JP2019500389A - 窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
mおよびnが独立して、0、1或いは2であり、
XおよびYが独立して、CH或いはNであり、
環
好ましくは、前述したpおよび前述したqは、少なくとも1つが1であり(例えば、pおよびqが共に1の場合、mが0、1或いは2であり、nが0であり、又は、pおよびqが共に1の場合、nが0、1或いは2であり、mが0であり、又は、pが0の場合、qが1であり、mおよびnが独立して0、1或いは2であり、又は、pが1の場合、qが0であり、mおよびnが独立して0、1或いは2である。)、
R1が、水素、ヒドロキシ、シアン、メルカプト、置換又は無置換のC2~C20アルケニル、置換又は無置換のC2~C20アルキニル、ハロゲン(例えばフッ素)、置換又は無置換のC1~C20アルキル(例えばメチル、トリフルオロメチル)、C1~C20アルキルメルカプト、置換又は無置換のC1~C20アルコキシ(例えばメトキシ)、置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル、又は「C1~C20アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」であり、ここで、前述した「C1~C20アルキルジ置換のアミノ」における2つの置換基が同じか異なり、
前述したR1、R2およびR3の「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」および「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」における前述した「置換」が独立して、ハロゲン(例えばフッ素であり、1、2あるいは3つであっても良く)、ヒドロキシ、オキソ(例えばC3、C4又はC5シクロアルキルに1つのオキソ基、例えば
R5が、水素、置換又は無置換のC1~C20アルキル(例えば、置換又は無置換のC1~C6アルキル、好ましくは置換又は無置換のメチル、エチルもしくはプロピル、又、例えば、置換又は無置換のn-プロピルあるいはイソプロピル、又、例えば、置換又は無置換の2-メチルプロピル、又、例えば、置換又は無置換の1,2-ジメチルプロピル、例えば、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ジメチルアミノメチル又は2-ジメチルアミノ-エチル)、置換又は無置換のC2~C20アルケニル(例えばエテニル)、置換又は無置換のC2~C20アルキニル(例えばエチニル、2-ブチニル又は2-プロピニル)、置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル(例えば
前述したR5において、各R8がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、置換又は無置換のC1~C20アルキル(前述した「置換又は無置換のC1~C20アルキル」は、好ましくは「置換又は無置換のC1~C6アルキル」、さらに好ましくは「置換又は無置換のメチル又はエチル」、例えばジメチルアミノメチル)、置換又は無置換のC2~C20アルケニル(例えばエテニル)、置換又は無置換のC2~C20アルキニル(例えばエチニル)、置換又は無置換のC3~C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール、置換又は無置換のC3~C12アリール、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル(例えば
ここで、前述した「C1~C9ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
前述したR5において、各R9がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換又は無置換のC1~C20アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノ-エチル、
前述したR8およびR9における各R10aおよびR10bがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のC1~C20アルキル(例えば2-ジメチルアミノ-エチル又は2-ヒドロキシエチル、ここで、前述した「C1~C20アルキル」がエチルであっても良く)、置換又は無置換のC2~C20アルケニル、置換又は無置換のC2~C20アルキニル、置換又は無置換のC3~C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール、置換又は無置換のC3~C12アリール、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル(例えば
前述したR5、R8、R9、R10aおよびR10bにおける前述した各「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3~C12アリール」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」の前述した「置換」がそれぞれ独立して、
ここで、前述したR11aおよびR11bにおいて、前述した「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3~C12アリール」および「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」における前述した「置換」が独立して、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル(例えばエテニル)、C2~C20アルキニル(例えばエチニル)、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、C1~C20シリル(例えば
又は、R17a、R17b及びそれらに連結した炭素原子、窒素原子(
ここで、R18aおよびR18bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、C3~C12シクロアルキルもしくは「C1~C20アルキル置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前述した「C1~C9ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
又は、R18a、R18b及びそれらに連結したヘテロ原子は共に置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」における前述した「置換」が独立して、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル(例えばエテニル)、C2~C20アルキニル(例えばエチニル)、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、C1~C20シリル(例えば
ここで、R19が、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C3~C12シクロアルキル、C1~C9ヘテロシクロアルキル、C3~C12アリール、C1~C9ヘテロアリールであり、
ここで、前述したR11aおよびR11bにおけるR21が独立して、ハロゲン、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、ヒドロキシ、-CF3、-SF5、C1~C20アルコキシ又は
ここで、前述したR24aが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキルメルカプト、C1~C20アルキル(例えばメチル)、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、
又は、R24a、R24b及びそれらに連結した炭素原子、窒素原子は共に置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」における前述した「置換」が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、メルカプト、C1~C20シリル、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキル(例えばメチル)、C2~C20アルケニル(例えばエテニル)、C2~C20アルキニル(例えばエチニル)、-CF3、-SF5、
ここで、前述したR25aおよびR25bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、C1~C20アルコキシ(例えばエトキシ)、C1~C20アルキル(例えばメチル)、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、C3~C12シクロアルキル又は「C1~C20アルキル置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」(例えば
ここで、前述したR26が独立して、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C3~C12シクロアルキル、C1~C9ヘテロシクロアルキル、C3~C12アリール又はC1~C9ヘテロアリールであり、
ここで、前述したR27aおよびR27bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アルデヒド、C1~C20アルコキシ、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、C3~C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル(例えば
ここで、前述したR28が独立して、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、もしくは置換又は無置換のC1~C20シリルであり、ここで、前述した「置換又は無置換のC1~C20シリル」における置換基が、C2~C20アルケニル又はC2~C20アルキニルであり、
ここで、前述したR29aおよびR29bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アルデヒド、C1~C20アルコキシ、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、C3~C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル(例えば
ここで、前述したR31が独立して、水素、シアン、ニトロ、ヒドロキシ、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C3~C12シクロアルキル、C1~C9ヘテロシクロアルキル、C6~C12アリール、又は、C1~C9ヘテロアリールであり、
ここで、前述したR32が独立して、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、もしくは置換又は無置換のC1~C20シリルであり、ここで、前述した「置換又は無置換のC1~C20シリル」における置換基が、C2~C20アルケニル又はC2~C20アルキニルであり、
ここで、前述した各R33aおよびR33bがそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、ハロゲン、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C1~C20アルコキシ、C3~C12シクロアルキル、C1~C9ヘテロシクロアルキル、C6~C12アリール、又は、C1~C9ヘテロアリールであり、
R6a、R6b、R6cおよびR6dが独立して、水素、ヒドロキシ、C1~C20アルキル、C3~C12シクロアルキル又はC3~C12ヘテロシクロアルキルであるが、前述したR6aと前述したR6bは同時にヒドロキシではなく、前述したR6cと前述したR6dは同時にヒドロキシではなく、又は、R6a、R6b及びそれらに連結した炭素は共にカルボニルを形成し、又は、R6c、R6d及びそれらに連結した炭素は共にカルボニルを形成し、
前述した「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」におけるヘテロ原子が、1~7つであり、酸素、窒素、リン、硫黄、セレン、ホウ素およびケイ素の1つまたは複数から選択され、
且つ、前述した化合物Iが、
pが、好ましくは1である。
qが、好ましくは1である。
nが、好ましくは0である。
mが、好ましくは1である。
Xが、好ましくはNである。
Yが、好ましくはCHである。
環
R6a、R6b、R6cおよびR6dが、好ましくは水素である。
R1が、好ましくはハロゲン(例えばフッ素)である。
R2が、好ましくはC1~C6アルキルである。
R3が、好ましくは置換又は無置換のC1~C20アルキル(例えばイソプロピル又はtert-ブチル)、もしくは置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル(例えば1-メチルシクロプロピル又はシクロプロピル)である。
R4が、好ましくはハロゲン(例えばフッ素)である。
R5が、好ましくは置換のC1~C20アルキル(例えば、置換のエチル、又、例えば、置換のイソプロピル)である。
好ましくは、R11aおよびR11bにおける前述した「置換又は無置換のC1~C20アルキル」における前述した「置換」が独立して、ヒドロキシ、C1~C6シリル、
R24bが、好ましくはC1~C6アルキルである。
好ましくは、R25aおよびR25bが独立して、ヒドロキシ又はC1~C6アルコキシ(例えばエトキシ)である。
R5が、
R5が、
前述した式6Bで表された化合物におけるPGが、当分野の各種の通常のアミノ保護基であっでも良く、好ましくはBocであり、その目的は、
R5が置換のC1~C20アルキル、又は、置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルであり、置換基が
ここで、m、n、p、q、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R8、R13aおよびPGが、いずれも前記と同じである化合物IIを提供する。
本発明の積極進歩的な効果としては、本発明に係る化合物は、分子レベルでCDK4およびCDK6に対して選択性が高く、且つ、阻害活性が高く、細胞レベルで乳癌細胞に対する阻害活性が良好であり、動物レベルでサイクリン依存性キナーゼ活性に関する腫瘍細胞に対しても、顕著な増殖阻害効果があり、又、ヒト、マウス等の肝ミクロソームにおいて安定性が良好で、代謝酵素への顕著な阻害がなく、ラットやマウスの体内吸収性が良く、バイオアベイラビリティが高い、良いドラッガビリティ(druggability)を有する。
薄層シリカゲルプレートは、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲルプレートである。カラムクロマトグラフィーは、通常、煙台黄海200-300メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
