎖可変領域(VL)をコードするDNA
SEQ ID NO:70 17D20_dc35VH21N11VL(OMS646)軽鎖可変領域(VL)ポリペプチド
SEQ ID NO:71 17N16_dc17N9軽鎖可変領域(VL)ポリペプチド
SEQ ID NO:72:SGMI-2L(完全長)
SEQ ID NO:73:SGMI-2M(中型切断バージョン)
SEQ ID NO:74:SGMI-2S(短い切断バージョン)
SEQ ID NO:75:VH-M2ab6-SGMI-2-Nとヒンジ変異のあるヒトIgG4定常領域とを含む成熟ポリペプチド
SEQ ID NO:76:VH-M2ab6-SGMI-2-Cとヒンジ変異のあるヒトIgG4定常領域とを含む成熟ポリペプチド
SEQ ID NO:77:VL-M2ab6-SGMI-2-NとヒトIgλ定常領域とを含む成熟ポリペプチド
SEQ ID NO:78:VL-M2ab6-SGMI-2-CとヒトIgλ定常領域とを含む成熟ポリペプチド
SEQ ID NO:79:ペプチドリンカー(10aa)
SEQ ID NO:80:ペプチドリンカー(6aa)
SEQ ID NO:81:ペプチドリンカー(4aa)
SEQ ID NO:82:VH-M2ab6-SGMI-2-Nとヒンジ変異のあるヒトIgG4定常領域とを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
SEQ ID NO:83:VH-M2ab 6-SGMI-2-Cとヒンジ変異のあるヒトIgG4定常領域とを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
SEQ ID NO:84:VL-M2ab6-SGMI-2-NとヒトIgλ定常領域とを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
SEQ ID NO:85:VL-M2ab6-SGMI-2-CとヒトIgλ定常領域とを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
本発明は、腎臓線維症の片側尿管結紮(unilateral ureteral obstruction)(UUO)モデル、タンパク質過負荷モデル、およびアドリアマイシン誘発性ネフロロジー(adriamycin-induced nephrology)モデルを含む線維性疾患の様々な動物モデルにおいて、補体系のレクチン経路の重要な制御因子であるマンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2(MASP-2)を阻害すると炎症および線維症が大幅に低減するという本発明者らによる驚くべき発見に基づいている。従って、本発明者らによって、根底にある原因に関係なく、MASP-2を介したレクチン経路活性化の阻害が、腎臓線維症、例えば、尿細管間質の炎症および線維症を寛解させるか、治療するか、または予防するための有効な治療アプローチとなることが証明された。さらに本明細書に記載のように、MASP-2阻害抗体(OMS646)の使用は、免疫グロブリンA腎症(IgAN)および膜性腎症(MN)に罹患しているヒト対象において腎機能を改善しかつコルチコステロイドの必要性を低減するために有効である。
本明細書において特に定義がない限り、本明細書において用いられる全ての用語は、本発明の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。本発明を説明するために明細書および特許請求の範囲において用いられる用語をわかりやすくするために、以下の定義が提供される。
本明細書に記載のように、本発明者らは、尿細管腎臓病態の開始および疾患進行におけるレクチン経路の中心的な役割を突き止めた。このことは、IgA腎症、C3糸球体症、および他の糸球体腎炎を含む様々な腎臓病の病態生理におけるレクチン経路活性化の重要な役割を意味している。さらに本明細書に記載のように、本発明者らは、補体系のレクチン経路の重要な制御因子であるマンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2(MASP-2)を阻害することによって、腎臓線維症の片側尿管結紮(UUO)モデル、タンパク質過負荷モデル、およびアドリアマイシン誘発性ネフロロジーモデルを含む線維性疾患の様々な動物モデルにおいて炎症および線維症が大幅に低減することを発見した。従って、本発明者らは、根底にある原因に関係なく、MASP-2を介したレクチン経路活性化の阻害が、腎臓線維症、例えば、尿細管間質性線維症を寛解させるか、治療するか、または予防するための有効な治療アプローチとなることを証明した。
線維症とは、一般的に損傷または傷害に応答して、臓器または組織において過剰な結合組織が形成または存在することである。線維症の顕著な特徴は、傷害後に過剰な細胞外マトリックスが産生されることである。腎臓では、線維症は腎臓実質上への進行性の有害な結合組織沈着として特徴付けられ、この結合組織沈着は、元々の腎傷害の原因となった原発性腎臓病とは独立して、不可避的に腎機能の低下をまねく。尿細管上皮細胞が間葉系線維芽細胞に変わる細胞特徴変化である、いわゆる、上皮間葉転換(EMT)が腎臓線維症の主な機構を構成する。線維症はほぼ全ての組織および臓器系に影響を及ぼし、組織傷害または炎症などの刺激に対する修復応答または交換応答として発生する場合がある。傷害に対する正常な生理学的応答は結合組織の沈着をもたらすが、このプロセスが病気を起こすものであれば、高度に分化した細胞が瘢痕結合組織に置き換えられると組織の構造および機能が変化する。細胞レベルでは上皮細胞および線維芽細胞が増殖し、筋線維芽細胞に分化し、その結果、マトリックスの収縮、硬直性の増加、微小血管の圧迫、および低酸素が起こる。現在、線維症に有効な治療法または治療剤は無いが、動物試験およびヒトでの事例報告の両方から、線維性組織損傷は逆転する可能性があると示唆されている(Tampe and Zeisberg, Nat Rev Nephrol, Vol 10:226-237, 2014)。
National Kidney Foundationによれば2600万人の米国成人が慢性腎疾患(CKD)に罹患している。ほとんどの患者には、腎不全につながる進行性疾患があり、このため、生存するには、赤血球形成を刺激する薬物、透析、または腎移植を用いた処置が必要である。CKDの主な症状である高血圧を処置することができる薬物がいくつかあるが、現在、根本原因に対処する薬物は無い。
腎損傷の別の原因には薬物誘発性毒性が含まれる。例えば、ネフロトキシンは尿細管上皮細胞に対して直接的な毒性を引き起こすことができる。本明細書に記載のように、本発明者らは、MASP-2欠損マウスがアドリアマイシン誘発性腎症から保護されることを証明した。
タンパク質の腎糸球体濾過が損なわれるとタンパク尿が生じ、全ての慢性腎疾患において起こる進行性のネフロン消失が加速すると実証されている(Remuzzi and Bertani, New Eng. J Med vol 339 (20):1448-1456, 1998)。例えば、Eddy et al., Am J Pathol 135:719-33, 1989に記載の研究では、アルブミンの腎糸球体濾過の後には常に間質性病変および瘢痕の発生が起こる。さらに、Eddy et al., 1989に記載のように、近位尿細管の管腔表面に補体C3が沈着することが、タンパク質過負荷によって誘発された腎症をもつラットにおいて観察された。このことから、糸球体によって濾過された補体系成分が間質損傷の原因となり得ることが分かる。補体枯渇またはC6欠乏が、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、アドリアマイシン腎症、5/6腎切除、およびピューロマイシンアミノヌクレオシドネフローゼなどのタンパク尿動物モデルにおける尿細管間質損傷を寛解させたことが証明されている(Boor et al., J of Am Soc of Nephrology: JASN 18:1508-1515, 2007)。ヒト研究から、タンパク尿は慢性腎疾患進行の独立した予測因子であり、タンパク尿の低下は腎臓保護性であることが分かっている(Ruggenenti P. et al., J Am Soc Nephrol 23:1917-1928、2012)。
肝線維症(liver fibrosis)は肝線維症(hepatic fibrosis)とも呼ばれ、肝臓に瘢痕組織が蓄積することによって引き起こされ、ほとんどのタイプの肝臓疾患の特徴である。健常な肝臓組織が瘢痕組織に取って代わられるので、肝臓が正しく機能する能力が損なわれる。瘢痕を引き起こす状態が治療されなければ、肝線維症は、肝硬変、および命にかかわる状態である完結した肝不全まで進行する場合がある。肝線維症の主な原因は、アルコール乱用、慢性C型肝炎ウイルス感染、非アルコール性脂肪性肝炎、および肝毒性傷害(例えば、アセトアミノフェンまたは他の薬物によって誘発される薬物性肝損傷)である。
肺線維症とは、肺において過剰な線維性結合組織が形成または発生することであり、この場合、正常な肺組織は線維性組織に取って代わられる。この瘢痕は、肺の硬直と肺構造および肺機能の障害につながる。ヒトでは、肺線維症は、肺の小さな気嚢(肺胞)の中にある組織、およびその間にある組織が繰り返し傷つけられることに起因すると考えられている。実験の場では、様々な動物モデルがヒト疾患の局面を再現してきた。例えば、ブレオマイシン、フルオレセインイソチオシアネート、シリカ、またはアスベストなどの外来因子が動物の気管に注入されることがある(Gharaee-Kermani et al., Animal Models of Pulmonary Fibrosis. Methods Mol. Med., 2005, 117:251-259)。
多くの異なる心臓病態および血管病態が共通の線維プロセスによって引き起こされる。心臓に線維性組織が過剰に沈着すると心臓病態が起こる。この場合、細胞外マトリックスタンパク質が過剰に産生されるので、心臓の構造、構成、形状が変化し、心臓の収縮機能が影響を受ける(Khan and Sheppard, Immunology 118: 10-24, 2006)。
C型肝炎およびB型肝炎などの慢性感染症は組織炎症および線維症を引き起こし、高いレクチン経路活性が有害となる場合がある。このような疾患において、MASP-2阻害物質は有益な場合がある。例えば、MBLおよびMASP-1レベルは、C型肝炎ウイルス(HCV)感染における肝線維症重篤度の重要な予測因子になることが見出されている(Brown et al., Clin Exp Immunol. 147(1):90-8, 2007; Saadanay al., Arab J Gastroenterol. 12(2):68-73, 2011; Saeed et al., Clin Exp Immunol. 174(2):265-73, 2013)。MASP-1は、以前に、MASP-2およびレクチン経路の強力なアクチベーターであることが示されている(Megyeri et al., J Biol Chem. 29: 288(13):8922-34, 2013)。チクングニアウイルスおよびロスリバーウイルスなどのアルファウイルスは、関節炎および筋炎の原因となる強力な宿主炎症応答を誘発し、この病態はMBLおよびレクチン経路によって媒介される(Gunn et al., PLoS Pathog. 8(3):e1002586, 2012)。
強皮症は、線維症、血管変化、および自己抗体を特徴付とする慢性自己免疫疾患である。2つの主な種類:限局型全身性強皮症(limited systemic scleroderma)と、びまん性全身性強皮症(diffuse systemic scleroderma)がある。限局型全身性強皮症の皮膚症状は手、腕、および顔を冒す。この種類の強皮症にかかっている患者には、以下の合併症:石灰沈着、レイノー現象、食道機能不全、手指硬化(sclerodactyl)、および末梢血管拡張の1つまたは複数があることが多い。びまん性全身性強皮症は急速に進行し、皮膚の広い範囲と、1つまたは複数の内臓、しばしば、腎臓、食道、心臓、および/または肺を冒す。
ある特定の態様において、本開示は、線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する中枢神経系の疾患または障害に罹患している対象において、線維症および/または炎症を予防する、治療する、逆転させる、阻害する、および/または低減する方法であって、MASP-2阻害物質、例えば、抗MASP-2抗体を、線維症および/または炎症の予防、治療、逆転、阻害、および/または低減を必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。この方法は、線維症および/または炎症を阻害するために有効な量のMASP-2阻害因子を含む組成物を投与する工程を含む。
ある特定の態様において、本開示は、線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する皮膚の疾患および状態に罹患している対象において、線維症および/または炎症を予防する、治療する、逆転させる、阻害する、および/または低減する方法であって、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体を、線維症および/または炎症の予防、治療、逆転、阻害、および/または低減を必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。この方法は、線維症および/または炎症を阻害するために有効な量のMASP-2阻害因子を含む組成物を投与する工程を含む。
ある特定の態様において、本開示は、線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する骨または軟部組織の疾患または障害に罹患している対象において、線維症および/または炎症を予防する、治療する、逆転させる、阻害する、および/または低減する方法であって、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体を、線維症および/または炎症の予防、治療、逆転、阻害、および/または低減を必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。この方法は、線維症および/または炎症を阻害するために有効な量のMASP-2阻害因子を含む組成物を投与する工程を含む。
ある特定の態様において、本開示は、線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する関節の疾患または障害に罹患している対象において、線維症および/または炎症を予防する、治療する、逆転させる、阻害する、および/または低減する方法であって、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体を、線維症および/または炎症の予防、治療、逆転、阻害、および/または低減を必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。この方法は、線維症および/または炎症を阻害するために有効な量のMASP-2阻害因子を含む組成物を投与する工程を含む。
ある特定の態様において、本開示は、線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する消化器の疾患または障害に罹患している対象において、線維症および/または炎症を予防する、治療する、逆転させる、阻害する、および/または低減する方法であって、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体を、線維症および/または炎症の予防、治療、逆転、阻害、および/または低減を必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。この方法は、線維症および/または炎症を阻害するために有効な量のMASP-2阻害因子を含む組成物を投与する工程を含む。
ある特定の態様において、本開示は、線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する眼の疾患または障害に罹患している対象において、線維症および/または炎症を予防する、治療する、逆転させる、阻害する、および/または低減する方法であって、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体を、線維症および/または炎症の予防、治療、逆転、阻害、および/または低減を必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。この方法は、線維症および/または炎症を阻害するために有効な量のMASP-2阻害因子を含む組成物を投与する工程を含む。
ある特定の態様において、本開示は、線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する生殖器の疾患または障害に罹患している対象において、線維症および/または炎症を予防する、治療する、逆転させる、阻害する、および/または低減する方法であって、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体を、線維症および/または炎症の予防、治療、逆転、阻害、および/または低減を必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。この方法は、線維症および/または炎症を阻害するために有効な量のMASP-2阻害因子を含む組成物を投与する工程を含む。
ある特定の態様において、本開示は、外傷に関連する瘢痕に起因する疾患または状態に罹患している対象において、線維症および/または炎症を予防する、治療する、逆転させる、阻害する、および/または低減する方法であって、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体を、線維症および/または炎症の予防、治療、逆転、阻害、および/または低減を必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。この方法は、線維症および/または炎症を阻害するために有効な量のMASP-2阻害因子を含む組成物を投与する工程を含む。
ある特定の態様において、本開示は、臓器移植、乳房線維症、筋肉線維症、後腹膜線維症、甲状腺線維症、リンパ節線維症、膀胱線維症、および胸膜線維症からなる群より選択される、線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している対象において、線維症および/または炎症を予防する、治療する、逆転させる、阻害する、および/または低減する方法であって、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体を、線維症および/または炎症の予防、治療、逆転、阻害、および/または低減を必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。この方法は、線維症および/または炎症を阻害するために有効な量のMASP-2阻害因子を含む組成物を投与する工程を含む。
