JP2019500389A

JP2019500389A - 窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用

Info

Publication number: JP2019500389A
Application number: JP2018534536A
Authority: JP
Inventors: コアンシンシア; チエンワン; チェンシー; シオンチャイ; ホイケ; シュエメイリャオ; ユイマオ; チーシオンシアン; ヤナンハン; クオヨンフオ; イェンチュンリウ
Original assignee: シャンハイファーマシューティカルズホールディングカンパニー，リミティド
Priority date: 2015-12-31
Filing date: 2016-12-30
Publication date: 2019-01-10
Anticipated expiration: 2036-12-30
Also published as: EP3398947A4; CN106928219B; CN106928219A; US20190010153A1; JP6663021B2; US10988476B2; US10662186B2; US20200239470A1; EP3398947A1; WO2017114512A1

Abstract

本発明は、窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用を開示する。本発明における式Iで表された窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体は、分子レベルでCDK4およびCDK6に対して選択性が高く、且つそれに対する阻害活性が高く、細胞レベルで乳癌細胞に対する阻害活性が良好であり、動物レベルでサイクリン依存性キナーゼ活性に関する腫瘍細胞に対しても、顕著な増殖阻害効果があり、又、ヒト、マウス等の肝ミクロソームにおいて安定性が良好で、代謝酵素への顕著な阻害がなく、ラットやマウスの体内吸収性が良く、バイオアベイラビリティが高い、良いドラッガビリティを有する。

Description

本出願は、出願日が2015年12月31日であるの中国特許出願CN201511028799.6号の優先権を主張する。本出願は、出願日が2016年7月1日である中国特許出願CN201610516637.5号の優先権を主張する。本出願は、出願日が2016年9月30日である中国特許出願CN201610877404.8号の優先権を主張する。本出願は、上記した中国特許出願の全ての内容を援用する。

本発明は、窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用に関する。

腫瘍は、細胞周期疾患（Cell Cycle Disease, CCD）であり、細胞周期を調節又は遮断することは、腫瘍を治療するための経路の1つである。現在、細胞周期調節に関する分子が多く発見され、その中、サイクリン依存性キナーゼ（Cyclin-Dependent-Kinases, CDKs）が、細胞周期調節ネットワークのコア分子である。CDKsは、触媒サブユニットであり、セリン（Ser）/トレオニン（Thr）キナーゼであり、細胞における重要なシグナル伝達分子として、サイクリン（cyclin）から形成されたCDK-cyclin複合体と、細胞の成長、増殖、休眠又はアポトーシス開始に関与する。細胞周期調節タンパクは、細胞増殖調節に重要な役割を果たし、腫瘍細胞において、G1期のサイクリン及びCDK異常が最も頻繁であり、これらの変化に複数のメカニズムが関連する可能性がある。これらの変化は、常に腫瘍遺伝子の活性化や、腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングにより腫瘍を起こす。悪性細胞は、遺伝および徐々に成長するメカニズムにより、細胞周期調節タンパクの発現に影響を与え、それにより、サイクリンの過剰発現およびCDK阻害剤発現の損失が発生し、CDK活性の制御を失うことになる。

細胞周期チェックポイント（cell cycle checkpoint）とは、細胞増殖周期における律速サイトを制御し、増殖周期のエラーを防止するように、DNA複製および有糸分裂の前に、DNA合成の完全性の特定、DNA複製の監視、DNA損傷修復および有糸分裂期への細胞の進入の遮断を行って、細胞周期進行を正確に調節する。DNA損傷に対する細胞応答は、細胞周期チェックポイントを活性化させて、損傷したDNAを修復するように細胞周期を遮断したり、又は、細胞アポトーシスや成長中止により細胞死を誘導する。細胞周期遮断はG1/SやG2/Mの境界で発生することが多く、細胞周期チェックポイントによる分子の調節も抗腫瘍薬の新たな目標である。

薬物の開発において、flavopiridol、UCN-01などを代表とする第一世代のCDK阻害剤は"pan-CDK"阻害剤であり、それらはCDKファミリーのアイソフォームの全てを同等に遮断し、臨床試験において比較的高い毒性を呈し、それらの幾つかは治療的有効量で投与することができない。そのため、治療の選択性が向上させるとともに幾つかの副作用による正常細胞の損傷を防止するために、選択性的CDK阻害剤の開発が始まっている。近年、選択性的CDK阻害剤などは、引き続き報告されると共に、臨床実験に入った。そのため、高効率且つ低毒性である特異性細胞周期調節剤の発見及び開発は、抗腫瘍薬の研究分野で注目されている。

本発明が解決しようとする課題は、従来の細胞周期調節剤の特異性が高くなく、選択性が悪いなどの原因で比較的大きな臨床的副作用を有する欠点、又は、選択性が高いのに活性が良くない欠点に鑑み、分子レベルでCDK4およびCDK6に対して選択性が高く、且つそれに対する阻害活性が高く、細胞レベルで乳癌細胞に対する阻害活性が良好であり、動物レベルでサイクリン依存性キナーゼ活性に関する腫瘍細胞に対しても、顕著な増殖阻害効果があり、又、ヒト、マウス等の肝ミクロソームにおいて安定性が良好で、代謝酵素への顕著な阻害がなく、ラットやマウスの体内吸収性が良く、バイオアベイラビリティが高い、良いドラッガビリティを有する窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用を提供することにある。

本発明は、下記式Iで表さる窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体であって、

ここで、pおよびqが独立して、0或いは1であり、
mおよびnが独立して、0、1或いは2であり、
XおよびYが独立して、CH或いはNであり、
環

におけるN原子が、酸化状態又は非酸化状態であり、
好ましくは、前述したpおよび前述したqは、少なくとも1つが1であり（例えば、pおよびqが共に1の場合、mが0、1或いは2であり、nが0であり、又は、pおよびqが共に1の場合、nが0、1或いは2であり、mが0であり、又は、pが0の場合、qが1であり、mおよびnが独立して0、1或いは2であり、又は、pが1の場合、qが0であり、mおよびnが独立して0、1或いは2である。）、
R¹が、水素、ヒドロキシ、シアン、メルカプト、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、ハロゲン（例えばフッ素）、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル（例えばメチル、トリフルオロメチル）、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ（例えばメトキシ）、置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、又は「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」であり、ここで、前述した「C₁~C₂₀アルキルジ置換のアミノ」における2つの置換基が同じか異なり、

R²が、水素、ヒドロキシ、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、ハロゲン、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル（例えばメチル）、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ（例えばメトキシ）、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト（例えばメチルメルカプト）、置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、シアン、「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」又は

であり、ここで、前述した「C₁~C₂₀アルキルジ置換のアミノ」における2つの置換基が同じか異なり、

R³が、水素、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、1-エチルプロピル、1-シクロプロピルエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-メチル-2,2,2-トリフルオロエチル又はシクロプロピルメチル）、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル（例えば1-メチルシクロプロピル、シクロプロピル、3-オキソシクロブチル、3-ヒドロキシシクロブチル、3-フルオロシクロブチル、3,3-ジフルオロシクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は

）、若しくは置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル（例えばC₃~C₅ヘテロシクロアルキル、さらに好ましくはC₃ヘテロシクロアルキル、又、例えば3-オキセタニル、3-メチル-3-アゼチジニル）であり、ここで、前述した「ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子を介して他の基に連結し、ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子が、O、NおよびSの１つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が1~3つであり、ヘテロ原子がNの場合、さらにC₁~C₃アルキルに置換されてもよく、ヘテロ原子が、他の基に連結する炭素原子のパラ位（例えばR³が、

である。）に位置してもよく、
前述したR¹、R²およびR³の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」における前述した「置換」が独立して、ハロゲン（例えばフッ素であり、1、2あるいは3つであっても良く）、ヒドロキシ、オキソ（例えばC₃、C₄又はC₅シクロアルキルに1つのオキソ基、例えば

が連結する）、メルカプト、シアン、アミノ、ニトロ、C₁~C₂₀アルキル（例えばメチル）、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、C₃~C₁₂シクロアルキル（例えばシクロプロピル）および「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なり、ここで、前述した「C₁~C₂₀アルキルジ置換のアミノ」における2つの置換基が同じか異なり、

R⁴が、水素、ハロゲン（例えばフッ素）、C₁~C₆アルキル、C₁~C₃アルコキシ（例えばメトキシ）、シアン又は

であり、

前述したR²およびR⁴におけるR⁷が独立して、水素、ヒドロキシ、C₁~C₆アルキル（例えばメチル又はエチル）、置換又は無置換のC₃~C₈シクロアルキル（例えばシクロブチル、シクロプロピル又は4-メチルシクロヘキシル）、C₁~C₆アルコキシもしくは「C₁~C₆アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」であり、ここで、前述した「置換又は無置換のC₃~C₈シクロアルキル」における前述した「置換」が、C₁~C₆アルキルに置換されるものであり、前述した「C₁~C₆アルキルジ置換のアミノ」における2つの置換基が、同じか異なり、

前述したR¹および前述したR⁴は、少なくとも1つがハロゲンであり、
R⁵が、水素、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル（例えば、置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、好ましくは置換又は無置換のメチル、エチルもしくはプロピル、又、例えば、置換又は無置換のn-プロピルあるいはイソプロピル、又、例えば、置換又は無置換の2-メチルプロピル、又、例えば、置換又は無置換の1,2-ジメチルプロピル、例えば、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ジメチルアミノメチル又は2-ジメチルアミノ-エチル）、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル（例えばエテニル）、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル（例えばエチニル、2-ブチニル又は2-プロピニル）、置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル（例えば

）、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル（例えばテトラヒドロピロリル、

）、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール、置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール、

であり、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子を介して他の基に連結し、
前述したR⁵において、各R⁸がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル（前述した「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」は、好ましくは「置換又は無置換のC₁~C₆アルキル」、さらに好ましくは「置換又は無置換のメチル又はエチル」、例えばジメチルアミノメチル）、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル（例えばエテニル）、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル（例えばエチニル）、置換又は無置換のC₃~C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール、置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル（例えば

）、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）又は

であり、
ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
前述したR⁵において、各R⁹がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノ-エチル、

又はメトキシメチルであり、前述した「C₁~C₂₀アルキル」が、メチル、エチル、

であっても良く）、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル（例えばエテニル）、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル（例えばエチニル）、置換又は無置換のC₃~C₁₂シクロアルキル（例えばシクロブチル、

又は4-メチルシクロヘキシル）、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ（例えば2-ジメチルアミノ-エトキシ、前述した「C₁~C₂₀アルコキシ」が、メトキシもしくはエトキシであってもよく）、置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール、若しくは置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル（例えば

、又は

であり、ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
前述したR⁸およびR⁹における各R^10aおよびR^10bがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル（例えば2-ジメチルアミノ-エチル又は2-ヒドロキシエチル、ここで、前述した「C₁~C₂₀アルキル」がエチルであっても良く）、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、置換又は無置換のC₃~C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール、置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル（例えば

）であり、ここで、前述した「C₁〜C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
前述したR⁵、R⁸、R⁹、R^10aおよびR^10bにおける前述した各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」の前述した「置換」がそれぞれ独立して、

C₁~C₂₀アルキル（例えばメチル、イソプロピル）、C₂~C₂₀アルケニル（例えばエテニル）、C₂~C₂₀アルキニル（例えば2-プロピニル）、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、トリフルオロメチル、C₁~C₂₀シリル（例えば

ここで、R^si1、R^si2、R^si3がそれぞれ独立して、C₁~C₃アルキル、例えばメチルであり）、ハロゲン（例えばフッ素でり、1、2もしくは3つであっても良く）、シアン、C₁~C₂₀アルコキシ（例えばメトキシ）、C₃〜C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁〜C₉飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル（前述した「置換」が、メチレン、オキソ、チオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、-PO（OH）₂、-PO（OR^ps）₂、プロピニル置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、エチニル置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、C₁~C₆アルケニル、C₁~C₂₀アルキニル、-B（OH）₂および-B（OR^bs）₂という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なり、ここで、R^psおよびR^bsが独立して、C₁~C₆アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピルであり、前述したC₁~C₂₀アルキルが、C₁~C₆アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピル、不飽和ヘテロシクロアルキル例えば

飽和ヘテロシクロアルキル例えば

であっても良い）、

チオウレイド、C₃〜C₁₂アリール、C₁〜C₉ヘテロアリール、

-SeR¹⁹および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なり、ここで、ヘテロ原子が酸化されてもよく、N原子が四級化されても良く、ここで、前述した「ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、

におけるN原子が、酸化状態又は非酸化状態であり、

ここで、R^11aおよびR^11bが独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル（例えば置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、好ましくは置換又は無置換のC₁、C₂もしくはC₃アルキル、又、例えば-CF₃、又、例えばヒドロキシエチル、2-ジメチルアミノエチル）、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル（例えば2-プロペニル）、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル（例えば2-プロピニル）、置換又は無置換のC₃~C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル（例えば

前述した置換基例えば「C₁~C₂₀アルキル」）、グアニジノ、チオウレイド、置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール、

-SeR²⁶又は-SF₅であり、ここで、ヘテロ原子が酸化されてもよく、N原子が四級化されてもよく、ここで、前述した「ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、又は、

において、R^11a、R^11b及びそれらに連結したNは共に

を形成し、ここで、tおよびuが独立して、1、2もしくは3であり、R^cが、C（R^cs）₂、NR^cs、O、S、Si（R^cs）₂もしくはSeであり、各R^csがそれぞれ独立して、H、C₁~C₆アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル）、又はB（OH）₂であり、又は、

において、R^11a、R^11b及びそれらに連結したNは共に

を形成し、ここで、vおよびwが独立して、1、2もしくは3であり、R^chが、CH又はPH₂、R^cxが、CH₂、O、S又は＝N-OHであり、R^cxが、好ましくはR^chに連結し（例えば

）、R^hcが、H又はC₁~C₆アルキル（例えばメチル、エチル又はプロピル）であり、好ましくは、R^chがPの場合、R^hcが、C₁~C₆アルキルであり、又は、

において、R^11a、R^11b及びそれらに連結したNは共に

を形成し、ここで、v1およびw1が独立して、1、2もしくは3であり、R^c1およびR^c2が独立して、O、NH又はN-CNであり、
ここで、前述したR^11aおよびR^11bにおいて、前述した「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」および「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」における前述した「置換」が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル（例えばエテニル）、C₂~C₂₀アルキニル（例えばエチニル）、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、C₁~C₂₀シリル（例えば

ここで、R^si1、R^si2、R^si3がそれぞれ独立して、C₁~C₃アルキル、例えばメチルであり）、ハロゲン、

トリフルオロメチル、シアン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₃〜C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₃~C₁₂アリール、C₁~C₉ヘテロアリール、

および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なり、ここで、ヘテロ原子が酸化されてもよく、N原子が四級化されても良く、ここで、前述した「ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、

ここで、各R¹²がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C₁~C₂₀アルキル（例えばメチル）、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、-CF₃、-SF₅、C₁~C₂₀アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）又は

であり、

ここで、R¹³が、水素、C₁~C₂₀アルキル（例えばメチル）、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、-CF₃、-SF₅又は

であり、

ここで、各R¹⁴がそれぞれ独立して、ハロゲン、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、-CF₃、-SF₅、C₁~C₂₀アルコキシ又は

であり、

ここで、各R¹⁵、R^16aおよびR^16bがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、C₁~C₂₀アルキル（例えばメチル）、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、

-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキル、又は、「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」（例えば

）であり、ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、

ここで、R^17aが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、C₁~C₂₀アルキル（例えばメチル）、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、-SeR²⁶、

C₃~C₁₂シクロアルキル又は「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」（例えば

ここで、R^17bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、

-OR²⁸、C₃~C₁₂シクロアルキル又は「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
又は、R^17a、R^17b及びそれらに連結した炭素原子、窒素原子（

）は共に置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前述した「置換」が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル（例えばエテニル）、C₂~C₂₀アルキニル（例えばエチニル）、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、C₁~C₂₀シリル（例えば

および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なり、ここで、前述した「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、R^18aおよびR^18bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキルもしくは「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
又は、R^18a、R^18b及びそれらに連結したヘテロ原子は共に置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前述した「置換」が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル（例えばエテニル）、C₂~C₂₀アルキニル（例えばエチニル）、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、C₁~C₂₀シリル（例えば

および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なり、ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、R¹⁹が、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₃~C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₃~C₁₂アリール、C₁~C₉ヘテロアリールであり、

ここで、前述したR²⁰が独立して、水素、ハロゲン、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、-CF₃、-SF₅、C₃~C₅ヘテロアリール（ここで、ヘテロ原子数が、1~3つであり、ヘテロ原子が、O、N又はS、例えば

であり）、C₁~C₂₀アルコキシ又は

であり、
ここで、前述したR^11aおよびR^11bにおけるR²¹が独立して、ハロゲン、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、-CF₃、-SF₅、C₁~C₂₀アルコキシ又は

であり、

ここで、前述したR²²、R^23aおよびR^23bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、

-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキル、又は、「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、前述したR^24aが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、C₁~C₂₀アルキル（例えばメチル）、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、

-SeR³¹、C₃~C₁₂シクロアルキル又は「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、

ここで、前述したR^24bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキル（例えばメチル）、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、

-OR³²、C₃~C₁₂シクロアルキルもしくは「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」（例えば

）であり、ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
又は、R^24a、R^24b及びそれらに連結した炭素原子、窒素原子は共に置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前述した「置換」が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、メルカプト、C₁~C₂₀シリル、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキル（例えばメチル）、C₂~C₂₀アルケニル（例えばエテニル）、C₂~C₂₀アルキニル（例えばエチニル）、-CF₃、-SF₅、

C₃〜C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₃~C₁₂アリール、C₁~C₉ヘテロアリール、

-SeR³¹、「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なり、ここで、前述した「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、前述したR^25aおよびR^25bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、C₁~C₂₀アルコキシ（例えばエトキシ）、C₁~C₂₀アルキル（例えばメチル）、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキル又は「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」（例えば

又は、R^25a、R^25b及びそれらに連結したヘテロ原子は共に置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前述した「置換」が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、メルカプト、C₁~C₂₀シリル、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキル（例えばメチル）、C₂~C₂₀アルケニル（例えばエテニル）、C₂~C₂₀アルキニル（例えばエチニル）、-CF₃、-SF₅、

-SeR³¹、「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なり、ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、前述したR²⁶が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₃~C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₃~C₁₂アリール又はC₁~C₉ヘテロアリールであり、
ここで、前述したR^27aおよびR^27bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル（例えば

）、

若しくは置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル（例えばC₁~C₆アルキル、好ましくはメチル、エチル又はプロピル）であり、ここで、前述した「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」および「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前述した「置換」が独立して、ハロゲン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプトおよびC₁~C₂₀シリルという基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なり、ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、前述したR²⁸が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、もしくは置換又は無置換のC₁~C₂₀シリルであり、ここで、前述した「置換又は無置換のC₁~C₂₀シリル」における置換基が、C₂~C₂₀アルケニル又はC₂~C₂₀アルキニルであり、
ここで、前述したR^29aおよびR^29bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル（例えば

）、もしくは置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルであり、ここで、前述した「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」および「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前述した「置換」が独立して、ハロゲン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプトおよびC₁~C₂₀シリルという基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なり、ここで、前述した「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子を介して他の基に連結し、

ここで、前述したR³⁰が独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、もしくはC₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノであり、
ここで、前述したR³¹が独立して、水素、シアン、ニトロ、ヒドロキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₃~C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₆~C₁₂アリール、又は、C₁~C₉ヘテロアリールであり、
ここで、前述したR³²が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、もしくは置換又は無置換のC₁~C₂₀シリルであり、ここで、前述した「置換又は無置換のC₁~C₂₀シリル」における置換基が、C₂~C₂₀アルケニル又はC₂~C₂₀アルキニルであり、
ここで、前述した各R^33aおよびR^33bがそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、ハロゲン、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₁~C₂₀アルコキシ、C₃~C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₆~C₁₂アリール、又は、C₁~C₉ヘテロアリールであり、
R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが独立して、水素、ヒドロキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₃~C₁₂シクロアルキル又はC₃~C₁₂ヘテロシクロアルキルであるが、前述したR^6aと前述したR^6bは同時にヒドロキシではなく、前述したR^6cと前述したR^6dは同時にヒドロキシではなく、又は、R^6a、R^6b及びそれらに連結した炭素は共にカルボニルを形成し、又は、R^6c、R^6d及びそれらに連結した炭素は共にカルボニルを形成し、
前述した「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」におけるヘテロ原子が、1~7つであり、酸素、窒素、リン、硫黄、セレン、ホウ素およびケイ素の１つまたは複数から選択され、
且つ、前述した化合物Iが、

という化合物のいずれかではない窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体を提供する。

好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」および「C₂~C₂₀アルケニル」におけるC₂~C₂₀アルケニルが独立して、C₂~C₁₂アルケニルであり、より好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」におけるC₂~C₂₀アルケニルが独立して、C₂~C₆アルケニルである。

好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」および「C₂~C₂₀アルキニル」におけるC₂~C₂₀アルキニルが独立して、C₂~C₁₂アルキニルであり、より好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」におけるC₂~C₂₀アルキニルが独立して、C₂~C₆アルキニルである。

好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「C₁~C₂₀アルキル」および「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」におけるC₁~C₂₀アルキルが独立して、C₁~C₁₂アルキルであり、より好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」におけるC₂~C₂₀アルキルが独立して、C₁~C₆アルキルであり、特に好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」におけるC₂~C₂₀アルキルが独立して、C₁~C₃アルキルである。

好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」および「C₁~C₂₀アルキルメルカプト」におけるC₁~C₂₀アルキルメルカプトが独立して、C₁~C₁₂アルキルメルカプトであり、より好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」におけるC₂~C₂₀アルキルメルカプトが独立して、C₁~C₆アルキルメルカプトであり、特に好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」におけるC₂~C₂₀アルキルメルカプトが独立して、C₁~C₃アルキルメルカプトである。

好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」および「C₁~C₂₀アルコキシ」におけるC₁~C₂₀アルコキシが独立して、C₁~C₁₂アルコキシであり、より好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」におけるC₁~C₂₀アルコキシが独立して、C₁~C₆アルコキシであり、特に好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」におけるC₁~C₂₀アルコキシが独立して、C₁~C₃アルコキシである。

好ましくは、上記の「C₁~C₂₀シリル」が独立して、「C₁~C₁₂シリル」であり、より好ましくは、上記の「C₁~C₂₀シリル」が独立して、「C₁~C₆シリル」であり、特に好ましくは、上記の「C₁~C₂₀シリル」が独立して、「C₁~C₃シリル」である。

好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」におけるC₃〜C₁₂シクロアルキルが独立して、C₃〜C₈シクロアルキルであり、より好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」におけるC₃〜C₁₂シクロアルキルが独立して、C₃〜C₆シクロアルキルである。

好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」におけるC₁~C₉ヘテロシクロアルキルが独立して、「ヘテロ原子がホウ素、シリコン、酸素、硫黄、セレン、窒素およびリンの１つまたは複数であり、ヘテロ原子数が1〜4つ（又、例えば1~3つ）」であるC₃~C₈ヘテロシクロアルキルであり、好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」におけるC₁~C₉ヘテロシクロアルキルが独立して、「ヘテロ原子がホウ素、シリコン、酸素、硫黄、セレン、窒素およびリンの１つまたは複数であり、ヘテロ原子数が1~4つ（又、例えば1~3つ）である」C₃~C₅ヘテロシクロアルキルである。

好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」におけるC₁~C₉ヘテロアリールが独立して、C₁~C₆ヘテロアリールであり、より好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」におけるC₁~C₉ヘテロアリールが独立して、「ヘテロ原子がホウ素、シリコン、酸素、硫黄、セレン、窒素およびリンの１つまたは複数であり、ヘテロ原子数が1〜4つ」であるC₁~C₆ヘテロアリールである。