6-ブロモ-4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール(200mg,0.73765mmol)(例えば式1-aで表された化合物)、ビス(ピナコラト)ジボロン(280mg,1.1mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(37mg,0.1320mmol)、酢酸カリウム(218mg,2.221mmol)および酢酸パラジウム(19mg,0.1148mmol)を、ジメチルスルホキシド(2mL)に添加し、窒素ガスの保護下で90℃に昇温して2時間反応した。室温に冷却した後、反応液を10mLの酢酸エチルで希釈してろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ノルマルヘキサン 0~50%)により、式1-bで表された化合物4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル)-ベンズイミダゾール(180mg,0.5657mmol)を得た。LC-MS: m/z:(M+H)+=319.2。
2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(110mg,0.65880mmol)(例えば式1-bで表された化合物)、4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル)-ベンズイミダゾール(180mg,0.5657mmol)、(ジ(トリフェニルホスフィン))二塩化パラジウム(30mg)を、2Mの炭酸ナトリウム溶液(1mL)およびグリコールジメチルエーテル(3mL)に添加し、窒素ガスの保護下で85℃に昇温して2時間反応した。室温に冷却した後、反応液を、10mLの酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮した後、アセトニトリルで再結晶してろ過することによって、式1-cで表された化合物6-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール(135mg,0.4183mmol)を得た。LC-MS: m/z:(M+H)+=323.2。
6-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール(110mg,0.3409mmol)(例えば式1-cで表された化合物)、tert-ブチル2-アミノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート(85mg,0.3410mmol)、炭酸セシウム(222mg,1.1507mmol)、4,5-ビス(ジフェニル)ホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(17mg,0.02938mmol)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13mg)を、1,4-ジオキサン(3ml)に添加し、窒素ガスの保護下で110℃に昇温して12時間反応した。室温に冷却した後、反応液を10mLの酢酸エチルで希釈して、ろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール0~10%)によって、式1-dで表された化合物tert-ブチル2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート(110mg,0.2054mmol)を得た。LC-MS: m/z:(M+H)+=536.2。
2-メチルニコチン酸メチル(1.9g,13.0mmol)(例えば式2-aで表された化合物)およびトリクロロイソシアヌル酸(3.7g,16.0mmol)(例えば式2-bで表された化合物)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、室温で18時間攪拌し、そして、反応液へ飽和重炭酸ナトリウムの水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し(30ml×2)、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100%-75%)で精製することによって、例えば式2-cで表された化合物2-(クロロメチル)ニコチン酸メチル(1.9 g,10.3mmol)である淡黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=186。
2-(クロロメチル)ニコチン酸メチル(1.9 g,10mmol)(例えば式2-cで表された化合物)およびメタ-クロロペルオキシ安息香酸(2 g,11.6mmol)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、室温で16時間攪拌し、そして、反応液へ飽和重炭酸ナトリウムの水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し(60ml×2)、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル=100% to 0%)で精製することによって、例えば式2-dで表された化合物2-(クロロメチル)ニコチン酸メチル1-オキシド(15g,7.4mmol)である淡黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=202.2。
2-(クロロメチル)ニコチン酸メチル1-オキシド(1.9 g,9.4mmol)(例えば式2-dで表された化合物)を、オキシ塩化リン(9mL)に溶解させ、還流まで加熱して5時間攪拌し、冷却後例えば氷水を入れて、そして、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し(60ml×2)、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル=100%-0%)で精製することによって、例えば式2-eで表された化合物6-クロロ-2-(クロロメチル)ニコチン酸メチル(0.88 g,4.0mmol)である淡黄色固体が得られた。LC-MS m/z:(M+H)+=240.2。
6-クロロ-2-(クロロメチル)ニコチン酸メチル(70mg,0.32mmol)(例えば式2-eで表された化合物)およびN’,N’-ジメチルエチレンジアミン(50mg,0.57mmol)(例えば式2-fで表された化合物)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、室温下で16時間攪拌し、そして、濃縮して薄層クロマトグラフィープレート(シリカゲル,ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製することによって、例えば式2-gで表された化合物2-クロロ-6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-ノン(40mg,0.17mmol)である淡黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=240.2。
6-ブロモ-4-フルオロ-1-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール(200mg,0.6729mmol)(例えば式3-aで表された化合物)、ビス(ピナコラト)ジボロン(260mg,1.1mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(37mg,0.1320mmol)、酢酸カリウム(218mg,2.221mmol)および酢酸パラジウム(19mg,0.1148mmol)を、ジメチルスルホキシド(2mL)に添加し、窒素ガスの保護下で90℃に昇温して2時間反応した。室温に冷却した後、反応液を10mLの酢酸エチルで希釈してろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ノルマルヘキサン 0~50%)により例えば式3-bで表された化合物4-フルオロ-1-シクロペンチル-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル)-ベンズイミダゾール(180mg,0.523mmol)が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=345.2。
2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(110mg,0.65880mmol)、4-フルオロ-1-シクロペンチル-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル)-ベンズイミダゾール(180mg,0.523mmol)(例えば式3-bで表された化合物)、(ジ(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(30mg)を、2Mの炭酸ナトリウム溶液(1mL)およびグリコールジメチルエーテル(3mL)に添加し、窒素ガスの保護下で85℃に昇温して2時間反応した。室温に冷却した後、反応液を10mLの酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮した後アセトニトリルで再結晶してろ過することによって、例えば式3-cで表された化合物6-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-1-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール(135mg,0.37mmol)が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=349.8。
5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-シクロペンチル-7-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)(360mg,1.03mmol)(例えば式3-cで表された化合物)を、5mLのジオキサンに溶け込み、2-アミノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチル(257mg,1.03mmol)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(94mg,0.10mmol)、4,5-ビス(ジフェニル)ホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(119mg,0.21mmol)、炭酸セシウム(504mg,1.55mmol)を添加して、アルゴンの保護で、110℃で18時間攪拌した。ろ過して、減圧で溶媒を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式3-dで表された化合物である黄色固体が340mg得られた、収率が82%である。LC-MS: m/z:(M+H)+=548.2。
シクロプロピルアミン(30g、525.5mmol)およびジイソプロピルアセトアミド(80g、790.6mmol)を、ジクロロメタン(200ml)に溶解させ、0℃に冷却して、無水酢酸(115g、1126mmol)をゆっくり滴下し、その後、室温に昇温して室温下で16時間攪拌し、減圧で溶媒を蒸発乾固させ、酢酸エチル、炭酸カリウム(144g、1050mmol)を添加し、室温で16時間攪拌し、ろ過して、減圧で溶媒を蒸発乾固させることにより例えば式4-cで表された化合物N-シクロプロピルアセトアミドが55g得られた。
N-シクロプロピルアセトアミド(54g、544.7mmol)、4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(54.6g、263mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50.8 g、393mmol)を、トルエン(250ml)に溶解させ、オキシ塩化リン(40.3g、263mmol)をゆっくり滴下し、100℃に加熱して16時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、室温に冷却し、ジクロロメタンを加熱し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、酢酸エチルで叩解してろ過し、固体を乾燥することにより例えば式4-dで表された化合物N’-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミジンが43.6g得られた。LC-MS m/z:(M+H)+=289.1、291.1。
N’-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミジン(43.6g、151mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(300ml)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(28 g、249.5mmol)をゆっくり添加し、100℃まで昇温して3時間攪拌し、室温に冷却して、1.5Lの水を加え、ろ過、水洗浄を行い、固体を減圧して蒸留で水を除去し、ジクロロメタン/石油エーテル=1/2の混合溶媒で叩解して、ろ過することによって例えば式4-fで表された化合物6-ブロモ-1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾールが35g得られた。LC-MS m/z:(M+H)+=269.1、271.1。
6-ブロモ-1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール(15g、55.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(16g、63mmol)、酢酸カリウム(10g、102mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.5g、5.3mmol)および酢酸パラジウム(1g、4.45mmol)を、DMSO(60ml)に溶解させ、アルゴンの保護下で80℃に昇温して16時間攪拌した。反応液を室温に冷却してろ過し、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮することによって粗生成物を得、酢酸エチルで叩解してろ過することによって一部生成物を得、ろ液の濃縮を行い、カラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル/酢酸エチル=100%〜25%)することによって一部生成物を得、合わせることによって、例えば式4-eで表された化合物1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル)ベンズイミダゾールが5g得られた。LC-MS m/z:(M+H)+=317.2。
1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3、2-ジオキサシクロペンタボラン-2-イル)ベンズイミダゾール(5g、15.8mmol)、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ピリミジン(3g、18.0mmol)、炭酸ナトリウム(3g、28.3mmol)およびジクロロジ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(550mg,0.83mmol)を、グリコールジメチルエーテル(70ml)と水(10ml)の混合溶液に溶解させ、アルゴンの保護下で80℃に昇温して16時間攪拌した。反応液を室温に冷却してろ過し、減圧蒸留でグリコールジメチルエーテルを除去し、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することによって粗生成物を得、アセトニトリルで叩解して、ろ過乾燥することによって例えば式4-gで表された化合物6-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル)-1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾールが4.5g得られた。 LC-MS m/z:(M+H)+=321.2。