様々な局面において、本発明は、線維症および/または炎症の副作用を阻害する方法であって、線維症および/または炎症の副作用の阻害を必要とする対象にMASP-2阻害物質を投与する工程を含む、方法を提供する。MASP-2阻害物質は、生きている対象におけるMASP-2依存性補体活性化を阻害するために有効な量で投与される。本発明のこの局面の実施において、代表的なMASP-2阻害物質には、MASP-2の生物学的活性を阻害する分子(例えば、低分子阻害因子、抗MASP-2抗体(例えば、MASP-2阻害抗体)、またはMASP-2と相互作用するか、もしくはタンパク質間相互作用を妨害する遮断ペプチド)、ならびにMASP-2発現を減らし、それによって、MASP-2がレクチン補体経路を活性化しないようにする分子(例えば、MASP-2アンチセンス核酸分子、MASP-2特異的RNAi分子、およびMASP-2リボザイム)が含まれる。MASP-2阻害物質は主な療法として単独で用いられてもよく、他の医学的処置の治療利益を強化するアジュバント療法として他の治療剤と組み合わせて用いられてもよい。
本発明のこの局面の一部の態様において、MASP-2阻害物質は、MASP-2依存性補体活性化系を阻害する抗MASP-2抗体を含む。本発明のこの局面において有用な抗MASP-2抗体は、任意の抗体産生哺乳動物に由来するポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、または組換え抗体を含み、多重特異的、キメラ、ヒト化、抗イディオタイプ、および抗体断片でもよい。抗体断片には、本明細書においてさらに説明されるように、Fab、Fab'、F(ab) 2、F(ab') 2、Fv断片、scFv断片、および単鎖抗体が含まれる。
本発明のこの局面の一部の態様では、古典的補体経路の活性化から生じ得る炎症を緩和するために、抗MASP-2抗体は低下したエフェクター機能を有する。IgG分子が古典的補体経路を誘発する能力は、この分子のFc部分内にあることが示されている(Duncan, A.R.. et al., Nature 332:738-740 1988)。この分子のFc部分が酵素切断によって除去されているIgG分子には、このエフェクター機能がない(Harlow, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1988を参照されたい)。従って、エフェクター機能を最小化する遺伝子操作Fc配列を有することによって、またはヒトIgG2もしくはIgG4アイソタイプにすることによって、この分子のFc部分を欠いた結果としてエフェクター機能が低下した抗体を作製することができる。
抗MASP-2抗体は、MASP-2ポリペプチド(例えば、完全長MASP-2)または抗原性MASP-2エピトープ含有ペプチド(例えば、MASP-2ポリペプチドの一部)を用いて作製することができる。免疫原性ペプチドは5アミノ酸残基と小さくてもよい。例えば、本発明の方法において有用な抗MASP-2抗体を誘導するために、SEQ ID NO:6の全アミノ酸配列を含むMASP-2ポリペプチドが用いられてもよい。タンパク質間相互作用に関与することが公知である特定のMASP-2ドメイン、例えば、CUBIおよびCUBIEGFドメイン、ならびにセリン-プロテアーゼ活性部位を含む領域が、実施例3に記載のように組換えポリペプチドとして発現され、抗原として用いられてもよい。さらに、MASP-2ポリペプチド(SEQ ID NO:6)の少なくとも6アミノ酸の部分を含むペプチドもまた、MASP-2抗体を誘導するために有用である。MASP-2抗体を誘導するために有用なMASP-2由来抗原のさらなる例を以下の表2に示した。抗体を産生させるのに用いられるMASP-2ペプチドおよびポリペプチドは、本明細書にさらに記載されるように、天然ポリペプチドまたは組換えペプチドもしくは合成ペプチドおよび触媒的に不活性な組換えポリペプチド、例えば、MASP-2Aとして単離されてもよい。本発明のこの局面の一部の態様において、抗MASP-2抗体は、本明細書に記載されるように、トランスジェニックマウス系統を用いて得られる。
MASP-2に対するポリクローナル抗体は、当業者に周知の方法を用いて、動物をMASP-2ポリペプチドまたはその免疫原性部分で免疫することによって調製することができる。例えば、Green et al.,「Production of Polyclonal Antisera」, Immunochemical Protocols(Manson, ed.), 105頁を参照されたい。MASP-2ポリペプチドの免疫原性は、ミネラルゲル、例えば、水酸化アルミニウムまたはフロイントアジュバント(完全もしくは不完全)、界面活性物質、例えば、リゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、油エマルジョン、キーホールリンペットヘモシアニン、およびジニトロフェノールを含むアジュバントを用いて高まることができる。ポリクローナル抗体は、典型的には、動物、例えば、ウマ、ウシ、イヌ、ニワトリ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ヤギ、またはヒツジにおいて産生される。または、本発明において有用な抗MASP-2抗体はまた、ヒトに近い霊長類に由来してもよい。ヒヒにおいて診断および治療に有用な抗体を産生するための一般的な技法は、例えば、Goldenberg et al.,国際特許公報WO91/11465、およびLosman, M.J., et al., Int. J. Cancer 46:310, 1990において見られ得る。次いで、免疫学的に活性な抗体を含有する血清が、当技術分野において周知の標準的な手順を用いて、このような免疫動物の血液から生成される。
一部の態様において、MASP-2阻害物質は抗MASP-2モノクローナル抗体である。抗MASP-2モノクローナル抗体は、単一のMASP-2エピトープに対して作製されているので高度に特異的である。本明細書で使用する「モノクローナル」という修飾語は、抗体が実質的に均一な抗体集団から得られているという特徴を示し、特定の方法による抗体の作製を必要とすると解釈してはならない。モノクローナル抗体は、連続培養細胞株による抗体分子の作製を提供する任意の技法、例えば、Kohler, G., et al., Nature 256:495, 1975に記載のハイブリドーマ法を用いて得ることができる。または、モノクローナル抗体は、組換えDNA法(例えば、Cabillyに対する米国特許第4,816,567号を参照されたい)によって作製されてもよい。モノクローナル抗体は、Clackson, T., et al., Nature 352:624-628, 1991、およびMarks, J.D., et al., J. Mol Biol. 222:581-597, 1991に記載の技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。このような抗体は、IgG、IgM、IgE、IgA、IgDを含む任意の免疫グロブリンクラスおよびその任意のサブクラスの抗体でよい。
本発明の方法において有用なモノクローナル抗体には、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であるが、鎖の残りが、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である、キメラ抗体、ならびに、このような抗体の断片が含まれる(Cabillyに対する米国特許第4,816,567号;およびMorrison, S.L., et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 81:6851-6855, 1984)。
抗MASP-2抗体は組換え法を用いて作製することもできる。例えば、ヒト抗体断片(VH、VL、Fv、Fd、Fab、またはF(ab') 2)を作製するようにヒト免疫グロブリン発現ライブラリー(例えば、Stratagene, Corp., La Jolla, CAから入手可能)を用いてヒト抗体を作製することができる。次いで、キメラ抗体の作製法に類似した技法を用いて、これらの断片を用いてヒト抗体全体を構築する。
望ましい阻害活性を有する抗MASP-2抗体が同定されたら、これらの抗体を用いて、当技術分野において周知の技法を用いてMASP-2の一部に似ている抗イディオタイプ抗体を生成することができる。例えば、Greenspan, N.S., et al., FASEB J. 7:437, 1993を参照されたい。例えば、MASP-2に結合し、補体活性化に必要とされるMASP-2タンパク質相互作用を完全に阻害する抗体を用いて、MASP-2タンパク質上のMBL結合部位に似ている、従って、MASP-2の結合リガンド、例えば、MBLに結合し、これを中和する抗イディオタイプを生成することができる。
本発明の方法において有用なMASP-2阻害物質は、インタクトな免疫グロブリン分子だけでなく、抗体断片から形成された、Fab、Fab'、F(ab) 2、F(ab') 2、およびFv断片、scFv断片、ダイアボディ、直鎖抗体、単鎖抗体分子、ならびに多重特異性抗体を含む周知の断片も包含する。
代替的に、重鎖Fv領域および軽鎖Fv領域が接続されている、MASP-2に特異的なペプチド単鎖結合分子を作製することができる。Fv断片は、単鎖抗原結合タンパク質(scFv)を形成するようにペプチドリンカーで接続されてもよい。これらの単鎖抗原結合タンパク質は、オリゴヌクレオチドで接続されている、VHおよびVLドメインをコードするDNA配列を含む、構造遺伝子を構築することによって調製される。構造遺伝子は発現ベクターに挿入され、その後に、大腸菌などの宿主細胞に導入される。組換え宿主細胞は、2つのVドメインを架橋するリンカーペプチドを有する1本のポリペプチド 鎖を合成する。scFvを作製するための方法は、例えば、Whitlow, et al.,「Methods:A Companion to Methods in Enzymology」2:97, 1991; Bird, et al., Science 242:423, 1988; Ladnerに対する米国特許第4,946,778号; Pack, P., et al., Bio/Technology 11:1271, 1993に記載されている。
本発明のこの局面の一部の態様において、MASP-2阻害物質は、MASP-2依存性補体活性化系を阻害する、単離された天然ペプチド阻害因子および合成ペプチド阻害因子を含む単離されたMASP-2ペプチド阻害因子を含む。本明細書で使用する「単離されたMASP-2ペプチド阻害因子」という用語は、MASP-2に結合することによって、レクチン経路の別の認識分子(例えば、MBL、H-フィコリン、M-フィコリン、もしくはL-フィコリン)への結合についてMASP-2と競合することによって、および/またはMASP-2と直接相互作用してMASP-2依存性補体活性化を阻害することによって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するペプチドを指し、該ペプチドは実質的に純粋であり、かつ天然で一緒に見出され得る他の物質を現実的でかつ目的の用途に適した程度まで本質的に含まない。
本発明のこの局面の方法において有用なMASP-2阻害ペプチドは、MASP-2機能に重要な標的領域を模倣するアミノ酸配列によって例示される。本発明の方法の実施において有用な阻害ペプチドはサイズが約5アミノ酸〜約300アミノ酸に及ぶ。表3は、本発明のこの局面の実施において有用であり得る例示的な阻害ペプチドのリストを提供する。例えば、レクチン特異的C4切断アッセイ法(実施例2に記載)およびC3b沈着アッセイ法(実施例2に記載)を含む、いくつかのアッセイ法の1つにおいて、候補MASP-2阻害ペプチドがMASP-2阻害物質として機能する能力を試験することができる。
内にあることを同定した(Wallis, R. et al., J. Biol Chem. 279:14065, 2004)。このMASP-2結合部位領域はまたヒトH-フィコリンおよびヒトL-フィコリンにおいても高度に保存されている。アミノ酸配列「OGK-X-GP」(SEQ ID NO:22)を含む、3種類全てのレクチンタンパク質において存在し、文字「O」がヒドロキシプロリンを表しかつ文字「X」が疎水残基である、コンセンサス結合部位が記載されている(Wallis et al., 2004, 前記)。従って、一部の態様において、本発明のこの局面において有用なMASP-2阻害ペプチドは長さが少なくとも6個のアミノ酸であり、SEQ ID NO:22を含む。アミノ酸配列
を含む、MBLに由来するペプチドは、インビトロでMASP-2に結合することが示されている(Wallis, et al., 2004, 前記)。MASP-2との結合を増強するために、天然のMBLタンパク質において見られるような三重らせんの形成を増強する、各末端に2個のGPOトリプレットが隣接するペプチドを合成することができる
(Wallis, R., et al., J. Biol. Chem. 279:14065, 2004においてさらに説明される)。
を含む、ヒトH-フィコリンに由来してもよい。L-フィコリンのコンセンサスMASP-2結合領域に由来する配列
を含む、ヒトL-フィコリン由来ペプチドも含まれる。
などのC4切断部位に由来してもよい(Glover, G.I., et al., Mol. Immunol. 25:1261(1988))。
MASP-2の重要な結合領域の分子構造を模倣し、MASP-2の補体活性を阻害するペプチドを生成およびスクリーニングするために、分子モデリングおよび合理的分子設計も使用することができる。以前に述べられたように、モデリングに用いられる分子構造には、抗MASP-2モノクローナル抗体のCDR領域、ならびに二量体化に必要な領域、MBLとの結合に関与する領域、およびセリンプロテアーゼ活性部位を含む、MASP-2機能に重要なことが公知の標的領域が含まれる。ある特定の標的に結合するペプチドを同定する方法は当技術分野において周知である。例えば、ある特定の分子に結合する巨大分子構造、例えば、ペプチドの新規構築のために分子インプリンティングを使用することができる。例えば、Shea, K.J.,「Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers:The De Novo synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties」, TRIP 2(5) 1994を参照されたい。
MASP-2阻害ペプチドは、当技術分野において周知の技法、例えば、J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-2154, 1963においてMerrifieldによって最初に述べられた固相合成技法を用いて調製することができる。自動合成は、例えば、Applied Biosystems 431 A Peptide Synthesizer(Foster City, Calif.)を用いて、製造業者により提供される説明書に従って行うことができる。他の技法は、例えば、Bodanszky, M., et al., Peptide Synthesis, 第二版, John Wiley & Sons, 1976ならびに当業者に公知の他の参照文献において見られ得る。
一部の態様において、MASP-2阻害物質は、低分子量を有する天然物質および合成物質を含む低分子阻害因子、例えば、ペプチド、ペプチドミメティック、および非ペプチド阻害因子(オリゴヌクレオチドおよび有機化合物を含む)である。MASP-2低分子阻害因子は、抗MASP-2抗体の可変領域の分子構造に基づいて作製することができる。
他の適切なMASP-2阻害物質は、当業者に公知の技法を用いて作製することができるMASP-2可溶性受容体を含むと考えられる。
本発明のこの局面の別の態様において、MASP-2阻害物質は、MASP-2依存性補体活性化を阻害することができるMASP-2発現阻害因子である。本発明のこの局面の実施において、代表的なMASP-2発現阻害因子には、MASP-2アンチセンス核酸分子(例えば、アンチセンスmRNA、アンチセンスDNA、またはアンチセンスオリゴヌクレオチド)、MASP-2リボザイム、およびMASP-2 RNAi分子が含まれる。
投薬
別の局面において、本発明は、治療的有効量のMASP-2阻害物質および薬学的に許容される担体を含む組成物を対象に投与することを含む、本明細書において開示された疾患または状態に罹患している対象におけるMASP-2依存性補体活性化の副作用を阻害するための組成物を提供する。MASP-2依存性補体活性化に関連した状態を治療または寛解させるために、MASP-2阻害物質を、治療上有効な用量で、それを必要とする対象に投与することができる。治療上有効な用量は、疾患または状態に関連した症状を寛解させるのに十分なMASP-2阻害物質の量を指す。
ある特定の態様において、線維症および/もしくは炎症を予防する、治療する、逆転させる、ならびに/または阻害する方法は、線維症および/もしくは炎症を阻害するために適した1種もしくは複数種の他の薬物、生物製剤、または治療介入と一緒に治療レジメンの一部としてMASP-2阻害物質(例えば、MASP-2阻害抗体)を投与する工程を含む。ある特定の態様において、さらなる薬物、生物製剤、または治療介入は、線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に関連する特定の症状に適している。例として、MASP-2阻害抗体は、1種類または複数種の免疫抑制剤、例えば、メトトレキセート、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチルと一緒に治療レジメンの一部として投与されてもよい。さらなる例として、MASP-2阻害抗体は、血流を増やすように設計された1種類または複数種の物質(例えば、ニフェジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、またはニカルジピン)と一緒に治療レジメンの一部として投与されてもよい。さらなる例として、MASP-2阻害抗体は、線維症を減少させることが意図される1種類または複数種の物質、例えば、d-ペニシラミン、コルヒチン、PUVA、リラキシン、シクロスポリン、TGFβ遮断薬、および/またはp38 MAPK遮断薬と一緒に治療レジメンの一部として投与されてもよい。さらなる例として、MASP-2阻害抗体は、ステロイドまたは気管支拡張剤と一緒に治療レジメンの一部として投与されてもよい。