好ましくは、上記の「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」におけるC₃~C₁₂アリールが独立して、C₆~C₁₀アリールである。

いくつかの実施例において、好ましくは、上記の定義が以下の通りである。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、pが1であり、qが1であり、mが0或いは1であり、nが0である。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したXがNである。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR¹が、ハロゲン又はトリフルオロメチルである。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR²が、C₁~C₆アルキルである。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR³が、置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、もしくは置換又は無置換のC₃〜C₈シクロアルキルである。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR⁴が、ハロゲンである。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR⁵が、水素、置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、

である。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR⁸が独立して、置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、もしくはC₁~C₆アルコキシである。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR⁹が、エテニル、置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、置換又は無置換のC₃~C₈シクロアルキル、置換又は無置換の「ヘテロ原子が酸素、硫および窒素の１つまたは複数であり、ヘテロ原子数が1〜4つであり、3〜8つの炭素原子を含有するヘテロシクロアルキル」、置換又は無置換のC₁~C₆アルコキシ、もしくは

である。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR^10aおよびR^10bが独立して、水素、もしくは置換又は無置換のC₁~C₆アルキルである。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR⁵、R⁸、R⁹、R^10aおよびR^10bにおける前述した「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」における前述した「置換」が独立して、

ヒドロキシ、ハロゲン、C₁~C₃アルコキシ、「置換又は無置換のC₁〜C₉飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル」および

という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なる。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR^11aおよびR^11bが独立して、水素、又は、C₁~C₆アルキルである。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR¹²が、ヒドロキシ、C₁~C₆アルコキシ又は

である。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR^27aおよびR^27bが独立して、C₁~C₆アルキルである。

前述した化合物Iにおいて、好ましくは、前述したR^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが独立して、水素であり、又は、R^6c、R^6d及びそれらに連結した炭素は共にカルボニルを形成する。

いくつかの実施例において、好ましくは、上記の定義が以下の通りである。
pが、好ましくは1である。
qが、好ましくは1である。
nが、好ましくは0である。
mが、好ましくは1である。
Xが、好ましくはNである。
Yが、好ましくはCHである。
環

におけるN原子が、好ましくは酸化状態又は非酸化状態である。
R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが、好ましくは水素である。
R¹が、好ましくはハロゲン（例えばフッ素）である。
R²が、好ましくはC₁~C₆アルキルである。
R³が、好ましくは置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル（例えばイソプロピル又はtert-ブチル）、もしくは置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル（例えば1-メチルシクロプロピル又はシクロプロピル）である。
R⁴が、好ましくはハロゲン（例えばフッ素）である。
R⁵が、好ましくは置換のC₁~C₂₀アルキル（例えば、置換のエチル、又、例えば、置換のイソプロピル）である。

前述したR⁵における前述した「置換のC₁~C₂₀アルキル」における前述した「置換」が、好ましくは、置換又は無置換のC₁〜C₉飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、

という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前述した置換基が同じか異なり、

におけるN原子が酸化状態又は非酸化状態である。

好ましくは、R^11aおよびR^11bが独立して、水素、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル（例えば置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、好ましくは置換又は無置換のC₁、C₂もしくはC₃アルキル、又、例えば-CF₃、又、例えばヒドロキシエチル、2-ジメチルアミノエチル）、もしくは

であり、又は、

においてR^11a、R^11b及びそれらに連結したNは共に

を形成し、ここで、tおよびuが独立して、1、2もしくは3であり、R^cが、C（R^cs）₂、NR^cs、O、S、Si（R^cs）₂もしくはSeであり、各R^csがそれぞれ独立して、H、C₁~C₆アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル）、もしくはB（OH）₂であり、又は、

においてR^11a、R^11b及びそれらに連結したNは共に

を形成し、ここで、vおよびwが独立して、1、2もしくは3であり、R^chがCH又はPH₂であり、R^cxが、CH₂、O、S又は＝N-OHであり、R^cxが、好ましくはR^ch（例えば

）に連結し、R^hcが、H又はC₁~C₆アルキル（例えばメチル、エチル又はプロピル）であり、好ましくは、R^chがPの場合、R^hcがC₁~C₆アルキルである。

好ましくは、R¹⁵が、C₁~C₆アルキルである。
好ましくは、R^11aおよびR^11bにおける前述した「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」における前述した「置換」が独立して、ヒドロキシ、C₁~C₆シリル、

R^24aが、好ましくは水素である。
R^24bが、好ましくはC₁~C₆アルキルである。
好ましくは、R^25aおよびR^25bが独立して、ヒドロキシ又はC₁~C₆アルコキシ（例えばエトキシ）である。

好ましくは、R^27aおよびR^27bが独立して、C₁~C₆アルキルである。
好ましくは、本発明における前述した化合物Iが、

という化合物のいずれかである。

本発明に係る窒素含有縮合複素環化合物は、互変異性、構造異性および立体異性の現像を示すことができる。本発明は、CDK4およびCDK6に対して選択性が高く、且つそれに対する阻害活性が高く、同時に、乳癌細胞への活性阻害が良いであるその任意の互変異性の態様又は構造異性の態様もしくは立体異性の態様およびその混合物を含み、また、その効果がいずれか一つの互変異性の態様、構造異性の態様、立体異性の態様又はその混合物の態様に限らない。

本発明に記載の窒素含有縮合複素環化合物は、有機合成、薬物化学分野及び当業者に周知の複数の方法で製造してもよく、以下に記述された方法と有機化学分野に公知の合成方法の組み合わせ方法、又は当業者がその変形形態と理解する方法で合成してもよく。

本発明に記載の窒素含有縮合複素環化合物の製造方法は、入手しやすい出発原料、以下の一般的方法およびプロセスフローによって本発明の化合物を製造することができる。典型的な若しくは好ましいプロセス操作条件（即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に断りがない限り、その他のプロセス操作条件も使用し得ることが理解される。最適化の反応条件は、用いられる具体的な反応物や、溶媒によって異なる場合があるが、これらの条件は、慣用の最適化プロセスによって、当業者によって決定することができる。

本文に記述された本発明に係る窒素含有縮合複素環化合物の製造方法は、当分野に公知のいずれかの適切な方法で監視することができる。例えば、核磁気共鳴、赤外スペクトル、分光光度法又は質量分析、HPLC又は薄層クロマトグラフィーにより生成物の生成を監視することができる。

前述した窒素含有縮合複素環化合物の製造方法は、複数の化学基の保護及び脱保護に関する可能性がある。保護、脱保護の需要及び適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定されることができ、保護基の化学プロセスは、例えばGreene等によるProtective Groups in Organic Synthesis,第二版,Wiley&Sons,1991を参照することができ、ここで、参照のため全体を本願に援用する。

適当な溶媒で本文に記載の製造方法を行うことができ、有機合成分野の当業者は、該溶媒を容易に選択し得る。適当な溶媒は記述された反応の温度下で原料、中間体或いは生成物と基本的に副反応を起こさず、前述した反応の温度は、溶媒の凝固点から溶媒の沸点までの温度範囲内で変化することができ、指定された反応は、単一の溶媒もしくは複数の溶媒の混合物中でに行うことができる。具体な反応ステップに従って、具体な反応ステップに適した溶媒を選択することができる。

これに基づき、本発明は、特に好ましい（反応条件における試薬および溶媒に限定されない）上記の窒素含有縮合複素環化合物の製造方法を提供し、該製造方法は以下のいずれかである。

R⁵が、水素の場合に、式Iで表された化合物の製造方法は、Suzukiカップリング反応により1Cを得、そして、式1Cで表された化合物を

とBuchwaldカップリングさせ、保護基を脱保護することにより式Iで表された化合物が得られるステップを含み、式1Dで表された化合物におけるPGが保護基である方法1、

ここで、前述したX、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが、いずれも前記と同じであり、

前述した式1Dで表された化合物におけるPGが、当分野の各種の通常のアミノ保護基であっでもよく、好ましくBocであり、その目的は、

が化合物1Cと反応する場合、そのうちのいくつかの活性基（例えばアミノ）を反応に関与させないようにするためであり、

前述した脱保護基の反応条件が、例えば加水分解反応の条件、アミノリシス反応の条件、水素化反応の条件等の当分野の各種保護基の通常の脱保護条件であっでも良く、

前述した脱保護基の反応は、反応終了後、好ましくは、さらに後処理操作を含み、前述した後処理方法および条件が当分野のこのような反応の後処理の通常の方法および条件であっでもよく、好ましくは、反応系に対して洗浄、乾燥、ろ過、溶媒の蒸発を行いた後、カラムクロマトグラフィーを行い、又は、反応系に対して、溶媒の蒸発、洗浄、ろ過を行い、又は、反応系に対して、溶媒の蒸発、薄層クロマトグラフィーを行い、

前述した置換反応又は前述した遷移金属触媒のカップリング反応の条件は、当分野のこのような反応の各種の通常の条件であっでも良く、前述した置換反応は、加熱、加圧又は酸塩基触媒などの条件で行っても良く、

ここで、反応経路における各ステップの反応方法の条件は、いずれも当分野のこれらの反応方法の通常の条件に従って行っても良く、

R⁵が、水素の場合に、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、上記の方法1における1Cをアミノリシスさせた後、

と反応させ、2Aが得られ、保護基を脱保護することにより式Iで表された化合物が得られるステップを含む方法2、

前述したX、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが、いずれも前記と同じであり、

R⁵が

であり、かつ、R¹¹が置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、もしくは置換又は無置換のC₃~C₈シクロアルキルである場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒（例えば1,4-ジオキサン、ジクロロメタンおよびDMFの１つまたは複数）において、縮合剤（例えばHOBtおよびEDCI）の存在下で、化合物3Aを、

と縮合反応させて、化合物Iが得られるステップを含む方法3、前述した縮合反応の条件が、当分野のこのような反応の通常の条件であっでも良く、

前述したX、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが、いずれも前記と同じであり、
R⁵が、

の場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）において、塩基（例えばピリジン）の存在下で、化合物4Aを

と反応させ、化合物4Bが得られ、そして、前述した化合物4Bを加水分解させ、化合物Iが得られるステップを含む方法4、前述したアミド化反応および加水分解反応の条件が、当分野のこのような反応の通常の条件であっでも良く、

前述したX、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R^6a、R^6b、R^6c、R^6dおよびR⁸が、いずれも前記と同じであり、
R⁵が、

であり、R¹¹が置換のC₁~C₆アルキル又はC₃~C₈シクロアルキルであり、且つ、置換基が、

であり、R^13bがHである場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒（例えば1,4-ジオキサン、ジクロロメタンおよびDMFの１つまたは複数）において、縮合剤（例えばHOBtおよびEDCI）の存在下で、化合物5Aを、

と反応させ、化合物5Bが得られ、そして、アミノの保護基を脱保護することによって、化合物Iが得られるステップを含む方法5、前述したアミド化反応および脱保護基反応の条件が、当分野のこのような反応の通常の条件であっでも良く、前述したR^13aNH-（CH₂）_n1-C（＝O）-が前述したR⁵であり、前述した-（CH₂）_n1-が前述した置換されたC₁~C₆アルキル又はC₃~C₈シクロアルキルであり

前述したX、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、n₁、R^6a、R^6b、R^6c、R^6dおよびR^13aが、いずれも前記と同じであり、

前述した式5Bで表された化合物におけるPGが、当分野の各種の通常のアミノ保護基であっでもよく、好ましくはBocであり、その目的は、

と化合物5Aを反応させる場合、そのうちのいくつかの活性基（例えばアミノ）を反応に関与させないようにするためであり、

R⁵が

であり、R¹¹が置換のC₁~C₆アルキル又はC₃~C₈シクロアルキルであり、且つ、置換基が

であり、R^13aおよびR^13bが何れもHではない場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒（例えば1,4-ジオキサン、ジクロロメタンおよびDMFの１つまたは複数）において、縮合剤（例えばHOBtおよびEDCI）の存在下で、化合物6Aと

を反応させ、化合物6Bを得、アミノの保護基を脱保護した後、還元アミノ化することによって化合物Iが得られるステップを含む方法6、前述したアミド化反応、脱保護基反応および還元アミノ化の条件が、当分野のこのような反応の通常の条件であっでも良く、前述した

が前述したR⁵であり、

前述したX、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R^13aおよびR^13bが、いずれも前記と同じであり、
前述した式6Bで表された化合物におけるPGが、当分野の各種の通常のアミノ保護基であっでも良く、好ましくはBocであり、その目的は、

と化合物6Aを反応させる場合、そのうちのいくつかの活性基（例えばアミノ）を反応に関与させないようにするためであり、

R⁵が、

であり、R^13aおよびR^13bが同じの場合、前述した式Iで表された化合物は、有機溶媒（例えば1,4-ジオキサン、ジクロロメタンおよびDMFの１つまたは複数）において、縮合剤（例えばHOBtおよびEDCI）の存在下で、化合物7Aを

と反応させ、化合物7Bを得、アミノの保護基を脱保護した後、還元アミノ化することによって化合物Iを得ることにより製造されることができる方法7、前述したアミド化反応、脱保護基反応および還元アミノ化の条件が、当分野のこのような反応の通常の条件であっでも良く、前述した

が前述したR⁵であり、

前述したX、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R^6a、R^6b、R^6c、R^6dおよびR^13aが、いずれも前記と同じであり、

前述した式7Bで表された化合物におけるPGが、当分野の各種の通常のアミノ保護基であっでも良く、好ましくはBocであり、その目的は、

と化合物Iを反応させる場合、そのうちのいくつかの活性基（例えばアミノ）を反応に関与させないようにするためであり、

R⁵が置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、置換又は無置換のC₃〜C₈シクロアルキル（例えば

）、置換又は無置換のC₃〜C₈ヘテロシクロアルキルの場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒（例えばDMF及び/或いは1,4-ジオキサン）において、塩基（例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、化合物8AとR⁵-Xを置換反応させ、化合物Iが得らるステップを含む方法8、前述した置換反応の条件が、当分野のこのような反応の通常の条件であっでも良く、前述したXがハロゲン（例えば臭素）又はCH₃SO₃-であり、

前述したX、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが、いずれも前記と同じであり、

）、もしくは置換又は無置換のC₃〜C₈ヘテロシクロアルキルの場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒（例えば1,2-ジクロロエタン、メタノールおよびジオキサンの１つまたは複数）において、還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び/又はシアン水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、化合物9AとR^5a-CHOを還元アミノ化反応させ、化合物Iが得らるステップを含む方法9、前述した還元アミノ化反応の条件が、当分野のこのような反応の通常の条件であっでも良く、前述したR^5aCH₂-が前述したR⁵であり、

R⁵が置換のC₁~C₆アルキル、置換のC₃〜C₈シクロアルキル、又は、置換のC₃〜C₈ヘテロシクロアルキルであり、且つ、置換基が、

であり、R¹⁶がヒドロキシである場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒（例えばDMF、ジクロロメタンおよび1,4-ジオキサンの１つまたは複数）において、塩基（例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、化合物10AとR^5b-℃（＝O）-（CH₂）_n2-Xを置換反応させ、そして、加水分解することによって化合物Iが得られるステップを含む方法10、前述した置換反応および加水分解反応の条件が、当分野のこのような反応の通常の条件であっでも良く、前述したXがハロゲン（例えば臭素）又はCH₃SO₃-であり、前述したR^5bがC₁~C₆アルキル（例えばメチル）であり、前述した-（CH₂）_n2-が前述したR⁵における置換されたC₁~C₆アルキル（分岐鎖アルキル又は直鎖アルキルであっでも良く）、置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、又は、置換されたC₃〜C₈ヘテロシクロアルキルであり、前述した

が前述したR⁵であり、

前述したX、Y、Z、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、n₂、R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが、いずれも前記と同じであり、

R⁵が置換のC₁~C₆アルキル、置換のC₃〜C₈シクロアルキルであり、且つ、置換基が

（ここで、R^13aおよびR^13bの少なくとも1つが水素であり）或いはヒドロキシ、又は、無置換のC₃〜C₈ヘテロシクロアルキルである場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒（例えば1、2-ジクロロエタン、メタノール及び/又はジオキサンの１つまたは複数）において、還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び/又はシアン水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、化合物11AとPG-R^5c-CHOを還元アミノ化反応させ、保護基を脱保護することにより化合物Iが得られるステップを含む方法11、前述した還元アミノ化反応の条件および脱保護の条件が、当分野のこのような反応の通常の条件であっでも良く、前述したR^5cCH₂-が前述したR⁵であり、

前述した式11Bで表された化合物におけるPGが、当分野の各種の通常のアミノ保護基であっでも良く、好ましくはBocであり、その目的はPG-R^5c-CHOと化合物11Aを反応させる場合、そのうちのいくつかの活性基（例えばアミノ）を反応に関与させないようにするためであり、

R⁵が

であり、R¹¹が、

であり、且つ、R^12aおよびR^12bが独立して、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルである場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、トリホスゲンの存在下で、化合物11Aと置換又は無置換のアミノを縮合反応させることで、化合物Iが得られるステップを含む方法12、前述したR^12aNR^12b-C（＝O）-が前述したR⁵であり、

R⁵が置換のC₁~C₂₀アルキル、又は、置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルであり、置換基が

C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、又は、C₃~C₁₂シクロアルキルであり、且つ、R^13aおよびR^13bが独立して、水素、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₃~C₁₂シクロアルキル、ホウ酸基、リン酸基、グアニジノ、チオウレイド、

である場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、還元剤の存在下で、化合物13AとPG-NR^13a-（CH₂）n-CHOを還元アミノ化させ、そして、保護基を脱保護し、置換反応を行うことにより化合物Iが得られるステップを含む方法13、前述したR^13aNR^13b-（CH₂）n-が前述したR⁵であり、式中で表された化合物におけるLGが脱離基であり、

前述したX、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが、いずれも前記と同じであり、
R⁵が置換のC₁~C₂₀アルキル、又は、置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルであり、置換基が

C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、又は、C₃~C₁₂シクロアルキルであり、且つ、R^14a、R^14bおよびR^14cが独立して、水素、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₃~C₁₂シクロアルキル、ホウ酸基、リン酸基、グアニジノ、チオウレイド、

である場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、還元剤の存在下で、化合物14AとPG-NR^14a-（CH₂）n-CHOを還元アミノ化させ、保護基を脱保護し、そして、PG-NR^14b-（CH₂）n-CHOと還元アミノ化反応させ、保護基を脱保護し、置換反応を行うことにより化合物Iが得られるステップを含む方法14、前述したR^14bNR^14c-（CH₂）n-R^14aが前述したR⁵であり、式中で表された化合物におけるLGが脱離基であり、

である場合、前述した式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、還元剤の存在下で、化合物15AとLG-（CH₂）n-CNを置換反応させ、そして、付加反応することによって化合物Iが得られるステップを含み、式中で表された化合物におけるLGが脱離基である方法15。

上記の窒素含有縮合複素環化合物の製造方法は、製造完了後、好ましくは、さらに後処理の操作を含み、前述した後処理の方法および条件が当分野のこのような反応の後処理の通常の方法および条件であっでもよく、好ましくは、反応系に対して洗浄、乾燥、ろ過、溶媒の蒸発を行いた後、カラムクロマトグラフィーを行い、又は、反応系に対して、溶媒の蒸発、洗浄、ろ過を行い、又は、反応系に対して、溶媒の蒸発、薄層クロマトグラフィーを行う。

本発明はさらに、

という化合物のいずれかであり、
ここで、m、n、p、q、X、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^5a、R^5b、R^5c、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R⁸、R^13aおよびPGが、いずれも前記と同じである化合物IIを提供する。

好ましくは、前述した化合物IIが、

という化合物のいずれかである。

本発明は、さらに、好ましくは「サイクリン依存性キナーゼ（好ましくはCDK4及び/又はCDK6）異常に係る疾患」であり、より好ましくは腫瘍であり、特に好ましくは悪性腫瘍（例えば乳癌）である、細胞周期調節異常に係る疾患を予防又は治療するための薬物の製造における上記の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体の使用を提供する。

本発明は、さらに、サイクリン依存性キナーゼ（好ましくはCDK4及び/又はCDK6）阻害剤の製造における上記の窒素含有縮合環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体の使用を提供する。

本発明は、さらに、好ましくは癌細胞、例えば好ましくは乳癌細胞、例えば好ましくは乳癌細胞MCF-7、T-47DおよびZR-75-1の１つまたは複数である腫瘍細胞の阻害活性を備える薬物における上記の窒素含有縮合環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体の使用を提供する。

本発明は、さらに、上記の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体、および少なくとも1種類の薬用賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

前述した窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体は、用量が治療有効量であっで良い。

前述した薬用賦形剤は、選択肢が投与経路および機能特性により異なり、通常、当分野における従来の充填剤、希釈剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤などであっで良い。

前述した医薬組成物は、経口、注射（静脈、筋肉、皮下及び冠動脈内）、舌下、頬投与、直腸投与、尿道投与、膣内投与、鼻投与、吸入或は局所経路で投与されて良く、好ましくは、経口である。

本発明において、特に断りがない限り、本発明の説明書および請求項に表された以下の用語が、以下の意味を有する。

用語「ハロゲン」は、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、より好ましくはフッ素である。

用語「C₁~C₂₀アルキル」は、1~20つの炭素原子の分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指し、アルキルが、独立して任意に1つもしくは複数の本発明に記載の置換基に置換されて良い。その具体な実施例は、メチル（Me、-CH₃）、エチル（Et、-CH₂CH₃）、n-プロピル（n-Pr、-CH₂CH₂CH₃）、イソプロピル（i-Pr、-CH（CH₃）₂）、n-ブチル（n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃）、2-メチルプロピル又はイソブチル（i-Bu、-CH₂CH（CH₃）₂）、1-メチルプロピル又はsec-ブチル（s-Bu、-CH（CH₃）CH₂CH₃）、tert-ブチル（t-Bu、-C（CH₃）₃）、n-ペンチル（-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃）、2-ペンチル（-CH（CH₃）CH₂CH₂CH₃）、3-ペンチル（-CH（CH₂CH₃）₂）、2-メチル-2-ブチル（-C（CH₃）₂CH₂CH₃）、3-メチル-2-ブチル（-CH（CH₃）CH（CH₃）₂）、3-メチル-1-ブチル（-CH₂CH₂CH（CH₃）₂）、2-メチル-1-ブチル（-CH₂CH（CH₃）CH₂CH₃）、n-ヘキシル（-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃）、4-メチルペンチル（-CH₂CH₂CH₂CH（CH₃）CH₃）、3-メチルペンチル（-CH₂CH₂CH（CH₃）CH₂CH₃）、2-メチルペンチル（-CH₂CH（CH₃）CH₂CH₂CH₃）、2-ヘキシル（-CH（CH₃）CH₂CH₂CH₂CH₃）、3-ヘキシル（-CH（CH₂CH₃）（CH₂CH₂CH₃）、3,3-ジメチルブチル（-CH₂CH₂CH₂（CH₃）₂CH₃）、2,2-ジメチルブチル（-CH₂C（CH₃）₂CH₂CH₃）、2-メチル-2-ペンチル（-C（CH₃）₂CH₂CH₂CH₃）、3-メチル-2-ペンチル（-CH（CH₃）CH（CH₃）CH₂CH₃）、4-メチル-2-ペンチル（-CH（CH₃）CH₂CH（CH₃）₂）、3-メチル-3-ペンチル（-C（CH₃）（CH₂CH₃）₂）、2-メチル-3-ペンチル（-CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）₂）、2,3-ジメチル-2-ブチル（-C（CH₃）₂CH（CH₃）₂）、3,3-ジメチル-2-ブチル（-CH（CH₃）C（CH₃）₃）、n-ヘプチル、n-オクチルなどを含むがこれに限定されない。