6-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル)-1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール(4.5g、14mmol)、tert-ブチル2-アミノ-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート(3.8g、15mmol)、炭酸セシウム(9g、27.6mmol)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(900mg,0.98mmol)および4,5-ビス(ジフェニル)ホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(500mg,0.86mmol)を、ジオキサン(100ml)に溶解させ、アルゴンの保護下で90℃に昇温して16時間攪拌した。減圧蒸留で溶媒を除去し、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒で希釈してろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100%〜90%)で精製することによって、例えば式4-hで表された化合物tert-ブチル2-((5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレートが7g得られた。LC-MS m/z:(M+H)+=534.2。
室温およびアルゴンの保護下で、DIPEA(1.757 g,13.59mmol)および2-ブロモエタノール(1.446g,11.57mmol)を、N-[4-(3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(1.3g,2.892mmol)(例えば式2-aで表された化合物)の無水DMF(22mL)の懸濁液に投入した。得られた反応混合物を85℃に昇温して12時間攪拌した。TLCは、ほとんどの原料が反応終了になったことを示した。反応混合物を、室温に冷却して20mLの水で希釈した。析出した固体をろ過し、そして、ケーキを水で (10mL×3)洗浄して、真空中で乾燥することによって、例えば式3-bで表された黄色固体化合物2-[2-[[4-(3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]エタノール(1.1 g,2.229mmol)である淡黄色固体が得られた。
LC-MS m/z:(M+H)+=494.2。
室温及アルゴンの保護下で、塩化チオニル(7.954g,66.86mmol)を、2-[2-[[4-(3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]エタノール(1.1 g,2.229mmol)(例えば式3-bで表された化合物)のジクロロメタン(40mL)の懸濁液に添加した。得られた混合物を、室温下で16時間攪拌した。LCMSは反応終了を示した。溶媒を減圧蒸留により除去した。固体残留物を100mLのジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(10:1,v/v)で溶解させた。 飽和重炭酸ナトリウムの水溶液で有機相を中性になるまで洗浄し、又、飽和食塩水で洗浄した(50mL×2)。分離された有機相を、ロータリーエバポレーターによって蒸発乾固し、残留物をbiotage分取用液体クロマトグラフで精製することによって(メタノール/ジクロロメタン=1% ~ 5%,v/v,10g シリカゲルカラム)、例えば式3-cで表された黄色固体化合物N-[4-(3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル]-6-(2-クロロエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン(600mg,1.172mmol)である淡黄色固体が得られた。
LC-MS m/z:(M+H)+=512.2。
N-[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(80mg,0.1837mmol)(例えば式I-1で表された化合物)、N-Boc-サルコシン(46mg,0.24312mmol)(例えば式I-3-aで表された化合物)、HOBt(25mg,0.18502mmol)、EDCI(36mg,0.18779mmol)を1mLのDMFに添加して、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール0~10%)によって、例えば式I-4-bで表された化合物tert-ブチルN-[2-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-オキソエチル]-N-メチル-ウレタン(50mg,0.08241mmol)が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=607.2。
tert-ブチルN-[2-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-オキソエチル]-N-メチル-ウレタン(50mg,0.08241mmol)(例えば式I-4-bで表された化合物)を、2MのHCl/MeOH溶液(2ml)に添加して、室温で1時間攪拌した。濃縮した後、例えば式I-4で表された化合物1-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(メチルアミノ)エタノン(30mg,0.05922mmol)が得られた。1H-NMR(400 MHz,CD3OD) δ=8.96-8.97(m,1H),8.62(s,1H),8.22-8.26(m,2H),7.56(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),5.16-5.23(m,1H),4.87(s,1H),4.78(s,1H),4.32(s,1H),4.27(s,1H),4.08(t,1H,J=6.0Hz),3.92(t,1H,J=6.0Hz),3.37-3.38(m,2H),3.24-3.27(m,2H),3.02(s,3H),2.82(d,3H,J=2.8Hz),1.84(d,6H,J=6.8Hz). LC-MS: m/z:(M+H)+=507.2。
N-[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(80mg,0.1837mmol)(例えば式I-1で表された化合物)、ピリジン(120mg,1.517mmol)、メチル塩化オキサリル(50mg,0.40813mmol)(例えば式I-10-aで表された化合物)を10mLのTHFに添加して、室温下で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール0~10%)によって例えば式I-10-bで表された化合物2-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-アセトアルデヒド酸メチル(100mg,0.1646mmol)が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=608.2。
2-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-アセトアルデヒド酸メチル(100mg,0.1646mmol)(例えば式I-10-bで表された化合物)、水酸化リチウム(40mg)、水(0.5mL)を、それぞれ3mLのメタノールに添加して、室温下で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール0~10%)によって例えば式I-10で表された化合物2-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-アセトアルデヒド酸メチル(70mg,0.1342mmol)が得られた。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.10(d,1H,J=7.2 Hz),8.69(d,1H,J=4 Hz),8.32(d,1H,J=1.2 Hz),8.14-8.18(m,1H),7.61-7.72(m,2H),4.82-4.89(m,1H),4.68(s,1H),4.60(s,1H),3.87-3.88(m,4H),3.75(t,1H,J=5.6Hz),2.88-2.92(m,2H),2.65(s,3H),1.64(d,6H,J=6.8 Hz). LC-MS: m/z:(M+H)+=522.2。
6-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-1イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg,0.31mmol)(例えば式1-cで表された化合物)、2-アミノ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カーボネートtert-ブチル(100mg,0.4mmol)(例えば式I-13-aで表された化合物)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(50mg,0.05mmol)、4,5-ビス(ジフェニル)ホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(30mg,0.05mmol)および炭酸セシウム(326mg,1mmol)を1,4-ジオキサン(6mL)に溶解させ、そして、アルゴンの保護下で100℃に昇温して18時間攪拌し、濃縮してカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:0%〜10%)によって例えば式I-13-bで表された化合物2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カーボネートtert-ブチル(45mg)である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=537.2。
2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カーボネートtert-ブチル(45mg,0.08mmol)(例えば式I-13-bで表された化合物)を、テトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、そして、塩酸のテトラヒドロフラン溶液(4M)を加え、室温で1時間攪拌し、濃縮することによって例えば式I-13で表された化合物N-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミノ塩酸塩(40mg)である浅黄色固体が得られた。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ=10.67(s,1H),9.59(s,1H),8.78(d,1H,J=3.6 Hz),8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.92(d,1H,J=11.6 Hz),4.90-4.94(m,1H),4.29(t,2H,J=4.8 Hz),3.51(q,2H,J=6.0 Hz),3.06(t,2H,J=6.4 Hz),2.75(s,3H),1.65(d,6H,J=6.8 Hz).LC-MS m/z:(M+H)+=437.2。
6-(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール(500mg,1.55mmol)(例えば式1-cで表された化合物)、アンモニア水(5ml,35%)および1,4-ジオキサン(5mL)を封止管に添加して、100℃で16時間攪拌し、そして、濃縮してジクロロメタン(30ml)で希釈し、超声波による処理を30分間し、ろ過してろ滓をジクロロメタンで溶脱し、乾燥することによって例えば式I-15-aで表された化合物5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)ピリミジン-2-アミン(280mg,0.92mmol)である淡黄色固体が得られた。LC-MS m/z:(M+H)+=304.2。
2-クロロ-6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-ノン(40mg,0.17mmol)(例えば式2-gで表された化合物)、5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)ピリミジン-2-アミン(60mg,0.19mmol)(例えば式I-15-aで表された化合物)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(30mg,0.03mmol),4,5-ビス(ジフェニル)ホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(20mg,0.04mmol)及び炭酸セシウム(120mg,0.37mmol)を、1,4-ジオキサン(6mL)に溶解させ、アルゴンの保護下で100℃に加熱して18時間攪拌し、濃縮してカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:0%〜10%)によって例えば式I-15で表された化合物6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-ノン(45mg,0.09mmol)である淡黄色固体が得られた。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ=8.62(d,1H,J=8.8 Hz),8.44(s,1H),8.50(d,1H,J=3.6 Hz),8.40(s,1H),8.24(d,1H,J=1.2 Hz),8.09(d,1H,J=11.6 Hz),7.80(d,1H,J=11.6 Hz),4.74-4.79(m,1H),4.53(s,2H),3.89(t,2H,J=7.8 Hz),2.86(t,2H,J=6.4 Hz),2.72(s,3H),2.51(s,6H),1.75(d,6H,J=6.8 Hz). LC-MS m/z:(M+H)+=507.9。
N-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(80mg,0.18mmol)(例えば式I-1で表された化合物)、N-Boc-グリシン(39mg,0.22mmol)(例えば式I-17-aで表された化合物)、HOBt(30mg,0.22mmol)、EDCI(42mg,0.22mmol)を、1mLのDMFに添加して、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール0~10%)によって例えば式I-17-bで表された化合物である黄色固体43mgが得られた。収率39%。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ=8.45(d,1H,J=3.6 Hz),8.34(dd,1H,J=8.5,3.3 Hz),8.17-8.21(m,2H),7.79(d,1H,J=11.7 Hz),7.48(d,0.66H,J=8.6 Hz),7.43(d,0.44H,J=8.6Hz),5.57(s,1H),4.76(s,1H),4.71-4.79(m,1H),4.56(s,1H),4.10(t,2H,J=3.2Hz),3.98(t,1H,J=6.0 Hz),3.75(t,1H,J=5.9 Hz),3.00(t,1H,J=6.0Hz),2.96(t,1H,J=6.0Hz),2.71(s,3H),1.73(d,J=6.9 Hz,6H),1.48(s,9H). LC-MS: m/z:(M+H)+=593.2。