一般的に、他の任意の選択された治療剤と組み合わされた本発明のMASP-2阻害物質組成物は、適宜、薬学的に許容される担体中に含まれる。担体は、無毒で、生体適合性があり、MASP-2阻害物質(およびそれと組み合わされた他の任意の治療剤)の生物学的活性に悪影響を及ぼさないように選択される。ペプチド用の例示的な薬学的に許容される担体は、Yamadaに対する米国特許第5,211,657号に記載されている。本発明において有用な抗MASP-2抗体および阻害ペプチドは、経口投与、非経口投与、または外科的投与を可能にする、固体、半固体、ゲル、液体、または気体の形をした調製物、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、溶液、デポジトリ(depository)、吸入剤、および注射剤に処方されてもよい。本発明はまた、医療装置などをコーティングすることによる組成物の局所投与も意図する。
抗MASP-2抗体および阻害ペプチドに関してより具体的には、例示的な製剤を、水、油、食塩水、グリセロール、またはエタノールなどの滅菌液体でもよい薬学的担体と共に、生理学的に許容される希釈剤に溶解した化合物の注射投与量の溶液または懸濁液として非経口投与することができる。さらに、抗MASP-2抗体および阻害ペプチドを含む組成物中には、補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、界面活性剤、pH緩衝物質などが存在してもよい。薬学的組成物のさらなる成分には、石油(例えば、動物由来、野菜由来、または合成由来の石油)、例えば、ダイズ油および鉱油が含まれる。一般的に、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが注射液に好ましい液体担体である。
本発明の方法において有用な発現阻害因子に関してより具体的には、前記の発現阻害因子および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物が提供される。該組成物はコロイド分散系をさらに含んでもよい。
MASP-2阻害物質を含む薬学的組成物は、局所投与方法または全身投与方法が、治療されている状態に最も適しているかどうかに応じて多くのやり方で投与することができる。さらに、本発明の組成物を移植可能な医療装置の表面に、または移植可能な医療装置にコーティングするかまたは組み込むことによって、本発明の組成物を送達することができる。
本明細書で使用する「全身送達」および「全身投与」という用語は、筋肉内(IM)投与経路、皮下投与経路、静脈内(IV)投与経路、動脈内投与経路、吸入投与経路、舌下投与経路、頬投与経路、局部投与経路、経皮投与経路、鼻投与経路、直腸投与経路、腟投与経路、および送達物質を1つまたは複数の目的の治療作用部位に効果的に分散させる他の投与経路を含む、経口経路および非経口経路を含むが、これに限定されないことが意図される。本組成物の好ましい全身送達経路には、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、および吸入経路が含まれる。本発明の特定の組成物において用いられる選択された物質の正確な全身投与経路は、部分的には、ある特定の投与経路に関連した代謝変換経路に対する物質感受性を説明するように決定されることが理解されると考えられる。例えば、ペプチド物質は、最も適切には、経口以外の経路によって投与することができる。
本明細書で使用する「局所」という用語は、目的の限局作用の部位の中に、または目的の限局作用の部位の周囲に薬物を適用することを包含し、例えば、皮膚または他の患部組織への局部送達、眼送達、くも膜下腔内(IT)、脳室内(ICV)、関節内、洞内、頭蓋内、もしくは小胞内の投与、留置、または灌注を含んでもよい。局所投与は、低用量の投与が全身副作用を回避するために、ならびに局所送達部位に活性物質を送達および濃縮するタイミングをより正確に制御するために好ましい場合がある。局所投与は、代謝、血流などの患者間のばらつきに関係なく標的部位において既知濃度を供給する。改善された投与量制御は直接的な送達方法によっても提供される。
予防用途では、MASP-2阻害物質(例えば、MASP-2阻害抗体)を含む薬学的組成物は、線維症および/もしくは炎症によって引き起こされるかもしくは悪化する疾患もしくは障害にかかりやすい対象、またはそうでなければ、これを発症するリスクがある対象に、線維症および/または炎症を阻害し、それによって、状態の症状を発症するリスクを排除または低減するために十分な量で投与される。一部の態様において、薬学的組成物は、線維症および/もしくは炎症によって引き起こされるかもしくは悪化する疾患もしくは障害に罹患していると疑われる対象、またはこれに既に罹患している対象に、状態の症状を軽減する、または少なくとも部分的に低減するために十分な治療的有効量で投与される。予防レジメンおよび治療レジメンの両方において、MASP-2阻害物質を含む組成物は、対象において十分な治療アウトカムが得られるまで、いくつかの投与量に分けて投与されてもよい。本発明のMASP-2阻害性組成物の適用は、線維症および/もしくは炎症に関連する急性状態の処置の場合は組成物の単回投与によって、または限定された一連の投与によって行われてもよい。または、組成物は、線維症および/または炎症に関連する慢性状態の処置の場合は長期間にわたって定期的な間隔で投与されてもよい。
以下の実施例は、本発明の実施について意図された最良の形態の単なる例示であり、本発明を限定すると解釈してはならない。本明細書中の全ての文献引用が明確に参照により組み入れられる。
本実施例は、MASP-2が欠損しているが(MASP-2-/-)MAp19は十分な(MAp19+/+)マウス系統の生成について述べる。
本実施例はレクチン経路を介した補体活性化にはMASP-2が必要であることを証明する。
レクチン経路特異的C4切断アッセイ法:C4切断アッセイ法は、Petersen, S.V., et al., J. Immunol Methods 257:107(2001)によって述べられており、L-フィコリンに結合する黄色ブドウ球菌由来リポテイコ酸(LTA)に起因するレクチン経路活性化を測定する。下記のようにプレートをLPSおよびマンナンまたはザイモサンでコーティングした後に、MASP-2-/-マウスに由来する血清を添加することによって、Petersen et al., (2001)に記載のアッセイ法がMBLを介したレクチン経路活性化を測定するように適合化された。このアッセイ法を、古典経路によるC4切断の可能性を取り除くようにも変更した。これは、レクチン経路認識成分とそのリガンドとの高親和性結合を可能にするが、内因性C4の活性化を阻止し、それによって、C1複合体を解離することによって古典経路の関与を排除する、1M NaClを含有する試料希釈緩衝液を使用することによって達成された。簡単に述べると、変更されたアッセイ法では、血清試料(高塩(1M NaCl)緩衝液で希釈した)をリガンドコーティングプレートに添加した後に、生理学的濃度の塩を含む緩衝液に溶解した一定量の精製C4を添加した。MASP-2を含有する結合した認識複合体はC4を切断し、その結果、C4bが沈着する。
(1)Nunc Maxisorbマイクロタイタープレート(Maxisorb(登録商標), Nunc, カタログ番号442404, Fisher Scientific)を、コーティング緩衝液(15mM Na2CO3, 35mM NaHCO3, pH9.6)で希釈した1μg/mlマンナン(M7504 Sigma)または他の任意のリガンド(例えば、以下の列挙したリガンド)でコーティングした。
a.マンナン(100μlコーティング緩衝液中に1μg/ウェルのマンナン(M7504 Sigma));
b.ザイモサン(100μlコーティング緩衝液中に1μg/ウェルのザイモサン(Sigma));
c.LTA(100μlコーティング緩衝液中に1μg/ウェルまたは20μlメタノール中に2μg/ウェル);
d.コーティング緩衝液中に1μgのH-フィコリン特異的Mab 4H5;
e.エロコッカス・ビリダンス(Aerococcus viridans)に由来するPSA(100μlコーティング緩衝液中に2μg/ウェル);
f.コーティング緩衝液中に100μl/ウェルのホルマリン固定黄色ブドウ球菌DSM20233(OD550=0.5)。
MASP-2の非存在がMASP-2-/-マウスにおけるレクチン経路依存性C4活性化消失の直接の原因であることを証明するために、血清試料への組換えMASP-2タンパク質の添加の効果を前記のC4切断アッセイ法において調べた。機能的に活性なマウスMASP-2組換えタンパク質および触媒不活性マウスMASP-2A(セリンプロテアーゼドメイン中の活性部位セリン残基がアラニン残基で置換された)組換えタンパク質を以下の実施例3に記載のように産生および精製した。4匹のMASP-2-/-マウスからプールされた血清を、漸増タンパク質濃度の組換えマウスMASP-2または不活性組換えマウスMASP-2Aとプレインキュベートし、C4コンバターゼ活性を前記のようにアッセイした。
本実施例は、組換え完全長ヒトMASP-2、ラットおよびマウスのMASP-2、MASP-2に由来するポリペプチド、ならびに触媒不活化変異型MASP-2の組換え発現およびタンパク質産生について述べる。
ヒトMASP-2の完全長cDNA配列(SEQ ID NO:4)を、CMVエンハンサー/プロモーター領域の制御下で真核生物発現を駆動する哺乳動物発現ベクターpCI-Neo(Promega)にもサブクローニングした(Kaufman R.J. et al., Nucleic Acids Research 19:4485-90, 1991; Kaufman, Methods in Emymology, 185:537-66(1991)に記載)。完全長マウスcDNA(SEQ ID NO:50)およびラットMASP-2 cDNA(SEQ ID NO:53)をそれぞれpED発現ベクターにサブクローニングした。次いで、Maniatis et al., 1989に記載の標準的なリン酸カルシウムトランスフェクション手順を用いて、MASP-2発現ベクターを、付着性のチャイニーズハムスター卵巣細胞株DXB1にトランスフェクトした。これらの構築物でトランスフェクトされた細胞は非常にゆっくりと増殖した。このことは、コードされたプロテアーゼが細胞傷害性であることを意味する。
原理:認識小成分MBLまたはフィコリン(L-フィコリン、H-フィコリン、もしくはM-フィコリンのいずれか)がそれぞれの炭水化物パターンに結合した後に、MASP-2は自己触媒切断によって活性化される。血清からのMASP-2の単離手順中に、または組換え発現後の精製中に、MASP-2を活性化する自己触媒切断が起こることが多い。抗原として使用するための、より安定したタンパク質調製物を得るために、ラットではプロテアーゼドメインの触媒三残基(catalytic triad)に存在するセリン残基をアラニン残基で(SEQ ID NO:55 Ser617からAla617)、またはマウスでは(SEQ ID NO:52 Ser617からAla617)で;ヒトでは(SEQ ID NO:6 Ser618からAla618)で置換することによって、MASP-2Aと呼ばれる触媒不活性型MASP-2を作製した。
MASP-2の様々なドメインを分泌させるために、MASP-2シグナルペプチド(SEQ ID NO:5の残基1-15)を用いて以下の構築物を作製する。MASP-2(SEQ ID NO:6)の残基1〜121をコードする領域(N末端CUBIドメインに対応する)を増幅するPCRによって、ヒトMASP-2 CUBIドメイン(SEQ ID NO:8)を発現する構築物を作製する。MASP-2(SEQ ID NO:6)の残基1〜166をコードする領域(N末端CUBIEGFドメインに対応する)を増幅するPCRによって、ヒトMASP-2 CUBIEGFドメイン(SEQ ID NO:9)を発現する構築物を作製する。MASP-2(SEQ ID NO:6)の残基1〜293をコードする領域(N末端CUBIEGFCUBIIドメインに対応する)を増幅するPCRによって、ヒトMASP-2 CUBIEGFCUBIIドメイン(SEQ ID NO:10)を発現する構築物を作製する。確立されたPCR法に従って、VentRポリメラーゼおよび鋳型としてpBS-MASP-2を用いたPCRによって前述のドメインを増幅する。センスプライマーの5'プライマー配列
は、PCR産物の5'末端にBamHI制限部位(下線)を導入する。以下の表5に示した、それぞれのMASP-2ドメインのアンチセンスプライマーは、それぞれのPCR産物の末端に停止コドン(太字体)の後にEcoRI部位(下線)を導入するように設計されている。DNA断片を増幅したら、BamHIおよびEcoRIで消化し、pFastBac1ベクターの対応する部位にクローニングする。結果として生じた構築物を制限酵素マッピングによって特徴決定し、dsDNA配列決定によって確認する。
標準的なリン酸カルシウムトランスフェクション手順(Maniatis et al., 1989)を用いて、前記のMASP-2発現構築物およびMASP-2A発現構築物をDXB1細胞にトランスフェクトした。調製物が他の血清タンパク質で確実に汚染されないようにするために、MASP-2Aを無血清培地中で産生させた。1日おきに(計4回)、培地をコンフルエント細胞から回収した。組換えMASP-2Aレベルの平均は、3種類の種それぞれについて培地1リットルにつき約1.5mgであった。
組換えMASP-2およびMASP2A由来ポリペプチドを産生するための別の方法は、Thielens, N.M., et al., J. Immunol 166:5068-5077, 2001に記載されている。簡単に述べると、ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)昆虫細胞(Novagen, Madison, WIから得たReady-Plaque Sf9細胞)を、50IU/mlペニシリンおよび50mg/mlストレプトマイシン(Life Technologies)を添加したSf900II無血清培地(Life Technologies)中で増殖および維持する。イラクサギンウワバ(Trichoplusia ni)(High Five)昆虫細胞(Jadwiga Chroboczek, Institut de Biologie Structurale, Grenoble, Franceにより提供された)を、50 IU/mlペニシリンおよび50mg/mlストレプトマイシンで添加した、10%FCS(Dominique Dutscher, Brumath, France)を含有するTC100培地(Life Technologies)中で維持する。組換えバキュロウイルスを、Bac-to-Bacシステム(登録商標)(Life Technologies)を用いて生成する。バクミドDNAを、Qiagen midiprep精製システム(Qiagen)を用いて精製し、製造業者のプロトコールに記載のようにSf900 II SFM培地(Life Technologies)に溶解したセルフェクション(cellfectin)を用いてSf9昆虫細胞をトランスフェクトするために使用する。組換えウイルス粒子を4日後に収集し、ウイルスプラークアッセイ法によって滴定し、King and Possee, The Baculovirus Expression System:A Laboratory Guide, Chapman and Hall Ltd., London, pp.111-114, 1992に記載のように増幅する。
本実施例はMASP-2ポリペプチドに対するポリクローナル抗体を作製する方法について述べる。
MASP-2抗原:以下の単離されたMASP-2ポリペプチドを用いてウサギを免疫することによって、ポリクローナル抗ヒトMASP-2抗血清を作製する:血清から単離されたヒトMASP-2(SEQ ID NO:6);実施例3に記載の組換えヒトMASP-2(SEQ ID NO:6)、不活性プロテアーゼドメイン(SEQ ID NO:13)を含有するMASP-2A;ならびに前記の実施例3に記載のように発現された、組換えCUBI(SEQ ID NO:8)、CUBEGFI(SEQ ID NO:9)、およびCUBEGFCUBII(SEQ ID NO:10)。
本実施例は、ラットMASP-2ポリペプチドまたはヒトMASP-2ポリペプチドに対するマウスモノクローナル抗体を作製するための方法について述べる。
雄A/Jマウス(Harlan, Houston, Tex.)、8〜12週齢に、完全フロイントアジュバント(Difco Laboratories, Detroit, Mich.)を含む200μlのリン酸緩衝食塩水(PBS)pH7.4に溶解したヒトまたはラットのrMASP-2またはrMASP-2Aポリペプチド(実施例3に記載のように作った)100μgを皮下注射する。2週間の間隔で2回、マウスに、不完全フロイントアジュバントに溶解したヒトまたはラットのrMASP-2またはrMASP-2Aポリペプチド50μgを皮下注射する。4週目に、マウスに、PBSに溶解したヒトまたはラットのrMASP-2またはrMASP-2Aポリペプチド50μgを注射し、4日後に融合する。
前記のMASP-2 ELISAアッセイ法の試験において陽性と判定された培養上清を、MASP-2に対するMASP-2阻害物質の結合親和性を決定するために結合アッセイ法において試験することができる。阻害物質が補体系の他の抗原に結合するかどうか判定するために類似アッセイ法も使用することができる。
本実施例は、ヒト化マウス抗MASP-2抗体および抗体断片の生成および作製について述べる。
RNAzolを用いて製造業者のプロトコール(Biotech, Houston, Tex.)に従って、総RNAを、抗MASP-2 MoAbを分泌するハイブリドーマ細胞(実施例7に記載のように得た)から単離する。プライマーとしてオリゴdTを用いて第一鎖cDNAを総RNAから合成する。免疫グロブリン定常C領域に由来する3'プライマー、および5'プライマーとしてリーダーペプチドまたはマウスVH遺伝子もしくはVK遺伝子の最初のフレームワーク領域に由来する縮重プライマーセットを用いてPCRを行う。アンカーPCRは、Chen and Platsucas(Chen, P.F., Scand. J. Immunol. 35:539-549, 1992)に記載のように行う。VK遺伝子をクローニングするために、Not1-MAK1プライマー
を用いて二本鎖cDNAを調製する。アニーリングされたアダプター
を二本鎖cDNAの5'末端および3'末端の両方に連結する。3'末端にあるアダプターをNot1消化によって除去する。次いで、消化産物を、5'プライマーとしてAD1オリゴヌクレオチドおよび3'プライマーとしてMAK2