本発明において、用いられる用語「アルケニル」は、所定数の炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖、分岐鎖又は環状非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、1つの炭素-炭素二重結合が存在するが、四つまでの非芳香族炭素-炭素二重結合が存在しても良い。それにより、「C_2~12アルケニル」は、2〜12つの炭素原子を含有するアルケニルを指す。「C_2~6アルケニル」は、2〜6つの炭素原子を含有し、エテニル、プロペニル、ブチニル、2-メチルブチニルおよびシクロヘキセニルを含むアルケニルを指す。アルケニルの直鎖、分岐鎖又は環部分は、二重結合を含有して良いが、置換アルケニルと表明される場合、置換されても良い。

用語「アルキニル」は、所定数の炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を指す。ここで、三つまでの炭素-炭素三重結合が存在しても良い。それにより、「C_2~12アルキニル」は、2〜12つの炭素原子を含有するアルキニルを指す。「C_2~6アルキニル」が、2〜6つの炭素原子を含有するアルキニルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニルおよび3-メチルブチニルを含むがこれに限定されない。

用語「C₁~C₂₀アルコキシ」は、酸素橋により接続されたC₁~C₂₀アルキルを指し、前述したC₁~C₂₀アルキルの定義が以上の通りである。

用語「C₁~C₂₀アルキルメルカプト」は、硫黄橋により接続されたC₁~C₂₀アルキルを指し、前述したC₁~C₂₀アルキルの定義が以上の通りである。

用語「C₁~C₂₀シリル」は、ケイ素橋により接続されたC₁~C₂₀アルキルを指し、前述したC₁~C₂₀アルキルの定義が以上の通りである。

用語「C₃〜C₁₂シクロアルキル」は、3〜12つの環形成可能な炭素原子を含有する環状炭化水素基を表し、飽和もしくは一部不飽和（1或いは2つの二重結合を含有するが、完全なカップリングπ電子系を有する環が1つもなく）可能であり、且つ、ヘテロ原子を含有せず、3〜12つの炭素原子の単環又は7〜12つの炭素原子の二環又は三環（スピロ環系、架橋環系および縮合環系を含み）を備え、ここで、環上で1つもしくは複数の環上の水素原子が独立して任意に、1つもしくは複数の本発明に記載の置換基に置換され、且つ、炭素原子が酸化されても良い。7〜12つの原子を備える二重炭素環は、二環［4,5］、［5,5］、［5,6］又は［6,6］系であっでよく、同時に、9或いは10つの原子を備える二重炭素環は、二環［5,6］又は［6,6］系であっで良い。適当なシクロアルキルは、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むがこれに限定されない。1-シクロペンチル-1-アルケニル、1-シクロペンチル-2-アルケニル、1-シクロペンチル-3-アルケニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキシル-1-アルケニル、1-シクロヘキシル-2-アルケニル、1-シクロヘキシル-3-アルケニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、アダマンチルなどである。構造に応じて、シクロアルキルが、一価基又は二価基、即ちシクロアルキレンであっで良い。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、1〜6つのヘテロ原子（N、S、B、P、Si、O又はSeの１つまたは複数から選択され）を含有する3〜10員単環又は多環基（スピロ環、架橋環および縮合環を含み）を指し、ここで、各環が、それぞれ1つもしくは複数の二重結合を有して良いが、完全なカップリングπ電子系を有する環が1つもなく、ヘテロ原子上で置換しても、置換しなくても良く、N原子が四級化されても良い。複素環系は、いずれかのヘテロ原子もしくは炭素原子上でメイン構造につながって、安定な化合物を形成することができる。環上で、1つもしくは複数の水素原子が、独立して任意に1つもしくは複数の本発明に記載の置換基に置換されても良い。例えば、3〜7員環の単環（1〜6つの炭素原子およびN、O、P、B、Si、S、Seから選択された1〜3つのヘテロ原子の場合、ここで、N、S、B、P又はSeが任意に、1つもしくは複数の酸素原子に置換されることで、NO、NO₂、BOH、SO、SO₂、PO、PO₂、SeOのような基を得ると同時に、-CH₂-基が任意に、-C（＝O）-、-C（＝S）-又は-C（＝N）-に置換されて良く、-SH₂-基が任意に、-S（＝O）-、-S（＝O）₂-、-S（＝N）-又は-S（＝N）₂-に置換されて良く、前述した環が三員環の場合、ここで、ヘテロ原子が1つしかなく）、又は、7〜10つの原子からなる二環（4〜9つの炭素原子およびN、O、P、B、Si、Sから選択された1〜3つのヘテロ原子の場合、ここで、N、S、B又はPが任意に、1つもしくは複数の酸素原子に置換されることで、NO、NO2、BOH、SO、SO₂、PO、PO₂、SeOのような基を得ると同時に、-CH₂-基が任意に、-C（＝O）-に置換されて良い）である。構造に応じて、複素環基が、一価基又は二価基、即ち亜複素環基であっで良い。いくつかの実施例において、窒素含有複素環におけるN原子が酸化され、酸窒化物が形成される。

用語「ヘテロアリール」は、1〜6つのヘテロ原子（N、S、B、P、Si、O又はSeの１つまたは複数から選択され）を含有する3-10員単環又は多環芳香系を指し、ここで、二環芳香族複素環、三環芳香族複素環又は四環芳香族複素環系は、縮合で環をなし、N、S、B 、P又はSeが任意に、1つもしくは複数の酸素原子に置換されることでNO、SO、SO₂、BOH、PO、PO_2、SeOのような基が得られ、N原子が四級化されても良く、環上で、1つもしくは複数の水素原子が、独立して任意に1つもしくは複数の本発明に記載の置換基に置換される。ヘテロアリールは、いずれかのヘテロ原子もしくは炭素原子上でメイン構造上につながって、安定な化合物を形成することができる。ヘテロアリールは、3〜7つの原子からなる単環、又は7〜10つの原子からなる二環、或いは10-15つの原子からなる三環を含むがこれに限定されない。7〜10つの原子を含有する二環は、二環［4,5］、［5,5］、［5,6］又は［6,6］系であっで良く、10-15つの原子を含有する三環は、三環［5,5,6］、［5,7,6］又は［6,5,6］系であっで良い。構造に応じて、ヘテロアリールが、一価基又は二価基、即ちヘテロアリーリデンであっで良い。ヘテロアリールは、2-フリル、3-フリル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、4-メチルイソオキサゾ-5-イル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、ピリミジン-5-イル、ピリダジニル（例えば3-ピリダジニル）、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル（例えば5-テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば2-トリアゾリルおよび5-トリアゾリル）、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル（例えば2-ピラゾリル）、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チオジアゾリル、1,3,4-チオジアゾリル、1,2,5-チオジアゾリル、1,3,4-チアジアゾ-2-イル、ピラジニル、ピラジン-2-イル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾ［d］チアゾ-2-イル、イミダゾ［1,5-a］ピリジン-6-イル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル（例えば2-インドリル）、プリニル、キノリル（例えば2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル）、イソキノリル（例えば1-イソキノリル、3-イソキノリル又は4-イソキノリル）、テトラヒドロナフチル、ベンゾピラゾリル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾ［4,6］イミダゾ［1,2-a］ピリジル、ベンゾ［d］イミダゾ［2,1-b］チアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾナフトフリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β-カーボリニル、カルバゾリル、o-ナフチリジニル、ジベンゾフリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾチエニル、イソジヒドロインドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、デカヒドロインドリル、デカヒドロイソインドリル、オキサゾリジンジオンニル、オキサゾリジニル、オキサゾピリジル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナザジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジン、ピリドピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、チオフェニル、トリアジニル、2H-ピロロ［3,4-c］ピリジル、ピラゾロ［2’,1’:2,3］オキサゾロ［4,5-c］ピリジル、イミダゾ［2’,1’:2,3］チアゾロ［4,5-c］ピリジル、イミダゾ［2’,1’:2,3］チアゾロ［4,5-b］ピリジル、イミダゾ［2’,1’:2,3］チアゾロ［5,4-b］ピリジル、ピラゾロ［2’,1’:2,3］チアゾロ［4,5-b］ピラジニル、1H-ベンゾ［4,5］チエノ［2,3-d］イミダゾリル、1-メチル-1H-ベンゾ［4,5］チエノ［2,3-d］イミダゾリル、イミダゾ［2',1':2,3］チアゾロ［4,5-b］ピラジニル、イミダゾ［2',1':2,3］チアゾロ［5,4-b］ピリジル、イミダゾ［2',1':2,3］チアゾロ［4,5-c］ピリジル、1H-ベンゾ［f］イミダゾ［4,5-b］［1,4］チアゼピニル等を含むがこれに限定されない。

用語「アリール」は、単環、二環、および三環の炭素環系を指し、ここで、少なくとも1つの環系は、芳香族のものであり、一つごとに3〜7つの原子を含有し、環上で、1つもしくは複数の水素原子が独立して任意に、1つもしくは複数の本発明に記載の置換基に置換された。用語「アリール」は、用語「芳香環」と交換して使用されて良く、例えばフェニル、ナフチルおよびアントラセンに限らない。構造に応じて、アリールが、一価基又は二価基、即ちアリーレンであっで良い。

用語「薬学的に許容可能な塩」は、適当な非毒性有機酸、無機酸、有機塩基又は無機塩基と化合物Iから形成される塩を表し、化合物Iの生体活性を保持している。前述した有機酸が、当分野の従来の造塩可能な各種の有機酸であっで良く、好ましくはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびサリチル酸の１つまたは複数である。前述した無機酸が、当分野の従来の造塩可能な各種の無機酸であっで良く、好ましくは塩酸、硫酸およびリン酸の１つまたは複数である。前述した有機塩基が、当分野の従来の造塩可能な各種の有機塩基であっで良く、好ましくはピリジン類、イミダゾール類、ピラジン類、インドール類、プリン類、第三アミン類およびアニリン類の１つまたは複数である。前述した第三アミン類有機塩基は、好ましくはトリエチルアミン及び/又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。前述したアニリン類有機塩基は、好ましくはN,N-ジメチルアニリンである。前述したピリジン類有機塩基は、好ましくはピリジン、メチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジンおよび2-メチル-5-エチルピリジンの１つまたは複数である。前述した無機塩基が、当分野の従来の造塩可能な各種無機塩基であっで良く、好ましくは、塩基金属水素化物、塩基金属の水酸化物、塩基金属のアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムの１つまたは複数である。前述した塩基金属水素化物は、好ましくは水素化ナトリウム及び/又は水素化カリウムである。前述した塩基金属の水酸化物は、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムの１つまたは複数である。前述した塩基金属のアルコキシドは、好ましくはナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムtert-ブトキシドムの１つまたは複数である。

本発明において、前述した「溶媒和物」は、化合物Iと適当な溶媒から形成される物質を指す。前述した溶媒が、好ましくは水又は有機溶媒である。

本分野における一般知識を反則しない上で、上記のそれぞれの好ましい条件を、任意に組み合わせることで、本発明のそれぞれの好ましい実施例を得ることができる。

本発明に用いられる試薬及び原料は、何れも市販入手可能である。
本発明の積極進歩的な効果としては、本発明に係る化合物は、分子レベルでCDK4およびCDK6に対して選択性が高く、且つ、阻害活性が高く、細胞レベルで乳癌細胞に対する阻害活性が良好であり、動物レベルでサイクリン依存性キナーゼ活性に関する腫瘍細胞に対しても、顕著な増殖阻害効果があり、又、ヒト、マウス等の肝ミクロソームにおいて安定性が良好で、代謝酵素への顕著な阻害がなく、ラットやマウスの体内吸収性が良く、バイオアベイラビリティが高い、良いドラッガビリティ（druggability）を有する。

本発明は、全ての化合物の構造は、核磁気共鳴（¹H NMR）及び/又は質量分析検出（MS）により同定することができる。¹H NMR化学シフト（δ）が、PPMで記録される（10^-6）。NMRは、Bruker AVANCE-400スペクトロメーターにより行われる。

LC-MSは、Agilent 1200HPLC/6120質量分析装置で測定される。
薄層シリカゲルプレートは、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲルプレートである。カラムクロマトグラフィーは、通常、煙台黄海200-300メッシュのシリカゲルを担体として使用する。

製造例1

第1ステップ：
6-ブロモ-4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール（200mg,0.73765mmol）（例えば式1-aで表された化合物）、ビス（ピナコラト）ジボロン（280mg,1.1mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（37mg,0.1320mmol）、酢酸カリウム（218mg,2.221mmol）および酢酸パラジウム（19mg,0.1148mmol）を、ジメチルスルホキシド（2mL）に添加し、窒素ガスの保護下で90℃に昇温して2時間反応した。室温に冷却した後、反応液を10mLの酢酸エチルで希釈してろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ノルマルヘキサン 0~50%）により、式1-bで表された化合物4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル）-ベンズイミダゾール（180mg,0.5657mmol）を得た。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝319.2。

第2ステップ：
2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（110mg,0.65880mmol）（例えば式1-bで表された化合物）、4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル）-ベンズイミダゾール（180mg,0.5657mmol）、（ジ（トリフェニルホスフィン））二塩化パラジウム（30mg）を、2Mの炭酸ナトリウム溶液（1mL）およびグリコールジメチルエーテル（3mL）に添加し、窒素ガスの保護下で85℃に昇温して2時間反応した。室温に冷却した後、反応液を、10mLの酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮した後、アセトニトリルで再結晶してろ過することによって、式1-cで表された化合物6-（2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル）-4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール（135mg,0.4183mmol）を得た。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝323.2。

第3ステップ：
6-（2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル）-4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール（110mg,0.3409mmol）（例えば式1-cで表された化合物）、tert-ブチル2-アミノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート（85mg,0.3410mmol）、炭酸セシウム（222mg,1.1507mmol）、4,5-ビス（ジフェニル）ホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン（17mg,0.02938mmol）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（13mg）を、1,4-ジオキサン（3ml）に添加し、窒素ガスの保護下で110℃に昇温して12時間反応した。室温に冷却した後、反応液を10mLの酢酸エチルで希釈して、ろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって、式1-dで表された化合物tert-ブチル2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート（110mg,0.2054mmol）を得た。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝536.2。

製造例2

第1ステップ：
2-メチルニコチン酸メチル（1.9g,13.0mmol）（例えば式2-aで表された化合物）およびトリクロロイソシアヌル酸（3.7g,16.0mmol）（例えば式2-bで表された化合物）を、ジクロロメタン（50mL）に溶解させ、室温で18時間攪拌し、そして、反応液へ飽和重炭酸ナトリウムの水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し（30ml×2）、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル＝100%-75%）で精製することによって、例えば式2-cで表された化合物2-（クロロメチル）ニコチン酸メチル（1.9 g,10.3mmol）である淡黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝186。

第2ステップ：
2-（クロロメチル）ニコチン酸メチル（1.9 g,10mmol）（例えば式2-cで表された化合物）およびメタ-クロロペルオキシ安息香酸（2 g,11.6mmol）を、ジクロロメタン（50mL）に溶解させ、室温で16時間攪拌し、そして、反応液へ飽和重炭酸ナトリウムの水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し（60ml×2）、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル＝100% to 0%）で精製することによって、例えば式2-dで表された化合物2-（クロロメチル）ニコチン酸メチル1-オキシド（15g,7.4mmol）である淡黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝202.2。

第3ステップ：
2-（クロロメチル）ニコチン酸メチル1-オキシド（1.9 g,9.4mmol）（例えば式2-dで表された化合物）を、オキシ塩化リン（9mL）に溶解させ、還流まで加熱して5時間攪拌し、冷却後例えば氷水を入れて、そして、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し（60ml×2）、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル＝100%-0%）で精製することによって、例えば式2-eで表された化合物6-クロロ-2-（クロロメチル）ニコチン酸メチル（0.88 g,4.0mmol）である淡黄色固体が得られた。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝240.2。

第4ステップ：
6-クロロ-2-（クロロメチル）ニコチン酸メチル（70mg,0.32mmol）（例えば式2-eで表された化合物）およびN’,N’-ジメチルエチレンジアミン（50mg,0.57mmol）（例えば式2-fで表された化合物）を、テトラヒドロフラン（10mL）に溶解させ、室温下で16時間攪拌し、そして、濃縮して薄層クロマトグラフィープレート（シリカゲル,ジクロロメタン/メタノール＝10/1）で精製することによって、例えば式2-gで表された化合物2-クロロ-6-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［3,4-b］ピリジン-5-ノン（40mg,0.17mmol）である淡黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝240.2。

製造例3

第1ステップ：
6-ブロモ-4-フルオロ-1-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール（200mg,0.6729mmol）（例えば式3-aで表された化合物）、ビス（ピナコラト）ジボロン（260mg,1.1mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（37mg,0.1320mmol）、酢酸カリウム（218mg,2.221mmol）および酢酸パラジウム（19mg,0.1148mmol）を、ジメチルスルホキシド（2mL）に添加し、窒素ガスの保護下で90℃に昇温して2時間反応した。室温に冷却した後、反応液を10mLの酢酸エチルで希釈してろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ノルマルヘキサン 0~50%）により例えば式3-bで表された化合物4-フルオロ-1-シクロペンチル-2-メチル-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル）-ベンズイミダゾール（180mg,0.523mmol）が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝345.2。

第2ステップ：
2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（110mg,0.65880mmol）、4-フルオロ-1-シクロペンチル-2-メチル-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル）-ベンズイミダゾール（180mg,0.523mmol）（例えば式3-bで表された化合物）、（ジ（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（30mg）を、2Mの炭酸ナトリウム溶液（1mL）およびグリコールジメチルエーテル（3mL）に添加し、窒素ガスの保護下で85℃に昇温して2時間反応した。室温に冷却した後、反応液を10mLの酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮した後アセトニトリルで再結晶してろ過することによって、例えば式3-cで表された化合物6-（2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル）-4-フルオロ-1-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール（135mg,0.37mmol）が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝349.8。

第3ステップ：
5-（2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル）-1-シクロペンチル-7-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール）（360mg,1.03mmol）（例えば式3-cで表された化合物）を、5mLのジオキサンに溶け込み、2-アミノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-カルボン酸tert-ブチル（257mg,1.03mmol）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（94mg,0.10mmol）、4,5-ビス（ジフェニル）ホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン（119mg,0.21mmol）、炭酸セシウム（504mg,1.55mmol）を添加して、アルゴンの保護で、110℃で18時間攪拌した。ろ過して、減圧で溶媒を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式3-dで表された化合物である黄色固体が340mg得られた、収率が82%である。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝548.2。

製造例4

第1ステップ：
シクロプロピルアミン（30g、525.5mmol）およびジイソプロピルアセトアミド（80g、790.6mmol）を、ジクロロメタン（200ml）に溶解させ、0℃に冷却して、無水酢酸（115g、1126mmol）をゆっくり滴下し、その後、室温に昇温して室温下で16時間攪拌し、減圧で溶媒を蒸発乾固させ、酢酸エチル、炭酸カリウム（144g、1050mmol）を添加し、室温で16時間攪拌し、ろ過して、減圧で溶媒を蒸発乾固させることにより例えば式4-cで表された化合物N-シクロプロピルアセトアミドが55g得られた。

第2ステップ：
N-シクロプロピルアセトアミド（54g、544.7mmol）、4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン（54.6g、263mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（50.8 g、393mmol）を、トルエン（250ml）に溶解させ、オキシ塩化リン（40.3g、263mmol）をゆっくり滴下し、100℃に加熱して16時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、室温に冷却し、ジクロロメタンを加熱し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、酢酸エチルで叩解してろ過し、固体を乾燥することにより例えば式4-dで表された化合物N’-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル）-N-シクロプロピル-アセトアミジンが43.6g得られた。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝289.1、291.1。

第3ステップ：
N’-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル）-N-シクロプロピル-アセトアミジン（43.6g、151mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（300ml）に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド（28 g、249.5mmol）をゆっくり添加し、100℃まで昇温して3時間攪拌し、室温に冷却して、1.5Lの水を加え、ろ過、水洗浄を行い、固体を減圧して蒸留で水を除去し、ジクロロメタン/石油エーテル＝1/2の混合溶媒で叩解して、ろ過することによって例えば式4-fで表された化合物6-ブロモ-1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾールが35g得られた。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝269.1、271.1。

第4ステップ：
6-ブロモ-1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール（15g、55.7mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（16g、63mmol）、酢酸カリウム（10g、102mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（1.5g、5.3mmol）および酢酸パラジウム（1g、4.45mmol）を、DMSO（60ml）に溶解させ、アルゴンの保護下で80℃に昇温して16時間攪拌した。反応液を室温に冷却してろ過し、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮することによって粗生成物を得、酢酸エチルで叩解してろ過することによって一部生成物を得、ろ液の濃縮を行い、カラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル/酢酸エチル＝100%〜25%）することによって一部生成物を得、合わせることによって、例えば式4-eで表された化合物1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル）ベンズイミダゾールが5g得られた。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝317.2。

第5ステップ：
1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3、2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル）ベンズイミダゾール（5g、15.8mmol）、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ピリミジン（3g、18.0mmol）、炭酸ナトリウム（3g、28.3mmol）およびジクロロジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（550mg,0.83mmol）を、グリコールジメチルエーテル（70ml）と水（10ml）の混合溶液に溶解させ、アルゴンの保護下で80℃に昇温して16時間攪拌した。反応液を室温に冷却してろ過し、減圧蒸留でグリコールジメチルエーテルを除去し、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することによって粗生成物を得、アセトニトリルで叩解して、ろ過乾燥することによって例えば式4-gで表された化合物6-（2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル）-1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾールが4.5g得られた。 LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝321.2。

第6ステップ：
6-（2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル）-1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール（4.5g、14mmol）、tert-ブチル2-アミノ-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート（3.8g、15mmol）、炭酸セシウム（9g、27.6mmol）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（900mg,0.98mmol）および4,5-ビス（ジフェニル）ホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン（500mg,0.86mmol）を、ジオキサン（100ml）に溶解させ、アルゴンの保護下で90℃に昇温して16時間攪拌した。減圧蒸留で溶媒を除去し、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒で希釈してろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール＝100%〜90%）で精製することによって、例えば式4-hで表された化合物tert-ブチル2-（（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレートが7g得られた。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝534.2。

製造例5

tert-ブチル2-アミノ-7-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレートとtert-ブチル2-アミノ-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート（例えば式5-aおよび5-bで表された化合物は、KERMANDAから入手）の混合物（3.0g、11.4mmol）を、キラルの液相製造によって、、それぞれがtert-ブチル2-アミノ-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート（Peak 1、0.5658g）、tert-ブチル2-アミノ-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート（Peak 3、0.6884g）、tert-ブチル2-アミノ-7-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート（Peak 2、0.4281g）、tert-ブチル2-アミノ-7-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート（Peak 4、0.6460g）である四つの異性体が得られた。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝264.2。

製造例6

第1ステップ：
室温およびアルゴンの保護下で、DIPEA（1.757 g,13.59mmol）および2-ブロモエタノール（1.446g,11.57mmol）を、N-［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（1.3g,2.892mmol）（例えば式2-aで表された化合物）の無水DMF（22mL）の懸濁液に投入した。得られた反応混合物を85℃に昇温して12時間攪拌した。TLCは、ほとんどの原料が反応終了になったことを示した。反応混合物を、室温に冷却して20mLの水で希釈した。析出した固体をろ過し、そして、ケーキを水で（10mL×3）洗浄して、真空中で乾燥することによって、例えば式3-bで表された黄色固体化合物2-［2-［［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］エタノール（1.1 g,2.229mmol）である淡黄色固体が得られた。