(2-(2-((5-フルオロ-4-)7-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アミン)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-2-オキソエチル)カルバメートtert-ブチル(43mg,0.23mmol)(例えば式I-17-bで表された化合物)を、5mLのジオキサンに溶解させ、4NのHClのジオキサン溶液(1mL)を滴下して、室温下で4時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、減圧で溶媒を蒸発乾固させることによって例えば式I-17で表された化合物である黄色固体が21mg得られ、収率が59%である。1H-NMR(400 MHz,CD3OD) δ=8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.20(t,2H,J=9.3 Hz),7.56(d,1H,J=8.8 Hz),5.14-5.15(m,1H),4.78(s,2H),4.17(s,1H),4.14(s,1H),4.08(s,1H),3.92(s,1H),3.24(s,2H),2.97(s,3H),1.83(d,6H,J=6.9 Hz). LC-MS: m/z:(M+H)+=493.2。
N-[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(90mg,0.195mmol)(例えば式I-21で表された化合物)、N-Boc-サルコシン(46mg,0.24312mmol)、HOBt(25mg,0.18502mmol)、EDCI(36mg,0.18779mmol)を1mLのDMFに添加して、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール0~10%)によって例えば式I-22-aで表された化合物N-[2-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-オキソエチル]-N-メチル-カルバメートtert-ブチル(100mg,0.158mmol)が得られた。
N-[2-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-オキソエチル]-N-メチル-カルバメートtert-ブチル(100mg,0.158mmol)(例えば式I-22-aで表された化合物)を、2MのHCl/MeOH溶液(2ml)に添加して、室温で1時間攪拌した。濃縮後、例えば式I-22-bで表された化合物1-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(メチルアミノ)エタノン(70mg,0.1314mmol)が得られた。
1-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-2-(メチルアミノ)エタノン(70mg,0.1314mmol)(例えば式I-22-bで表された化合物)、30mgのホルムアルデヒドの水溶液、128mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、3mLのジオキサンに添加して、室温下で12時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール0~10%)によって例えば式I-22で表された化合物2-(ジメチルアミノ)-1-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-シクロペンチル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]エタノン(40mg,0.08899mmol)が得られた。1H-NMR(CD3OD)δ=8.50(d,1H,J=3.6 Hz),8.23-8.27(m,1H),8.17(s,1H),7.77-7.80(m,1H),7.55(d,1H,J=8.4 Hz),4.96-5.02(m,2H),4.77(s,1H),4.70(s,1H),3.90-3.94(m,2H),2.90-3.01(m,2H),2.70(s,3H),2.35(s,4H),2.33(s,2H),2.27(s,4H),2.06-2.09(m,2H),1.87-1.90(s,2H). LC-MS: m/z(M+H)+=547.2 。
N-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(110mg,0.25mmol)(例えば式I-1で表された化合物)、N-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルアラニン(100mg,0.49mmol)、EDCI(60mg,0.31mmol)、HOBt(40mg,0.29mmol)およびジイソプロピルアセトアミド(500mg,3.87mmol)を、DMF(4mL)に溶解させ、室温下で16時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OH 0~10%)で精製することによって、例えば式I-27-aで表された化合物tert-ブチル(1-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)2-メチル-1-プロピルカーボン-2-イル)アミド(70mg)である浅黄色固体が得られた。 LC-MS m/z:(M+H)+=621.1。
tert-ブチル(1-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)2-メチル-1-プロピルカーボン-2-イル)アミド(70mg,0.11mmol)(例えば式I-27-aで表された化合物)を、1,4-ジオキサン(4mL)に溶解させ、塩酸の1,2-ジオキサン溶液(4M)を添加して、室温で16時間攪拌し、ろ過して水に溶け込み、重炭酸ナトリウムの水溶液をPHが7になるように加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液で抽出し、有機層を濃縮することによって例えば式I-27-bで表された化合物2-アミノ-1-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-2-メチルプロピル-1-ノン(40mg)が得られた。LC-MS m/z:(M+H)+=521.2。
2-アミノ-1-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-2-メチルプロピル-1-ノン(40mg,0.077mmol)(例えば式I-27-bで表された化合物)をジオキサン(4mL)に溶解させ、ホルムアルデヒドの水溶液(10mg,0.33mmol)をゆっくり滴下すると共に室温で1時間攪拌し,そして、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(60mg,0.28mmol)を加えて16時間攪拌した。水でクエンチングを行い、そして、重炭酸ナトリウムの水溶液をPHが7になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、薄層クロマトグラフィーで精製(DCM/CH3OH=10/1)をすることによって粗生成物を得、そして、粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解させ、ろ過してろ滓をメタノールで溶脱、乾燥することによって例えば式I-27で表された化合物2-(メチルアミノ)-1-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1Hベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7、8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-2-メチルプロピル-1ノン(15mg)である黄色固体が得られた。1H-NMR(CDCl3) δ 8.44(d,1H,J=4.0 Hz),8.29(d,1H,J=6.8 Hz),8.22(s,1H),7.92-8.01(m,1H),7.81(d,1H,J=11.6 Hz),7.42-7.50(m,1H),5.40-5.44(m,1H),4.73-4.81(m,2H),4.51-4.54(m,1H),3.96-3.98(m,1H),2.96(t,2H,J=4.4 Hz),2.72(s,3H),2.18-2.26(m,6H),1.74(d,6H,J=7.2 Hz),1.28-1.32(m,6H). LC-MS m/z:(M+H)+=548.9。
N-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(110mg,0.23mmol)(例えば式I-28で表された化合物)、Boc-N-メチル-D-アラニン(60mg,0.29mmol)、EDCI(60mg,0.31mmol)、HOBt(50mg,0.37mmol)およびジイソプロピルアセトアミド(100mg,0.77mmol)を、DMF(4mL)に溶解させ、室温下で16時間攪拌し、反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OH 0~10%)で精製することによって、例えば式I-62-aで表された化合物N-((1R)-(2-(2-((5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-N-メチルカルバメートtert-ブチル(130mg)である浅黄色固体が得られた。 LC-MS m/z:(M+H)+=607.2。
N-((1R)-(2-(2-((5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-N-メチルカルバメートtert-ブチル(120mg,0.19mmol)(例えば式I-62-aで表された化合物)を、1,4-ジオキサン(4mL)に溶解させ、塩酸の1,2-ジオキサン溶液(4M)を添加して、室温で16時間攪拌し、ろ過して水に溶け込み、重炭酸ナトリウムの水溶液をPHが7になるように加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液で抽出し、有機溶媒を濃縮することによって例えば式I-62-bで表された化合物(2R)-1-(2-((5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6-イル)-2-(メチルアミノ)プロピル-1-ノン(110mg)が得られた。LC-MS m/z:(M+H)+=507.2。
(2R)-1-(2-((5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6-イル)-2-(メチルアミノ)プロピル-1-ノン(110mg,0.21mmol)(例えば式I-62-bで表された化合物)を、メタノール(4mL)に溶解させ、ホルムアルデヒドの水溶液(10mg,0.33mmol)をゆっくり滴下して室温で1時間攪拌し、そして、シアン水素化ホウ素ナトリウム(50mg,0.44mmol)を添加して16時間攪拌し、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製(DCM/CH3OH/NH3.CH3OH=10/1/0.2)することによって粗生成物を得、そして、粗生成物を、分取用液体クロマトグラフで精製することによって、例えば式I-62で表された化合物(2R)-2-(メチルアミノ)-1-(2-((5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)プロピル-1ノン(30mg)である黄色固体が得られた。1H-NMR(400M Hz、CD3OD) δ 8.55(d,1H,J=3.6 Hz),8.33(d,1H,J=1.2 Hz),8.28(t,1H,J=7.2Hz),7.80(d,1H,J=12.0Hz),7.61-7.64(m,1H),4.88-4.96(m,2H),4.66-4.75(m,1H),4.45-4.49(m,1H),3.85-4.11(m,2H),3.03-3.11(m,1H),2.95-2.98(m,1H),2.84(d,6H,J=3.6 Hz),2.71(s,3H),1.74(d,6H、J=6.8Hz),1.50-1.56(m,3H). LC-MS m/z:(M+H)+=535.2。
N-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(200mg,0.46mmol)(例えば式I-1で表された化合物)を5mLのメタノールに溶解させ、1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリドン(170mg,0.92mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(146mg,0.92mmol)を添加して、室温下で16時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ジクロロメタンで抽出し、減圧で溶媒を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって例えば式I-72-aで表された化合物である黄色固体が170mg得られ、収率が61%である。LC-MS: 604.9[M+H]+.
3-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル(例えば式I-72-aで表された化合物)(170mg,0.28mmol)を5mLのジオキサンに溶解させ、4NのHClのジオキサン溶液(1mL)を滴下して、室温下で4時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ジクロロメタンで抽出し、減圧で溶媒を蒸発乾固させることによって例えば式I-72-bで表された化合物黄色固体が138mg得られ、収率が97%である。LC-MS: 504.9[M+H]+.
N-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ピロリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(例えば式I-72-bで表された化合物)(138mg,0.27mmol)を、5mLのジオキサンに溶解させ、水酸化ナトリウム(55mg,1.37mmol)および臭化プロパルギル(32mg,0.27mmol)を添加して、室温下で2時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-72で表された化合物である黄色固体が55mg得られ、収率が38%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=3.8 Hz,1H),8.23(dd,J=9.2,4.8 Hz,2H),7.99(s,1H),7.80(d,J=12.2 Hz,1H),7.39(d,J=8.5 Hz,1H),4.75(dt,J=14.0,7.0 Hz,1H),3.69(s,2H),3.49(d,J=2.2 Hz,2H),3.27 - 3.05(m,2H),3.00(d,J=7.9 Hz,2H),2.97 - 2.75(m,4H),2.74 - 2.68(m,3H),2.28(t,J=2.3 Hz,1H),2.20(dd,J=13.0,6.3 Hz,1H),1.92(dd,J=12.9,6.4 Hz,2H),1.73(d,J=7.0 Hz,6H). LC-MS: m/z:(M+H)+=542.9.