を使用するPCRにおける鋳型として使用する。約500bpのDNA断片をpUC19にクローニングする。クローニングされた配列が、予想されたマウス免疫グロブリン定常領域を含むことを確認するために、配列分析用に、いくつかのクローンを選択する。Not1-MAK1およびMAK2オリゴヌクレオチドはVK領域に由来し、それぞれ、Cκ遺伝子の最初の塩基対から182bpおよび84bp下流にある。完全なVKおよびリーダーペプチドを含むクローンを選択する。
を用いて二本鎖cDNAを調製する。アニーリングされたアダプターAD1およびAD2を、二本鎖cDNAの5'末端および3'末端の両方に連結する。3'末端にあるアダプターをNot1消化によって除去する。消化産物を、プライマーとしてAD1オリゴヌクレオチドおよびMAG2
を使用するPCRにおける鋳型として使用する。長さが500〜600bpのDNA断片をpUC19にクローニングする。Notl-MAG1およびMAG2オリゴヌクレオチドはマウスCγ.7.1領域に由来し、それぞれ、マウスCγ.7.1遺伝子の最初の塩基対から180bp下流および93bp下流にある。完全なVHおよびリーダーペプチドを含むクローンを選択する。
Kozakコンセンサス配列をヌクレオチド配列の5'末端に付加し、スプライスドナーを3'末端に添加するためのPCR反応の鋳型として、前記のクローニングされたVH遺伝子およびVK遺伝子を使用する。PCRエラーが存在しないことを確認するために配列を分析した後に、VH遺伝子およびVK遺伝子を、それぞれ、ヒトC.γ1を含有する発現ベクターカセットおよびヒトC.κを含有する発現ベクターカセットに挿入して、pSV2neoVH-huCγ1およびpSV2neoV-huCγを得る。重鎖ベクターおよび軽鎖ベクターのCsCl勾配精製プラスミドDNAを用いて、エレクトロポレーションによってCOS細胞をトランスフェクトする。48時間後に、約200ng/mlのキメラIgGの存在を確認するために、培養上清をELISAによって試験する。細胞を回収し、総RNAを調製する。プライマーとしてオリゴdTを用いて、総RNAから第一鎖cDNAを合成する。Fd DNA断片およびκDNA断片を生成するために、このcDNAをPCRにおける鋳型として使用する。Fd遺伝子の場合、5'プライマーとして
およびCH1由来3'プライマー
を用いてPCRを行う。DNA配列は、ヒトIgG1の完全なVHドメインおよびヒトCH1ドメインを含有することが確認される。適切な酵素で消化した後に、Fd DNA断片を、発現ベクターカセットpSV2dhfr-TUSのHindIII制限部位およびBamHI制限部位に挿入して、pSV2dhfrFdを得る。pSV2プラスミドは市販されており、様々な供給源に由来するDNAセグメントからなる。pBR322DNA(薄い線)は、pBR322のDNA複製起点(pBRori)およびラクタマーゼアンピシリン耐性遺伝子(Amp)を含有する。幅広のハッチングによって表され、印が付けられているSV40 DNAは、SV40 DNA複製起点(SV40ori)、初期プロモーター(dhfr遺伝子およびneo遺伝子の5'側)、ならびにポリアデニル化シグナル(dhfr遺伝子およびneo遺伝子の3'側)を含有する。SV40由来ポリアデニル化シグナル(pA)もFd遺伝子の3'末端に配置される。
およびCK由来3'プライマー
を用いてPCRを行う。DNA配列は、完全なVK領域およびヒトCK領域を含有することが確認される。適切な制限酵素を用いた消化後に、κDNA断片を発現ベクターカセットpSV2neo-TUSのHindIII制限部位およびBamHI制限部位に挿入して、pSV2neoKを得る。Fd遺伝子およびκ遺伝子の発現は、HCMV由来エンハンサーおよびプロモーターエレメントによって駆動される。Fd遺伝子は、鎖間ジスルフィド結合に関与するシステインアミノ酸残基を含まないので、この組換えキメラFabは、非共有結合により連結された重鎖および軽鎖を含有する。このキメラFabはcFabと呼ばれる。
キメラ抗MASP-2 IgGを分泌する細胞株を生成するために、NSO細胞を、エレクトロポレーションによってpSV2neoVH-huC.γ1およびpSV2neoV-huCκの精製プラスミドDNAでトランスフェクトする。トランスフェクト細胞を、0.7mg/ml G418の存在下で選択する。細胞を、血清含有培地を用いて250mlスピナーフラスコ中で増殖させる。
キメラ抗MASP-2 Fabを分泌する細胞株を生成するために、CHO細胞を、エレクトロポレーションによってpSV2dhfrFd(またはpSV2dhfrFd/9aa)およびpSV2neoκの精製プラスミドDNAでトランスフェクトする。トランスフェクト細胞をG418およびメトトレキセートの存在下で選択する。選択された細胞株を漸増濃度のメトトレキセートの中で増幅する。細胞を限界希釈によってシングルセルサブクローニングする。次いで、高産生シングルセルサブクローニング細胞株を、無血清培地を用いて100mlスピナーフラスコ中で増殖させる。
本実施例は、L-フィコリン/P35、H-フィコリン、M-フィコリン、またはマンナンを介したMASP-2依存性補体活性化を遮断することができるMASP-2阻害物質を同定するための機能スクリーニングとして用いられるインビトロC4切断アッセイ法について述べる。
以下のアッセイ法は、野生型マウスおよびMASP-2-/-マウスにおける古典経路活性化の存在を証明する。
以下のアッセイ法を用いて、免疫複合体によって古典経路が開始する条件下でMASP-2阻害物質の効果を分析することによって、MASP-2阻害物質が古典経路を遮断するかどうか試験する。
本実施例はMASP-2活性を遮断する高親和性抗MASP-2 Fab2抗体断片の特定について述べる。
1.レクチン経路C3コンバターゼ形成の阻害を測定するためのアッセイ法:
背景:レクチン経路C3コンバターゼは、C3を2つの強力な炎症誘発断片であるアナフィラトキシンC3aおよびオプソニンC3bにタンパク分解によって切断する酵素複合体(C4bC2a)である。C3コンバターゼの形成は、炎症を媒介する点でレクチン経路の重要な段階であるように思われる。MASP-2はレクチン経路C3コンバターゼ(C4bC2a)の構造成分ではない。従って、抗MASP-2抗体(またはFab2)は、既にあるC3コンバターゼの活性を直接阻害しない。しかしながら、レクチン経路C3コンバターゼを構成する2つのタンパク質成分(C4b、C2a)を生成するために、MASP-2セリンプロテアーゼ活性が必要とされる。従って、MASP-2機能活性を阻害する抗MASP-2 Fab2(すなわち、遮断抗MASP-2 Fab2)はレクチン経路C3コンバターゼの新規形成を阻害する。C3は、その構造の一部として、珍しく、かつ高反応性のチオエステル基を含有する。このアッセイ法ではC3がC3コンバターゼによって切断されると、C3b上のチオエステル基は、エステル結合またはアミド結合を介してプラスチックウェルの底に固定化された巨大分子上のヒドロキシル基またはアミノ基と共有結合を形成することができ、従って、ELISAアッセイ法におけるC3bの検出が容易になる。
96ウェルCostar Medium Bindingプレートを、1μg/50μl/ウェルで、50mM炭酸緩衝液、pH9.5で希釈したマンナンと5℃で一晩インキュベートした。一晩のインキュベーション後、200μl PBSで各ウェルを3回洗浄した。次いで、ウェルを、PBSに溶解した100μl/ウェルの1%ウシ血清アルブミンでブロックし、穏やかに混合しながら室温で1時間インキュベートした。次いで、各ウェルを200μlのPBSで3回洗浄した。抗MASP-2 Fab2試料を、5Cで、Ca++およびMg++を含有するGVB緩衝液(4.0mMバルビタール、141mM NaCl、1.0mM MgCl2、2.0mM CaCl2、0.1%ゼラチン、pH7.4)で選択された濃度まで希釈した。0.5%ラット血清を5℃で前記の試料に添加し、100μlを各ウェルに移した。プレートに蓋をし、補体活性化を可能にするために37C水浴中で30分間インキュベートした。37℃水浴から、氷と水の混合物を含む容器にプレートを移すことによって、反応を止めた。各ウェルを、PBS-Tween20(0.05%Tween20を含むPBS)で200μlで5回洗浄し、次いで、200μlのPBSで2回洗浄した。2.0mg/mlウシ血清アルブミンを含有するPBSに溶解した100μl/ウェルの一次抗体(ウサギ抗ヒトC3c、DAKO A0062)1:10,000希釈液を添加し、穏やかに混合しながら室温で1時間インキュベートした。各ウェルを5×200μlのPBSで洗浄した。2.0mg/mlウシ血清アルブミンを含有するPBSに溶解した、100μl/ウェルの二次抗体(ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギIgG, American Qualex A102PU)1:10,000希釈液を添加し、シェーカーに載せて穏やかに混合しながら室温で1時間インキュベートした。各ウェルをPBSで200μlで5回洗浄した。100μl/ウェルのペルオキシダーゼ基質TMB(Kirkegaard & Perry Laboratories)を添加し、室温で10分間インキュベートした。100μl/ウェルの1.0M H3PO4を添加することによってペルオキシダーゼ反応を止め、OD450を測定した。
背景:MASP-2のセリンプロテアーゼ活性は高度に特異的であり、MASP-2のタンパク質基質はC2およびC4の2種類しか同定されていない。C4の切断によってC4aおよびC4bが生成される。抗MASP-2 Fab2は、C4切断に直接関与するMASP-2上の構造エピトープ(例えば、C4のMASP-2結合部位;MASP-2セリンプロテアーゼ触媒部位)に結合し、それによって、MASP-2のC4切断機能活性を阻害する可能性がある。
背景:MASP-2は、通常、特異的レクチン分子(マンノース結合タンパク質(MBL)およびフィコリン)も含むMASP-2二量体複合体として血漿中に存在する。従って、抗MASP-2 Fab2と生理学的に関連する形態のMASP-2との結合の研究に興味があるのであれば、精製組換えMASP-2ではなく、Fab2と血漿中の「天然」MASP-2との相互作用が用いられる結合アッセイ法を開発することが重要である。この結合アッセイ法では、最初に、10%ラット血清に由来する「天然」MASP-2-MBL複合体をマンナンコーティングウェルに固定化した。次いで、標準的なELISA法を用いて、固定化「天然」MASP-2に対する様々な抗MASP-2 Fab2の結合親和性を研究した。
ELISAスクリーニングのために、高親和性でラットMASP-2タンパク質と反応した約250個の異なるFab2を選んだ。異なる抗体のユニークさを決定するために、これらの高親和性Fab2を配列決定した。さらなる分析のために、50個のユニークな抗MASP-2抗体を精製した。それぞれの精製Fab2抗体250μgを、MASP-2結合親和性の特徴決定および補体経路の機能試験に使用した。この分析の結果を以下の表6に示した。
本実施例は、実施例10に記載のように生成された遮断抗ラットMASP-2 Fab2抗体のいくつかのエピトープマッピングについて述べる。
図10に示したように、全てN末端6×Hisタグを有する以下のタンパク質を、pED4ベクターを用いてCHO細胞において発現させた:
ラットMASP-2A、活性中心にあるセリンをアラニンに変えることによって不活性化された完全長MASP-2タンパク質(S613A);
ラットMASP-2K、自己活性化を低下させるように変えられた完全長MASP-2タンパク質(R424K);
CUBI-II、CUBIドメイン、EGF様ドメイン、およびCUBIIドメインしか含まないラットMASP-2 N末端断片;ならびに
CUBI/EGF様、CUBIドメインおよびEGF様ドメインしか含まないラットMASP-2 N末端断片。
前述したおよび図10に示した5個の組換えMASP-2ポリペプチドの段階希釈液(ならびにCCPII-セリンプロテアーゼポリペプチドの陰性対照としてチオレドキシンポリペプチド)をニトロセルロース膜上にスポットした。スポットされたタンパク質の量は5倍段階で100ng〜6.4pgであった。後の実験において、スポットされたタンパク質の量は、再度、5倍段階で50ng〜16pgであった。膜を、TBS(ブロッキング緩衝液)に溶解した5%スキムミルク粉末でブロックし、次いで、ブロッキング緩衝液(5.0mM Ca2+を含有する)に溶解した1.0μg/mlの抗MASP-2 Fab2とインキュベートした。結合しているFab2を、HRP結合抗ヒトFab(AbD/Serotec;1/10,000に希釈した)およびECL検出キット(Amersham)を用いて検出した。1枚の膜を、陽性対照としてポリクローナルウサギ抗ヒトMASP-2 Ab(Stover et al., J Immunol 163:6848-59(1999)に記載)とインキュベートした。この場合、結合しているAbを、HRP結合ヤギ抗ウサギIgG(Dako; 1/2,000に希釈した)を用いて検出した。
ELISAプレートを、炭酸緩衝液(pH9.0)に溶解した1.0μg/ウェルの組換えMASP-2AまたはCUBI-IIポリペプチドで4℃において一晩コーティングした。ウェルを、TBSに溶解した1%BSAでブロックし、次いで、5.0mM Ca2+を含有するTBSに溶解した抗MASP-2 Fab2の段階希釈液を添加した。プレートをRTで1時間インキュベートした。TBS/tween/Ca2+で3回洗浄した後、TBS/Ca2+で1/10,000に希釈したHRP結合抗ヒトFab(AbD/Serotec)を添加し、プレートをRTでさらに1時間インキュベートした。結合している抗体を、TMBペルオキシダーゼ基質キット(Biorad)を用いて検出した。
Fab2と様々なMASP-2ポリペプチドとの反応性を証明したドットブロット分析の結果を以下の表7に示した。表7に示した数値は、ほぼ最大半量のシグナル強度を得るのに必要とされる、スポットされたタンパク質の量を示す。示したように、(チオレドキシン融合パートナー単独を除く)全てのポリペプチドが、陽性対照Ab(ポリクローナル抗ヒトMASP-2血清、ウサギにおいて産生された)によって認識された。
本実施例は、免疫系の古典的(C1q依存的)経路成分を完全な状態のままにしておきながら、MASP-2に結合し、かつレクチンを介した補体活性化を阻害する完全ヒトscFv抗体をファージディスプレイを用いて同定することについて述べる。
ファージディスプレイライブラリーをスクリーニングすることによって完全ヒト高親和性MASP-2抗体を同定した。抗体の可変軽鎖断片および可変重鎖断片をscFv形式および完全長IgG形式で単離した。ヒトMASP-2抗体は、免疫系の古典的(C1q依存的)経路成分を完全な状態のままにしておきながら、レクチン経路を介した補体経路活性化に関連する細胞損傷を阻害するために有用である。一部の態様において、このMASP-2阻害抗体は、以下の特徴を有する:(a)ヒトMASP-2に対する親和性が高い(例えば、KD 10nM以下)、および(b)IC50 30nM以下で90%ヒト血清中でMASP-2依存性補体活性を阻害すること。
完全長触媒不活性MASP-2の発現:
ヒトMASP-2ポリペプチドをコードするヒトMASP-2完全長cDNA配列(SEQ ID NO:4)とリーダー配列(SEQ ID NO:5)を哺乳動物発現ベクターpCI-Neo(Promega)にサブクローニングした。哺乳動物発現ベクターpCI-Neo(Promega)は、CMVエンハンサー/プロモーター領域の制御下で真核生物において発現を駆動する(Kaufman R.J. et al., Nucleic Acids Research 19:4485-90, 1991; Kaufman, Methods in Enzymology, 185:537-66 (1991)に記載)。
ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域配列および重鎖可変領域配列のファージディスプレイライブラリーを抗原パニングに供し、その後に、ヒトMASP-2タンパク質に対する高親和性scFv抗体を同定するために自動抗体スクリーニングおよび選択を行った。HIS-タグ化MASP-2Aまたはビオチン-タグ化MASP-2Aに対するscFvファージライブラリーパニングを3回行った。3回目のパニングを最初にMBLで溶出させ、次いでTEA(アルカリ性)で溶出させた。標的MASP-2Aに対するscFv断片を示すファージの特異的濃縮をモニタリングするために、固定化MASP-2Aに対するポリクローナルファージELISAを行った。3回目のパニングからのscFv遺伝子をpHOG発現ベクターにクローニングし、MASP-2Aに対する特異的クローンを探すためにスモールスケールフィルタースクリーニングに供した。
レクチン経路C3コンバターゼ形成の阻害を測定する機能アッセイ法を用いて、MASP-2 scFv候補クローンの「ブロッキング活性」を評価した。レクチン経路C3コンバターゼを構成する2つのタンパク質成分(C4b、C2a)を生成するためにはMASP-2セリンプロテアーゼ活性が必要とされる。従って、MASP-2機能活性を阻害するMASP-2 scFv(すなわち、ブロッキングMASP-2 scFv)はレクチン経路C3コンバターゼの新規形成を阻害する。C3は、その構造の一部として珍しい高反応性のチオエステル基を含有する。このアッセイ法においてC3コンバターゼによりC3が切断されると、C3b上にあるチオエステル基は、エステル結合またはアミド結合を介して、プラスチックウェルの底に固定化された高分子上にあるヒドロキシル基またはアミノ基と共有結合を形成することができ、従って、ELISAアッセイ法におけるC3b検出が容易になる。
前記のように同定した45個の候補クローンを発現させ、精製し、同じストック濃度まで希釈し、確実に全クローンに等量の緩衝液があるように、Ca++およびMg++を含有するGVB緩衝液(4.0mMバルビタール、141mM NaCl、1.0mM MgCl2、2.0mM CaCl2、0.1%ゼラチン、pH7.4)で再希釈した。scFvクローンをそれぞれ、2μg/mLの濃度で3つ組で試験した。陽性対照はOMS100 Fab2であり、0.4μg/mLで試験した。scFv/IgGクローンの存在下および非存在下でC3c形成をモニタリングした。
カットオフ基準に基づいて、合計13個のクローンがMASP-2活性を妨げることが見出された。>50%の経路抑制を生じた13個全てのクローンを選択および配列決定して、10個のユニークなクローンを得た。10個全てのクローンが同じ軽鎖サブクラス、λ3を有することが見出されたが、3つの異なる重鎖サブクラス:VH2、VH3、およびVH6を有することが見出された。機能アッセイ法において、10個の候補scFvクローンから5個が、0.5%ヒト血清を用いて、25nM目標基準よりも少ないIC50nM値を示した。
方法:
膜侵襲複合体(MAC)沈着に及ぼすOMS646の影響を、レクチン経路、古典経路、および第二経路の経路特異的条件を用いて分析した。この目的のために、Wieslab Comp300補体スクリーニングキット(Wieslab, Lund, Sweden)を製造業者の説明書に従って使用した。