¹H NMR（400 MHz,Chloroform-d）δ 8.40（d,J＝3.8 Hz,1H）,8.39（d,J＝1.3 Hz,1H）,8.23（d,J＝8.4 Hz,1H）,7.93（s,1H）,7.75（d,J＝11.2 Hz,1H）,7.36（d,J＝8.5 Hz,1H）,3.78 - 3.72（m,2H）,3.70（s,2H）,2.95（dd,J＝10.7,4.6 Hz,4H）,2.88（s,3H）,2.80 - 2.75（m,2H）,1.91（s,9H）。
LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝494.2。

第2ステップ：
室温及アルゴンの保護下で、塩化チオニル（7.954g,66.86mmol）を、2-［2-［［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］エタノール（1.1 g,2.229mmol）（例えば式3-bで表された化合物）のジクロロメタン（40mL）の懸濁液に添加した。得られた混合物を、室温下で16時間攪拌した。LCMSは反応終了を示した。溶媒を減圧蒸留により除去した。固体残留物を100mLのジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（10:1,v/v）で溶解させた。飽和重炭酸ナトリウムの水溶液で有機相を中性になるまで洗浄し、又、飽和食塩水で洗浄した（50mL×2）。分離された有機相を、ロータリーエバポレーターによって蒸発乾固し、残留物をbiotage分取用液体クロマトグラフで精製することによって（メタノール/ジクロロメタン＝1% ~ 5%,v/v,10g シリカゲルカラム）、例えば式3-cで表された黄色固体化合物N-［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］-6-（2-クロロエチル）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（600mg,1.172mmol）である淡黄色固体が得られた。

¹H NMR（400 MHz,Chloroform-d）δ 8.41 - 8.36（m,2H）,8.22（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.91（s,1H）,7.75（d,J＝11.4 Hz,1H）,7.35（d,J＝8.4 Hz,1H）,3.72 - 3.67（m,4H）,3.00 - 2.90（m,6H）,2.87（s,3H）,1.91（s,9H）。
LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝512.2。

実施例3：

N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（70mg,0.1607mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、2-ブロモプロパン（40mg,0.32523mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（50mg）を1mLのDMFに添加して、90℃に昇温して12時間反応した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によってI-3で表された化合物N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-6-イソプロピル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（30mg,0.06281mmol）が得られた。¹H-NMR（400 MHz,DMSO-d₆） δ＝9.90（s,1H）,8.68（d,1H,J＝3.6Hz）,8.32（d,1H,J＝1.2Hz）,8.06（d,1H,J＝8.4Hz）,7.69（d,1H,J＝12.4Hz）,7.48（d,1H,J＝1.2Hz）,4.82-4.89（m,1H）,3.63（s,2H）,2.81（br,4H）,1.97-2.04（m,1H）,1.64（d,6H,J＝6.8Hz）,1.08（d,6H,J＝6.0Hz）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝478.2。

実施例4：

第1ステップ：
N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（80mg,0.1837mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、N-Boc-サルコシン（46mg,0.24312mmol）（例えば式I-3-aで表された化合物）、HOBt（25mg,0.18502mmol）、EDCI（36mg,0.18779mmol）を1mLのDMFに添加して、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって、例えば式I-4-bで表された化合物tert-ブチルN-［2-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-オキソエチル］-N-メチル-ウレタン（50mg,0.08241mmol）が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝607.2。

第2ステップ：
tert-ブチルN-［2-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-オキソエチル］-N-メチル-ウレタン（50mg,0.08241mmol）（例えば式I-4-bで表された化合物）を、2MのHCl/MeOH溶液（2ml）に添加して、室温で1時間攪拌した。濃縮した後、例えば式I-4で表された化合物1-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-（メチルアミノ）エタノン（30mg,0.05922mmol）が得られた。¹H-NMR（400 MHz,CD₃OD） δ＝8.96-8.97（m,1H）,8.62（s,1H）,8.22-8.26（m,2H）,7.56（dd,1H,J＝8.8,2.8Hz）,5.16-5.23（m,1H）,4.87（s,1H）,4.78（s,1H）,4.32（s,1H）,4.27（s,1H）,4.08（t,1H,J＝6.0Hz）,3.92（t,1H,J＝6.0Hz）,3.37-3.38（m,2H）,3.24-3.27（m,2H）,3.02（s,3H）,2.82（d,3H,J＝2.8Hz）,1.84（d,6H,J＝6.8Hz）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝507.2。

実施例5：

N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（80mg,0.1837mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、N,N-ジメチルグリシン（20.5mg,0.199mmol）、HOBt（25mg,0.18502mmol）、EDCI（36mg,0.18779mmol）を、それぞれ1mLのDMFに添加して、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-5で表された化合物2-（ジメチルアミノ）-1-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］エタノン（10mg,0.01921mmol）が得られた。¹H-NMR（400 MHz,CD₃OD） δ＝8.50（d,1H,J＝3.6Hz）,8.26-8.30（m,2H）,7.78（d,1H,J＝12Hz）,7.56（d,1H,J＝8.4Hz）,4.86-4.90（m,2H）,4.86（s,2H）,4.71（s,1H）,3.92（t,2H,J＝5.6Hz）,3.00（t,1H,J＝5.6Hz）,2.92（t,1H,J＝5.6Hz）,2.69（s,3H）,2.35（s,3H）,2.34（s,3H）,1.74（d,6H,J＝7.2Hz）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝521.2。

実施例6：

N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（80mg,0.1837mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、2-メトキシ酢酸（18mg,0.1998mmol）、HOBt（25mg,0.18502mmol）、EDCI（36mg,0.18779mmol）を、1mLのDMFに添加して、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-6で表された化合物1-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-メトキシエタノン（60mg,0.1182mmol）が得られた。¹H-NMR（400 MHz,CD₃OD） δ＝8.54（d,1H,J＝3.6 Hz）,8.33（s,1H）,8.23-8.27（m,1H）,7.76（d,1H,J＝11.6 Hz）,7.57（d,1H,J＝8.4 Hz）,4.87-4.96（m,1H）,4.70（s,1H）,4.67（s,1H）,4.30（s,1H）,4.28（s,1H）,3.92（t,1H,J＝5.6Hz）,3.82（t,1H,J＝5.6Hz）,3.46（s,1.8H）,3.44（s,1.2H）,2.98（t,1H,J＝5.6Hz）,2.93（t,1H,J＝5.6Hz）,2.71（s,3H）,1.73（d,6H,J＝7.6Hz）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝508.2。

実施例8：

N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（80mg,0.1837mmol,）（例えば式I-1で表された化合物）、20mgのホルムアルデヒドの水溶液、128mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、3mLのジオキサンに添加して、室温下で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-8で表された化合物N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-6-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（40mg,0.08899mmol）が得られた。¹H-NMR（400 MHz,CD₃OD） δ＝8.54（d,1H,J＝4 Hz）,8.33（d,1H,J＝1.2 Hz）,8.22（d,1H,J＝8.4Hz）,7.52（d,1H,J＝8.4 Hz）,4.85-4.96（m,1H）,3.75（s,2H）,2.98-3.03（m,4H）,2.71（s,3H）,2.59（s,3H）,1.33（d,6H,J＝7.2Hz）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝450.2。

実施例9：

N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（80mg,0.1837mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、3-ヒドロキシプロピオン酸（18mg,0.1998mmol）、HOBt（25mg,0.18502mmol）、EDCI（36mg,0.18779mmol）を、1mLのDMFに添加して、室温下で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-9で表された化合物1-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-3-ヒドロキシアセトン（8mg,0.01576mmol）が得られた。¹H-NMR（400 MHz,DMSO-d₆）δ＝10.05（d,1H,J＝10 Hz）,8.70（d,1H,J＝4 Hz）,8.32（s,1H）,8.13（m,1H）,7.71（d,1H,J＝12.4 Hz）,7.60-7.63（m,1H）,4.83-4.89（m,1H）,4.69（s,1H））,4.62（s,1H）,3.81-3.83（m,2H）,3.68-3.69（m,2H）,2.91（t,1H,J＝5.6Hz）,2.80（t,1H,J＝5.6Hz）,2.66（s,3H）,2.60-2.63（m,2H）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝508.2。

実施例10：

第1ステップ：
N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（80mg,0.1837mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、ピリジン（120mg,1.517mmol）、メチル塩化オキサリル（50mg,0.40813mmol）（例えば式I-10-aで表された化合物）を10mLのTHFに添加して、室温下で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-10-bで表された化合物2-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-（2-メトキシ-2-オキソアセチル）アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-アセトアルデヒド酸メチル（100mg,0.1646mmol）が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝608.2。

第2ステップ：
2-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-（2-メトキシ-2-オキソアセチル）アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-アセトアルデヒド酸メチル（100mg,0.1646mmol）（例えば式I-10-bで表された化合物）、水酸化リチウム（40mg）、水（0.5mL）を、それぞれ3mLのメタノールに添加して、室温下で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-10で表された化合物2-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-アセトアルデヒド酸メチル（70mg,0.1342mmol）が得られた。¹H-NMR（400 MHz,DMSO-d₆）δ＝10.10（d,1H,J＝7.2 Hz）,8.69（d,1H,J＝4 Hz）,8.32（d,1H,J＝1.2 Hz）,8.14-8.18（m,1H）,7.61-7.72（m,2H）,4.82-4.89（m,1H）,4.68（s,1H）,4.60（s,1H）,3.87-3.88（m,4H）,3.75（t,1H,J＝5.6Hz）,2.88-2.92（m,2H）,2.65（s,3H）,1.64（d,6H,J＝6.8 Hz）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝522.2。

実施例12：

N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-4水素-1,6-ナフチリジン-2-アミン（80mg,0.18mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、2,2,2-トリフルオロエチルメタンスルホネート（60mg,0.26mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（60mg,0.46mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）に溶解させ、90℃で16時間攪拌し、室温に冷却してろ過し、ろ滓をジクロロメタンで溶解させ、超音波による処理を30分間し、ろ過してジクロロメタンで溶脱し、また、ろ滓をメタノールで溶解させ、超音波による処理を30分間して、ろ過によって例えば式I-12で表された化合物N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-4水素-1,6-ナフチリジン-2-アミン（45mg）である浅黄色固体が得られた。¹H-NMR（400 MHz,DMSO-d₆） δ＝9.97（s,1H）,8.68（d,1H,J＝4.0 Hz）,8.31（d,1H,J＝1.2 Hz）,8.08（d,1H,J＝8.4 Hz）,7.71（d,1H,J＝12.4 Hz）,7.48（d,1H,J＝8.4 Hz）,4.83-4.88（m,1H）,3.82（s,2H）,3.40（q,2H,J＝10.4 Hz）,3.04（t,2H,J＝6.0 Hz）,2.86（t,2H,J＝6.0 Hz）,2.66（s,3H）,1.64（d,6H,J＝6.8 Hz）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝518.2。

実施例13：

第1ステップ：
6-（2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル）-4-フルオロ-1イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール（100mg,0.31mmol）（例えば式1-cで表された化合物）、2-アミノ-7,8-ジヒドロピリド［4,3-d］ピリミジン-6（5H）-カーボネートtert-ブチル（100mg,0.4mmol）（例えば式I-13-aで表された化合物）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（50mg,0.05mmol）、4,5-ビス（ジフェニル）ホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン（30mg,0.05mmol）および炭酸セシウム（326mg,1mmol）を1,4-ジオキサン（6mL）に溶解させ、そして、アルゴンの保護下で100℃に昇温して18時間攪拌し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール：0%〜10%）によって例えば式I-13-bで表された化合物2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロピリド［4,3-d］ピリミジン-6（5H）-カーボネートtert-ブチル（45mg）である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝537.2。

第2ステップ：
2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロピリド［4,3-d］ピリミジン-6（5H）-カーボネートtert-ブチル（45mg,0.08mmol）（例えば式I-13-bで表された化合物）を、テトラヒドロフラン（2mL）に溶解させ、そして、塩酸のテトラヒドロフラン溶液（4M）を加え、室温で1時間攪拌し、濃縮することによって例えば式I-13で表された化合物N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロピリド［4,3-d］ピリミジン-2-アミノ塩酸塩（40mg）である浅黄色固体が得られた。¹H-NMR（400 MHz,DMSO-d₆） δ＝10.67（s,1H）,9.59（s,1H）,8.78（d,1H,J＝3.6 Hz）,8.53（s,1H）,8.39（s,1H）,7.92（d,1H,J＝11.6 Hz）,4.90-4.94（m,1H）,4.29（t,2H,J＝4.8 Hz）,3.51（q,2H,J＝6.0 Hz）,3.06（t,2H,J＝6.4 Hz）,2.75（s,3H）,1.65（d,6H,J＝6.8 Hz）.LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝437.2。

実施例14：

N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロピリド［4,3-d］ピリミジン-2-アミノ塩酸塩（30mg,0.06mmol）（例えば式I-13で表された化合物）、N,N-ジメチルグリシン（8mg,0.08mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（30mg,0.16mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（30mg,0.22mmol）およびジイソプロピルアセトアミド（100mg,0.78mmol）を、1,4-ジオキサン（4mL）に溶解させ、室温下で16時間攪拌し、そして、濃縮して薄層クロマトグラフィープレート（DCM/CH₃OH＝10/1）で、カラムクロマトグラフィー（C18,H₂O/CH₃OH＝100% to 5%）で精製することによって、例えば式I-14で表された化合物2-ジメチルアミノ-1-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロピリド［4,3-d］ピリミジン-6（5H）-イル）アセトアミド（9mg）である浅黄色固体が得られた。¹H-NMR（400 MHz,CDCl₃） δ＝8.54-8.55（m,1H）,8.44（s,1H）,8.22-8.25（m,1H）,8.15（s,1H）,7.90-7.95（m,1H）,4.73-4.85（m,3H）,3.97（t,2H,J＝6.0 Hz）,3.24-3.26（m,2H）,2.98-3.08（m,2H）,2.72（s,3H）,2.30-2.33（m,6H）,1.73（d,6H,J＝6.8 Hz）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝522.3。

実施例15：

第1ステップ：
6-（2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル）-4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール（500mg,1.55mmol）（例えば式1-cで表された化合物）、アンモニア水（5ml,35%）および1,4-ジオキサン（5mL）を封止管に添加して、100℃で16時間攪拌し、そして、濃縮してジクロロメタン（30ml）で希釈し、超声波による処理を30分間し、ろ過してろ滓をジクロロメタンで溶脱し、乾燥することによって例えば式I-15-aで表された化合物5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール6-イル）ピリミジン-2-アミン（280mg,0.92mmol）である淡黄色固体が得られた。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝304.2。

第2ステップ：
2-クロロ-6-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［3,4-b］ピリジン-5-ノン（40mg,0.17mmol）（例えば式2-gで表された化合物）、5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール6-イル）ピリミジン-2-アミン（60mg,0.19mmol）（例えば式I-15-aで表された化合物）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（30mg,0.03mmol）,4,5-ビス（ジフェニル）ホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン（20mg,0.04mmol）及び炭酸セシウム（120mg,0.37mmol）を、1,4-ジオキサン（6mL）に溶解させ、アルゴンの保護下で100℃に加熱して18時間攪拌し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール：0%〜10%）によって例えば式I-15で表された化合物6-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［3,4-b］ピリジン-5-ノン（45mg,0.09mmol）である淡黄色固体が得られた。¹H-NMR（400 MHz,CDCl₃） δ＝8.62（d,1H,J＝8.8 Hz）,8.44（s,1H）,8.50（d,1H,J＝3.6 Hz）,8.40（s,1H）,8.24（d,1H,J＝1.2 Hz）,8.09（d,1H,J＝11.6 Hz）,7.80（d,1H,J＝11.6 Hz）,4.74-4.79（m,1H）,4.53（s,2H）,3.89（t,2H,J＝7.8 Hz）,2.86（t,2H,J＝6.4 Hz）,2.72（s,3H）,2.51（s,6H）,1.75（d,6H,J＝6.8 Hz）. LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝507.9。

実施例17：

第1ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（80mg,0.18mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、N-Boc-グリシン（39mg,0.22mmol）（例えば式I-17-aで表された化合物）、HOBt（30mg,0.22mmol）、EDCI（42mg,0.22mmol）を、1mLのDMFに添加して、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-17-bで表された化合物である黄色固体43mgが得られた。収率39%。¹H-NMR（400 MHz,CDCl₃） δ＝8.45（d,1H,J＝3.6 Hz）,8.34（dd,1H,J＝8.5,3.3 Hz）,8.17-8.21（m,2H）,7.79（d,1H,J＝11.7 Hz）,7.48（d,0.66H,J＝8.6 Hz）,7.43（d,0.44H,J＝8.6Hz）,5.57（s,1H）,4.76（s,1H）,4.71-4.79（m,1H）,4.56（s,1H）,4.10（t,2H,J＝3.2Hz）,3.98（t,1H,J＝6.0 Hz）,3.75（t,1H,J＝5.9 Hz）,3.00（t,1H,J＝6.0Hz）,2.96（t,1H,J＝6.0Hz）,2.71（s,3H）,1.73（d,J＝6.9 Hz,6H）,1.48（s,9H）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝593.2。

第2ステップ：
（2-（2-（（5-フルオロ-4-）7-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-5-イル）ピリジン-2-イル）アミン）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）-2-オキソエチル）カルバメートtert-ブチル（43mg,0.23mmol）（例えば式I-17-bで表された化合物）を、5mLのジオキサンに溶解させ、4NのHClのジオキサン溶液（1mL）を滴下して、室温下で4時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、減圧で溶媒を蒸発乾固させることによって例えば式I-17で表された化合物である黄色固体が21mg得られ、収率が59%である。¹H-NMR（400 MHz,CD₃OD） δ＝8.94（s,1H）,8.58（s,1H）,8.20（t,2H,J＝9.3 Hz）,7.56（d,1H,J＝8.8 Hz）,5.14-5.15（m,1H）,4.78（s,2H）,4.17（s,1H）,4.14（s,1H）,4.08（s,1H）,3.92（s,1H）,3.24（s,2H）,2.97（s,3H）,1.83（d,6H,J＝6.9 Hz）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝493.2。

実施例19：

N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（200mg,0.46mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、ブロモ酢酸メチル（281mg,1.837mmol）（例えば式I-18-aで表された化合物）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（178mg）を、10mLの1,4-ジオキサンに添加して、90℃に昇温して12時間反応した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-19で表された化合物N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-6-酢酸メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（130mg,0.256mmol）が得られた。¹H-NMR（400 MHz,CD₃OD）δ＝8.53（d,J＝3.9 Hz,1H）,8.32（s,1H）,8.16（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.75（d,J＝12.2 Hz,1H）,7.46（d,J＝8.5 Hz,1H）,4.89-4.95（m,1H）,3.77-3.81（m,2H）,3.78（s,3H）,3.62（s,0.5H）,3.51（s,1.5H）,2.97-3.02（m,4H）,2.70（s,3H）,1.73（d,6H,J＝6.9 Hz）. LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝508.2。

実施例20：

N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-6-2-酢酸メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（100mg,0.197mmol）（例えば式I-19で表された化合物）、LiOH（42mg）、H₂O（10mL）をMeOH（10mL）に添加して、75℃に昇温して1時間反応した。反応液をろ過、洗浄しすることによって、例えば式I-20で表された化合物N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-6-2-酢酸-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（70mg,0.14mmol）が得られた。¹H-NMR（400 MHz,DMSO-d₆）δ＝10.00（s,1H）,8.69（d,J＝4.3 Hz,1H）,8.32（s,1H）,8.09（d,J＝8.7 Hz,1H）,7.71（d,J＝11.7 Hz,1H）,7.50（d,J＝8.5 Hz,1H）,4.83-4.88（m,1H）,3.87（s,2H）,3.04（s,2H）,2.90（s,2H）,2.66（s,3H）,2.00-2.04（m,2H）,1.64（s,6H,6.8Hz）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝495.2。

実施例21：

2-（（4-（1-シクロペンチル-7-フルオロ-2メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-5-イル）-5-フルオロピリミジン-2-イル）アミン）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-カルボキシレートtert-ブチル（340mg,0.61mmol）（例えば式3-dで表された化合物）を5mLのジオキサンに溶け込み、4NのHClのジオキサン溶液（1mL）を滴下して室温下で4時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、減圧で溶媒を蒸発乾固させることによって例えば式I-21で表された化合物である黄色固体が230mg得られ、収率が82%である。¹H-NMR（400 MHz,DMSO-d₆） δ＝9.83（s,1H）,8.67（d,1H,J＝3.8 Hz）,8.12（s,1H）,8.02（d,1H,J＝7.6 Hz）,7.73（d,1H,J＝12.1 Hz）,7.39-7.45（m,1H）,5.06 - 4.90（m,1H）,4.41（s,1H）,3.82（s,1H）,3.58（s,1H）,3.18（s,2H）,3.03（s,1H）,2.66（s,3H）,2.11-2.20（m,4H）,1.96-2.01（m,2H）,1.83 - 1.69（m,2H）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝461.9。

実施例22：

第1ステップ：
N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（90mg,0.195mmol）（例えば式I-21で表された化合物）、N-Boc-サルコシン（46mg,0.24312mmol）、HOBt（25mg,0.18502mmol）、EDCI（36mg,0.18779mmol）を1mLのDMFに添加して、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-22-aで表された化合物N-［2-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-オキソエチル］-N-メチル-カルバメートtert-ブチル（100mg,0.158mmol）が得られた。

第2ステップ：
N-［2-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-オキソエチル］-N-メチル-カルバメートtert-ブチル（100mg,0.158mmol）（例えば式I-22-aで表された化合物）を、2MのHCl/MeOH溶液（2ml）に添加して、室温で1時間攪拌した。濃縮後、例えば式I-22-bで表された化合物1-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-（メチルアミノ）エタノン（70mg,0.1314mmol）が得られた。

第3ステップ：
1-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-（メチルアミノ）エタノン（70mg,0.1314mmol）（例えば式I-22-bで表された化合物）、30mgのホルムアルデヒドの水溶液、128mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、3mLのジオキサンに添加して、室温下で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-22で表された化合物2-（ジメチルアミノ）-1-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］エタノン（40mg,0.08899mmol）が得られた。¹H-NMR（CD₃OD）δ＝8.50（d,1H,J＝3.6 Hz）,8.23-8.27（m,1H）,8.17（s,1H）,7.77-7.80（m,1H）,7.55（d,1H,J＝8.4 Hz）,4.96-5.02（m,2H）,4.77（s,1H）,4.70（s,1H）,3.90-3.94（m,2H）,2.90-3.01（m,2H）,2.70（s,3H）,2.35（s,4H）,2.33（s,2H）,2.27（s,4H）,2.06-2.09（m,2H）,1.87-1.90（s,2H）. LC-MS: m/z（M＋H）⁺＝547.2 。

実施例23：

N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（80mg,0.1837mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、4-メチル-1-ピペラジン酢酸（32mg,0.20mmol）、HOBt（25mg,0.18502mmol）、EDCI（36mg,0.18779mmol）を、1mLのDMFに添加して、室温下で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-23で表された化合物1-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-2-（4-メチルピペラジン-1-イル）エタノン（60mg,0.104mmol）が得られた。¹H-NMR（DMSO-d₆） δ＝9.99-10.02（m,1H）,8.69（d,1H,J＝4Hz）,8.30（s,1H）,8.11-8.16（m,1H）,7.70（d,1H,J＝12Hz）,7.55-7.72（m,1H）,4.81-4.89（m,1H）,4.75（s,1H）,4.60（s,1H）,3.77-3.88（m,2H）,3.23-3.25（m,2H）,2.90-2.95（m,1H）,2.65（s,3H）,2.33-2.43（m,6H）,2.16（s,2H）,2.09（s,1H）,1.64（d,6H,J＝6.8 Hz）. LC-MS: m/z（M＋H）⁺＝576.2。