N-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(100mg,0.23mmol)(例えば式I-28で表された化合物)、2(R)-2-クロロメチルエチレンオキシド(30mg,0.32mmol)およびDIPEA(100mg,0.77mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解させ、80℃に加熱して16時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OH=10/1)で精製することによって、例えば式I-73-aで表された化合物(S)-N-(4-(1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-(エポキシ-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(30mg)である浅黄色固体が得られた。LC-MS m/z:(M+H)+=490.2。
(S)-N-(4-(1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-(エポキシ-2-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(30mg,0.06mmol)(例えば式I-73-aで表された化合物),ジメチルアミン(10mg,0.22mmol)を、エタノール(5ml)に溶解させ、60℃に加熱して4時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OH=10/1)で精製することによって、例えば式I-73で表された化合物(S)-1-(2-((4-(1-シクロプロピル-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロピル-2-ノン(10mg)である浅黄色固体が得られた。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=3.7 Hz,1H),8.19(d,J=8.5 Hz,1H),8.13(s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.40(d,J=8.6 Hz,1H),4.35(m,1H),3.77(s,2H),3.23(d,J=15.2 Hz,2H),3.06-2.91(m,5H),2.87(s,6H),2.72-2.62(m,5H),1.34-1.29(m,2H),1.10(t,J=8.0 Hz,2H). LC-MS m/z:(M+H)+=534.9。
N-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(100mg,0.23mmol)(例えば式I-28で表された化合物)、N-Boc-D-アラニナル(100mg,0.58mmol)をジクロロメタンに溶解させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(200mg,0.94mmol)をゆっくり添加し、加熱還流しながら16時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OH/NH3.CH3OH=100/10/2)で精製することによって、例えば式I-77-aで表された化合物N-(4-(3-tert-ブチル-N-((1R)-2-(2-((4-(3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)-1-メチル-エチル)カーボネート(60mg)である浅黄色固体が得られた。LC-MS m/z:(M+H)+=591.2。
tert-ブチル-N-((1R)-2-(2-((4-(3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)-1-メチル-エチル)カーボネート(60mg,0.2mmol)(例えば式I-77-aで表された化合物)を、ジクロロメタン(4mL)に溶解させ、塩酸の1,2-ジオキサン溶液(4M,1ml)を添加して、室温で4時間攪拌し、濃縮した後ジクロロメタンに溶け込み、室温で30分間攪拌し、ろ過してから乾燥することによって例えば式I-77で表された化合物6-((2R)-アミノプロピル)-N-(4-(3-シクロプロピル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミノ塩酸塩(60mg)である淡黄色固体が得られた。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.98(d,J=3.3 Hz,1H),8.58(s,1H),8.27(d,J=11.2 Hz,1H),8.22(d,J=9.1 Hz,1H),7.59(d,J=9.0 Hz,1H),4.75-4.44(m,2H),4.08(M,1H),3.95-3.82(m,1H),3.80-3.73(m,2H),3.67-3.48(m,4H),3.04(s,3H),1.54(M,5H),1.42 - 1.34(m,2H). LC-MS: m/z:(M+H)+=490.9。
炭酸カリウム(75mg,0.55mmol)およびN-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(120mg,0.275mmol)を、15mlのN,N-ジメチルホルムアミドに添加し、そして、ブロモ酢酸エチル(75mg,0.45mmol)を添加して、形成された混合物を室温下で一晩攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-95-aで表された化合物2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7、8ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)酢酸エチル(100mg)である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=522
2-(2 -((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7、8ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)酢酸エチルを15mlの乾燥したジクロロメタンに溶解させ、-78℃で2mlのDIBAL-H(1mol/L、トルエンにおける溶液)を添加して、このような温度で3時間攪拌した。そして、メタノールでクエンチングし、また、2mlの飽和塩化アンモニウムを加え、室温で10分間攪拌し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮することによって例えば式I-95-bで表された化合物2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)アセトアルデヒドが得られ、粗生成物が精製せずにそのまま次のステップに用いられる。LC-MS: m/z:(M+H)+=478
2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)アセトアルデヒド(80mg,0.167mmol)、酢酸ナトリウム(100mg,0.73mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(70mg,1mmol)を、15mlのエタノールに添加し、80℃に加熱して2時間攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-95で表された化合物2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)アセトアルドキシム(28mg)である浅黄色固体が得られた。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.48(d,J=3.8 Hz,1H),8.28(d,J=0.9 Hz,1H),8.22(d,J=8.5 Hz,1H),7.78(d,J=11.9 Hz,1H),7.55 - 7.42(m,1.44H),6.90(t,J=4.5 Hz,0.3H),4.89 - 4.83(m,1H),3.71(d,J=10.8 Hz,2H),3.58(d,J=4.5 Hz,1H),3.36(d,J=6.1 Hz,2H),3.06 - 2.89(m,4H),2.69(s,3H),1.74(t,J=6.5 Hz,6H).LC-MS: m/z:(M+H)+=493
tert-ブチル-N-[N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(トリフルオロメチルスルホニル)アミジノ]カルバメート(80mg,0.21mmol)、6-(2-アミノエチル)-N-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン塩酸塩(100mg,0.21mol)およびトリエチルアミン(0.5ml)を、15mlのN,N-ジメチルホルムアミドに添加して、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-97-aで表された化合物tert-ブチル-N-[N-tert-ブトキシカルボニル-N'-[2-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチルベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ] -7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]エチル]アミジノ]カルバメート(130mg)である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=721
tert-ブチル-N-[N-tert-ブトキシカルボニル-N'-[2-[2-[[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチルベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ] -7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]エチル]アミジノ]カルバメート(120mg,0.166mmol)を、5mlのジクロロメタンに添加して、氷浴で5mlのトリフルオロ酢酸を加えた。室温3時間攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、そして、分取用高性能液体クロマトグラフで分離精製することによって、例えば式I-97で表された化合物2-(2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)エチル)グアニジン(50mg)である浅黄色固体が得られた。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.53(d,J=3.9 Hz,1H),8.32(d,J=1.2 Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(d,J=8.5 Hz,1H),7.77(d,J=12.8 Hz,1H),7.50(d,J=8.6 Hz,1H),4.93(d,J=6.9 Hz,1H),3.73(s,2H),3.48 - 3.41(m,2H),2.97(s,4H),2.84(t,J=5.7 Hz,2H),2.71(s,3H),1.73(d,J=6.9 Hz,6H).LC-MS: m/z:(M+H)+=521
N-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(2-(メチルアミノ)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン塩酸塩(90mg,0.15mmol)、tert-ブチル(2-オキソエチル)カルバメート(50mg,0.31mmol)およびトリエチルアミン(1ml)を、25mlのジクロロメタンに添加して、そして、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(65mg,0.3mmol)を加え、形成された反応混合物を室温下で一晩攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-133-aで表された化合物(2-((2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメートtert-ブチル(80mg)である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=636.
2-((2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメートtert-ブチル(90mg,0.14mmol)を、メタノール(3ml)に溶解させ、4mlの4mol/L塩酸1,4-ジオキサンを添加して、形成された溶液を室温で2時間反応させた。上記の反応混合物を減圧で蒸発乾固させることによって例えば式I-133-bで表された化合物N1-(2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)エチル)-N1ジメチルエタン-1,2-ジアミン塩酸塩(80mg)である白色固体が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=536
N1-(2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)エチル)-N1ジメチルエタン-1,2-ジアミン塩酸塩(80mg,0.15mmol)および1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩(45mg,0.3mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解させ、そして、ジイソプロピルエチルアミン(350mg,2.7mmol)を加え、形成された混合物を室温下で一晩攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、そして、分取用高性能液体クロマトグラフで分離精製することによって、例えば式I-133で表された化合物1-(2-((2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)グアニジン(29mg)である浅黄色固体が得られた。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.54(d,J=3.9 Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J=1.0 Hz,1H),8.22(d,J=8.5 Hz,1H),7.78(d,J=12.0 Hz,1H),7.54(d,J=8.6 Hz,1H),4.93(d,J=6.9 Hz,1H),3.97(s,2H),3.37(t,J=5.7 Hz,2H),3.21(t,J=6.0 Hz,2H),3.07(t,J=5.7 Hz,2H),3.02(t,J=6.2 Hz,2H),2.86(t,J=6.1 Hz,2H),2.77(t,J=5.7 Hz,2H),2.71(s,3H),2.42(s,3H),1.73(d,J=6.9 Hz,6H).LC-MS: m/z:(M+H)+=578
ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)およびN-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(132mg,0.3mmol)を、15mlのN,N-ジメチルホルムアミドに添加し、そして、ブロモアセトニトリル(72mg,0.6mmol)を加え、形成された混合物を室温下で2時間攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-137-aで表された化合物2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)アセトニトリル(120mg)である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=475
2-(2 -((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)アセトニトリル(120mg,0.253mmol)を20mlのエタノールと20mlのテトラヒドロフランより構成される混合溶媒に添加し、そして、0.5mlの50%のヒドロキシルアミン水溶液を添加して80℃一晩で攪拌した。反応液を減圧で蒸発乾固させ、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-137で表された化合物2-(2-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-N'-ヒドロキシアセトアミジン(85mg)である浅黄色固体が得られた。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.47(d,J=3.9 Hz,1H),8.27(d,J=0.9 Hz,1H),8.19(d,J=8.5 Hz,1H),7.75(d,J=11.5 Hz,1H),7.43(d,J=8.5 Hz,1H),4.87(d,J=7.0 Hz,1H),3.64(s,2H),3.20(s,2H),2.96(d,J=5.2 Hz,2H),2.88(t,J=5.6 Hz,2H),2.69(s,3H),1.73(d,J=6.9 Hz,6H).LC-MS: m/z:(M+H)+=508