図12Aは、レクチン経路特異的アッセイ条件下、抗MASP-2抗体(OMS646)の存在下または非存在下でのMAC沈着レベルを図示する。図12Bは、古典経路特異的アッセイ条件下、抗MASP-2抗体(OMS646)の存在下または非存在下でのMAC沈着レベルを図示する。図12Cは、第二経路特異的アッセイ条件下、抗MASP-2抗体(OMS646)の存在下または非存在下でのMAC沈着レベルを図示する。
マウスにおける28日間の単回投与PK/PD試験においてOMS646の薬物動態学(PK)および薬物動力学(PD)を評価した。この試験では、5mg/kgおよび15mg/kgの用量レベルの皮下(SC)投与OMS646ならびに5mg/kgの用量レベルの静脈内(IV)投与OMS646を試験した。
本実施例は、MASP-2に特異的に結合する1つまたは複数のCDRを含む重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域と、少なくとも1つのSGMIコアペプチド配列を含む、MASP-2を阻害する組換え抗体(SGMIペプチド含有MASP-2抗体またはその抗原結合断片とも呼ばれる)の作製について説明する。
SGMI-2と呼ばれるMASP-2特異的阻害因子の作製は、Heja et al., J Biol Chem 287:20290 (2012)およびHeja et al., PNAS 109:10498 (2012)に記載されている。これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。SGMI-2は、プロテアーゼ結合ループの8つの位置のうち6つが完全にランダム化されたサバクトビバッタ(Schistocerca gregaria)プロテアーゼインヒビター2変種のファージライブラリーから選択された36アミノ酸ペプチドである。それに続くインビトロ進化によって、KI値が一桁のnMである単一特異的阻害因子が得られた(Heja et al., J. Biol. Chem. 287:20290, 2012)。構造研究から、最適化されたプロテアーゼ結合ループは、2つの阻害因子の特異性を規定する一次結合部位を形成することが明らかになった。拡大された二次結合領域および内部結合領域のアミノ酸配列は2つの阻害因子に共通して見られ、接触境界面に寄与する(Heja et al., 2012. J. Biol. Chem. 287:20290)。機構的に、SGMI-2は古典経路に影響を及ぼすことなく補体活性化のレクチン経路を遮断する(Heja et al., 2012. Proc. Natl. Acad. Sci. 109:10498)。
4種類の例示的なSGMI-2ペプチド含有MASP-2抗体をコードするように発現構築物を作製した。ここでは、SGMI-2ペプチドを、代表的なMASP-2阻害抗体OMS646の重鎖または軽鎖のN末端またはC末端と融合した(実施例12に記載のように作製した)。
表10の略語:
「H-N」=重鎖のアミノ末端
「H-C」=重鎖のカルボキシル末端
「L-N」=軽鎖のアミノ末端
「L-C」=軽鎖のカルボキシル末端
「M2」=MASP-2 abスキャフォールド(代表的なOMS646)
[491aaタンパク質、aa1〜36=SGMI-2(下線)、aa37〜46=リンカー(イタリック体);aa47〜164=MASP-2 ab番号6の重鎖可変領域(下線);aa165〜491=ヒンジ変異のあるIgG4定常領域]
[491aaタンパク質、aa1〜118=MASP-2 ab番号6の重鎖可変領域(下線);aa119〜445=ヒンジ変異のあるIgG4定常領域;aa446〜451=1番目のリンカー(イタリック体);aa452〜487=SGMI-2;aa488〜491=2番目のリンカー(イタリック体)]
[258aaタンパク質、aa1〜36=SGMI-2(下線);aa37〜46=リンカー(イタリック体);aa47〜152=MASP-2 ab番号6の軽鎖可変領域(下線);aa153〜258=ヒトIgλ定常領域]
[258aaタンパク質、aa1〜106=MASP-2 ab番号6の軽鎖可変領域(下線);aa107〜212=ヒトIgλ定常領域;aa213〜218=1番目のリンカー;aa219〜254=SGMI-2;aa255〜258=2番目のリンカー]
4種類のMASP-2-SGMI-2融合抗体構築物をExpi293F細胞(Invitrogen)において一過的に発現させ、プロテインAアフィニティクロマトグラフィーによって精製し、下記で説明するように、C3b沈着を阻害するかどうかマンナンコーティングビーズアッセイ法において10%正常ヒト血清中で試験した。
MASP-2-SGMI-2融合抗体がレクチン経路を阻害するかどうか、マンナンコーティングビーズ上でのC3b沈着アッセイ法において評価した。このアッセイ法は、フローサイトメトリーによって活性の程度を求め、Wieslab(登録商標)アッセイ法よりも高い分解能を提供する。レクチン経路ビーズアッセイ法を以下の通りに行った。マンナンを炭酸塩-重炭酸緩衝液(pH9.6)中で7μM直径のポリスチレンビーズ(Bangs Laboratories; Fishers, IN, USA)に4℃で一晩吸着させた。ビーズをPBSで洗浄し、10%ヒト血清、または抗体もしくは阻害因子とプレインキュベートした10%血清に曝露した。血清-ビーズ混合物を攪拌しながら室温で1時間インキュベートした。血清インキュベーション後に、ビーズを洗浄し、抗C3cウサギポリクローナル抗体(Dako North America; Carpinteria, CA, USA)およびPE-Cy5結合ヤギ抗ウサギ二次抗体(Southern Biotech; Birmingham, AL, USA)を用いた検出によってビーズ上でのC3b沈着を測定した。染色手順後に、FACSCaliburフローサイトメーターを用いてビーズを分析した。前方散乱光および側方散乱光を用いてビーズを均一な集団としてゲーティングした。C3b沈着はFL3陽性粒子として明らかであった(FL-3または「FL-3チャンネル」はサイトメーターにある3番目のチャンネルまたは赤色チャンネルを示す)。レクチン経路阻害を評価するために、各実験条件について集団の幾何平均蛍光強度(MFI)を抗体/阻害因子濃度に対してプロットした。
対照である、SGMIを含有しない「裸の」MASP-2スキャフォールド抗体(mAb番号6)は、このアッセイ法では阻害性であり、IC50値は≧3.63nMであった。これは、実施例12において観察された阻害結果と合致する。注目すべきことに、表11に示したように、試験したSGMI-2-MASP-2抗体融合は全て、このアッセイ法ではMASP-2スキャフォールド抗体の効力を改善した。このことから、結合価の増加もC3b沈着阻害に有益であり得ることが示唆される。
10%ヒト血清と、C3b沈着アッセイ法について前述したものと同じアッセイ条件を使用し、以下の変更を加えてC4b沈着アッセイ法を行った。C4b検出およびフローサイトメトリー分析は、沈着反応を抗C4bマウスモノクローナル抗体(1:500, Quidel)で染色し、PE Cy5結合二次ヤギ抗マウスF(ab’)2(1:200, Southern Biotech)で染色した後に、フローサイトメトリーで分析することによって行った。
SGMI-2を有するMASP-2-N末端抗体融合(H-M2-SGMI-2-N:IC50=0.34nM)、L-M2-SGMI-2-N:IC50=0.41nM))は両方ともMASP-2スキャフォールド抗体(HL-M2:IC50=0.78nM)と比較して効力が高かった。
C3bが沈着するかどうか、10%マウス血清を用いてマンナンコーティングビーズアッセイ法を前記のように行った。ヒト血清において観察された結果と同様に、マウス血清中で、SGMI-2を有するMASP-2融合はMASP-2スキャフォールド抗体と比較して効力が高いことが確かめられた。
本実施例の結果から、試験したSGMI-2-MASP-2抗体融合は全てMASP-2スキャフォールド抗体の効力を改善したことが証明される。
本実施例は、腎臓線維症におけるレクチン経路の役割を評価するために、MASP-2-/-欠損マウスおよびMASP-2+/+十分マウスにおける腎臓線維症の片側尿管結紮(UUO)モデルを用いて得られた結果を示す。
腎臓の線維症および炎症は後期腎臓疾患の顕著な特徴である。腎臓尿細管間質性線維症は、持続的な細胞損傷、異常な治癒、常在性腎臓細胞および浸潤腎臓細胞の活性化、サイトカイン放出、炎症、ならびに細胞外マトリックスを産生する腎臓細胞の表現型活性化を伴う進行性のプロセスである。腎臓尿細管間質性(TI)線維症は複数の腎臓病態の共通エンドポイントであり、慢性腎疾患(CKD)における進行性の腎機能障害を予防することを目的とする、可能性のある療法の重要な標的である。腎臓TI損傷は腎糸球体疾患における腎機能低下と密接な関係があり(Risdon R.A. et al., Lancet 1: 363-366, 1968; Schainuck L.I. et al, Hum Pathol 1: 631-640, 1970; Nath K.A., Am J Kid Dis 20:1-17, 1992)、CKDを特徴とする。この場合、筋線維芽細胞が蓄積し、尿細管と、管周囲の毛細血管との間にある潜在的な空間は、コラーゲンと他のプロテオグリカンで構成されるマトリックスによって占有されるようになる。TI筋線維芽細胞の起源は激しい議論の余地が残されているが、一般的に、線維症の前には、最初のうちはTリンパ球のTI蓄積を特徴とし、次いで後になってマクロファージのTI蓄積を特徴とする炎症が生じる(Liu Y. et al., Nat Rev Nephrol 7:684-696, 2011; Duffield J.S., J Clin Invest 124:2299-2306, 2014)。
実施例1に記載のようにMASP-2-/-マウスを作製し、C57BL/6と10世代にわたって戻し交配した。雄の野生型(WT)C57BL/6マウス、およびC57BL/6背景のホモ接合性MASP-2欠損(MASP-2-/-)マウスを12/12昼夜サイクルの標準化された条件下で飼育し、標準的なフードペレットを与え、食物および水を自由にとれるようにした。1群につき6匹の10週齢マウスに、1.5L/min酸素で、2.5%イソフルランで麻酔をかけた。10週齢の雄C56/BL6マウスの2つの野生型群およびMASP-2-/-群の右尿管を外科手術により結紮した。1cm側腹部切開により右腎臓を露出させた。6/0ポリグラクチン縫合糸を用いて右尿管を2箇所で完全に結紮した。手術前後に、疼痛スコアリングに応じて12時間ごとに5回までブプレノルフィン無痛法を行った。外科手術中に局所ブピバカイン麻酔薬を1回与えた。
コラーゲン沈着によって示されるような腎臓線維症の程度を測定するために、Whittaker P. et al., Basic Res Cardiol 89:397-410, 1994に記載のように、5ミクロンのパラフィン包埋腎臓切片を、コラーゲン特異的染料であるピクロシリウスレッドで染色した。簡単に述べると、腎臓切片を脱パラフィンし、再水和し、ピクリン酸の飽和水溶液500mLに溶解したピクロシリウスレッド水溶液(0.5 gmシリウスレッド, Sigma, Dorset UK)で1時間、コラーゲン染色した。スライドを酸性化水(蒸留水に溶解した0.5%氷酢酸)で2回、それぞれ5分間洗浄し、次いで、脱水およびマウントした。
腎皮質染色のパーセントを、Furness P. N. et al., J Clin Pathol 50:118-122, 1997に記載のように確かめた。簡単に述べると、24ビットカラー画像を、腎臓切片の周辺部全体を取り囲んでいる腎被膜の真下にある腎皮質の重複しない連続視野から取り込んだ。画像を取り込むごとに、NIH Imageを用いて8ビットモノクロ画像として赤色チャンネルを抽出した。切片が所定の位置に置かれていない、光を当てた顕微鏡視野の予め記録した画像を用いて、背景照明のばらつきを取り去った。染色陽性に対応する画像の領域を同定するために、画像を、ある決まった閾値にかけた。次いで、黒い画素のパーセントを計算した。このように、腎臓の周囲にある画像を全て測定した後に平均パーセントを記録して、腎臓切片にある染色領域のパーセントに対応する値を得た。
マウス腎臓における腎臓炎症および線維症に関連する、いくつかの遺伝子の発現を以下の通りに定量PCT(qPCR)によって測定した。トリゾル(登録商標)(ThermoFisher Scientific, Paisley、UK)を使用し、製造業者の説明書に従って、全RNAを腎皮質から単離した。DNA汚染を無くすために、Turbo DNA-free kit(ThermoFisher Scientific)を用いて、抽出したRNAを処理し、次いで、AMV Reverse Transcription System(Promega, Madison, WI, USA)を用いて第1鎖cDNAを合成した。TaqMan GAPDH Assay(Applied Biosystems, Paisley UK)を用いた1回のqPCR反応と、それに続くCustom TaqMan Array 96-well Plates(Life Technologies, Paisley, UK)を用いたqPCR反応によってcDNA完全性を確認した。
コラーゲンIV型α1(col4α1; Assay ID: Mm01210125_m1)
トランスフォーミング成長因子β-1(TGFβ-1; Assay ID: Mm01178820_m1);
カドヘリン1(Cdh1; Assay ID: Mm01247357_m1);
フィブロネクチン1(Fn1; Assay ID:Mm01256744_m1);
インターロイキン6(IL6; Assay ID Mm00446191_m1);
インターロイキン10(IL10; Assay ID Mm00439614_m1);
インターロイキン12a(IL12a; Assay ID Mm00434165_m1);
ビメンチン(Vim; Assay ID Mm01333430_m1);
アクチニンα1(Actn1; Assay ID Mm01304398_m1);
腫瘍壊死因子-α(TNF-α; Assay ID Mm00443260_g1)
補体成分3(C3; Assay ID Mm00437838_m1);
インターフェロンγ(Ifn-γ; Assay ID Mm01168134)
グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH; Assay ID Mm99999915_g1);
グルクロニダーゼβ(Gusβ; Assay ID Mm00446953_m1);
真核生物18S rRNA(18S; Assay ID Hs99999901_s1);
ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT; Assay ID Mm00446968_m1)
片側尿管結紮(UUO)後に、結紮された腎臓には炎症細胞、特にマクロファージが流入し、その後にすぐさま、尿細管が膨張し、近位尿細管上皮が薄くなることと並行してコラーゲンが蓄積することにより証明されるように線維症が発症した(Chevalier R. L. et al., Kidney Int 75:1145-1152, 2009を参照されたい)。
げっ歯類におけるUUOモデルは、結紮後、1〜2週間以内に、結紮された腎臓において、腎臓血流の低下、間質炎症、および急速な線維症を伴う早期の、活発な、かつ重度の損傷を誘発すると認識され、腎臓における炎症および線維症の共通の機構およびメディエーターを理解するために広範に用いられてきた(例えば、Chevalier R.L., Kidney Int 75:1145-1152, 2009; Yang H. et al., Drug Discov Today Dis Models 7:13-19, 2010を参照されたい)。
本実施例は、腎臓線維症のマウスモデルである片側尿管結紮(UUO)モデルにおける効力についてのモノクローナルMASP-2阻害抗体の分析について説明する。
複数の腎臓病態の共通エンドポイントである腎臓尿細管間質性線維症の寛解は、進行性腎臓病を予防することを目的とする治療方針の重要な目標である。腎臓病における炎症性線維促進経路を標的とする新たな治療および既存の治療がほとんど無いことを考慮すると、新たな療法を開発する差し迫った必要性がある。多くのタンパク尿性腎臓病患者が、尿細管間質性炎症と、腎機能の低下と密接に対応する進行性線維症を示す。タンパク尿そのものが、尿細管間質性炎症と、タンパク尿性腎症の発症を誘発する(Brunskill N.J. et al., J Am Soc Nephrol 15:504-505, 2004)。原発性腎臓病に関係なく、尿細管間質の炎症および線維症は進行性の腎機能低下がある患者において必ず認められ、排泄機能の低下と密接な相関関係がある(Risdon R.A. et al., Lancet 1:363-366, 1968; Schainuck L.I., et al., Hum Pathol 1: 631-640, 1970)。線維症につながる重要な共通する細胞経路を妨げる可能性のある療法には、腎臓障害において広い適用可能性があると期待される。
本試験では、雄WT C57BL/6マウスにおけるMASP-2阻害抗体(10mg/kg OMS646-SGMI-2)の効果をヒトIgG4アイソタイプ対照抗体(10mg/kg ET904)およびビヒクル対照と比較して評価した。UUO外科手術の7日前、4日前、および1日前に、そして再度、外科手術の2日後に抗体(10mg/kg)を9匹のマウスの群に腹腔内(ip)注射によって投与した。レクチン経路の機能活性を評価するために、抗体投与前と、実験が終わった時に血液試料を採取した。
コラーゲン沈着の評価:
図21は、シリウスレッドで染色された腎臓組織切片のコンピュータによる画像解析の結果を図示する。ここで、組織切片は、MASP-2阻害抗体で処置した野生型マウスおよびアイソタイプ対照抗体で処置した野生型マウスから、尿管結紮を7日間行った後に入手した。図21に示したように、MASP-2阻害抗体で処置した野生型マウスから入手した、結紮(UUO)して7日後に採取した腎臓からの組織切片は、IgG4アイソタイプ対照で処置した野生型マウスから入手した結紮された腎臓からの組織切片におけるコラーゲン沈着量と比較してコラーゲン沈着の有意な低下を示した(p=0.0477)。
コラーゲン含有量の指標として腎臓組織においてヒドロキシプロリンを測定した。ヒドロキシプロリンは、このモデルにおいて誘発される疾患の病態生理学的進行を高度に示すパラメータである。