実施例26：

N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（例えば式I-1で表された化合物）（80mg,0.1837mmol）、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸（28mg,0.237mmol）、HOBt（25mg,0.18502mmol）、EDCI（36mg,0.18779mmol）を1mLのDMFに添加して、室温下で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-26で表された化合物1-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタノン（10mg,0.019mmol）が得られた。¹H-NMR（DMSO-d₆） δ＝10.06（d,1H,J＝11.2 Hz）,8.70（d,1H,J＝4 Hz）,8.32（s,1H）,8.12- 8.15（m,1H）,7.70（d,1H,J＝12 Hz）,7.57- 7.63（m,1H）,4.81- 4.87（m,2H）,4.73（s,1H）,4.65（s,1H）,3.82- 3.88（m,2H）,2.89- 2.92（m,1H）,2.79-2.82（m,1H）,2.66 2.57- 2.59（m,3H）,1.64（d,6H,J＝6.8 Hz）,1.21（s,3H）,1.19（s,3H）. LC-MS: m/z（M＋H）⁺＝536.2。

実施例27：

第1ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（110mg,0.25mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、N-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルアラニン（100mg,0.49mmol）、EDCI（60mg,0.31mmol）、HOBt（40mg,0.29mmol）およびジイソプロピルアセトアミド（500mg,3.87mmol）を、DMF（4mL）に溶解させ、室温下で16時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/CH3OH 0~10%）で精製することによって、例えば式I-27-aで表された化合物tert-ブチル（1-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）2-メチル-1-プロピルカーボン-2-イル）アミド（70mg）である浅黄色固体が得られた。 LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝621.1。

第2ステップ：
tert-ブチル（1-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）2-メチル-1-プロピルカーボン-2-イル）アミド（70mg,0.11mmol）（例えば式I-27-aで表された化合物）を、1,4-ジオキサン（4mL）に溶解させ、塩酸の1,2-ジオキサン溶液（4M）を添加して、室温で16時間攪拌し、ろ過して水に溶け込み、重炭酸ナトリウムの水溶液をPHが7になるように加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液で抽出し、有機層を濃縮することによって例えば式I-27-bで表された化合物2-アミノ-1-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）-2-メチルプロピル-1-ノン（40mg）が得られた。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝521.2。

第3ステップ：
2-アミノ-1-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）-2-メチルプロピル-1-ノン（40mg,0.077mmol）（例えば式I-27-bで表された化合物）をジオキサン（4mL）に溶解させ、ホルムアルデヒドの水溶液（10mg,0.33mmol）をゆっくり滴下すると共に室温で1時間攪拌し,そして、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（60mg,0.28mmol）を加えて16時間攪拌した。水でクエンチングを行い、そして、重炭酸ナトリウムの水溶液をPHが7になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、薄層クロマトグラフィーで精製（DCM/CH3OH＝10/1）をすることによって粗生成物を得、そして、粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解させ、ろ過してろ滓をメタノールで溶脱、乾燥することによって例えば式I-27で表された化合物2-（メチルアミノ）-1-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1Hベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7、8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）-2-メチルプロピル-1ノン（15mg）である黄色固体が得られた。¹H-NMR（CDCl₃） δ 8.44（d,1H,J＝4.0 Hz）,8.29（d,1H,J＝6.8 Hz）,8.22（s,1H）,7.92-8.01（m,1H）,7.81（d,1H,J＝11.6 Hz）,7.42-7.50（m,1H）,5.40-5.44（m,1H）,4.73-4.81（m,2H）,4.51-4.54（m,1H）,3.96-3.98（m,1H）,2.96（t,2H,J＝4.4 Hz）,2.72（s,3H）,2.18-2.26（m,6H）,1.74（d,6H,J＝7.2 Hz）,1.28-1.32（m,6H）. LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝548.9。

実施例28：

tert-ブチル2-（（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート（7g、13.1mmol）を、ジオキサン（40ml）に溶解させ、塩酸のジオキサン溶液（2M,30ml）を加え、室温で16時間攪拌し、濃縮してジクロロメタンで叩解することによって例えば式I-28で表された化合物N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミノ塩酸塩が5.5g得られた。¹H-NMR（DMSO-d₆） δ 11.0（s,1H）,10.0（s,2H）,8.87（d,1H,J＝3.2 Hz）,8.29（s,1H）,8.08（d,1H,J＝8.8 Hz）,7.92-7.95（m,2H）,4.29（s,2H）,3.55-3.60（m,1H）,3.46-3.49（m,2H）,3.19（t,2H,J＝6.0 Hz）,2.82（s,3H）,1.31-1.36（m,2H）,1.20-1.22（m,2H）。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝434.2。

実施例29：

N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（100mg,0.25mmol）（例えば式I-28で表された化合物）、N,N-ジメチルグリシン（100mg,0.49mmol）、EDCI（60mg,0.31mmol）、HOBt（40mg,0.29mmol）およびジイソプロピルアセトアミド（500mg,3.87mmol）を、DMF（4mL）とジクロロメタン（4mL）の混合溶液に溶解させ、60℃に昇温して16時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/CH₃OH/NH₃.CH₃OH＝100/10/1）で精製することによって、例えば式I-29で表された化合物tert-ブチル（1-（2-（（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）アミノ-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル）-2-（ジメチルアミノ）-エタノン（70mg）である浅黄色固体が得られた。¹H-NMR（CDCl₃＋CD₃OD） δ 8.37（s,1H）,8.23（d,1H,J＝8.0 Hz）,8.11（s,1H）,7.72（d,1H,J＝11.2 Hz）,7.44-7.46（m,1H）,4.64-4.67（m,2H）,3.82-3.85（m,2H）,3.25-3.31（m,4H）,2.86-2.92（m,2H）,2.66（s,3H）,2.31（s,6H）,1.28-1.35（m,2H）,1.08-1.10（m,2H）. LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝519.2。

実施例30：

N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（100mg,0.25mmol）（例えば式I-28で表された化合物）、N,N-モルホリン-4-イル酢酸（100mg,0.49mmol）、EDCI（60mg,0.31mmol）、HOBt（40mg,0.29mmol）およびジイソプロピルアセトアミド（500mg,3.87mmol）を、DMF（4mL）に溶解させ、室温で16時間攪拌し、反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/CH₃OH＝100%〜 90%）で精製することによって、例えば式I-30で表された化合物（1-（2-（（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）アミノ-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル）-2-モルホリン-エタノン（20mg）である浅黄色固体が得られた。¹H-NMR（CDCl₃） δ 8.44-8.46（m,1H）,8.30-8.33（m,1H）,8.16-8.18（m,1H）,8.09（s,1H）,7.78-7.82（m,1H）,7.50-7.52（m,1H）,4.74-4.79（m,2H）,3.92-3.95（m,2H）,3.75-3.77（m,2H）,3.67-3.72（m,1H）,3.31-3.35（m,3H）,2.94-3.05（m,2H）,2.76（s,3H）,2.55-2.57（m,4H）,1.33-1.38（m,2H）,1.13-1.17（m,2H）. LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝561.2。

実施例31：

3-ヒドロキシシクロブチルカルボン酸（26mg,0.22391mmol）、N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（80mg,0.1837mmol）（例えば式I-28で表された化合物）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（25mg,0.185mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（36mg,0.18779mmol）を、1mLのDMFに添加して、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）を行うことによって化合物［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］-（3-ヒドロキシシクロブチル）ケトン（50mg,0.09370mmol）が得られた。¹H-NMR（DMSO-d₆） δ10.05（d,1H,J＝12 Hz）,8.69（d,1H,J＝3.6 Hz）,8.32（s,1H）,8.13（d,1H,J＝8.4 Hz）,7.71（d,1H,J＝12.4 Hz）,7.60（d,1H,J＝16.4 Hz）,5.07（s,1H）,4.84-4.88（m,1H）,4.57-4.61（m,2H）,3.99（s,1H）,3.71-3.81（m,2H）,2.83-2.90（m,3H）,2.68（s,3H）,2.38-2.42（m,2H）,1.93-2.03（m,2H）,1.64（d,6H,J＝6.8 Hz）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝534.2。

実施例32：

実施例37：

N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（100mg,0.23mmol）（例えば式I-28で表された化合物）、2-ブロモ-N,N-ジメチルアセトアミド（50mg,0.30mmol）およびジイソプロピルアセトアミド（200mg,1.55mmol）を、DMF（2mL）に溶解させ、90℃に昇温して16時間攪拌した。反応液を冷却しながら水で希釈して、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮後シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（DCM/CH₃OH＝10/1）で精製し、そして、粗生成物を酢酸エチルで叩解することによって例えば式I-37で表された化合物（2-（2-（（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル）-アセトアミド（5mg）である浅黄色固体が得られた。¹H-NMR（CDCl₃） δ 8.43（d,1H,J＝3.6 Hz）,8.23（d,1H,J＝8.4 Hz）,8.19（s,1H）,8.06（s,1H）,7.80（d,1H,J＝12.0 Hz）,7.40（d,1H,J＝8.0 Hz）,3.75（s,2H）,3.43（s,2H）,3.32-3.33（m,1H）,3.15（s,3H）,2.96-3.01（m,6H）,2.76（s,3H）,1.33-1.38（m,2H）,1.13-1.17（m,2H）. LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝519.2。

実施例52：

N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（1g,2.3mmol）（例えば式I-28で表された化合物）、2-（ジメチルアミノ）アセトアルデヒド（600mg,6.9mmol）を、ジクロロメタンに溶解させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（1.5g、7.1mmol）をゆっくり添加し、加熱還流しながら16時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/CH₃OH/NH₃.CH₃OH＝100/10/2）で精製することによって、例えば式I-52で表された化合物 N-（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）6-（2-ジメチルアミノエチル）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（1.1 g）である浅黄色固体が得られた。¹H-NMR（CDCl₃） δ 8.43（d,1H,J＝3.6 Hz）,8.26（d,1H,J＝8.8 Hz）,8.19（s,1H）,7.80（d,1H,J＝11.6 Hz）,7.42（d,1H,J＝8.4 Hz）,3.72（s,2H）,3.31-3.34（m,1H）,3.10（t,2H,J＝6.4 Hz）,2.92-2.98（m,6H）,2.76（s,3H）,2.74（s,6H）,1.33-1.38（m,2H）,1.13-1.17（m,2H）. LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝505.2。

実施例61：

N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（100mg,0.23mmol）（例えば式I-28で表された化合物）、ジ（トリクロロメチル）カーボネート（40mg,0.13mmol）およびDIPEA（120mg,0.93mmol）をジクロロメタンに溶解させ、室温で1時間攪拌し、そして、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン（50mg,0.49mmol）を添加して、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮後ジクロロメタンおよび水で希釈し、分液、水層濃縮を行い、カラムクロマトグラフィー（C18、H₂O/CH₃OH＝100% to 90%）で精製し、そして、薄層クロマトグラフィーで精製（DCM/CH3OH＝10/1）することによって例えば式I-61で表された化合物 2-（（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）アミノ）-N-（2-ジメチルアミノエチル）-N-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-ホルムアミド（10mg）である浅黄色固体が得られた。¹H-NMR（400M Hz、CD₃OD） δ 8.45（d,1H,J＝4.4 Hz）,7.93（d,1H,J＝8.0 Hz）,7.79（s,1H）,7.43（d,1H,J＝12.0 Hz）,7.27（d,1H,J＝8.0 Hz）,4.28（s,2H）,3.52-3.55（m,4H）,3.24-3.27（m,1H）,3.04-3.07（m,5H）,2.80-8.83（m,2H）,2.72（s,6H）,2.58（s,3H）,1.22-1.24（m,2H）,0.95-0.98（m,2H）. LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝562.3。

実施例62：

第1ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（110mg,0.23mmol）（例えば式I-28で表された化合物）、Boc-N-メチル-D-アラニン（60mg,0.29mmol）、EDCI（60mg,0.31mmol）、HOBt（50mg,0.37mmol）およびジイソプロピルアセトアミド（100mg,0.77mmol）を、DMF（4mL）に溶解させ、室温下で16時間攪拌し、反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/CH₃OH 0~10%）で精製することによって、例えば式I-62-aで表された化合物N-（（1R）-（2-（2-（（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル）-1-メチル-2-オキソ-エチル）-N-メチルカルバメートtert-ブチル（130mg）である浅黄色固体が得られた。 LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝607.2。

第2ステップ：
N-（（1R）-（2-（2-（（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル）-1-メチル-2-オキソ-エチル）-N-メチルカルバメートtert-ブチル（120mg,0.19mmol）（例えば式I-62-aで表された化合物）を、1,4-ジオキサン（4mL）に溶解させ、塩酸の1,2-ジオキサン溶液（4M）を添加して、室温で16時間攪拌し、ろ過して水に溶け込み、重炭酸ナトリウムの水溶液をPHが7になるように加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液で抽出し、有機溶媒を濃縮することによって例えば式I-62-bで表された化合物（2R）-1-（2-（（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6-イル）-2-（メチルアミノ）プロピル-1-ノン（110mg）が得られた。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝507.2。

第3ステップ：
（2R）-1-（2-（（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6-イル）-2-（メチルアミノ）プロピル-1-ノン（110mg,0.21mmol）（例えば式I-62-bで表された化合物）を、メタノール（4mL）に溶解させ、ホルムアルデヒドの水溶液（10mg,0.33mmol）をゆっくり滴下して室温で1時間攪拌し、そして、シアン水素化ホウ素ナトリウム（50mg,0.44mmol）を添加して16時間攪拌し、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製（DCM/CH₃OH/NH₃.CH₃OH＝10/1/0.2）することによって粗生成物を得、そして、粗生成物を、分取用液体クロマトグラフで精製することによって、例えば式I-62で表された化合物（2R）-2-（メチルアミノ）-1-（2-（（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル）プロピル-1ノン（30mg）である黄色固体が得られた。¹H-NMR（400M Hz、CD₃OD） δ 8.55（d,1H,J＝3.6 Hz）,8.33（d,1H,J＝1.2 Hz）,8.28（t,1H,J＝7.2Hz）,7.80（d,1H,J＝12.0Hz）,7.61-7.64（m,1H）,4.88-4.96（m,2H）,4.66-4.75（m,1H）,4.45-4.49（m,1H）,3.85-4.11（m,2H）,3.03-3.11（m,1H）,2.95-2.98（m,1H）,2.84（d,6H,J＝3.6 Hz）,2.71（s,3H）,1.74（d,6H、J＝6.8Hz）,1.50-1.56（m,3H）. LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝535.2。

実施例72：

第1ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（200mg,0.46mmol）（例えば式I-1で表された化合物）を5mLのメタノールに溶解させ、1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリドン（170mg,0.92mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（146mg,0.92mmol）を添加して、室温下で16時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ジクロロメタンで抽出し、減圧で溶媒を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって例えば式I-72-aで表された化合物である黄色固体が170mg得られ、収率が61%である。LC-MS: 604.9［M＋H］⁺.

第2ステップ：
3-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）ピロリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル（例えば式I-72-aで表された化合物）（170mg,0.28mmol）を5mLのジオキサンに溶解させ、4NのHClのジオキサン溶液（1mL）を滴下して、室温下で4時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ジクロロメタンで抽出し、減圧で溶媒を蒸発乾固させることによって例えば式I-72-bで表された化合物黄色固体が138mg得られ、収率が97%である。LC-MS: 504.9［M＋H］⁺.

第3ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-6-（ピロリジン-3-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（例えば式I-72-bで表された化合物）（138mg,0.27mmol）を、5mLのジオキサンに溶解させ、水酸化ナトリウム（55mg,1.37mmol）および臭化プロパルギル（32mg,0.27mmol）を添加して、室温下で2時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-72で表された化合物である黄色固体が55mg得られ、収率が38%である。¹H NMR（400 MHz,CDCl₃）δ 8.43（d,J＝3.8 Hz,1H）,8.23（dd,J＝9.2,4.8 Hz,2H）,7.99（s,1H）,7.80（d,J＝12.2 Hz,1H）,7.39（d,J＝8.5 Hz,1H）,4.75（dt,J＝14.0,7.0 Hz,1H）,3.69（s,2H）,3.49（d,J＝2.2 Hz,2H）,3.27 - 3.05（m,2H）,3.00（d,J＝7.9 Hz,2H）,2.97 - 2.75（m,4H）,2.74 - 2.68（m,3H）,2.28（t,J＝2.3 Hz,1H）,2.20（dd,J＝13.0,6.3 Hz,1H）,1.92（dd,J＝12.9,6.4 Hz,2H）,1.73（d,J＝7.0 Hz,6H）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝542.9.

実施例73：

第1ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（100mg,0.23mmol）（例えば式I-28で表された化合物）、2（R）-2-クロロメチルエチレンオキシド（30mg,0.32mmol）およびDIPEA（100mg,0.77mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（4ml）に溶解させ、80℃に加熱して16時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/CH₃OH＝10/1）で精製することによって、例えば式I-73-aで表された化合物（S）-N-（4-（1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（エポキシ-2-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（30mg）である浅黄色固体が得られた。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝490.2。

第2ステップ：
（S）-N-（4-（1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（エポキシ-2-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（30mg,0.06mmol）（例えば式I-73-aで表された化合物）,ジメチルアミン（10mg,0.22mmol）を、エタノール（5ml）に溶解させ、60℃に加熱して4時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/CH₃OH＝10/1）で精製することによって、例えば式I-73で表された化合物（S）-1-（2-（（4-（1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル）-5-フルオロピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）-3-（ジメチルアミノ）プロピル-2-ノン（10mg）である浅黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,CDCl₃）δ 8.37（d,J＝3.7 Hz,1H）,8.19（d,J＝8.5 Hz,1H）,8.13（s,1H）,7.77-7.70（m,1H）,7.40（d,J＝8.6 Hz,1H）,4.35（m,1H）,3.77（s,2H）,3.23（d,J＝15.2 Hz,2H）,3.06-2.91（m,5H）,2.87（s,6H）,2.72-2.62（m,5H）,1.34-1.29（m,2H）,1.10（t,J＝8.0 Hz,2H）. LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝534.9。

実施例77：

第1ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（100mg,0.23mmol）（例えば式I-28で表された化合物）、N-Boc-D-アラニナル（100mg,0.58mmol）をジクロロメタンに溶解させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（200mg,0.94mmol）をゆっくり添加し、加熱還流しながら16時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/CH₃OH/NH₃.CH₃OH＝100/10/2）で精製することによって、例えば式I-77-aで表された化合物N-（4-（3-tert-ブチル-N-（（1R）-2-（2-（（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル）-1-メチル-エチル）カーボネート（60mg）である浅黄色固体が得られた。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝591.2。

第2ステップ
tert-ブチル-N-（（1R）-2-（2-（（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル）-1-メチル-エチル）カーボネート（60mg,0.2mmol）（例えば式I-77-aで表された化合物）を、ジクロロメタン（4mL）に溶解させ、塩酸の1,2-ジオキサン溶液（4M,1ml）を添加して、室温で4時間攪拌し、濃縮した後ジクロロメタンに溶け込み、室温で30分間攪拌し、ろ過してから乾燥することによって例えば式I-77で表された化合物6-（（2R）-アミノプロピル）-N-（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミノ塩酸塩（60mg）である淡黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,CD₃OD）δ 8.98（d,J＝3.3 Hz,1H）,8.58（s,1H）,8.27（d,J＝11.2 Hz,1H）,8.22（d,J＝9.1 Hz,1H）,7.59（d,J＝9.0 Hz,1H）,4.75-4.44（m,2H）,4.08（M,1H）,3.95-3.82（m,1H）,3.80-3.73（m,2H）,3.67-3.48（m,4H）,3.04（s,3H）,1.54（M,5H）,1.42 - 1.34（m,2H）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝490.9。

実施例80：

6-（（2R）-アミノプロピル）-N-（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（50mg,0.21mmol）（例えば式I-77で表された化合物）をメタノール（6mL）に溶解させ、ホルムアルデヒドの水溶液（20mg,0.67mmol）をゆっくり滴下し、そして、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（50mg,0.24mmol）を添加して、60℃に昇温して16時間攪拌した。濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製（DCM/CH3OH/NH3.CH3OH＝10/1/0.2）することによって粗生成物を得、そして、粗生成物を分取用液体クロマトグラフで精製することによって、例えば式I-80で表された化合物N-（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）-6-（（2R）-2-（ジメチルアミノプロピル）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（25mg）である淡黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,CD₃OD）δ 8.52（d,J＝3.9 Hz,1H）,8.26（s,1H）,8.18（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.80（d,J＝12.1 Hz,1H）,7.52（d,J＝8.6 Hz,1H）,3.87（d,J＝14.7 Hz,1H）,3.78-3.65（m,2H）,3.46（m,1H）,3.14-3.04（m,1H）,3.02-2.88（m,4H）,2.80（s,6H）,2.75（s,3H）,2.68（m,1H）,1.36（d,J＝7.0 Hz,2H）,1.31（d,J＝6.6 Hz,3H）,1.21-1.14（m,2H）. LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝519.0。

実施例95：

第1ステップ：
炭酸カリウム（75mg,0.55mmol）およびN-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（120mg,0.275mmol）を、15mlのN,N-ジメチルホルムアミドに添加し、そして、ブロモ酢酸エチル（75mg,0.45mmol）を添加して、形成された混合物を室温下で一晩攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-95-aで表された化合物2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7、8ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）酢酸エチル（100mg）である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝522

第2ステップ：
2-（2 -（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7、8ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）酢酸エチルを15mlの乾燥したジクロロメタンに溶解させ、-78℃で2mlのDIBAL-H（1mol/L、トルエンにおける溶液）を添加して、このような温度で3時間攪拌した。そして、メタノールでクエンチングし、また、2mlの飽和塩化アンモニウムを加え、室温で10分間攪拌し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮することによって例えば式I-95-bで表された化合物2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）アセトアルデヒドが得られ、粗生成物が精製せずにそのまま次のステップに用いられる。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝478

第3ステップ：
2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）アセトアルデヒド（80mg,0.167mmol）、酢酸ナトリウム（100mg,0.73mmol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（70mg,1mmol）を、15mlのエタノールに添加し、80℃に加熱して2時間攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-95で表された化合物2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）アセトアルドキシム（28mg）である浅黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,CD₃OD）δ 8.48（d,J＝3.8 Hz,1H）,8.28（d,J＝0.9 Hz,1H）,8.22（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.78（d,J＝11.9 Hz,1H）,7.55 - 7.42（m,1.44H）,6.90（t,J＝4.5 Hz,0.3H）,4.89 - 4.83（m,1H）,3.71（d,J＝10.8 Hz,2H）,3.58（d,J＝4.5 Hz,1H）,3.36（d,J＝6.1 Hz,2H）,3.06 - 2.89（m,4H）,2.69（s,3H）,1.74（t,J＝6.5 Hz,6H）.LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝493

実施例97：

第1ステップ：
tert-ブチル-N-［N-tert-ブトキシカルボニル-N'-（トリフルオロメチルスルホニル）アミジノ］カルバメート（80mg,0.21mmol）、6-（2-アミノエチル）-N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン塩酸塩（100mg,0.21mol）およびトリエチルアミン（0.5ml）を、15mlのN,N-ジメチルホルムアミドに添加して、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-97-aで表された化合物tert-ブチル-N-［N-tert-ブトキシカルボニル-N'-［2-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチルベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］ -7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］エチル］アミジノ］カルバメート（130mg）である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝721