エテニル臭化マグネシウム(25ml,0.7mmol/L)を-78℃の条件下で30分間より多い時間でメチルホスホン酸ジクロリド(1g,7.52mmol)のテトラヒドロフランにおける溶液に添加した。形成された混合溶液をこの温度で3.5時間攪拌した。そして、0℃に昇温して、続いて1時間攪拌した。20mlの飽和塩化アンモニウム溶液で該反応をクエンチングした。得られた混合物が一段のシリカゲルカラムを通してろ過され、10%の7Mのアンモニアメタノールによりジクロロメタンの溶液で洗脱された。得られたろ液を濃縮することによって粗生成物である無色粘稠状の液体が得られた。0.1g、収率10%。そのまま次のステップへ移す。LC-MS m/z:(M+H)+=117
メチルジビニルホスフィンオキシド(20mg,0.17mmol)および6-(2-アミノエチル)-N-(4-(1-(tert-ブチル)-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(50mg,0.1mmol)を、テトラヒドロフラン(6ml)と水(2ml)の混合溶媒に添加し、そして、0.5mlのトリエチルアミンを加え、一晩加熱還流した。上記の反応混合物を減圧で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0−20%)で得られた粗生成物を、分取用高性能液体クロマトグラフで分離精製することによって、1-(2-(2-((4-(1-(tert-ブチル)-4-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)エチル)-4-メチル-1,4-アザホスホリン4-オキシド(8mg)である黄色固体が得られ、収率が12%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=8.2 Hz,2H),8.26(d,J=8.1 Hz,1H),7.77(d,J=10.9 Hz,1H),7.42(d,J=8.6 Hz,1H),3.74(s,2H),2.98(s,6H),2.83(m ,9H),1.95(t,13H),1.57(d,J=12.9 Hz,3H).LC-MS m/z:(M+H)+=609
N-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(400mg,0.918mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1ml)を、10mlのN,N-ジメチルホルムアミドおよび20ml アセトニトリルより構成される混合溶媒に添加し、そして、2-クロロエチルメチルチオエーテル(0.6ml)を添加して70℃で一晩攪拌した。また、2-クロロエチルメチルチオエーテル(0.6ml)を添加して、70℃で一晩攪拌した。上記の混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式で表された化合物N-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(2-(メチルチオ)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(210mg)である黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=510
N-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(2-(メチルチオ)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(100mg,0.1962mmol)を10mlのジクロロメタンに添加し、そして、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(42mg,0.188mmol)を添加して、室温で一晩攪拌した。上記の混合物を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、例えば式I-187-bで表された化合物N-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(80mg)である浅黄色固体が得られた。LC-MS: m/z:(M+H)+=526
N-(5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(90mg,0.17mmol)および2-[(アミノオキシ)スルホニル]-1,3,5-トリメチルベンゼン(60mg,0.28mmol)を、10mlのジクロロメタンおよび10mlのアセトニトリルより構成される混合物溶媒に添加して、室温で一晩攪拌した。減圧で溶媒を蒸発乾固させ、得られた粗生成物を分取用高性能液体クロマトグラフで分離精製することによって、例えば式I-187で表された化合物N-[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチルベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル] -6-[2-(メチルスルフィドイミド)エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン; 2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(30mg)である浅黄色固体が得られた。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.56(d,J=3.8 Hz,1H),8.40 - 8.29(m,2H),7.79(d,J=11.8 Hz,1H),7.60(d,J=8.8 Hz,1H),6.88(s,2H),4.92(d,J=6.9 Hz,2H),4.78(s,1H),4.07(s,4H),3.76 - 3.61(m,1H),3.52 - 3.39(m,2H),3.28(dd,J=14.5,9.5 Hz,1H),2.82(d,J=3.3 Hz,3H),2.71(s,3H),2.63(s,6H),2.24(s,3H),1.73(d,J=6.9 Hz,6H).LC-MS: m/z:(M+H)+=541
LC-MS m/z:(M+H)+=607。
テスト方法:
CDKキナーゼの阻害活性実験は、LANCE(登録商標)Ultra技術を採用し、ATP濃度がKmの場合に、それぞれCDK4/CycD3、CDK6/CycD3およびCDK2/CycA2キナーゼ上で被験化合物を選別した。テスト過程において、被験化合物の初期濃度が何れも3333nMに選択され、各被験化合物が何れも10つの勾配希釈濃度に選択され、勾配希釈倍数が3倍になり、各濃度に二重ウェルを2つずつ使って検出された。
1、 10mMの被験化合物貯蔵液を、96ウェル化合物プレートに取り出し、DMSOで初期濃度100×の化合物とし、そして、この濃度化合物を第1の濃度とし、DMSOで3倍勾配で希釈し、合計10つの濃度に希釈し、そして、それぞれ1μlの勾配希釈液を19μlの1×反応緩衝液に加え、予備用の5×化合物に調合した。96ウェルプレートから、2μlの5×化合物を384ウェルプレートに移液し、化合物無し対照ウェルに、1μlのDMSOを19ulの1×反応緩衝液に添加した液体を2μl加え、Min対照ウェルに2μlの250mMのEDTAを加えた。
MCF-7、T-47D、ZR-75-1、COLO 205およびA549細胞増殖阻害実験は、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay方法で測定される。実験は、ヒト乳癌MCF-7、T-47DおよびZR-75-1細胞、ヒト大腸癌COLO 205細胞、ヒト非小細胞癌A549細胞において、CellTiterの方法により、化合物の5株の細胞への増殖阻害効果を検出し、検出の過程において、被験化合物の初期濃度が10 μMに選択され、各実施例の化合物が何れも10つの勾配希釈濃度に選択され、勾配希釈倍数が3倍になり、各濃度に二重ウェルを2つずつ使って検出した。
T-47Dは、ATCCから入手、商品番号HTB-133;
ZR-75-1は、上海細胞バンクから入手、商品番号TCHu126;
COLO 205ヒト大腸癌細胞は、中国科学院典型培養物保藏委員会細胞バンク/中国科学院上海生命科学研究院細胞資源センターから入手、カタログ番号TCHul02;
CellTiter-Glo(登録商標)発光法細胞生存性検出試薬盒は、Promegaから入手、商品番号:G7573;
F-12K Nutrient Mixtureは、Life technologiesから入手、商品番号21127-002;
FBSは、Life technologiesから入手、商品番号10099-141;
抗生物質は、Life technologiesから入手、商品番号10378-016;
PBSは、Life technologiesから入手、商品番号10010-023;
ジメチルスルホキシドは、Sigma-Aldrichから入手、商品番号:D8418;
384ウェル細胞培養プレートは、Corningから入手、商品番号:3570。
テストステップ:
1.通常培養されたヒト乳癌細胞、通常培養されたの第12世代のCOLO 205ヒト大腸癌細胞、通常培養されたの第7世代のA549細胞を、一定の細胞密度で384ウェルプレートにそれぞれ接種し、MCF-7およびT-47D細胞接種プレートの密度が、500cells/wellであり、ZR-75-1、COLO 205細胞およびA549細胞接種プレート密度が、250cells/wellであり、細胞培養プレートが摂氏37度、5%CO2の条件下で24時間培養された。
U87、MGU251、K562、THP1、HepG2、SK-HEP-1、SNU-5、N87、H1975、H1993、CFPAC1、PANC-1、LNCapおよびPC-3細胞株インビトロ増殖阻害実験は、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay方法で測定された。実験は、U87、MGU251、K562、THP1、HepG2、SK-HEP-1、SNU-5、N87、H1975、H1993、CFPAC1、PANC-1、LNCapおよびPC-3細胞上で、CellTiterの方法で化合物による細胞の増殖阻害効果を検出し、検出の過程において、被験化合物の初期濃度が、10μMに選択され、各実施例の化合物が何れも10つの勾配希釈濃度に選択され、勾配希釈倍数が3倍になり、各濃度に二重ウェルを2つずつ使って検出した。
K-562細胞は、中国科学院典型培養物保藏委員会細胞バンクから入手、商品番号TCHu191;
HepG2ヒト肝癌細胞株は、ATCCから入手、商品番号HB-8065;
SK-HEP-1細胞は、中国科学院典型培養物保藏委員会細胞バンクから入手、商品番号TCHu109;
N87細胞は、ATCCから入手、商品番号CRL-5822;
H1975ヒト非小細胞肺癌細胞は、ATCCから入手、商品番号CRL-5908;
H1993細胞は、ATCCから入手、商品番号CRL-5909;
CFPAC1細胞は、ATCCから入手、商品番号CRL-1918;
MGU251細胞は、中国科学院典型培養物保藏委員会細胞バンクから入手、商品番号TCHu58;
LNCapは、ATCCから入手、商品番号CRL-1740;
PC-3細胞は、上海細胞バンクから入手、商品番号TCHu158;
RPMI-1640培地は、Life technologiesから入手、商品番号A1049101;
IMDM培地は、Life technologiesから入手、商品番号12440;
DMEM培地は、Life technologiesから入手、商品番号11995;
MEM培地は、Life technologiesから入手、商品番号51200;
FBSは、Life technologiesから入手、商品番号10099;
抗生物質は、Life technologiesから入手、商品番号10378;
PBSは、Life technologiesから入手、商品番号10010;
β-メルカプトエタノールは、Life technologiesから入手、商品番号1150809;
F-12Kは、Life technologiesから入手、商品番号21127022;
HepG2は、ATCCから入手、商品番号HB-8065;U87MGは、ATCCから入手、商品番号HTB-14;PC-3は、上海細胞バンクから入手、商品番号TCHu158;CellTiter-Glo(登録商標)発光法細胞生存性検出試薬盒は、Promegaから入手、商品番号G7573;384ウェル細胞培養プレートは、Corningから入手、商品番号3570;96ウェル化合物プレートは、Nunから入手、商品番号267245。
1.U87MG(DMED培地を利用した第11世代、第12世代および第13世代)、MGU251(第4世代)、K562(第10世代、細胞プレート密度125cells/well)、THP1(第6世代、第8世代および第10世代)、HepG2(DMED培地を利用した第7世代、第10世代および第13世代)、SK-HEP-1(第7世代)、SNU-5(第5世代)、N87(1640培地を利用したAssay1第11世代、Assay2第12世代、Assay3第13世代)、H1975(RPMI培地を利用した第6世代、第9世代、第11世代)、H1993(第8世代)、CFPAC1(IMDM培地を利用したAssay1第9世代、Assay2第10世代、Assay3第12世代)、PANC-1(第5世代)、LNCap(第7世代、第10世代および第12世代、細胞プレート密度625cells/well)、PC-3(第8世代)を、それぞれ250cells/wellの細胞密度で384ウェルプレートに接種した。
被験薬によるヒト乳癌MCF-7細胞皮下異種移植腫瘍BALB/cヌードマウスモデルのインビボ効力への評価。
64匹のBALB/cヌードマウス、6〜8週齡、体重18〜22グラム、メス、上海Super−B&K実験動物有限会社による提供であり、表7に沿って実験した。
1、 細胞培養:ヒト乳癌細胞株MCF-7インビトロ単層培養であり、培養条件がサプライヤーの技術的説明や、参考文献を参照する。週に二回、パンクレアチン-EDTAを利用して従来の消化処理継代を行う。細胞飽和度が、80%〜90%になり、数が必要になる場合に、細胞を採取し、カウント・接種を行う。
テスト方法:
CDKキナーゼの活性阻害実験は、LANCE(登録商標)Ultra技術を採用しており、ATP濃度がKmの場合、それぞれ、CDK1/CycB、CDK5/p25、CDK7/CycH/MAT1およびCDK9/CycT1キナーゼ上で被験化合物を選別した。テスト過程で、被験化合物の初期濃度が、共に3333nMに選ばれ、各被験化合物が、共に10つの勾配希釈濃度に選ばれ、勾配希釈倍数が3倍になり、各濃度に二重ウェルを2つずつ使って検出した。
1、 10mMの被験化合物貯蔵液を取り、96ウェル化合物プレートにおいて、DMSOで初期濃度100×の化合物とし、そして、この濃度化合物を第1の濃度とし、DMSOにより3倍勾配で希釈し、合計10つの濃度に希釈し、そして、それぞれ1μlの勾配希釈液を19μlの1×反応緩衝液に加え、予備用の5×化合物に調合し、96ウェルプレートから2μlの5×化合物を384ウェルプレートに移液し、化合物無し対照ウェルに1μlのDMSOを19μlの1×反応緩衝液に加えた液体を2μl添加して、Min対照ウェルに2μlの250mMのEDTAを添加した。
室温およびアルゴンの保護下で、DIPEA(1.757 g,13.59mmol)および2-ブロモエタノール(1.446g,11.57mmol)を、N-[4-(3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(1.3g,2.892mmol)(例えば式I-68で表された化合物)の無水DMF(22mL)の懸濁液に投入した。得られた反応混合物を85℃に昇温して12時間攪拌した。TLCは、ほとんどの原料が反応終了になったことを示した。反応混合物を、室温に冷却して20mLの水で希釈した。析出した固体をろ過し、そして、ケーキを水で (10mL×3)洗浄して、真空中で乾燥することによって、例えば式3-bで表された黄色固体化合物2-[2-[[4-(3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]エタノール(1.1 g,2.229mmol)である淡黄色固体が得られた。
室温及アルゴンの保護下で、塩化チオニル(7.954g,66.86mmol)を、2-[2-[[4-(3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]エタノール(1.1 g,2.229mmol)(例えば式6-aで表された化合物)のジクロロメタン(40mL)の懸濁液に添加した。得られた混合物を、室温下で16時間攪拌した。LCMSは反応終了を示した。溶媒を減圧蒸留により除去した。固体残留物を100mLのジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(10:1,v/v)で溶解させた。 飽和重炭酸ナトリウムの水溶液で有機相を中性になるまで洗浄し、又、飽和食塩水で洗浄した(50mL×2)。分離された有機相を、ロータリーエバポレーターによって蒸発乾固し、残留物をbiotage分取用液体クロマトグラフで精製することによって(メタノール/ジクロロメタン=1% ~ 5%,v/v,10g シリカゲルカラム)、例えば式3-cで表された黄色固体化合物N-[4-(3-tert-ブチル-7-フルオロ-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル]-6-(2-クロロエチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-2-アミン(600mg,1.172mmol)である淡黄色固体が得られた。