アイソタイプ対照抗体で処置した野生型動物およびMASP-2阻害抗体で処置した野生型動物からの結紮された腎臓は活発なマクロファージ浸潤物を示した。注意深く定量しても、これらの2つの群間でマクロファージ染色領域のパーセントには有意差が無いことが明らかになった(データ示さず)。しかしながら、同じ数の浸潤マクロファージがあったのにもかかわらず、MASP-2阻害抗体を注射した動物に由来する、結紮された腎臓は、シリウスレッド染色によって判断されるように、アイソタイプ対照を注射した動物に由来する、結紮された腎臓と比較して有意に少ない線維症を示した。この結果は、MASP-2阻害抗体で処置したマウスに由来する、結紮された腎臓組織のヒドロキシルプロリンが、IgG4アイソタイプ対照mAbで処置した腎臓よりも有意に少なかったという結果と合致する。
本実施例に記載の結果から、MASP-2阻害抗体を使用すると、UUOモデルにおいて腎臓線維症からの保護が得られることが証明される。これは、MASP-2-/-マウスは野生型マウスと比較してUUOモデルの腎臓の線維症および炎症が有意に少ないことを証明した実施例14に記載の結果と合致する。本実施例の結果から、MASP-2阻害抗体で処置したマウスでは線維症が低減したことが分かる。MASP-2依存性レクチン経路活性が低下したか、または遮断された動物ではUUO腎臓の線維症が低減したという発見は極めて重要な新規の発見である。まとめると、実施例14および本実施例に示した結果から、腎臓尿細管間質性炎症、尿細管細胞損傷、線維形成促進性サイトカイン放出、および瘢痕に対するMASP-2阻害の有益な効果が証明される。腎臓線維症の緩和は依然として腎臓治療の重要な目標である。UUOモデルは進行性腎臓線維症の重大なモデルであり、MASP-2阻害抗体を使用するなど、このモデルにおいて線維症を低減する介入は、腎臓線維症を阻害または予防するために用いられる可能性が高い。UUOモデルからの結果は、腎糸球体損傷および/またはタンパク尿性尿細管損傷を特徴とする腎臓病に移すことができる可能性が高い。
本実施例は、タンパク尿性腎症におけるレクチン経路の役割を評価するために、MASP-2-/-マウスおよび野生型マウスにおいて、腎臓線維症、炎症、および尿細管間質損傷のタンパク質過負荷タンパク尿モデルを用いて得られた結果を示す。
タンパク尿は、原発性腎臓病に関係なく、腎臓線維症の発症と腎臓排泄性機能の喪失の危険因子である(Tryggvason K. et al., J Intern Med 254:216-224, 2003、Williams M., Am J. Nephrol 25:77-94, 2005)。タンパク尿性腎症という考えは、腎糸球体パームセレクティビティ(permselectivity)が損なわれた結果として生じる、近位尿細管に入る過剰なタンパク質の毒性作用を表している(Brunskill N.J., J Am Soc Nephrol 15:504-505, 2004、Baines R.J., Nature Rev Nephrol 7:177-180, 2011)。この現象は多くの腎糸球体疾患に共通して見られ、腎臓において炎症促進性の瘢痕環境をもたらし、タンパク尿性の尿細管液体によって刺激されたシグナル伝達経路調節不全の結果として、近位尿細管細胞の増殖、アポトーシス、遺伝子転写、および炎症性サイトカイン産生が変化することを特徴とする。タンパク尿性腎症は、多種多様な原発性腎臓病態に共通する進行性腎損傷の重要な一因だと一般に認められている。
実施例1に記載のようにMASP-2-/-マウスを作製し、BALB/cと10世代にわたって戻し交配した。本研究では、以下の通りにタンパク質過負荷タンパク尿モデルにおける野生型マウスおよびMASP-2-/-BALB/cマウスの結果を比較した。
タンパク尿の評価
マウスにタンパク尿が存在することを確かめるために、血清中にある総タンパク質を15日目に分析し、尿中にある総排泄タンパク質を、研究の15日目に24時間にわたって収集した尿試料中で測定した。
図25は、タンパク質過負荷研究の15日目に、以下のマウス群:(パネルA)野生型対照マウス;(パネルB)MASP-2-/-対照マウス;(パネルC)BSAで処置した野生型マウス;および(パネルD)BSAで処置したMASP-2-/-マウスから採集した代表的なH&E染色腎臓組織切片を示す。図25に示したように、同じタンパク質過負荷曝露レベルでは、MASP-2-/-過負荷群(パネルD)の組織保存の程度は野生型過負荷群(パネルC)と比較してかなり大きい。例えば、野生型対照群にあるボーマン嚢(パネルA)と比較して、BSAで処置した野生型マウス(過負荷)にあるボーマン嚢(パネルC)は大きく拡大していることが観察された。対照的に、同じレベルのBSAで処置したMASP-2-/-マウス(過負荷)にあるボーマン嚢(パネルD)は、MASP-2-/-対照マウス(パネルB)および野生型対照マウス(パネルA)と同様の形態を保持した。さらに図25に示したように、大きなタンパク質鋳造構造(cast structure)が野生型腎臓切片の近位尿細管および遠位尿細管に蓄積した(パネルC)。これは、MASP-2-/-マウス(パネルD)と比較して大きく、豊富にある。
マクロファージ浸潤によって示されるような炎症の程度を測定するために、採取した腎臓の組織切片を、Boor et al., J of Am Soc of Nephrology 18:1508-1515, 2007に記載の方法を用いてマクロファージ特異的抗体F4/80でも染色した。
インターロイキン6(IL-6)、トランスフォーミング成長因子β(TGFβ)、および腫瘍壊死因子α(TNFα)はタンパク尿モデルでは野生型マウスの近位尿細管においてアップレギュレートされることが知られている炎症促進性サイトカインである(Abbate M. et al., Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 17: 2974-2984, 2006; David S. et al., Nephrology, Didalysis, Transplantation, Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association- European Renal Association 12: 51-56, 1997)。腎臓組織切片を前記のようにサイトカイン特異的抗体で染色した。
アポトーシスをデオキシヌクレオチドトランスフェラーゼdUTPニック末端標識(TUNEL)を用いた染色によって組織切片において評価し、TUNEL染色アポトーシス細胞の頻度を、皮質から連続して選択した20個の高倍率視野(HPF)において計数した。
本実施例の結果から、タンパク質過負荷モデルにおいてMASP-2-/-マウスは腎損傷が少ないことが証明される。従って、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体は、有害な炎症およびタンパク尿の循環を阻害または予防し、慢性腎疾患におけるアウトカムを改善すると予想されるだろう。
本実施例は、マウスタンパク質過負荷タンパク尿モデルでの野生型マウスにおける腎臓炎症および尿細管間質損傷の低減および/または予防において効力があるかどうかについてのモノクローナルMASP-2阻害抗体の分析について説明する。
実施例16に記載のように、タンパク質過負荷タンパク尿モデルにおいてMASP-2-/-マウスは野生型マウスよりも有意に良いアウトカム(例えば、尿細管間質損傷が少なく、腎臓炎症が少ない)を示すことが確かめられた。このことは、タンパク尿性腎臓疾患においてレクチン経路には病気を起こす役割があることを意味している。
本研究では、MASP-2阻害抗体(10mg/kg OMS646-SGMI-2)の効果をヒトIgG4アイソタイプ対照抗体であるET904(10mg/kg)および食塩水対照と比較して評価した。
タンパク尿の評価
マウスにおけるタンパク尿の存在を確かめるために、尿中にある総排泄タンパク質を、15日目(実験の終わり)に24時間にわたって収集した尿試料中で測定した。BSAで処置した群では尿試料中の総タンパク質レベルは、BSAで処置していない対照群と比較して平均してほぼ6倍増加することが確かめられた(データ示さず)。このことから、BSAで処置したマウスにはタンパク尿が存在することが確かめられた。BSA処置群間のタンパク質レベルに有意差は観察されなかった。
図32は、以下のBSAで処置した後、15日目のマウス群:(パネルA)食塩水で処置した野生型対照マウス、(パネルB)アイソタイプ抗体で処置した対照マウス、および(パネルC)MASP-2阻害抗体で処置した野生型マウスからの代表的なH&E染色組織切片を示す。
アポトーシスをデオキシヌクレオチドトランスフェラーゼdUTPニック末端標識(TUNEL)を用いた染色によって組織切片において評価し、TUNEL染色アポトーシス細胞の頻度を、皮質から連続して選択した20個の高倍率視野(HPF)において計数した。図33は、食塩水対照およびBSAで処置した野生型マウス(n=8)、アイソタイプ対照抗体およびBSAで処置した野生型マウス(n=8)、ならびにMASP-2阻害抗体およびBSAで処置した野生型マウス(n=7)の腎皮質に由来する組織切片から連続して選択した20個の高倍率視野(HPF)において計数したTUNELアポトーシス細胞の頻度を図示する。図33に示したように、食塩水およびアイソタイプ対照で処置した群と比較して、MASP-2阻害抗体処置群から入手した腎臓では、皮質におけるアポトーシス速度の非常に有意な減少が観察された(食塩水対照対MASP-2阻害抗体についてはp=0.0002;アイソタイプ対照対MASP-2阻害抗体についてはp=0.0052)。
タンパク尿モデルでは野生型マウスの近位尿細管においてアップレギュレートされることが知られている炎症促進性サイトカインであるインターロイキン6(IL-6)、トランスフォーミング成長因子β(TGFβ)、および腫瘍壊死因子α(TNFα)を、本試験において入手した腎臓組織切片において評価した。
本実施例の結果から、MASP-2阻害抗体を使用すると、タンパク質過負荷モデルにおいて腎損傷からの保護が得られることが証明される。これは、タンパク尿モデルにおいてMASP-2-/-マウスの腎損傷が少ないことを証明した実施例16に記載の結果と合致する。
本実施例は、アドリアマイシン誘発性腎症におけるレクチン経路の役割を評価するために、MASP-2-/-マウスおよび野生型マウスにおける腎臓線維症、炎症、および尿細管間質損傷のアドリアマイシン誘発性ネフロロジーモデルを用いて得られた結果を示す。
アドリアマイシンは、血液悪性腫瘍、軟部組織肉腫、および多くのタイプの癌腫を含む広範囲の癌の処置において用いられるアントラサイクリン抗腫瘍性抗生物質である。アドリアマイシン誘発性腎症は、慢性タンパク尿の進行をより深く理解することを可能にしてきた、慢性腎疾患の十分に確立したげっ歯類モデルである(Lee and Harris, Nephrology, 16:30-38, 2011)。アドリアマイシン誘発性腎症における構造的損傷および機能的損傷のタイプは、ヒトにおける慢性タンパク尿性腎臓病のものとよく似ている(Pippin et al., American Journal of Renal Physiology 296:F213-29, 2009)。
1.投与量および時点の最適化
治療介入を試験するために適したレベルの腎臓炎症をBALB/cマウスが発症するアドリアマイシンの用量と時点を決定するために、初回実験を行った。
3つの群にいるマウスは全てH&E染色によって確かめられた時には糸球体硬化症およびタンパク尿の徴候を示し、腎臓におけるマクロファージ浸潤によって測定された時には組織炎症の程度は徐々に増加した(データ示さず)。組織損傷の程度は1週間群では軽度であり、2週間群では中程度であり、4週間群では重度であった(データ示さず)。本研究の残りについては2週間の時点を選択した。
アドリアマイシン誘発性ネフロロジーにおける補体のレクチン経路の役割を解明するために、同じ用量のアドリアマイシンでMASP-2-/-マウス(BALB/c)群を野生型マウス(BALB/c)と比較した。MASP-2-/-マウスをBALB/cマウスと10世代にわたって戻し交配した。
図37は、以下のアドリアマイシンまたは食塩水だけ(対照)で処置した後、14日目のマウス群:(パネルA-1、A-2、A-3)食塩水だけで処置した野生型対照マウス;(パネルB-1、B-2、B-3)アドリアマイシンで処置した野生型マウス;および(パネルC-1、C-2、C-3)アドリアマイシンで処置したMASP-2-/-マウスからの代表的なH&E染色組織切片を示す。それぞれの写真は(例えば、パネルA-1、A-2、A-3)は異なるマウスを表している。
腎臓尿細管間質性炎症の寛解は腎臓疾患処置の重要な目標である。本明細書において示した結果から、腎臓尿細管間質性炎症の発症には補体活性化のレクチン経路が大いに寄与することが分かる。本明細書においてさらに証明されるように、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体は、タンパク尿性腎症、アドリアマイシン腎症の処置および腎臓尿細管間質性炎症の寛解における新規の治療アプローチとして用いられる可能性がある。
本実施例は、ステロイド依存性免疫グロブリンA腎症(IgAN)にかかっている成人およびステロイド依存性膜性腎症(MN)にかかっている成人における完全ヒトモノクローナルMASP-2阻害抗体の安全性および臨床的有効性を評価するための、継続中の第2相臨床試験の初期結果について説明する。
米国では2000万超の人が慢性腎疾患に罹患している(Drawz P. et al., Ann Intern Med 162(11); ITC1-16, 2015)。IgANおよびMNを含む糸球体腎症(GN)は、糸球体が損なわれ、しばしば末期腎臓病および透析につながる腎臓疾患である。いくつかのタイプの原発性GNが存在し、最もよく見られるものがIgANである。これらの患者の多くには、持続的な腎臓炎症および進行性の悪化がある。多くの場合、これらの患者は、多くの重篤な長期有害事象を有するコルチコステロイドまたは免疫抑制剤で治療される。これらの治療を受けていても多くの患者は悪化し続ける。IgANまたはMNの治療のために承認されている治療法は無い。
免疫グロブリンA腎症(IgAN)は、腎臓内炎症および腎臓傷害をもたらす自己免疫性腎臓疾患である。IgANは、世界的に最もよく見られる原発性腎糸球体疾患である。年間発生率は100,000人あたり約2.5人であり、米国では1400人に1人がIgANを発症すると見積もられている。IgAN患者のうち40%と多くの患者が末期腎臓病(ESRD)を発症する。患者は、典型的には、軽度から中程度のタンパク尿を伴う顕微鏡的血尿と、様々なレベルの腎機能不全を呈する(Wyatt R.J. et al., N Engl J Med 368(25):2402-14, 2013)。腎機能障害、持続的な高血圧、および重いタンパク尿(1日に1g以上)などの臨床マーカーが予後不良と関連する(Goto M et al., Nephrol Dial Transplant 24(10):3068-74, 2009; Berthoux F. et al., J Am Soc Nephrol 22(4):752-61, 2011)。複数の大規模な観察研究および前向き試験では、タンパク尿は他の危険因子とは独立した最も強力な予後因子である(Coppo R. et al., J Nephrol 18(5):503-12, 2005; Reich H. N., et al., J Am Soc Nephrol 18(12):3177-83, 2007)。治療しないままであれば疾患が発症して10年以内に患者のうち15〜20%がESRDに達すると見積もられている(D’Amico G., Am J Kidney Dis 36(2):227-37, 2000)。
膜性腎症(MN)の年間発生率は1,000,000人あたり約10〜12人である。MN患者には、一定しない臨床経過が起こる可能性があるが、約25%は末期腎臓病を発症する。
健常人において行った2つの第1相臨床試験から、MASP-2阻害抗体、OMS646を静脈内投薬および皮下投薬すると持続的なレクチン経路阻害が起こることが証明されている。
(1)スクリーニング期間中、2回の各来診の前に、連続して、かつ毎日収集した3つの試料からの平均尿アルブミン/クレアチニン比が>0.6である;
(2)スクリーニング来診1の前に少なくとも12週間にわたって≧10mgのプレドニゾンまたは同等の用量が与えられていた;
(3)免疫抑制処置(例えば、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル)が与えられていたら、スクリーニング来診1の前に少なくとも2ヶ月にわたって安定用量が与えられており、試験期間にわたって用量の予想された変化は無い;
(4)MDRD式1によって計算される推算糸球体濾過量(eGFR)が≧30mL/min/1.73m2である;
(5)アンジオテンシン変換酵素阻害因子(ACEI)および/またはアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)を用いた、医師によって指導され、安定し、最適化された処置を受けており、安静時に収縮期血圧<150mmHg、拡張期血圧<90mmHgであること;
(6)スクリーニング来診1の6ヶ月以内にベリムマブ、エクリズマブ、またはリツジマブ(rituzimab)が用いられたことがないこと;
(7)腎臓移植の病歴がない。
uACRの分析値は、ある時点で得られた全ての値の平均と定義された。計画されたuACR値は、予定された各時点では3である。ベースラインuACR値は、2回のスクリーニング来診時の分析値の平均と定義された。
図40は、12週間の試験中に、4mg/kg MASP-2阻害抗体(OMS646)を用いて毎週処置した2人のIgAN患者におけるuACRを図示する。図40に示したように、ベースラインからの変化は、未変換分析によって時点「a」(p=0.003)、時点「b」(p=0.007)、および時点「c」(p=0.033)では統計的に有意である。表12は、OMS646で処置した2人のIgAN患者の24時間の尿タンパク質データを示す。
本明細書において言及される刊行物、特許出願、および特許は全て参照により本明細書に組み入れられる。
[本発明1001]
線維症および/もしくは炎症によって引き起こされるかもしくは悪化する疾患もしくは障害に罹患しているか、またはこれを発症するリスクがある哺乳動物対象において、線維症を治療、阻害、軽減、または予防するための方法であって、線維症を阻害するために有効な量のMASP-2阻害物質を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1002]
MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
MASP-2阻害物質が、SEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するMASP-2モノクローナル抗体またはその断片である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