第2ステップ：
tert-ブチル-N-［N-tert-ブトキシカルボニル-N'-［2-［2-［［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチルベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］アミノ］ -7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］エチル］アミジノ］カルバメート（120mg,0.166mmol）を、5mlのジクロロメタンに添加して、氷浴で5mlのトリフルオロ酢酸を加えた。室温3時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、そして、分取用高性能液体クロマトグラフで分離精製することによって、例えば式I-97で表された化合物2-（2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）グアニジン（50mg）である浅黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,CD₃OD）δ 8.53（d,J＝3.9 Hz,1H）,8.32（d,J＝1.2 Hz,1H）,8.26（s,1H）,8.16（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.77（d,J＝12.8 Hz,1H）,7.50（d,J＝8.6 Hz,1H）,4.93（d,J＝6.9 Hz,1H）,3.73（s,2H）,3.48 - 3.41（m,2H）,2.97（s,4H）,2.84（t,J＝5.7 Hz,2H）,2.71（s,3H）,1.73（d,J＝6.9 Hz,6H）.LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝521

実施例107：

トリエチルアミン（0.5ml）およびN-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン塩酸塩（100mg,0.203mmol）を、15mlの乾燥したジクロロメタンに加え、そして、クロロ（ジメチル）ホスフィン（30mg,0.2667mmol）を添加して、形成された混合物を室温下で3時間攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/CH₃OH/NH₃.CH₃OH＝10/1/0.2）で精製することによって、例えば式I-107で表された化合物N-（2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）-N,P,P-ジメチルホスホラミド（40mg）である浅黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,CDCl₃）δ 8.44（d,J＝3.8 Hz,1H）,8.22（dd,J＝17.5,9.9 Hz,3H）,7.78（d,J＝11.6 Hz,1H）,7.39（d,J＝8.5 Hz,1H）,4.83-4.67（m,1H）,3.77（s,2H）,3.29（dd,J＝15.9,7.0 Hz,2H）,3.00（s,4H）,2.83-2.77（m,2H）,2.72（d,J＝11.8 Hz,6H）,1.74（t,J＝9.7 Hz,6H）,1.50（d,J＝13.2 Hz,6H）.LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝569。

実施例110：

N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン塩酸塩（100mg,0.2mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.5ml）およびチオカルボニルジイミダゾール（74mg,0.41mmol）を、15mlのN,N-ジメチルホルムアミドに添加して、50℃3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、10mlのアンモニア水を上記の反応物に添加して、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-110で表された化合物1-（2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）-1-メチルチオ尿素（24mg）である浅黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,DMSO-d₆）δ 9.95（s,1H）,8.68（d,J＝3.9 Hz,1H）,8.32（s,1H）,8.07（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.70（d,J＝12.0 Hz,1H）,7.45（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.25（s,1H）,4.85（dt,J＝13.9,7.0 Hz,1H）,3.64（s,2H）,3.11（d,J＝19.9 Hz,2H）,2.86（d,J＝11.9 Hz,4H）,2.72（t,J＝6.5 Hz,2H）,2.65（s,3H）,1.64（d,J＝6.9 Hz,6H）.LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝552

実施例132：

6-（2-アミノエチル）-N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン塩酸塩（120mg,0.25mol）および1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩（73mg,0.5mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（5ml）に溶解させ、そして、ジイソプロピルエチルアミン（350mg,2.7mmol）を添加して、形成された混合物を室温下で一晩攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、そして、分取用高性能液体クロマトグラフで分離精製することによって例えば式I-132で表された化合物1-（2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）グアニジン（28mg）である浅黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,CD₃OD）δ 8.51（d,J＝4.0 Hz,1H）,8.38（s,2H）,8.29（d,J＝1.1 Hz,1H）,8.13（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.71（d,J＝12.7 Hz,1H）,7.44（d,J＝8.5 Hz,1H）,4.93（d,J＝7.0 Hz,0H）,3.69（s,0H）,3.45（t,J＝5.6 Hz,2H）,2.93（s,4H）,2.82（t,J＝5.6 Hz,2H）,2.69（s,3H）,1.72（d,J＝6.9 Hz,6H）.LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝521.

実施例133：

第1ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン塩酸塩（90mg,0.15mmol）、tert-ブチル（2-オキソエチル）カルバメート（50mg,0.31mmol）およびトリエチルアミン（1ml）を、25mlのジクロロメタンに添加して、そして、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（65mg,0.3mmol）を加え、形成された反応混合物を室温下で一晩攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-133-aで表された化合物（2-（（2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートtert-ブチル（80mg）である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝636.

第2ステップ：
2-（（2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートtert-ブチル（90mg,0.14mmol）を、メタノール（3ml）に溶解させ、4mlの4mol/L塩酸1,4-ジオキサンを添加して、形成された溶液を室温で2時間反応させた。上記の反応混合物を減圧で蒸発乾固させることによって例えば式I-133-bで表された化合物N1-（2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）-N1ジメチルエタン-1,2-ジアミン塩酸塩（80mg）である白色固体が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝536

第3ステップ：
N1-（2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）-N1ジメチルエタン-1,2-ジアミン塩酸塩（80mg,0.15mmol）および1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩（45mg,0.3mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（5ml）に溶解させ、そして、ジイソプロピルエチルアミン（350mg,2.7mmol）を加え、形成された混合物を室温下で一晩攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、そして、分取用高性能液体クロマトグラフで分離精製することによって、例えば式I-133で表された化合物1-（2-（（2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）グアニジン（29mg）である浅黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,CD₃OD）δ 8.54（d,J＝3.9 Hz,1H）,8.40（s,1H）,8.31（d,J＝1.0 Hz,1H）,8.22（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.78（d,J＝12.0 Hz,1H）,7.54（d,J＝8.6 Hz,1H）,4.93（d,J＝6.9 Hz,1H）,3.97（s,2H）,3.37（t,J＝5.7 Hz,2H）,3.21（t,J＝6.0 Hz,2H）,3.07（t,J＝5.7 Hz,2H）,3.02（t,J＝6.2 Hz,2H）,2.86（t,J＝6.1 Hz,2H）,2.77（t,J＝5.7 Hz,2H）,2.71（s,3H）,2.42（s,3H）,1.73（d,J＝6.9 Hz,6H）.LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝578

実施例135：

N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン塩酸塩（100mg,0.2mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.5ml）およびチオカルボニルジイミダゾール（74mg,0.41mmol）を、15mlのN,N-ジメチルホルムアミドに添加して、摂氏50度で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、30mlのメタノールを上記の反応物に加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-135で表された化合物N-（2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）-N-メチル-1H-イミダゾール-1-チオホルムアミド（21mg）である浅黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,DMSO-d₆）δ 10.09（s,1H）,8.71（d,J＝3.9 Hz,1H）,8.31（s,1H）,8.16（d,J＝8.6 Hz,1H）,7.88（s,1H）,7.70（d,J＝12.2 Hz,1H）,7.45（d,J＝8.3 Hz,1H）,7.23（s,1H）,7.00（s,1H）,5.37（s,2H）,4.90 - 4.76（m,1H）,3.89 - 3.75（m,2H）,3.55（d,J＝3.7 Hz,4H）,3.05 - 2.95（m,5H）,2.65（s,3H）,1.60（d,J＝6.9 Hz,6H）.LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝603

実施例137：

第1ステップ：
ジイソプロピルエチルアミン（0.5ml）およびN-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（132mg,0.3mmol）を、15mlのN,N-ジメチルホルムアミドに添加し、そして、ブロモアセトニトリル（72mg,0.6mmol）を加え、形成された混合物を室温下で2時間攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-137-aで表された化合物2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）アセトニトリル（120mg）である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝475

第2ステップ：
2-（2 -（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）アセトニトリル（120mg,0.253mmol）を20mlのエタノールと20mlのテトラヒドロフランより構成される混合溶媒に添加し、そして、0.5mlの50%のヒドロキシルアミン水溶液を添加して80℃一晩で攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-137で表された化合物2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）-N'-ヒドロキシアセトアミジン（85mg）である浅黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,CD₃OD）δ 8.47（d,J＝3.9 Hz,1H）,8.27（d,J＝0.9 Hz,1H）,8.19（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.75（d,J＝11.5 Hz,1H）,7.43（d,J＝8.5 Hz,1H）,4.87（d,J＝7.0 Hz,1H）,3.64（s,2H）,3.20（s,2H）,2.96（d,J＝5.2 Hz,2H）,2.88（t,J＝5.6 Hz,2H）,2.69（s,3H）,1.73（d,J＝6.9 Hz,6H）.LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝508

実施例：153

室温およびアルゴンの保護下で、乾燥したフラスコへ、順次にN-［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］-6-（2-クロロエチル）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（50mg,0.09766mmol）（例えば式3-cで表された化合物）、無水アセトニトリル（1mL）およびモルホリン（85mg,0.9766mmol）を添加した。反応混合物を80℃に加熱して12時間攪拌した。LCMSでは、反応終了を示した。反応混合物を室温に冷却してロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を製造TLC（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール＝10: 1、v/v）で精製することによって例えばI-153で表された黄色固体の化合物 N-［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］-6-（2-ジエチルアミノエチル）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（12.8mg,0.0227mmol）である淡黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,Chloroform-d）δ 8.41（d,J＝3.8 Hz,1H）,8.38（d,J＝1.2 Hz,1H）,8.32（br.s,1H）,8.24（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.74（d,J＝11.3 Hz,1H）,7.35（d,J＝8.5 Hz,1H）,3.84 - 3.68（m,6H）,3.02 - 2.93（m,4H）,2.87（s,3H）,2.85 - 2.79（m,2H）,2.75 - 2.69（m,2H）,2.66 - 2.59（m,4H）,1.90（s,9H）。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝563.40。

実施例：155

第1ステップ：
エテニル臭化マグネシウム（25ml,0.7mmol/L）を-78℃の条件下で30分間より多い時間でメチルホスホン酸ジクロリド（1g,7.52mmol）のテトラヒドロフランにおける溶液に添加した。形成された混合溶液をこの温度で3.5時間攪拌した。そして、0℃に昇温して、続いて1時間攪拌した。20mlの飽和塩化アンモニウム溶液で該反応をクエンチングした。得られた混合物が一段のシリカゲルカラムを通してろ過され、10%の7Mのアンモニアメタノールによりジクロロメタンの溶液で洗脱された。得られたろ液を濃縮することによって粗生成物である無色粘稠状の液体が得られた。0.1g、収率10%。そのまま次のステップへ移す。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝117

第2ステップ：
メチルジビニルホスフィンオキシド（20mg,0.17mmol）および6-（2-アミノエチル）-N-（4-（1-（tert-ブチル）-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）-5-フルオロピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（50mg,0.1mmol）を、テトラヒドロフラン（6ml）と水（2ml）の混合溶媒に添加し、そして、0.5mlのトリエチルアミンを加え、一晩加熱還流した。上記の反応混合物を減圧で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝0−20%）で得られた粗生成物を、分取用高性能液体クロマトグラフで分離精製することによって、1-（2-（2-（（4-（1-（tert-ブチル）-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）-5-フルオロピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）-4-メチル-1,4-アザホスホリン4-オキシド（8mg）である黄色固体が得られ、収率が12%である。¹H NMR（400 MHz,CDCl₃）δ 8.43（d,J＝8.2 Hz,2H）,8.26（d,J＝8.1 Hz,1H）,7.77（d,J＝10.9 Hz,1H）,7.42（d,J＝8.6 Hz,1H）,3.74（s,2H）,2.98（s,6H）,2.83（m ,9H）,1.95（t,13H）,1.57（d,J＝12.9 Hz,3H）.LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝609

実施例：187

第1ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（400mg,0.918mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（1ml）を、10mlのN,N-ジメチルホルムアミドおよび20ml アセトニトリルより構成される混合溶媒に添加し、そして、2-クロロエチルメチルチオエーテル（0.6ml）を添加して70℃で一晩攪拌した。また、2-クロロエチルメチルチオエーテル（0.6ml）を添加して、70℃で一晩攪拌した。上記の混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式で表された化合物N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルチオ）エチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（210mg）である黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝510

第2ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルチオ）エチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（100mg,0.1962mmol）を10mlのジクロロメタンに添加し、そして、メタ-クロロペルオキシ安息香酸（42mg,0.188mmol）を添加して、室温で一晩攪拌した。上記の混合物を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-187-bで表された化合物N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルスルホニル）エチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（80mg）である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝526

第3ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルスルホニル）エチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（90mg,0.17mmol）および2-［（アミノオキシ）スルホニル］-1,3,5-トリメチルベンゼン（60mg,0.28mmol）を、10mlのジクロロメタンおよび10mlのアセトニトリルより構成される混合物溶媒に添加して、室温で一晩攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、得られた粗生成物を分取用高性能液体クロマトグラフで分離精製することによって、例えば式I-187で表された化合物N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチルベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］ -6-［2-（メチルスルフィドイミド）エチル］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン; 2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩（30mg）である浅黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,CD₃OD）δ 8.56（d,J＝3.8 Hz,1H）,8.40 - 8.29（m,2H）,7.79（d,J＝11.8 Hz,1H）,7.60（d,J＝8.8 Hz,1H）,6.88（s,2H）,4.92（d,J＝6.9 Hz,2H）,4.78（s,1H）,4.07（s,4H）,3.76 - 3.61（m,1H）,3.52 - 3.39（m,2H）,3.28（dd,J＝14.5,9.5 Hz,1H）,2.82（d,J＝3.3 Hz,3H）,2.71（s,3H）,2.63（s,6H）,2.24（s,3H）,1.73（d,J＝6.9 Hz,6H）.LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝541

実施例：197

（2-（（2-（2-（（4-（1-（tert-ブチル）-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）-5-フルオロピリミジン-2 （5H）-イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）ホスホネートジエチル（100mg,0.15mmol）を、10mlのジクロロメタンに添加し、そして、トリメチルヨードシラン（0.2mL）を加え、形成された混合物を室温で一晩攪拌した。上記の反応混合物を減圧で蒸発乾固させ、得られた粗生成物を分取用高性能液体クロマトグラフで分離精製することによって、（2-（（2-（2-（（4-（1-（tert-ブチル）-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）-5-フルオロピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）（メチル）アミノ）エチル）ホスホン酸（50mg）である浅黄色固体が得られ、収率が54%である。¹H NMR（400 MHz,MeOD）δ 8.47（d,J＝3.8 Hz,1H）,8.41（d,J＝1.1 Hz,1H）,8.17（d,J＝8.6 Hz,1H）,8.08（s,1H）,7.75（d,J＝11.5 Hz,1H）,7.51（d,J＝8.6 Hz,1H）,3.87（s,2H）,3.24（m,4H）,3.13 - 3.00（m,6H）,2.85（s,3H）,2.80（s,3H）,2.04 - 1.82（m,12H）.LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝615

実施例：204

N-（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）6-（2-ジメチルアミノエチル）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（100mg,0.198mmol）を過酸化水素（5ml）に溶解させ、室温で約1時間攪拌し、亜硫酸ナトリウムの水溶液を入れてクエンチング反応を行い、減圧蒸留で水を取り、固体をジクロロメタンとメタノールの混合溶媒で溶解させ、ろ過してろ液を高性能液相で製造することによって例えば図I-205で表された化合物2-（2-（（4-（3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）アミノ）6-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル）N,N-ジメチル-エチルアミノ酸化物（30mg）である淡黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,MeOD）δ8.61-8.47（br,2H）,8.02（s,1H）,7.52-7.30（br,2H）,4.60-4.40（br,4H）,4.14-3.85（m,2H）,3.56-3.70（br,4H）,3.48-3.35（m,2H）,3.02-2.85（m,1H）,2.55（s,3H）,1.30-1.15（m,2H）,1.05-0.84（m,2H）.LC-MS: m/z:（M＋H）⁺＝537

実施例：205

ホスホン酸ジエチル（50mg,0.36mmol）、トリエチルアミン（0.5ml）およびN-（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（120mg,0.24mmol）を、10mlのアセトニトリル、10mlの四塩化炭素および5mlのジクロロメタンより構成される混合溶媒に添加して、室温で一晩攪拌した。上記の反応混合物をろ過して、ろ液を減圧で蒸発乾固させ、得られた粗生成物を分取用高性能液体クロマトグラフで分離精製することによって、（2-（2-（（5-フルオロ-4-（4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-6-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7 、8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6（5H）-イル）エチル）（メチル）ホスホルアミデート（90mg）である浅黄色固体が得られ、収率が58%である。¹H NMR（400 MHz,CDCl₃）δ 8.44（d,J＝3.8 Hz,1H）,8.28（d,J＝8.5 Hz,1H）,8.23（d,J＝1.1 Hz,1H）,7.80（d,J＝11.7 Hz,1H）,7.42（d,J＝8.6 Hz,1H）,4.76（dd,J＝13.9,6.9 Hz,1H）,4.10 - 3.99（m,4H）,3.94（dt,J＝14.2,6.8 Hz,2H）,3.83（s,2H）,3.38（m,2H）,3.05（s,3H）,2.86（t,J＝6.9 Hz,2H）,2.76 - 2.69（m,5H）,1.74（d,J＝7.1 Hz,6H）,1.37 - 1.27（t,6H）.
LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝607。

効果実施例1
テスト方法：
CDKキナーゼの阻害活性実験は、LANCE（登録商標）Ultra技術を採用し、ATP濃度がKmの場合に、それぞれCDK4/CycD3、CDK6/CycD3およびCDK2/CycA2キナーゼ上で被験化合物を選別した。テスト過程において、被験化合物の初期濃度が何れも3333nMに選択され、各被験化合物が何れも10つの勾配希釈濃度に選択され、勾配希釈倍数が3倍になり、各濃度に二重ウェルを２つずつ使って検出された。

CDK4/CycD3、CDK6/CycD3およびCDK2/CycA2は、Carna Biosciences,Inc.から入手され、ジメチルスルホキシド、ATP、DTT溶液は、Sigma-Aldrichから入手され、EDTA溶液は、GIBCOから入手され、LANCE（登録商標）Detection Buffer,10×並びにLANCE（登録商標）Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1（Thr37/46）およびLANCE（登録商標）Ultra ULight^TM-eIF4E-bindingprotein 1（Thr37/46）Peptideは、Perkinelmerから入手された。

テストステップ：
1、 10mMの被験化合物貯蔵液を、96ウェル化合物プレートに取り出し、DMSOで初期濃度100×の化合物とし、そして、この濃度化合物を第1の濃度とし、DMSOで3倍勾配で希釈し、合計10つの濃度に希釈し、そして、それぞれ1μlの勾配希釈液を19μlの1×反応緩衝液に加え、予備用の5×化合物に調合した。96ウェルプレートから、2μlの5×化合物を384ウェルプレートに移液し、化合物無し対照ウェルに、1μlのDMSOを19ulの1×反応緩衝液に添加した液体を2μl加え、Min対照ウェルに2μlの250mMのEDTAを加えた。

2、 1×反応緩衝液で、キナーゼ、基質、ATPをそれぞれ2.5×の酵素/基質混合液および2.5×のATP溶液に調合した。実験において、CDK4/CycD3キナーゼの最終濃度が0.76ng/μlであり、ATP最終濃度が80μMであり、CDK6/CycD3キナーゼの最終濃度が0.5ng/μlであり、ATP最終濃度が50μMであり、CDK2/CycA2キナーゼの最終濃度が0.86 ng/μlであり、ATP最終濃度が15μmであり、CDK2/CycE1キナーゼの最終濃度が1.016 ng/μlであり、ATP最終濃度が20μMであり、384ウェルプレートへ2.5×の酵素/基質混合液を添加し、室温で5分間培養し、また、2.5×ATP溶液を添加し、室温で30分間反応した。

3、 LANCE（登録商標）Detection Buffer,1×で、予備用の2×のLANCE（登録商標）Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1（Thr37/46）を調合した。酵素反応を30分間した後、384ウェルプレートに10mMのEDTAを添加し、室温で5分間反応した。再びLANCE（登録商標）Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1（Thr37/46）を添加して、室温で1時間反応した。

4、 384ウェルプレートを、HERAEUS Multifuge X1R遠心分離機に入れて2000rpmで2分間遠心させ、EnVisionTM上でデータ測定を行い、337nMの波長のレーザーを励起光として選択し、RFU665nM及びRFU615nMを測定し、また、RFU665nM/RFU615nM×10000を最終データとして分析を行う。

5、 Graphpad Prism 5.0を利用し、データに対してLog（inhibitor）vs. response-Variable slope（four parameters）曲線適合を行い、対応するIC50（half maximal inhibitory concentration）を算出した。

テスト結果を表3に示した。

効果実施例2
MCF-7、T-47D、ZR-75-1、COLO 205およびA549細胞増殖阻害実験は、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay方法で測定される。実験は、ヒト乳癌MCF-7、T-47DおよびZR-75-1細胞、ヒト大腸癌COLO 205細胞、ヒト非小細胞癌A549細胞において、CellTiterの方法により、化合物の5株の細胞への増殖阻害効果を検出し、検出の過程において、被験化合物の初期濃度が10 μMに選択され、各実施例の化合物が何れも10つの勾配希釈濃度に選択され、勾配希釈倍数が3倍になり、各濃度に二重ウェルを2つずつ使って検出した。

Mcf-7細胞は、ATCCから入手、商品番号HTB-22；
T-47Dは、ATCCから入手、商品番号HTB-133；
ZR-75-1は、上海細胞バンクから入手、商品番号TCHu126；
COLO 205ヒト大腸癌細胞は、中国科学院典型培養物保藏委員会細胞バンク/中国科学院上海生命科学研究院細胞資源センターから入手、カタログ番号TCHul02；

A549ヒト非小細胞癌細胞は、ATCCから入手、カタログ番号:CCL-185^TM；
CellTiter-Glo（登録商標）発光法細胞生存性検出試薬盒は、Promegaから入手、商品番号：G7573；

RPMI-1640は、Life technologiesから入手、商品番号A1049101；
F-12K Nutrient Mixtureは、Life technologiesから入手、商品番号21127-002；
FBSは、Life technologiesから入手、商品番号10099-141；
抗生物質は、Life technologiesから入手、商品番号10378-016；
PBSは、Life technologiesから入手、商品番号10010-023；
ジメチルスルホキシドは、Sigma-Aldrichから入手、商品番号：D8418；
384ウェル細胞培養プレートは、Corningから入手、商品番号：3570。
テストステップ：
1.通常培養されたヒト乳癌細胞、通常培養されたの第12世代のCOLO 205ヒト大腸癌細胞、通常培養されたの第7世代のA549細胞を、一定の細胞密度で384ウェルプレートにそれぞれ接種し、MCF-7およびT-47D細胞接種プレートの密度が、500cells/wellであり、ZR-75-1、COLO 205細胞およびA549細胞接種プレート密度が、250cells/wellであり、細胞培養プレートが摂氏37度、5%CO₂の条件下で24時間培養された。

2.ヒト乳癌細胞を接種してから1日後、一枚のプレートでバックグラウンドCelltiter値を測定して、Control D1と記入した。残りのプレートを投薬して、細胞対照群を設置した。被験化合物の初期濃度を10 μMとし、順次に10つの勾配で濃度を希釈し、勾配希釈倍数が3倍になり、各濃度に二重ウェルを2つずつ使って検出した。

2’.COLO 205細胞およびA549細胞を接種してから24時間後、配置された濃度勾配薬物を、対応する細胞ウェルにそれぞれ添加した。対照群Conctrolが、薬物を含有せずに、0.2%DMSOを含む対応する培地溶液である。薬物処理されていない細胞ウェルでバックグラウンド値を測定して、Blankと記入した。細胞培養プレートを摂氏37度下で放置し、COLO 205細胞を5%のCO₂の条件下で6日間培養し、A549細胞を5%のCO₂の条件下で4日間培養した。

3.ヒト乳癌細胞：被験化合物処理をしてから6日後、ウェルごとに50 μl CellTiter検出液を加え、2分間振盪して十分で均一に混合させ、遠心して10分間をかけてバランスを取って静置後、検出し、蛍光シグナルを記録し、薬物群をDrug D7と記入し、細胞対照群をControl D7と記入した。