N-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-シクロプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミン(110mg,0.23mmol)(例えば式I-1で表された化合物)、Boc-N-メチル-D-アラニン(60mg,0.29mmol)、EDCI(60mg,0.31mmol)、HOBt(50mg,0.37mmol)およびジイソプロピルアセトアミド(100mg,0.77mmol)を、DMF(4mL)に溶解させ、室温下で16時間攪拌し、反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OH 0~10%)で精製することによって、例えば式I-62-aで表された化合物N-((1R)-(2-(2-((5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-イソプロピル-2-メチル-ベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-N-メチルカルバメートtert-ブチル(130mg)である浅黄色固体が得られた。 LC-MS m/z:(M+H)+=607.2。
Claims (10)
- 下記式Iで表さる窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体であって、
mおよびnが独立して、0、1或いは2であり、
XおよびYが独立して、CH或いはNであり、
環
R1が、水素、ヒドロキシ、シアン、メルカプト、置換又は無置換のC2~C20アルケニル、置換又は無置換のC2~C20アルキニル、ハロゲン、置換又は無置換のC1~C20アルキル、C1~C20アルキルメルカプト、置換又は無置換のC1~C20アルコキシ、置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル、又は「C1~C20アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」であり、ここで、前記「C1~C20アルキルジ置換アミノ」における2つの置換基が、同じか異なり、
R2が、水素、ヒドロキシ、置換又は無置換のC2~C20アルケニル、置換又は無置換のC2~C20アルキニル、ハロゲン、置換又は無置換のC1~C20アルキル、置換又は無置換のC1~C20アルコキシ、置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト、置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル、シアン、「C1~C20アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」又は
R3が、水素、置換又は無置換のC1~C20アルキル、置換又は無置換のC2~C20アルケニル、置換又は無置換のC2~C20アルキニル、置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル、若しくは置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記「ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子を介して他の基に連結し、ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子が、O、NおよびSの1つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が1~3つであり、
前述したR1、R2およびR3の「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」および「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」における前記「置換」が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、シアン、アミノ、ニトロ、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキルメルカプト、C3~C12シクロアルキルおよび「C1~C20アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」という基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここで、前記「C1~C20アルキルジ置換のアミノ」における2つの置換基が同じか異なり、
R4が、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3アルコキシ、シアン又は
前記R2およびR4におけるR7が独立して、水素、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、置換又は無置換のC3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ若しくは「C1~C6アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換アミノ」であり、ここで、前記「置換又は無置換のC3~C8シクロアルキル」における前記「置換」が、C1~C6アルキルに置換されるものであり、前記「C1~C6アルキルジ置換アミノ」における2つの置換基が、同じか異なり、
前記R1および前記R4は、少なくとも1つがハロゲンであり、
R5が、水素、置換又は無置換のC1~C20アルキル、置換又は無置換のC2~C20アルケニル、置換又は無置換のC2~C20アルキニル、置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール、置換又は無置換のC3~C12アリール、
前記R5において、各R8がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、置換又は無置換のC1~C20アルキル、置換又は無置換のC2~C20アルケニル、置換又は無置換のC2~C20アルキニル、置換又は無置換のC3~C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール、置換又は無置換のC3~C12アリール、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のC1~C20アルコキシ又は
前記R5において、各R9がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換又は無置換のC1~C20アルキル、置換又は無置換のC2~C20アルケニル、置換又は無置換のC2~C20アルキニル、置換又は無置換のC3~C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C20アルコキシ、置換又は無置換のC3~C12アリール、置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール、若しくは置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル、又は
前記R8およびR9における各R10aおよびR10bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のC1~C20アルキル、置換又は無置換のC2~C20アルケニル、置換又は無置換のC2~C20アルキニル、置換又は無置換のC3~C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール、置換又は無置換のC3~C12アリール、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記「C1〜C9ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
前記R5、R8、R9、R10aおよびR10bにおける前記各「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3~C12アリール」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」における前記「置換」がそれぞれ独立して、
ここで、R11aおよびR11bが独立して、水素、ハロゲン、置換又は無置換のC1~C20アルキル、置換又は無置換のC2~C20アルケニル、置換又は無置換のC2~C20アルキニル、置換又は無置換のC3~C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル、グアニジノ、チオウレイド、置換又は無置換のC3~C12アリール、置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール、
ここで、前記R11aおよびR11bにおける前記「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3~C12アリール」および「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」における前記「置換」が独立して、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、C1~C20シリル、ハロゲン、
ここで、各R12がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、ヒドロキシ、-CF3、-SF5、C1~C20アルコキシ又は
ここで、R13が水素、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、ヒドロキシ、-CF3、-SF5又は
ここで、各R14がそれぞれ独立して、ハロゲン、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、ヒドロキシ、-CF3、-SF5、C1~C20アルコキシ又は
ここで、各R15、R16aおよびR16bがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキルメルカプト、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、
ここで、R17aが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキルメルカプト、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、-SeR26、
ここで、R17bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、
又は、R17a、R17b及びそれらに連結した炭素原子、窒素原子は共に、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が独立して、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、C1~C20シリル、ハロゲン、
ここで、R18aおよびR18bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、C3~C12シクロアルキル又は「C1~C20アルキル置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前記「C1~C9ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
又は、R18a、R18b及びそれらに連結したヘテロ原子は共に置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が独立して、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、アルデヒド、メルカプト、C1~C20シリル、ハロゲン、
ここで、R19がC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C3~C12シクロアルキル、C1~C9ヘテロシクロアルキル、C3~C12アリール、C1~C9ヘテロアリールであり、
ここで、前記R20が独立して、水素、ハロゲン、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、ヒドロキシ、-CF3、-SF5、C3~C5ヘテロアリール、C1~C20アルコキシ又は
ここで、前記R21が独立して、ハロゲン、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、ヒドロキシ、-CF3、-SF5、C1~C20アルコキシ又は
ここで、前記R22、R23aおよびR23bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキルメルカプト、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、
ここで、前記R24aが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキルメルカプト、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、
ここで、前記R24bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、
又は、R24a、R24b及びそれらに連結した炭素原子、窒素原子は共に、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、メルカプト、C1~C20シリル、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、
ここで、前記R25aおよびR25bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、C3~C12シクロアルキル又は「C1~C20アルキル置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、前記「C1~C9ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子もしくはヘテロ原子を介して他の基に連結し、
又は、R25a、R25b及びそれらに連結したヘテロ原子は共に、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、アルデヒド、カルボキシル、メルカプト、C1~C20シリル、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、
ここで、前記R26が独立して、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C3~C12シクロアルキル、C1~C9ヘテロシクロアルキル、C3~C12アリール又はC1~C9ヘテロアリールであり、
ここで、前記R27aおよびR27bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アルデヒド、C1~C20アルコキシ、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、C3~C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル、
ここで、前記R28が独立して、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、もしくは置換又は無置換のC1~C20シリルであり、ここで、前記「置換又は無置換のC1~C20シリル」における置換基がC2~C20アルケニル又はC2~C20アルキニルであり、
ここで、前記R29aおよびR29bが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、アルデヒド、C1~C20アルコキシ、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、-CF3、-SF5、C3~C12シクロアルキル、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル、もしくは置換又は無置換のC1~C20アルキルであり、ここで、前記「置換又は無置換のC1~C20アルキル」および「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」における前記「置換」が独立して、ハロゲン、C1~C20アルコキシ、C1~C20アルキルメルカプトおよびC1~C20シリルという基の1つもしくは複数の基により置換され、複数の置換基が存在する場合、前記置換基が同じか異なり、ここで、前記「C1~C9ヘテロシクロアルキル」はその炭素原子を介して他の基に連結し、