MASP-2抗体またはその断片が、SEQ ID NO:6を含むポリペプチドに、補体系の別の抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で特異的に結合する、本発明1002の方法。
[本発明1005]
抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、本発明1002の方法。
[本発明1006]
MASP-2阻害物質が、C1q依存性補体活性化を実質的に阻害することなくレクチン経路補体活性化を選択的に阻害する、本発明1001の方法。
[本発明1007]
MASP-2阻害物質が、皮下投与されるか、腹腔内投与されるか、筋肉内投与されるか、動脈内投与されるか、静脈内投与されるか、または吸入剤として投与される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害が、虚血再灌流傷害に関連する、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害が、虚血再灌流傷害に関連しない、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1010]
対象が、MASP-2阻害物質の投与前にタンパク尿を示し、MASP-2阻害物質の投与によって該対象のタンパク尿が減少する、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1011]
対象が、腎臓の線維症および/または腎臓の炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1012]
MASP-2阻害物質が、尿細管間質性線維症を阻害するために有効な量で投与される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
MASP-2阻害物質が、対象における透析の必要性を低減するか、遅延させるか、または排除するために有効な量で投与される、本発明1011の方法。
[本発明1014]
疾患または障害が、慢性腎疾患、慢性腎不全、腎糸球体疾患(例えば、巣状分節性糸球体硬化症)、免疫複合体障害(例えば、IgA腎症、膜性腎症)、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、尿細管間質損傷、および糸球体腎炎(例えば、C3糸球体症)からなる群より選択される、本発明1011の方法。
[本発明1015]
対象が、肺の線維症および/または肺の炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1016]
疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、強皮症に関連する肺線維症、気管支拡張症、および肺高血圧症からなる群より選択される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
対象が、肝臓の線維症および/または肝臓の炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1018]
疾患または障害が、硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患(脂肪性肝炎)、アルコール乱用に続発する肝線維症、急性肝炎または慢性肝炎に続発する肝線維症、胆管疾患、および中毒性肝傷害(例えば、アセトアミノフェンまたは他の薬物、例えば、ネフロトキシンによって誘発される薬物性肝損傷による肝毒性)からなる群より選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
対象が、心臓の線維症および/または心臓の炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1020]
疾患または状態が、心臓線維症、心筋梗塞、心臓弁線維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、不整脈原性右室心筋症(ARVC)からなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
対象が、血管の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1022]
疾患または障害が、血管疾患、アテローム動脈硬化性血管疾患、血管狭窄、再狭窄、脈管炎、静脈炎、深部静脈血栓、および腹部大動脈瘤からなる群より選択される、本発明1021の方法。
[本発明1023]
対象が、皮膚の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1024]
疾患または障害が、過剰な創傷治癒、強皮症、全身性硬化症、ケロイド、結合組織病、瘢痕、および肥厚性瘢痕からなる群より選択される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
対象が、関節の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1026]
疾患または障害が関節線維症である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
対象が、中枢神経系の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1028]
疾患または障害が、脳卒中、外傷性脳傷害、および脊髄傷害からなる群より選択される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
対象が、消化器系の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1030]
疾患または障害が、クローン病、膵臓線維症、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
対象が、眼の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1032]
疾患または障害が、前嚢下白内障、後嚢混濁、黄斑変性、ならびに網膜および硝子体の網膜症からなる群より選択される、本発明1031の方法。
[本発明1033]
対象が、筋骨格の骨または軟部組織構造の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1034]
疾患または障害が、骨粗鬆症および/または嚢胞性線維症に関連する骨減少、骨線維症の増加を伴う骨髄異形成状態、癒着性関節包炎、デュプュイトラン拘縮、ならびに骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1033の方法。
[本発明1035]
対象が、生殖器の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1036]
疾患または障害が、子宮内膜症およびペーロニー病からなる群より選択される、本発明1035の方法。
[本発明1037]
対象が、線維症および/または炎症を引き起こす慢性感染症に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1038]
感染症が、アルファウイルス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、結核、HIV、およびインフルエンザからなる群より選択される、本発明1037の方法。
[本発明1039]
対象が、線維症および/または炎症を引き起こす自己免疫疾患に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1040]
自己免疫疾患が、強皮症および全身性エリテマトーデス(SLE)からなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1041]
対象が、外傷に関連する瘢痕に罹患している、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1042]
外傷に関連する瘢痕が、手術合併症(例えば、瘢痕組織が内蔵間で形成して拘縮、疼痛の原因となることがあり、不妊の原因となることがある、手術に起因する癒着)、化学療法薬誘発性線維症、放射線誘発性線維症、および火傷に関連する瘢痕からなる群より選択される、本発明1041の方法。
[本発明1043]
線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害が、臓器移植、乳房線維症、筋肉線維症、後腹膜線維症、甲状腺線維症、リンパ節線維症、膀胱線維症、および胸膜線維症からなる群より選択される、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1044]
タンパク尿に関連する疾患または状態に罹患している対象において腎損傷を予防または低減する方法であって、該対象においてタンパク尿を低減または予防するために有効な量のMASP-2阻害物質を投与する工程を含む、方法。
[本発明1045]
MASP-2阻害物質がMASP-2阻害抗体またはその断片である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
MASP-2阻害物質が、処置前のベースラインの24時間の尿タンパク質排泄と比較して24時間の尿タンパク質排泄の少なくとも20%低下を達成するために有効な量および時間で投与される、本発明1044または1045の方法。
[本発明1047]
タンパク尿に関連する疾患または状態が、ネフローゼ症候群、子癇前症、子癇、腎臓の毒性病変、アミロイドーシス、コラーゲン血管疾患(例えば、全身性エリテマトーデス)、脱水、腎糸球体疾患(例えば、膜性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体腎炎、C3糸球体症、微小変化群、リポイドネフローゼ)、激しい運動、ストレス、良性直立位(起立性)タンパク尿、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症(すなわち、ベルジェ病)、IgM腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、微小変化群、類肉腫症、アルポート症候群、糖尿病(糖尿病性腎症)、薬物誘発性毒性(例えば、NSAIDS、ニコチン、ペニシラミン、炭酸リチウム、金および他の重金属、ACE阻害因子、抗生物質(例えば、アドリアマイシン)またはオピエート(例えば、ヘロイン)または他のネフロトキシン);ファブリー病、感染症(例えば、HIV、梅毒、A型肝炎、B型肝炎、またはC型肝炎、連鎖球菌感染後感染症、尿路住血吸虫症);アミノ酸尿、ファンコニー症候群、高血圧性腎硬化症、間質性腎炎、鎌状赤血球症、ヘモグロビン尿、多発性骨髄腫、ミオグロビン尿、臓器拒絶反応(例えば、腎移植拒絶反応)、エボラ出血熱、爪膝蓋骨症候群、家族性地中海熱、HELLP症候群、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー肉芽腫症、関節リウマチ、1型糖原病、グッドパスチャー症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓に広がった尿路感染症、シェーグレン症候群、ならびに感染後糸球体腎炎からなる群より選択される、本発明1044〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
タンパク尿に関連する疾患または状態がIgA腎症(すなわち、ベルジェ病)である、本発明1044〜1046のいずれかの方法。
[本発明1049]
タンパク尿に関連する疾患または状態が膜性腎症である、本発明1044〜1046のいずれかの方法。
[本発明1050]
慢性腎疾患の進行を阻害する方法であって、慢性腎疾患の進行の阻害を必要とする対象において尿細管間質性線維症を低減または予防するために有効な量のMASP-2阻害物質を投与する工程を含む、方法。
[本発明1051]
MASP-2阻害物質がMASP-2阻害抗体またはその断片である、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記阻害を必要とする対象が、MASP-2阻害物質の投与前にタンパク尿を示し、該対象が、処置前の対象におけるベースラインの24時間の尿タンパク質排泄と比較して24時間の尿タンパク質排泄の少なくとも20%低下を有するように、MASP-2阻害物質の投与によって該対象のタンパク尿が減少する、本発明1050の方法。
[本発明1053]
MASP-2阻害物質が、対象における透析の必要性を低減するか、遅延させるか、または排除するために有効な量で投与される、本発明1050の方法。
[本発明1054]
1種もしくは複数種の腎毒性剤を用いた処置を受けたことがある対象、1種もしくは複数種の腎毒性剤を用いた処置を受けている対象、または1種もしくは複数種の腎毒性剤を用いた処置を受ける予定の対象において、腎傷害から腎臓を保護する方法であって、薬物誘発性腎症の発症を予防するかまたは寛解させるために有効な量のMASP-2阻害物質を投与する工程を含む、方法。
[本発明1055]
MASP-2阻害物質がMASP-2阻害抗体またはその断片である、本発明1054の方法。
[本発明1056]
腎毒性剤の前にMASP-2阻害物質が投与される、本発明1054の方法。
[本発明1057]
MASP-2阻害物質が腎毒性剤と同時に同時投与される、本発明1054の方法。
[本発明1058]
腎毒性を治療するための腎毒性剤の後にMASP-2阻害物質が投与される、本発明1054の方法。
[本発明1059]
免疫グロブリンA腎症(IgAN)に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するために有効な量のMASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1060]
対象がステロイド依存性IgANに罹患している、本発明1059の方法。
[本発明1061]
MASP-2阻害抗体が、ヒトMASP-2に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその断片である、本発明1059または1060の方法。
[本発明1062]
抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、本発明1059〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
MASP-2阻害抗体が古典経路を実質的に阻害しない、本発明1059〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
MASP-2阻害抗体が、90%ヒト血清中でのC3b沈着をIC 50 30nM以下で阻害する、本発明1059〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
腎機能を改善するために有効な量のMASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を対象に投与する工程の前に、ステロイド依存性IgANを有するヒト対象を同定する工程をさらに含む、本発明1059の方法。
[本発明1066]
MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、腎機能を改善するために有効な量で投与される、本発明1059〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、処置前の対象におけるベースラインの24時間の尿タンパク質排泄と比較して24時間の尿タンパク質排泄の少なくとも20%低下を達成するために有効な量および十分な時間で投与される、本発明1066の方法。
[本発明1068]
組成物が、対象における腎機能を改善しかつコルチコステロイド投与量を低減するために十分な量で投与される、本発明1059の方法。
[本発明1069]
MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:70に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1059〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
膜性腎症(MN)に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するために有効な量のMASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1071]
対象がステロイド依存性MNに罹患している、本発明1070の方法。
[本発明1072]
MASP-2阻害抗体が、ヒトMASP-2に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその断片である、本発明1070または1071の方法。
[本発明1073]
抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、本発明1070〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
MASP-2阻害抗体が古典経路を実質的に阻害しない、本発明1070〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
MASP-2阻害抗体が、90%ヒト血清中でのC3b沈着をIC 50 30nM以下で阻害する、本発明1070〜1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
腎機能を改善するために有効な量のMASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を対象に投与する工程の前に、ステロイド依存性MNを有するヒト対象を同定する工程をさらに含む、本発明1070の方法。
[本発明1077]
MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、腎機能を改善するために有効な量で投与される、本発明1070〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、処置前の対象におけるベースラインの24時間の尿タンパク質排泄と比較して24時間の尿タンパク質排泄の少なくとも20%低下を達成するために有効な量および十分な時間で投与される、本発明1077の方法。
[本発明1079]