3’. COLO 205細胞およびA549細胞：マイクロウェルプレートを、インキュベーターから取り出し、室温で30分間をかけてバランスを取った。ウェルごとに、室温でバランスを取ったCellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay 反応液を50 μl加え、700rpmで室温で2分間振盪し、そして、マイクロウェルプレートを、HERAEUS Multifuge X1R 遠心分離機に入れて 2000rpmで1分間遠心させ、室温でバランスを10分間取った後、EnVision^TM上で蛍光シグナル値を測定した。

4.Graphpad Prism 5.0を利用して、データに対してLog（inhibitor）vs. response-Variable slope（four parameters）曲線適合を行い、対応するIC₅₀（ half maximal inhibitory concentration）を算出した。

テスト結果を表4に示した。ここで、対照例A~Fの構造参照効果が実施例1に記載されている。

効果実施例3
U87、MGU251、K562、THP1、HepG2、SK-HEP-1、SNU-5、N87、H1975、H1993、CFPAC1、PANC-1、LNCapおよびPC-3細胞株インビトロ増殖阻害実験は、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay方法で測定された。実験は、U87、MGU251、K562、THP1、HepG2、SK-HEP-1、SNU-5、N87、H1975、H1993、CFPAC1、PANC-1、LNCapおよびPC-3細胞上で、CellTiterの方法で化合物による細胞の増殖阻害効果を検出し、検出の過程において、被験化合物の初期濃度が、10μMに選択され、各実施例の化合物が何れも10つの勾配希釈濃度に選択され、勾配希釈倍数が3倍になり、各濃度に二重ウェルを2つずつ使って検出した。

U87MGヒト脳星状膠芽腫細胞株は、ATCCから入手、商品番号HTB-14；
K-562細胞は、中国科学院典型培養物保藏委員会細胞バンクから入手、商品番号TCHu191；

PANC-1細胞は、中国科学院典型培養物保藏委員会細胞バンクから入手、商品番号TCHu98；

THP1細胞は、ATCCから入手、商品番号TIB-202；
HepG2ヒト肝癌細胞株は、ATCCから入手、商品番号HB-8065；
SK-HEP-1細胞は、中国科学院典型培養物保藏委員会細胞バンクから入手、商品番号TCHu109；

SNU-5細胞は、ATCCから入手、商品番号CRL-5973；
N87細胞は、ATCCから入手、商品番号CRL-5822；
H1975ヒト非小細胞肺癌細胞は、ATCCから入手、商品番号CRL-5908；
H1993細胞は、ATCCから入手、商品番号CRL-5909；
CFPAC1細胞は、ATCCから入手、商品番号CRL-1918；
MGU251細胞は、中国科学院典型培養物保藏委員会細胞バンクから入手、商品番号TCHu58；
LNCapは、ATCCから入手、商品番号CRL-1740；
PC-3細胞は、上海細胞バンクから入手、商品番号TCHu158；
RPMI-1640培地は、Life technologiesから入手、商品番号A1049101；
IMDM培地は、Life technologiesから入手、商品番号12440；
DMEM培地は、Life technologiesから入手、商品番号11995；
MEM培地は、Life technologiesから入手、商品番号51200；
FBSは、Life technologiesから入手、商品番号10099；
抗生物質は、Life technologiesから入手、商品番号10378；
PBSは、Life technologiesから入手、商品番号10010；
β-メルカプトエタノールは、Life technologiesから入手、商品番号1150809；
F-12Kは、Life technologiesから入手、商品番号21127022；
HepG2は、ATCCから入手、商品番号HB-8065；U87MGは、ATCCから入手、商品番号HTB-14；PC-3は、上海細胞バンクから入手、商品番号TCHu158；CellTiter-Glo（登録商標）発光法細胞生存性検出試薬盒は、Promegaから入手、商品番号G7573；384ウェル細胞培養プレートは、Corningから入手、商品番号3570；96ウェル化合物プレートは、Nunから入手、商品番号267245。

テストステップ：
1.U87MG（DMED培地を利用した第11世代、第12世代および第13世代）、MGU251（第4世代）、K562（第10世代、細胞プレート密度125cells/well）、THP1（第6世代、第8世代および第10世代）、HepG2（DMED培地を利用した第7世代、第10世代および第13世代）、SK-HEP-1（第7世代）、SNU-5（第5世代）、N87（1640培地を利用したAssay1第11世代、Assay2第12世代、Assay3第13世代）、H1975（RPMI培地を利用した第6世代、第9世代、第11世代）、H1993（第8世代）、CFPAC1（IMDM培地を利用したAssay1第9世代、Assay2第10世代、Assay3第12世代）、PANC-1（第5世代）、LNCap（第7世代、第10世代および第12世代、細胞プレート密度625cells/well）、PC-3（第8世代）を、それぞれ250cells/wellの細胞密度で384ウェルプレートに接種した。

2. 1d接種の後、一枚のプレートでバックグラウンドCelltiter値を測定して、Control D1と記入した。残りのプレートを投薬して、細胞対照群を設置した。被験化合物の初期濃度を10 μMとし、順次に10つの勾配で濃度を希釈し、勾配希釈倍数が3倍になり、各濃度に二重ウェルを2つずつ使って検出した。

3.被験化合物を（U87MG細胞を4日間、MGU251細胞を6日間、K562細胞を4日間、THP1細胞を4日間、HepG2細胞を4日間、SK-HEP-1細胞を4日間、SNU-5細胞を6日間、N87細胞を4日間、H1975細胞を4日間、H1993細胞を6日間、CFPAC1細胞を4日間、PANC-1細胞を4日間、LNCap細胞を6日間、PC-3細胞を6日間）数日処理後、ウェルごとに50 ulのCellTiter検出液を加え、2分間振盪して十分で均一に混合させ、遠心して、10分間をかけてバランスを取って静置後、検出し、蛍光シグナルを記録し、薬物群をDrug D7と記入し、細胞対照群をControl D7と記入した。

4.Graphpad Prism 5.0で、データに対してLog（inhibitor）vs. response-Variable slope（four parameters）曲線適合を行い、対応するIC₅₀（ half maximal inhibitory concentration）を算出した。

テスト結果を表5および表6に示した。

効果実施例4（化合物によるヒト乳癌MCF-7細胞皮下異種移植腫瘍BALB/cヌードマウスモデルのインビボ効力研究）

実験目的：
被験薬によるヒト乳癌MCF-7細胞皮下異種移植腫瘍BALB/cヌードマウスモデルのインビボ効力への評価。

実験設計：
64匹のBALB/cヌードマウス、6〜8週齡、体重18〜22グラム、メス、上海Super−B&K実験動物有限会社による提供であり、表7に沿って実験した。

実験方法
1、細胞培養：ヒト乳癌細胞株MCF-7インビトロ単層培養であり、培養条件がサプライヤーの技術的説明や、参考文献を参照する。週に二回、パンクレアチン-EDTAを利用して従来の消化処理継代を行う。細胞飽和度が、80%〜90%になり、数が必要になる場合に、細胞を採取し、カウント・接種を行う。

2、エストロゲン錠剤接種と排尿：細胞接種の二日前に、β-エストラジオール徐放錠剤を各マウスの左後背にそれぞれ接種した。接種してから1週後、毎週3回動物に排尿させ、必要に応じて毎日動物に排尿させる。

3、腫瘍細胞接種： 0.2ml 10×10⁶個の MCF-7細胞を各ヌードマウスの右後背（PBS:Matrigel＝1:1）にそれぞれ皮下接種した。腫瘍平均体積が195 mm³ になると分けて投薬を始める（表7を参照）。

4、被験物の調合は、表8を参照。

5、腫瘍測定および実験指標：実験指標とは、腫瘍成長の阻害、遅延又は治癒ができるかどうかことを指す。週に二回ノギスで腫瘍直径を測定した。腫瘍体積の算出式がV＝0.5a× b²であり、aとbがそれぞれ腫瘍の長径と短径を示した。化合物の腫瘍阻害治療効果は、TGI（%）又は相対腫瘍増殖率T/C（%）で評価された。TGI（%）は、腫瘍成長阻害率を反映する。TGI（%）の算出は、TGI（%）＝［（1-（ある治療群の投薬完了時の平均腫瘍体積−該処理群の投薬開始時の平均腫瘍体積））/（溶媒対照群治療完了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×100%になる。相対腫瘍増殖率T/C（%）は、算出式がT/C%＝T_RTV/C_RTV × 100%（T_RTV：治療群RTV、C_RTV：溶媒対照群RTV）。腫瘍測定結果に基づいで、相対腫瘍体積（relative tumor volume、RTV）を算出し、算出式がRTV＝V_t/V₀であり、ここで、V₀が組み分け投薬時（即ちd₀）に測定された平均腫瘍体積であり、V_tがある一回測定時の平均腫瘍体積であり、T_RTVとC_RTVが同じ日付のデータから採取された。実験完了の場合、腫瘍重量を量り、腫瘍重量阻害率IR（%）を算出し、その算出式が、IR（%）＝（1-Tw/ Vw）×100であり、Tw：治療群平均腫瘍重量であり、Vw：溶媒対照群平均腫瘍重量である。

6、データまとめおよび統計分析：治療群は、試験完了の場合、投薬されてから第19日に一番良い治療効果が現れ、そのため、このデータに基づき群間のバラツキに対して統計学的に分析評価を行った。両群間への比較は、T-testで分析され、三群又は多群間への比較は、one-way ANOVAで分析され、分散不均一の場合、Games-Howell法で検査される。分散均一の場合、Dunnet（2-sided）法で分析される。SPSS 19.0で、全てのデータを分析した。p<0.05は、バラツキが顕著であると見られる。

実験結果
1,各治療群の対照群に対する両群間の比較は、表9に示された。

各治療群は、投薬されてから6、13および19日に、対照群より何れも腫瘍成長の阻害機能を表した。投薬されてから19日、溶媒対照群では、担癌マウスの平均腫瘍体積が840mm³になり、これに対して、被験物I-52、I-63およびLY2835219は、異なる用量投薬条件下で現れた効力が、T-test検査によって何れも統計的有意性がある。化合物I-52は、25、50および100mg/kgの場合の腫瘍成長阻害率（TGI）がそれぞれ86.41%、100.18%および104.95%になり、腫瘍重量阻害率（IR）がそれぞれ、72.92%、81.93%および86.35%になり、化合物I-63は、10、25および50およびmg/kgの場合の腫瘍成長阻害率（TGI）がそれぞれ78.82%、104.88%および117.45%にあんり、腫瘍重量阻害率（IR）がそれぞれ、60.42%、83.38%および92.26%になり、LY2835219は、50mg/kgの場合の腫瘍成長阻害率（TGI）が82.66%になり、腫瘍重量阻害率（IR）が56.18%になった。各投薬群とvehicle群は、T-testによるバラツキの比較が何れも統計的有意性がある（p＜0.05）。

2,薬物I-52およびI-63の50mg/kg用量の場合の比較分析は、表10に示された。

2つの化合物50mg/kg群は、one-way ANOVA又はT-testによる分析比較の場合、結果として、同じの用量であれば、3つの化合物の本モデルにおける腫瘍阻害機能に顕著なバラツキ（p＜0.05）があり（表10）

3,薬物I-52およびI-63の線量効果分析は、表11に示された。

化合物I-52の3つの用量群は、それぞれのone-way ANOVAによる分析比較の場合、結果として、異なる用量であれば、化合物I-52の低用量と中、高用量群の腫瘍阻害機能に顕著なバラツキ（p＜0.05）が示され、但し、高用量群の間に顕著なバラツキが見られなかった（表10）。

化合物I-63の3つの用量群は、それぞれのone-way ANOVAによる分析比較の場合、結果として、異なる用量であれば、化合物I-63の腫瘍阻害機能に顕著なバラツキ（p＜0.05）が見られた（表11）。

効果実施例5
テスト方法：
CDKキナーゼの活性阻害実験は、LANCE（登録商標）Ultra技術を採用しており、ATP濃度がKmの場合、それぞれ、CDK1/CycB、CDK5/p25、CDK7/CycH/MAT1およびCDK9/CycT1キナーゼ上で被験化合物を選別した。テスト過程で、被験化合物の初期濃度が、共に3333nMに選ばれ、各被験化合物が、共に10つの勾配希釈濃度に選ばれ、勾配希釈倍数が3倍になり、各濃度に二重ウェルを2つずつ使って検出した。

CDK1/CycB、CDK5/p25およびCDK7/CycH/MAT1は、Carna Biosciences,Inc.から入手され、CDK9/CycT1は、Lifetechから入手され、ジメチルスルホキシド、ATP、DTT溶液は、Sigma-Aldrichから入手され、EDTA溶液は、GIBCO、LANCE（登録商標）Detection Bufferから入手され、10×とLANCE（登録商標）Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1（Thr37/46）および LANCE（登録商標）Ultra ULight^TM-eIF4E-bindingprotein 1（Thr37/46）Peptideは、Perkinelmerから入手された。

テストステップ：
1、 10mMの被験化合物貯蔵液を取り、96ウェル化合物プレートにおいて、DMSOで初期濃度100×の化合物とし、そして、この濃度化合物を第1の濃度とし、DMSOにより3倍勾配で希釈し、合計10つの濃度に希釈し、そして、それぞれ1μlの勾配希釈液を19μlの1×反応緩衝液に加え、予備用の5×化合物に調合し、96ウェルプレートから2μlの5×化合物を384ウェルプレートに移液し、化合物無し対照ウェルに1μlのDMSOを19μlの1×反応緩衝液に加えた液体を2μl添加して、Min対照ウェルに2μlの250mMのEDTAを添加した。

2、 1×反応緩衝液キナーゼで、基質、ATPをそれぞれ2.5×の酵素/基質混合液および2.5×のATP溶液に調合した。実験において、CDK1/CycBキナーゼの最終濃度が、3.20ng/μlであり、ATP最終濃度が、12μMであり、CDK5/p25キナーゼの最終濃度が、0.0334ng/μlであり、ATP最終濃度が、4μMであり、CDK7/CycH/MAT1キナーゼの最終濃度が、1.93 ng/μlであり、ATP最終濃度が、20μmであり、CDK9/CycT1キナーゼの最終濃度が、0.60 ng/μlであり、ATP最終濃度が、12μMであり、384ウェルプレートへ2.5×の酵素/基質混合液を入れ、室温で5分間培養し、さらに2.5×ATP溶液を加え、室温で30分間反応した。

3、 LANCE（登録商標）Detection Buffer,1×により、予備用の2×のLANCE（登録商標）Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1（Thr37/46）が調合された。酵素反応を30分間させた後、384ウェルプレートに10mMのEDTAを添加して、室温で5分間反応した。さらに、LANCE（登録商標）Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1（Thr37/46）を加え、室温で1時間反応した。

4、 384ウェルプレートを、HERAEUS Multifuge X1R遠心分離機に入れ、2000rpmで2分間遠心させ、EnVisionTM上でデータ測定を行い、337nMの波長のレーザーを励起光とし、RFU665nM及びRFU615nMを測定し、また、RFU665nM/RFU615nM×10000を最終データとして分析を行う。

テスト結果を表12に示した。

以上、本発明の具体的な実施手段を説明したが、これらが例としての説明に過ぎなく、本発明の原理及び本質を脱離することがなく、これらの実施手段に、多様な変更又は改善を加えることが本分野の当業者に明らかである。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲に限定される。

第1ステップ：
室温およびアルゴンの保護下で、DIPEA（1.757 g,13.59mmol）および2-ブロモエタノール（1.446g,11.57mmol）を、N-［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（1.3g,2.892mmol）（例えば式I-68で表された化合物）の無水DMF（22mL）の懸濁液に投入した。得られた反応混合物を85℃に昇温して12時間攪拌した。TLCは、ほとんどの原料が反応終了になったことを示した。反応混合物を、室温に冷却して20mLの水で希釈した。析出した固体をろ過し、そして、ケーキを水で（10mL×3）洗浄して、真空中で乾燥することによって、例えば式3-bで表された黄色固体化合物2-［2-［［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］エタノール（1.1 g,2.229mmol）である淡黄色固体が得られた。

第2ステップ：
室温及アルゴンの保護下で、塩化チオニル（7.954g,66.86mmol）を、2-［2-［［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］アミノ］-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル］エタノール（1.1 g,2.229mmol）（例えば式6-aで表された化合物）のジクロロメタン（40mL）の懸濁液に添加した。得られた混合物を、室温下で16時間攪拌した。LCMSは反応終了を示した。溶媒を減圧蒸留により除去した。固体残留物を100mLのジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（10:1,v/v）で溶解させた。飽和重炭酸ナトリウムの水溶液で有機相を中性になるまで洗浄し、又、飽和食塩水で洗浄した（50mL×2）。分離された有機相を、ロータリーエバポレーターによって蒸発乾固し、残留物をbiotage分取用液体クロマトグラフで精製することによって（メタノール/ジクロロメタン＝1% ~ 5%,v/v,10g シリカゲルカラム）、例えば式3-cで表された黄色固体化合物N-［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］-6-（2-クロロエチル）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（600mg,1.172mmol）である淡黄色固体が得られた。

実施例19：

N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（200mg,0.46mmol）（例えば式I-1で表された化合物）、ブロモ酢酸メチル（281mg,1.837mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（178mg）を、10mLの1,4-ジオキサンに添加して、90℃に昇温して12時間反応した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール0~10%）によって例えば式I-19で表された化合物N-［5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル］-6-酢酸メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（130mg,0.256mmol）が得られた。¹H-NMR（400 MHz,CD₃OD）δ＝8.53（d,J＝3.9 Hz,1H）,8.32（s,1H）,8.16（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.75（d,J＝12.2 Hz,1H）,7.46（d,J＝8.5 Hz,1H）,4.89-4.95（m,1H）,3.77-3.81（m,2H）,3.78（s,3H）,3.62（s,0.5H）,3.51（s,1.5H）,2.97-3.02（m,4H）,2.70（s,3H）,1.73（d,6H,J＝6.9 Hz）. LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝508.2。

第1ステップ：
N-（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン（110mg,0.23mmol）（例えば式I-１で表された化合物）、Boc-N-メチル-D-アラニン（60mg,0.29mmol）、EDCI（60mg,0.31mmol）、HOBt（50mg,0.37mmol）およびジイソプロピルアセトアミド（100mg,0.77mmol）を、DMF（4mL）に溶解させ、室温下で16時間攪拌し、反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/CH₃OH 0~10%）で精製することによって、例えば式I-62-aで表された化合物N-（（1R）-（2-（2-（（5-フルオロ-4-（7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル）-1-メチル-2-オキソ-エチル）-N-メチルカルバメートtert-ブチル（130mg）である浅黄色固体が得られた。 LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝607.2。

実施例：153

室温およびアルゴンの保護下で、乾燥したフラスコへ、順次にN-［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］-6-（2-クロロエチル）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（50mg,0.09766mmol）（例えば式6-bで表された化合物）、無水アセトニトリル（1mL）およびモルホリン（85mg,0.9766mmol）を添加した。反応混合物を80℃に加熱して12時間攪拌した。LCMSでは、反応終了を示した。反応混合物を室温に冷却してロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を製造TLC（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール＝10: 1、v/v）で精製することによって例えばI-153で表された黄色固体の化合物 N-［4-（3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル）-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル］-6-（2-ジエチルアミノエチル）-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン（12.8mg,0.0227mmol）である淡黄色固体が得られた。¹H NMR（400 MHz,Chloroform-d）δ 8.41（d,J＝3.8 Hz,1H）,8.38（d,J＝1.2 Hz,1H）,8.32（br.s,1H）,8.24（d,J＝8.5 Hz,1H）,7.74（d,J＝11.3 Hz,1H）,7.35（d,J＝8.5 Hz,1H）,3.84 - 3.68（m,6H）,3.02 - 2.93（m,4H）,2.87（s,3H）,2.85 - 2.79（m,2H）,2.75 - 2.69（m,2H）,2.66 - 2.59（m,4H）,1.90（s,9H）。LC-MS m/z:（M＋H）⁺＝563.40。

実施例：197

Claims

下記式Iで表さる窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体であって、

ここで、pおよびqが独立して、0或いは1であり、
mおよびnが独立して、0、1或いは2であり、
XおよびYが独立して、CH或いはNであり、
環

におけるN原子が、酸化状態又は非酸化状態であり、
R¹が、水素、ヒドロキシ、シアン、メルカプト、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、ハロゲン、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ、置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、又は「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」であり、ここで、前記「C₁~C₂₀アルキルジ置換アミノ」における2つの置換基が、同じか異なり、
R²が、水素、ヒドロキシ、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、ハロゲン、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト、置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル、シアン、「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」又は

であり、ここで、前記「C₁~C₂₀アルキルジ置換アミノ」における2つの置換基が、同じか異なり、
R³が、水素、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル、若しくは置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記「ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子を介して他の基に連結し、ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子が、O、NおよびSの１つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が1~3つであり、
前述したR¹、R²およびR³の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」における前記「置換」が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、シアン、アミノ、ニトロ、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、C₃~C₁₂シクロアルキルおよび「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここで、前記「C₁~C₂₀アルキルジ置換のアミノ」における2つの置換基が同じか異なり、
R⁴が、水素、ハロゲン、C₁~C₆アルキル、C₁~C₃アルコキシ、シアン又は

であり、
前記R²およびR⁴におけるR⁷が独立して、水素、ヒドロキシ、C₁~C₆アルキル、置換又は無置換のC₃~C₈シクロアルキル、C₁~C₆アルコキシ若しくは「C₁~C₆アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換アミノ」であり、ここで、前記「置換又は無置換のC₃~C₈シクロアルキル」における前記「置換」が、C₁~C₆アルキルに置換されるものであり、前記「C₁~C₆アルキルジ置換アミノ」における2つの置換基が、同じか異なり、
前記R¹および前記R⁴は、少なくとも1つがハロゲンであり、
R⁵が、水素、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール、置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール、

であり、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子を介して他の基に連結し、
前記R⁵において、各R⁸がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、置換又は無置換のC₃~C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール、置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ又は

であり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
前記R⁵において、各R⁹がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、置換又は無置換のC₃~C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ、置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール、若しくは置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、又は

であり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
前記R⁸およびR⁹における各R^10aおよびR^10bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、置換又は無置換のC₃~C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール、置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記「C₁〜C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
前記R⁵、R⁸、R⁹、R^10aおよびR^10bにおける前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」における前記「置換」がそれぞれ独立して、

C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、トリフルオロメチル、C₁~C₂₀シリル、ハロゲン、シアン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₃〜C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁〜C₉飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、

チオウレイド、C₃〜C₁₂アリール、C₁〜C₉ヘテロアリール、

-SeR¹⁹および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここで、「置換又は無置換のC₁〜C₉飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が、メチレン、オキソ、チオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、-PO（OH）₂、-PO（OR^ps）₂、プロピニル置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、エチニル置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、C₁~C₆アルケニル、C₁~C₂₀アルキニル、-B（OH）₂および-B（OR^bs）₂という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここでR^psおよびR^bsが独立して、C₁~C₆アルキルであり、前記「ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、

におけるN原子が、酸化状態又は非酸化状態であり、
ここで、R^11aおよびR^11bが独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル、置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル、置換又は無置換のC₃~C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、グアニジノ、チオウレイド、置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール、

-SeR²⁶又は-SF₅であり、ここで、前記「ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、又は、

において、R^11a、R^11b及びそれらに連結したNは共に

を形成し、ここで、tおよびuが独立して、1、2もしくは3であり、R^cがC（R^cs）₂、NR^cs、O、S、Si（R^cs）₂もしくはSeであり、各R^csがそれぞれ独立して、H、C₁~C₆アルキル、又はB（OH）₂であり、又は、

において、R^11a、R^11b及びそれらに連結したNは共に

を形成し、ここでvおよびwが独立して、1、2もしくは3であり、R^chがCH又はPH₂であり、R^cxがCH₂、O、S又は＝N-OHであり、R^hcがH又はC₁~C₆アルキルであり、又は、

において、R^11a、R^11b及びそれらに連結したNは共に

を形成し、ここでv1およびw1が独立して、1、2もしくは3であり、R^c1およびR^c2が独立して、O、NH又はN-CNであり、
ここで、前記R^11aおよびR^11bにおける前記「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」および「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」における前記「置換」が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、C₁~C₂₀シリル、ハロゲン、

トリフルオロメチル、シアン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₃〜C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₃~C₁₂アリール、C₁~C₉ヘテロアリール、

および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここで、前記「ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、各R¹²がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、-CF₃、-SF₅、C₁~C₂₀アルコキシ又は

であり、
ここで、R¹³が水素、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、-CF₃、-SF₅又は

であり、
ここで、各R¹⁴がそれぞれ独立して、ハロゲン、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、-CF₃、-SF₅、C₁~C₂₀アルコキシ又は

であり、
ここで、各R¹⁵、R^16aおよびR^16bがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、

-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキル、又は、「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、R^17aが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、-SeR²⁶、

C₃~C₁₂シクロアルキル或いは「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、R^17bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、

-OR²⁸、C₃~C₁₂シクロアルキル又は「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
又は、R^17a、R^17b及びそれらに連結した炭素原子、窒素原子は共に、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、C₁~C₂₀シリル、ハロゲン、

トリフルオロメチル、シアン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₃〜C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₃~C₁₂アリール、C₁~C₉ヘテロアリール、

および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここで、前記「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、R^18aおよびR^18bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキル又は「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
又は、R^18a、R^18b及びそれらに連結したヘテロ原子は共に置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、C₁~C₂₀シリル、ハロゲン、

トリフルオロメチル、シアン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₃〜C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₃~C₁₂アリール、C₁~C₉ヘテロアリール、

および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、R¹⁹がC₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₃~C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₃~C₁₂アリール、C₁~C₉ヘテロアリールであり、
ここで、前記R²⁰が独立して、水素、ハロゲン、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、-CF₃、-SF₅、C₃~C₅ヘテロアリール、C₁~C₂₀アルコキシ又は

であり、
ここで、前記R²¹が独立して、ハロゲン、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、ヒドロキシ、-CF₃、-SF₅、C₁~C₂₀アルコキシ又は

であり、
ここで、前記R²²、R^23aおよびR^23bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、

-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキル、又は、「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、前記R^24aが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプト、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、

-SeR³¹、C₃~C₁₂シクロアルキル又は「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、前記R^24bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、

-OR³²、C₃~C₁₂シクロアルキル又は「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
又は、R^24a、R^24b及びそれらに連結した炭素原子、窒素原子は共に、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、メルカプト、C₁~C₂₀シリル、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、

C₃〜C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₃~C₁₂アリール、C₁~C₉ヘテロアリール、

-SeR³¹、「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここで、前記「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、前記R^25aおよびR^25bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキル又は「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
又は、R^25a、R^25b及びそれらに連結したヘテロ原子は共に、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、メルカプト、C₁~C₂₀シリル、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、

C₃〜C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₃~C₁₂アリール、C₁~C₉ヘテロアリール、

-SeR³¹、「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」および-SF₅という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、前記R²⁶が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₃~C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₃~C₁₂アリール又はC₁~C₉ヘテロアリールであり、
ここで、前記R^27aおよびR^27bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、

若しくは置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルであり、ここで、前記「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」および「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が独立して、ハロゲン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプトおよびC₁~C₂₀シリルという基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
ここで、前記R²⁸が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、もしくは置換又は無置換のC₁~C₂₀シリルであり、ここで、前記「置換又は無置換のC₁~C₂₀シリル」における置換基がC₂~C₂₀アルケニル又はC₂~C₂₀アルキニルであり、
ここで、前記R^29aおよびR^29bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アルデヒド、C₁~C₂₀アルコキシ、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、-CF₃、-SF₅、C₃~C₁₂シクロアルキル、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、もしくは置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルであり、ここで、前記「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」および「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が独立して、ハロゲン、C₁~C₂₀アルコキシ、C₁~C₂₀アルキルメルカプトおよびC₁~C₂₀シリルという基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここで、前記「C₁~C₉ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子を介して他の基に連結し、
ここで、前記R³⁰が独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル、又は、C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換アミノであり、
ここで、前記R³¹が独立して、水素、シアン、ニトロ、ヒドロキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₃~C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₆~C₁₂アリール、又は、C₁~C₉ヘテロアリールであり、
ここで、前記R³²が独立して、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、もしくは置換又は無置換のC₁~C₂₀シリルであり、ここで、前記「置換又は無置換のC₁~C₂₀シリル」における置換基がC₂~C₂₀アルケニル又はC₂~C₂₀アルキニルであり、
ここで、前記各R^33aおよびR^33bがそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、ハロゲン、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₁~C₂₀アルコキシ、C₃~C₁₂シクロアルキル、C₁~C₉ヘテロシクロアルキル、C₆~C₁₂アリール、又は、C₁~C₉ヘテロアリールであり、
R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが独立して、水素、ヒドロキシ、C₁~C₂₀アルキル、C₃~C₁₂シクロアルキル又はC₃~C₁₂ヘテロシクロアルキルであるが、前記R^6aと前記R^6bは同時にヒドロキシではなく、前記R^6cと前記R^6dは同時にヒドロキシはなく、又は、R^6a、R^6bが、それらに連結した炭素と一緒にカルボニルを形成し、又は、R^6c、R^6dが、それらに連結した炭素と一緒にカルボニルを形成し、
前記「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」におけるヘテロ原子が1~7つであり、酸素、窒素、リン、硫黄、セレン、ホウ素およびケイ素の１つまたは複数から選択され、
且つ、前記化合物Iが、

という化合物のいずれかではない窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体。
前記各「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」および「C₂~C₂₀アルケニル」におけるC₂~C₂₀アルケニルが、それぞれ独立して、C₂~C₁₂アルケニルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」および「C₂~C₂₀アルキニル」におけるC₂~C₂₀アルキニルが、それぞれ独立して、C₂~C₁₂アルキニルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「C₁~C₂₀アルキル」および「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」におけるC₁~C₂₀アルキルが、それぞれ独立して、C₁~C₁₂アルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」および「C₁~C₂₀アルキルメルカプト」におけるC₁~C₂₀アルキルメルカプトが、それぞれ独立して、C₁~C₁₂アルキルメルカプトであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」および「C₁~C₂₀アルコキシ」におけるC₁~C₂₀アルコキシが、それぞれ独立して、C₁~C₁₂アルコキシであり、
及び/又は、前記各「C₁~C₂₀シリル」が、それぞれ独立して、「C₁~C₁₂シリル」であり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」におけるC₃〜C₁₂シクロアルキルが、それぞれ独立して、C₃〜C₈シクロアルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」におけるC₁~C₉ヘテロシクロアルキルが、それぞれ独立して、「ヘテロ原子がホウ素、シリコン、酸素、硫黄、セレン、窒素およびリンの１つまたは複数であり、ヘテロ原子数が1〜4つである」C₃~C₈ヘテロシクロアルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」におけるC₁~C₉ヘテロアリールが、それぞれ独立して、C₁~C₆ヘテロアリールであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」におけるC₃~C₁₂アリールが、それぞれ独立して、C₆~C₁₀アリールであることを特徴とする、請求項1に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体。
前記各「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」および「C₂~C₂₀アルケニル」におけるC₂~C₂₀アルケニルが、それぞれ独立して、C₂~C₆アルケニルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」および「C₂~C₂₀アルキニル」におけるC₂~C₂₀アルキニルが、それぞれ独立して、C₂~C₆アルキニルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「C₁~C₂₀アルキル」および「C₁~C₂₀アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」におけるC₁~C₂₀アルキルが、それぞれ独立して、C₁~C₆アルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」および「C₁~C₂₀アルキルメルカプト」におけるC₁~C₂₀アルキルメルカプトが、それぞれ独立して、C₁~C₆アルキルメルカプトであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」および「C₁~C₂₀アルコキシ」におけるC₁~C₂₀アルコキシが、それぞれ独立して、C₁~C₆アルコキシであり、
及び/又は、前記各「C₁~C₂₀シリル」が、それぞれ独立して、「C₁~C₆シリル」であり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」におけるC₃〜C₁₂シクロアルキルが、それぞれ独立して、C₃〜C₆シクロアルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」におけるC₁~C₉ヘテロシクロアルキルが、それぞれ独立して、「ヘテロ原子がホウ素、シリコン、酸素、硫黄、セレン、窒素およびリンの１つまたは複数であり、ヘテロ原子数が1-4つである」C₃~C₅ヘテロシクロアルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」におけるC₁~C₉ヘテロアリールが、それぞれ独立して、「ヘテロ原子がホウ素、シリコン、酸素、硫黄、セレン、窒素およびリンの１つまたは複数であり、ヘテロ原子数が1-4つである」C₁~C₆ヘテロアリールであることを特徴とする、請求項1に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体。
前記pおよび前記qは、少なくとも1つが1であり、好ましくは、pおよびqが共に1の場合、mが0、1或いは2であり、nが0であり、又は、pおよびqが共に1の場合、nが0、1或いは2であり、mが0であり、又は、pが0の場合、qが1であり、mおよびnが独立して、0、1或いは2であり、又は、pが1の場合、qが0であり、mおよびnが独立して、0、1或いは2であり、
及び/又は、R¹におけるハロゲンがフッ素であり、
及び/又は、R¹における置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルが、メチル又はトリフルオロメチルであり、
及び/又は、R¹における置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシが、メトキシであり、
及び/又は、R¹における置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキルが、シクロプロピルであり、
及び/又は、R²における置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルが、メチルであり、
及び/又は、R²における置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシが、メトキシであり、
及び/又は、R²における置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプトが、メチルメルカプトであり、
及び/又は、R²における置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキルが、シクロプロピルであり、
及び/又は、R³における置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、1-エチルプロピル、1-シクロプロピルエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-メチル-2,2,2-トリフルオロエチル又はシクロプロピルメチルであり、
及び/又は、R³における置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキルが、1-メチルシクロプロピル、シクロプロピル、3-オキソシクロブチル、3-ヒドロキシシクロブチル、3-フルオロシクロブチル、3,3-ジフルオロシクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は

であり、
及び/又は、R³における置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルが、3-オキセタニル又は3-メチル-3-アゼチジニルであり、
及び/又は、前記R³が、置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルであり、且つヘテロ原子がNである場合に、前記NがC₁~C₃アルキルに置換され、
及び/又は、前記R¹、R²およびR³の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」における前記「置換」が独立して、ハロゲンに置換された場合に、前記ハロゲンがフッ素であり、
及び/又は、前記R¹、R²およびR³の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」における前記「置換」が独立して、C₁~C₂₀アルキルに置換された場合に、前記C₁~C₂₀アルキルがメチルであり、
及び/又は、前記R¹、R²およびR³の「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」における前記「置換」が独立して、C₃~C₁₂シクロアルキルに置換された場合、前記C₃~C₁₂シクロアルキルがシクロプロピルであり、
及び/又は、R⁴におけるハロゲンがフッ素であり、
及び/又は、R⁴におけるC₁~C₃アルコキシがメトキシであり、
及び/又は、R⁷におけるC₁~C₆アルキルがメチル又はエチルであり、
及び/又は、R⁷における置換又は無置換のC₃~C₈シクロアルキルが、シクロブチル、シクロプロピル又は4-メチルシクロヘキシルであり、
及び/又は、R⁵における置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルが、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ジメチルアミノメチル又は2-ジメチルアミノ-エチルであり、
及び/又は、R⁵における置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニルが、エチニル、2-ブチニル又は2-プロピニルであり、
及び/又は、R⁵における置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキルが、

であり、
及び/又は、R⁵における置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルが、テトラヒドロピロリル、

であり、
及び/又は、R⁸における置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルが、ジメチルアミノメチルであり、
及び/又は、R⁸における置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルが、

であり、
及び/又は、R⁸における置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシが、メトキシ又はエトキシであり、
及び/又は、R⁹における置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノ-エチル、

又はメトキシメチルであり、
及び/又は、R⁹における置換又は無置換のC₃~C₁₂シクロアルキルが、シクロブチル、

又は4-メチルシクロヘキシルであり、
及び/又は、R⁹における置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシが、2-ジメチルアミノ-エトキシであり、
及び/又は、R⁹における置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルが、

であり、
及び/又は、R^10aおよびR^10bにおける置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルが、独立して、2-ジメチルアミノ-エチル又は2-ヒドロキシエチルであり、
及び/又は、R^10aおよびR^10bにおける置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルが、独立して、

であり、
及び/又は、前記R⁵、R⁸、R⁹、R^10aおよびR^10bにおける前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、C₁~C₂₀アルキルに置換された場合、前記C₁~C₂₀アルキルが、メチル又はイソプロピルであり、
及び/又は、前記R⁵、R⁸、R⁹、R^10aおよびR^10bにおける前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、C₂~C₂₀アルキニルに置換された場合、前記C₂~C₂₀アルキニルが2-プロピニルであり、
及び/又は、前記R⁵、R⁸、R⁹、R^10aおよびR^10bにおける前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、ハロゲンに置換された場合、前記ハロゲンがフッ素であり、
及び/又は、前記R⁵、R⁸、R⁹、R^10aおよびR^10bにおける前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、C₁~C₂₀シリルに置換された場合、前記C₁~C₂₀シリルがトリメチルシリルであり、
及び/又は、前記R⁵、R⁸、R⁹、R^10aおよびR^10bにおける前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、置換又は無置換のC₁〜C₉飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキルに置換された場合、前記C₁〜C₉不飽和ヘテロシクロアルキルが、

であり、
及び/又は、前記R⁵、R⁸、R⁹、R^10aおよびR^10bにおける前記各「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、置換又は無置換のC₁〜C₉飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキルに置換された場合、前記C₁〜C₉飽和ヘテロシクロアルキルが、

であり、
及び/又は、R^11aおよびR^11bにおける置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルが、独立して、-CF₃、ヒドロキシエチル又は2-ジメチルアミノエチルであり、
及び/又は、R^11aおよびR^11bにおける置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニルが、独立して、2-プロペニルであり、
及び/又は、R^11aおよびR^11bにおける置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニルが、独立して、2-プロピニルであり、
及び/又は、R^11aおよびR^11bにおける置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルが、独立して、

であり、
及び/又は、R^csにおけるC₁~C₆アルキルがメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
及び/又は、R^hcにおけるC₁~C₆アルキルがメチル、エチル又はプロピルであり、
及び/又は、R^11aおよびR^11bにおける前記「置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルケニル」、「置換又は無置換のC₂~C₂₀アルキニル」、「置換又は無置換のC₃〜C₁₂シクロアルキル」、「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC₃~C₁₂アリール」および「置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロアリール」における前記「置換」が独立して置換された場合、前記C₁~C₂₀シリルがトリメチルシリルであり、
及び/又は、R¹²におけるC₁~C₂₀アルコキシがメトキシ又はエトキシであり、
及び/又は、R¹⁵、R^16aおよびR^16bにおける「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」が

であり、
及び/又は、R¹⁷における「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」が

であり、
及び/又は、R²⁰におけるC₃~C₅ヘテロアリールが

であり、
及び/又は、R²⁴における「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」が

であり、
及び/又は、R^25aおよびR^25bにおけるC₁~C₂₀アルコキシが独立して、エトキシであり、
及び/又は、R^25aおよびR^25bにおける「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」が独立して、

であり、
及び/又は、R^27aおよびR^27bにおける「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」が独立して、

であり、
及び/又は、R^27aおよびR^27bにおける置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルがメチル、エチル又はプロピルであり、
及び/又は、R^29aおよびR^29bにおける「C₁~C₂₀アルキル置換又は無置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル」が、独立して、

であることを特徴とする、請求項1に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体。
という化合物のいずれかであることを特徴とする、請求項1に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体。
R⁵が水素の場合に、式Iで表された化合物の製造方法は、Suzukiカップリング反応により1Cを得、そして、式1Cで表された化合物を、

とBuchwaldカップリングさせ、保護基を脱保護することにより式Iで表された化合物が得られるステップを含み、式1Dで表された化合物におけるPGが保護基である方法1、

R⁵が水素の場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、1Cをアミノリシスさせた後、

と反応させ、2Aが得られ、保護基を脱保護することにより式Iで表された化合物が得られるステップを含み、式2Bで表された化合物におけるPGが保護基である方法2、

R⁵が

であり、且つR¹¹が置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、もしくは置換又は無置換のC₃~C₈シクロアルキルである場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、縮合剤の存在下で、化合物3Aを、

と縮合反応させて、化合物Iが得られるステップを含む方法3、

R⁵が

の場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、塩基の存在下で、化合物4Aを

と反応させ、化合物4Bが得られ、そして、前記化合物4Bを加水分解反応させ、化合物Iが得られるステップを含む方法4、

R⁵が

であり、R¹¹が置換のC₁~C₆アルキル又はC₃~C₈シクロアルキルであり、且つ置換基が

であり、R^13bがHである場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、縮合剤の存在下で、化合物5Aを、

と反応させ、化合物5Bが得られ、そして、アミノの保護基を脱保護し、化合物Iが得られるステップを含み、前記R^13aNH-（CH₂）_n1-C（＝O）-が前記R⁵であり、前記-（CH₂）_n1-が前記置換されたC₁~C₆アルキル又はC₃~C₈シクロアルキルであり、式5Bで表された化合物におけるPGが保護基である方法5、

R⁵が

であり、R¹¹が置換のC₁~C₆アルキル又はC₃~C₈シクロアルキルであり、且つ置換基が

であり、R^13aおよびR^13bが共にHではない場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、縮合剤の存在下で、化合物6Aを、

と反応させ、化合物6Bが得られ、アミノの保護基を脱保護した後、還元アミノ化することによって化合物Iが得られるステップを含み、前記

が前記R⁵であり、式6Bで表された化合物におけるPGが保護基である方法6、

R⁵が

であり、R¹¹が置換のC₁~C₆アルキル又はC₃~C₈シクロアルキルであり、且つ置換基が

であり、R^13aおよびR^13bが同じである場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、縮合剤の存在下で、化合物7Aを

と反応させ、化合物7Bが得られ、アミノの保護基を脱保護した後、還元アミノ化することによって化合物Iが得られるステップを含み、前記

が前記R⁵であり、式7Bで表された化合物におけるPGが保護基である方法7、

R⁵が置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、置換又は無置換のC₃〜C₈シクロアルキル、置換又は無置換のC₃〜C₈ヘテロシクロアルキルである場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、塩基の存在下で、化合物8AをR⁵-Xと置換反応させ、化合物Iが得られるステップを含み、前記Xがハロゲン又はCH₃SO₃-である方法8、

R⁵が置換又は無置換のC₁~C₆アルキル、置換又は無置換のC₃〜C₈シクロアルキル、もしくは置換又は無置換のC₃〜C₈ヘテロシクロアルキルの場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、還元剤の存在下で、化合物9AとR^5a-CHOを還元アミノ化反応させ、化合物Iが得られるステップを含み、前記R^5aCH₂-が、前記R⁵である方法9、

R⁵が置換のC₁~C₆アルキル、置換のC₃〜C₈シクロアルキル、又は、置換のC₃〜C₈ヘテロシクロアルキルであり、且つ、置換基が

であり、R¹⁶がヒドロキシである場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、塩基の存在下で、化合物10AとR^5b-℃（＝O）-（CH₂）_n2-Xを置換反応させ、そして、加水分解することによって化合物Iが得られるステップを含み、前記Xがハロゲン又はCH₃SO₃-であり、前記R^5bがC₁~C₆アルキルであり、前記-（CH₂）_n2-が前記R⁵における置換されたC₁~C₆アルキル、置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、又は、置換されたC₃〜C₈ヘテロシクロアルキルであり、前記

が、前記R⁵である方法10、

R⁵が置換のC₁~C₆アルキル、置換のC₃〜C₈シクロアルキルであり、且つ、置換基が

或いはヒドロキシ、又は無置換のC₃〜C₈ヘテロシクロアルキルである場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、還元剤の存在下で、化合物11AとPG-R^5c-CHOを還元アミノ化反応させ、そして、保護基を脱保護することによって、化合物Iが得られるステップを含み、前記R^5cCH₂-が前記R⁵であり、式11Bで表された化合物におけるPGが保護基である方法11、

R⁵が

であり、R¹¹が

であり、且つ、R^12aおよびR^12bが独立して置換又は無置換のC₁~C₂₀アルキルである場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、トリホスゲンの存在下で、化合物11Aと置換又は無置換のアミノを縮合反応させることにより、化合物Iが得られるステップを含み、前記R^12aNR^12b-C（＝O）-が前記R⁵である方法12、

R⁵が置換のC₁~C₂₀アルキル、又は、置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルであり、置換基が

C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、又は、C₃~C₁₂シクロアルキルであり、且つ、R^13aおよびR^13bが独立して水素、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₃~C₁₂シクロアルキル、ホウ酸基、リン酸基、グアニジノ、チオウレイド、

である場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、還元剤の存在下で、化合物13AとPG-NR^13a-（CH₂）n-CHOを還元アミノ化反応させ、そして、保護基を脱保護し、置換反応を行うことにより化合物Iが得られるステップを含み、前記R^13aNR^13b-（CH₂）n-が前記R⁵であり、式中で表された化合物におけるLGが脱離基であり、

前記X、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが、いずれも前記と同じである方法13、
R⁵が置換のC₁~C₂₀アルキル、又は、置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルであり、置換基が

C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、又は、C₃~C₁₂シクロアルキルであり、且つ、R^14a、R^14bおよびR^14cが独立して水素、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₃~C₁₂シクロアルキル、ホウ酸基、リン酸基、グアニジノ、チオウレイド、

である場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、還元剤の存在下で、化合物14AとPG-NR^14a-（CH₂）n-CHOを還元アミノ化反応させ、保護基を脱保護し、そして、PG-NR^14b-（CH₂）n-CHOと還元アミノ化反応させ、保護基を脱保護し、置換反応を行うことにより化合物Iが得られるステップを含み、前記R^14bNR^14c-（CH₂）n-R^14aが前記R⁵であり、式中で表された化合物におけるLGが脱離基であり、

前記X、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが、いずれも前記と同じである方法14、
R⁵が置換のC₁~C₂₀アルキル、又は、置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキルであり、置換基が

C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、置換のC₁~C₉ヘテロシクロアルキル、又は、C₃~C₁₂シクロアルキルであり、且つ、R^13aおよびR^13bが独立して水素、C₁~C₂₀アルキル、C₂~C₂₀アルケニル、C₂~C₂₀アルキニル、C₃~C₁₂シクロアルキル、ホウ酸基、リン酸基、グアニジノ、チオウレイド、

である場合に、前記式Iで表された化合物の製造方法は、有機溶媒において、還元剤の存在下で、化合物15AとLG-（CH₂）n-CNを置換反応させ、そして、付加反応することによって化合物Iが得られるステップを含み、式中で表された化合物におけるLGが脱離基であり、

前記X、Y、m、n、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^6a、R^6b、R^6cおよびR^6dが、いずれも前記と同じである方法15という方法のいずれかであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の窒素含有縮合複素環化合物の製造方法。
という化合物のいずれかであり、
ここで、m、n、p、q、X、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^5a、R^5b、R^5c、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R⁸、R^13aおよびPGがいずれも請求項5の通りであることを特徴とする、化合物II。
細胞周期調節異常に関する疾患を予防又は治療し、又は、腫瘍細胞を阻害するための薬物の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体の使用。
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体の使用。
請求項1~5のいずれか1項に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体、および少なくとも1種類の薬用賦形剤を含む、医薬組成物。