組成物が、対象における腎機能を改善しかつコルチコステロイド投与量を低減するために十分な量で投与される、本発明1070または1071の方法。
[本発明1080]
MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:70に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1070〜1079のいずれかの方法。
Claims (80)
- 線維症および/もしくは炎症によって引き起こされるかもしくは悪化する疾患もしくは障害に罹患しているか、またはこれを発症するリスクがある哺乳動物対象において、線維症を治療、阻害、軽減、または予防するための方法であって、線維症を阻害するために有効な量のMASP-2阻害物質を該対象に投与する工程を含む、方法。
- MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、請求項1記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、SEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するMASP-2モノクローナル抗体またはその断片である、請求項2記載の方法。
- MASP-2抗体またはその断片が、SEQ ID NO:6を含むポリペプチドに、補体系の別の抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で特異的に結合する、請求項2記載の方法。
- 抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、請求項2記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、C1q依存性補体活性化を実質的に阻害することなくレクチン経路補体活性化を選択的に阻害する、請求項1記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、皮下投与されるか、腹腔内投与されるか、筋肉内投与されるか、動脈内投与されるか、静脈内投与されるか、または吸入剤として投与される、請求項1記載の方法。
- 線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害が、虚血再灌流傷害に関連する、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害が、虚血再灌流傷害に関連しない、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、MASP-2阻害物質の投与前にタンパク尿を示し、MASP-2阻害物質の投与によって該対象のタンパク尿が減少する、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、腎臓の線維症および/または腎臓の炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、尿細管間質性線維症を阻害するために有効な量で投与される、請求項11記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、対象における透析の必要性を低減するか、遅延させるか、または排除するために有効な量で投与される、請求項11記載の方法。
- 疾患または障害が、慢性腎疾患、慢性腎不全、腎糸球体疾患(例えば、巣状分節性糸球体硬化症)、免疫複合体障害(例えば、IgA腎症、膜性腎症)、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、尿細管間質損傷、および糸球体腎炎(例えば、C3糸球体症)からなる群より選択される、請求項11記載の方法。
- 対象が、肺の線維症および/または肺の炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、強皮症に関連する肺線維症、気管支拡張症、および肺高血圧症からなる群より選択される、請求項15記載の方法。
- 対象が、肝臓の線維症および/または肝臓の炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または障害が、硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患(脂肪性肝炎)、アルコール乱用に続発する肝線維症、急性肝炎または慢性肝炎に続発する肝線維症、胆管疾患、および中毒性肝傷害(例えば、アセトアミノフェンまたは他の薬物、例えば、ネフロトキシンによって誘発される薬物性肝損傷による肝毒性)からなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- 対象が、心臓の線維症および/または心臓の炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または状態が、心臓線維症、心筋梗塞、心臓弁線維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、不整脈原性右室心筋症(ARVC)からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
- 対象が、血管の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または障害が、血管疾患、アテローム動脈硬化性血管疾患、血管狭窄、再狭窄、脈管炎、静脈炎、深部静脈血栓、および腹部大動脈瘤からなる群より選択される、請求項21記載の方法。
- 対象が、皮膚の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または障害が、過剰な創傷治癒、強皮症、全身性硬化症、ケロイド、結合組織病、瘢痕、および肥厚性瘢痕からなる群より選択される、請求項23記載の方法。
- 対象が、関節の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または障害が関節線維症である、請求項25記載の方法。
- 対象が、中枢神経系の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または障害が、脳卒中、外傷性脳傷害、および脊髄傷害からなる群より選択される、請求項27記載の方法。
- 対象が、消化器系の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または障害が、クローン病、膵臓線維症、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
- 対象が、眼の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または障害が、前嚢下白内障、後嚢混濁、黄斑変性、ならびに網膜および硝子体の網膜症からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
- 対象が、筋骨格の骨または軟部組織構造の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または障害が、骨粗鬆症および/または嚢胞性線維症に関連する骨減少、骨線維症の増加を伴う骨髄異形成状態、癒着性関節包炎、デュプュイトラン拘縮、ならびに骨髄線維症からなる群より選択される、請求項33記載の方法。
- 対象が、生殖器の線維症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または障害が、子宮内膜症およびペーロニー病からなる群より選択される、請求項35記載の方法。
- 対象が、線維症および/または炎症を引き起こす慢性感染症に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 感染症が、アルファウイルス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、結核、HIV、およびインフルエンザからなる群より選択される、請求項37記載の方法。
- 対象が、線維症および/または炎症を引き起こす自己免疫疾患に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 自己免疫疾患が、強皮症および全身性エリテマトーデス(SLE)からなる群より選択される、請求項39記載の方法。
- 対象が、外傷に関連する瘢痕に罹患している、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 外傷に関連する瘢痕が、手術合併症(例えば、瘢痕組織が内蔵間で形成して拘縮、疼痛の原因となることがあり、不妊の原因となることがある、手術に起因する癒着)、化学療法薬誘発性線維症、放射線誘発性線維症、および火傷に関連する瘢痕からなる群より選択される、請求項41記載の方法。
- 線維症および/または炎症によって引き起こされるかまたは悪化する疾患または障害が、臓器移植、乳房線維症、筋肉線維症、後腹膜線維症、甲状腺線維症、リンパ節線維症、膀胱線維症、および胸膜線維症からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- タンパク尿に関連する疾患または状態に罹患している対象において腎損傷を予防または低減する方法であって、該対象においてタンパク尿を低減または予防するために有効な量のMASP-2阻害物質を投与する工程を含む、方法。
- MASP-2阻害物質がMASP-2阻害抗体またはその断片である、請求項44記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、処置前のベースラインの24時間の尿タンパク質排泄と比較して24時間の尿タンパク質排泄の少なくとも20%低下を達成するために有効な量および時間で投与される、請求項44または45記載の方法。
- タンパク尿に関連する疾患または状態が、ネフローゼ症候群、子癇前症、子癇、腎臓の毒性病変、アミロイドーシス、コラーゲン血管疾患(例えば、全身性エリテマトーデス)、脱水、腎糸球体疾患(例えば、膜性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体腎炎、C3糸球体症、微小変化群、リポイドネフローゼ)、激しい運動、ストレス、良性直立位(起立性)タンパク尿、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症(すなわち、ベルジェ病)、IgM腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、微小変化群、類肉腫症、アルポート症候群、糖尿病(糖尿病性腎症)、薬物誘発性毒性(例えば、NSAIDS、ニコチン、ペニシラミン、炭酸リチウム、金および他の重金属、ACE阻害因子、抗生物質(例えば、アドリアマイシン)またはオピエート(例えば、ヘロイン)または他のネフロトキシン);ファブリー病、感染症(例えば、HIV、梅毒、A型肝炎、B型肝炎、またはC型肝炎、連鎖球菌感染後感染症、尿路住血吸虫症);アミノ酸尿、ファンコニー症候群、高血圧性腎硬化症、間質性腎炎、鎌状赤血球症、ヘモグロビン尿、多発性骨髄腫、ミオグロビン尿、臓器拒絶反応(例えば、腎移植拒絶反応)、エボラ出血熱、爪膝蓋骨症候群、家族性地中海熱、HELLP症候群、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー肉芽腫症、関節リウマチ、1型糖原病、グッドパスチャー症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓に広がった尿路感染症、シェーグレン症候群、ならびに感染後糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項44〜46のいずれか一項記載の方法。
- タンパク尿に関連する疾患または状態がIgA腎症(すなわち、ベルジェ病)である、請求項44〜46のいずれか一項記載の方法。
- タンパク尿に関連する疾患または状態が膜性腎症である、請求項44〜46のいずれか一項記載の方法。
- 慢性腎疾患の進行を阻害する方法であって、慢性腎疾患の進行の阻害を必要とする対象において尿細管間質性線維症を低減または予防するために有効な量のMASP-2阻害物質を投与する工程を含む、方法。
- MASP-2阻害物質がMASP-2阻害抗体またはその断片である、請求項50記載の方法。
- 前記阻害を必要とする対象が、MASP-2阻害物質の投与前にタンパク尿を示し、該対象が、処置前の対象におけるベースラインの24時間の尿タンパク質排泄と比較して24時間の尿タンパク質排泄の少なくとも20%低下を有するように、MASP-2阻害物質の投与によって該対象のタンパク尿が減少する、請求項50記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、対象における透析の必要性を低減するか、遅延させるか、または排除するために有効な量で投与される、請求項50記載の方法。
- 1種もしくは複数種の腎毒性剤を用いた処置を受けたことがある対象、1種もしくは複数種の腎毒性剤を用いた処置を受けている対象、または1種もしくは複数種の腎毒性剤を用いた処置を受ける予定の対象において、腎傷害から腎臓を保護する方法であって、薬物誘発性腎症の発症を予防するかまたは寛解させるために有効な量のMASP-2阻害物質を投与する工程を含む、方法。
- MASP-2阻害物質がMASP-2阻害抗体またはその断片である、請求項54記載の方法。
- 腎毒性剤の前にMASP-2阻害物質が投与される、請求項54記載の方法。
- MASP-2阻害物質が腎毒性剤と同時に同時投与される、請求項54記載の方法。
- 腎毒性を治療するための腎毒性剤の後にMASP-2阻害物質が投与される、請求項54記載の方法。
- 免疫グロブリンA腎症(IgAN)に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するために有効な量のMASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象がステロイド依存性IgANに罹患している、請求項59記載の方法。
- MASP-2阻害抗体が、ヒトMASP-2に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその断片である、請求項59または60記載の方法。
- 抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、請求項59〜61のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害抗体が古典経路を実質的に阻害しない、請求項59〜62のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害抗体が、90%ヒト血清中でのC3b沈着をIC50 30nM以下で阻害する、請求項59〜63のいずれか一項記載の方法。
- 腎機能を改善するために有効な量のMASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を対象に投与する工程の前に、ステロイド依存性IgANを有するヒト対象を同定する工程をさらに含む、請求項59記載の方法。
- MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、腎機能を改善するために有効な量で投与される、請求項59〜65のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、処置前の対象におけるベースラインの24時間の尿タンパク質排泄と比較して24時間の尿タンパク質排泄の少なくとも20%低下を達成するために有効な量および十分な時間で投与される、請求項66記載の方法。
- 組成物が、対象における腎機能を改善しかつコルチコステロイド投与量を低減するために十分な量で投与される、請求項59記載の方法。
- MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:70に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、請求項59〜68のいずれか一項記載の方法。
- 膜性腎症(MN)に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するために有効な量のMASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象がステロイド依存性MNに罹患している、請求項70記載の方法。
- MASP-2阻害抗体が、ヒトMASP-2に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその断片である、請求項70または71記載の方法。
- 抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、請求項70〜72のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害抗体が古典経路を実質的に阻害しない、請求項70〜73のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害抗体が、90%ヒト血清中でのC3b沈着をIC50 30nM以下で阻害する、請求項70〜74のいずれか一項記載の方法。
- 腎機能を改善するために有効な量のMASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を対象に投与する工程の前に、ステロイド依存性MNを有するヒト対象を同定する工程をさらに含む、請求項70記載の方法。
- MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、腎機能を改善するために有効な量で投与される、請求項70〜76のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、処置前の対象におけるベースラインの24時間の尿タンパク質排泄と比較して24時間の尿タンパク質排泄の少なくとも20%低下を達成するために有効な量および十分な時間で投与される、請求項77記載の方法。
- 組成物が、対象における腎機能を改善しかつコルチコステロイド投与量を低減するために十分な量で投与される、請求項70または71記載の方法。
- MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:70に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、請求項70〜79のいずれか一項記載の方法。
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