ここで、前記R30が独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン置換又は無置換のC1~C20アルキル、又は、C1~C20アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換アミノであり、
ここで、前記R31が独立して、水素、シアン、ニトロ、ヒドロキシ、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C3~C12シクロアルキル、C1~C9ヘテロシクロアルキル、C6~C12アリール、又は、C1~C9ヘテロアリールであり、
ここで、前記R32が独立して、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、もしくは置換又は無置換のC1~C20シリルであり、ここで、前記「置換又は無置換のC1~C20シリル」における置換基がC2~C20アルケニル又はC2~C20アルキニルであり、
ここで、前記各R33aおよびR33bがそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、ハロゲン、C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C1~C20アルコキシ、C3~C12シクロアルキル、C1~C9ヘテロシクロアルキル、C6~C12アリール、又は、C1~C9ヘテロアリールであり、
R6a、R6b、R6cおよびR6dが独立して、水素、ヒドロキシ、C1~C20アルキル、C3~C12シクロアルキル又はC3~C12ヘテロシクロアルキルであるが、前記R6aと前記R6bは同時にヒドロキシではなく、前記R6cと前記R6dは同時にヒドロキシはなく、又は、R6a、R6bが、それらに連結した炭素と一緒にカルボニルを形成し、又は、R6c、R6dが、それらに連結した炭素と一緒にカルボニルを形成し、
前記「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」におけるヘテロ原子が1~7つであり、酸素、窒素、リン、硫黄、セレン、ホウ素およびケイ素の1つまたは複数から選択され、
且つ、前記化合物Iが、
- 前記各「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」および「C2~C20アルケニル」におけるC2~C20アルケニルが、それぞれ独立して、C2~C12アルケニルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」および「C2~C20アルキニル」におけるC2~C20アルキニルが、それぞれ独立して、C2~C12アルキニルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「C1~C20アルキル」および「C1~C20アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」におけるC1~C20アルキルが、それぞれ独立して、C1~C12アルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」および「C1~C20アルキルメルカプト」におけるC1~C20アルキルメルカプトが、それぞれ独立して、C1~C12アルキルメルカプトであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」および「C1~C20アルコキシ」におけるC1~C20アルコキシが、それぞれ独立して、C1~C12アルコキシであり、
及び/又は、前記各「C1~C20シリル」が、それぞれ独立して、「C1~C12シリル」であり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」におけるC3〜C12シクロアルキルが、それぞれ独立して、C3〜C8シクロアルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」におけるC1~C9ヘテロシクロアルキルが、それぞれ独立して、「ヘテロ原子がホウ素、シリコン、酸素、硫黄、セレン、窒素およびリンの1つまたは複数であり、ヘテロ原子数が1〜4つである」C3~C8ヘテロシクロアルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」におけるC1~C9ヘテロアリールが、それぞれ独立して、C1~C6ヘテロアリールであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC3~C12アリール」におけるC3~C12アリールが、それぞれ独立して、C6~C10アリールであることを特徴とする、請求項1に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体。 - 前記各「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」および「C2~C20アルケニル」におけるC2~C20アルケニルが、それぞれ独立して、C2~C6アルケニルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」および「C2~C20アルキニル」におけるC2~C20アルキニルが、それぞれ独立して、C2~C6アルキニルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「C1~C20アルキル」および「C1~C20アルキルモノ置換、ジ置換又は無置換のアミノ」におけるC1~C20アルキルが、それぞれ独立して、C1~C6アルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」および「C1~C20アルキルメルカプト」におけるC1~C20アルキルメルカプトが、それぞれ独立して、C1~C6アルキルメルカプトであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」および「C1~C20アルコキシ」におけるC1~C20アルコキシが、それぞれ独立して、C1~C6アルコキシであり、
及び/又は、前記各「C1~C20シリル」が、それぞれ独立して、「C1~C6シリル」であり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」におけるC3〜C12シクロアルキルが、それぞれ独立して、C3〜C6シクロアルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」におけるC1~C9ヘテロシクロアルキルが、それぞれ独立して、「ヘテロ原子がホウ素、シリコン、酸素、硫黄、セレン、窒素およびリンの1つまたは複数であり、ヘテロ原子数が1-4つである」C3~C5ヘテロシクロアルキルであり、
及び/又は、前記各「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」におけるC1~C9ヘテロアリールが、それぞれ独立して、「ヘテロ原子がホウ素、シリコン、酸素、硫黄、セレン、窒素およびリンの1つまたは複数であり、ヘテロ原子数が1-4つである」C1~C6ヘテロアリールであることを特徴とする、請求項1に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体。 - 前記pおよび前記qは、少なくとも1つが1であり、好ましくは、pおよびqが共に1の場合、mが0、1或いは2であり、nが0であり、又は、pおよびqが共に1の場合、nが0、1或いは2であり、mが0であり、又は、pが0の場合、qが1であり、mおよびnが独立して、0、1或いは2であり、又は、pが1の場合、qが0であり、mおよびnが独立して、0、1或いは2であり、
及び/又は、R1におけるハロゲンがフッ素であり、
及び/又は、R1における置換又は無置換のC1~C20アルキルが、メチル又はトリフルオロメチルであり、
及び/又は、R1における置換又は無置換のC1~C20アルコキシが、メトキシであり、
及び/又は、R1における置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキルが、シクロプロピルであり、
及び/又は、R2における置換又は無置換のC1~C20アルキルが、メチルであり、
及び/又は、R2における置換又は無置換のC1~C20アルコキシが、メトキシであり、
及び/又は、R2における置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプトが、メチルメルカプトであり、
及び/又は、R2における置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキルが、シクロプロピルであり、
及び/又は、R3における置換又は無置換のC1~C20アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、1-エチルプロピル、1-シクロプロピルエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-メチル-2,2,2-トリフルオロエチル又はシクロプロピルメチルであり、
及び/又は、R3における置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキルが、1-メチルシクロプロピル、シクロプロピル、3-オキソシクロブチル、3-ヒドロキシシクロブチル、3-フルオロシクロブチル、3,3-ジフルオロシクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は
及び/又は、R3における置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルが、3-オキセタニル又は3-メチル-3-アゼチジニルであり、
及び/又は、前記R3が、置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルであり、且つヘテロ原子がNである場合に、前記NがC1~C3アルキルに置換され、
及び/又は、前記R1、R2およびR3の「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」および「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」における前記「置換」が独立して、ハロゲンに置換された場合に、前記ハロゲンがフッ素であり、
及び/又は、前記R1、R2およびR3の「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」および「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」における前記「置換」が独立して、C1~C20アルキルに置換された場合に、前記C1~C20アルキルがメチルであり、
及び/又は、前記R1、R2およびR3の「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」および「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」における前記「置換」が独立して、C3~C12シクロアルキルに置換された場合、前記C3~C12シクロアルキルがシクロプロピルであり、
及び/又は、R4におけるハロゲンがフッ素であり、
及び/又は、R4におけるC1~C3アルコキシがメトキシであり、
及び/又は、R7におけるC1~C6アルキルがメチル又はエチルであり、
及び/又は、R7における置換又は無置換のC3~C8シクロアルキルが、シクロブチル、シクロプロピル又は4-メチルシクロヘキシルであり、
及び/又は、R5における置換又は無置換のC1~C20アルキルが、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ジメチルアミノメチル又は2-ジメチルアミノ-エチルであり、
及び/又は、R5における置換又は無置換のC2~C20アルキニルが、エチニル、2-ブチニル又は2-プロピニルであり、
及び/又は、R5における置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキルが、
及び/又は、R5における置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルが、テトラヒドロピロリル、
及び/又は、R8における置換又は無置換のC1~C20アルキルが、ジメチルアミノメチルであり、
及び/又は、R8における置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルが、
及び/又は、R8における置換又は無置換のC1~C20アルコキシが、メトキシ又はエトキシであり、
及び/又は、R9における置換又は無置換のC1~C20アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノ-エチル、
及び/又は、R9における置換又は無置換のC3~C12シクロアルキルが、シクロブチル、
及び/又は、R9における置換又は無置換のC1~C20アルコキシが、2-ジメチルアミノ-エトキシであり、
及び/又は、R9における置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルが、
及び/又は、R10aおよびR10bにおける置換又は無置換のC1~C20アルキルが、独立して、2-ジメチルアミノ-エチル又は2-ヒドロキシエチルであり、
及び/又は、R10aおよびR10bにおける置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルが、独立して、
及び/又は、前記R5、R8、R9、R10aおよびR10bにおける前記各「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3~C12アリール」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、C1~C20アルキルに置換された場合、前記C1~C20アルキルが、メチル又はイソプロピルであり、
及び/又は、前記R5、R8、R9、R10aおよびR10bにおける前記各「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3~C12アリール」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、C2~C20アルキニルに置換された場合、前記C2~C20アルキニルが2-プロピニルであり、
及び/又は、前記R5、R8、R9、R10aおよびR10bにおける前記各「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3~C12アリール」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、ハロゲンに置換された場合、前記ハロゲンがフッ素であり、
及び/又は、前記R5、R8、R9、R10aおよびR10bにおける前記各「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3~C12アリール」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、C1~C20シリルに置換された場合、前記C1~C20シリルがトリメチルシリルであり、
及び/又は、前記R5、R8、R9、R10aおよびR10bにおける前記各「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3~C12アリール」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、置換又は無置換のC1〜C9飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキルに置換された場合、前記C1〜C9不飽和ヘテロシクロアルキルが、
及び/又は、前記R5、R8、R9、R10aおよびR10bにおける前記各「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3~C12アリール」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」、「置換又は無置換のC1~C20アルキルメルカプト」および「置換又は無置換のC1~C20アルコキシ」における前記「置換」が、それぞれ独立して、置換又は無置換のC1〜C9飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキルに置換された場合、前記C1〜C9飽和ヘテロシクロアルキルが、
及び/又は、R11aおよびR11bにおける置換又は無置換のC1~C20アルキルが、独立して、-CF3、ヒドロキシエチル又は2-ジメチルアミノエチルであり、
及び/又は、R11aおよびR11bにおける置換又は無置換のC2~C20アルケニルが、独立して、2-プロペニルであり、
及び/又は、R11aおよびR11bにおける置換又は無置換のC2~C20アルキニルが、独立して、2-プロピニルであり、
及び/又は、R11aおよびR11bにおける置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルが、独立して、
及び/又は、RcsにおけるC1~C6アルキルがメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
及び/又は、RhcにおけるC1~C6アルキルがメチル、エチル又はプロピルであり、
及び/又は、R11aおよびR11bにおける前記「置換又は無置換のC1~C20アルキル」、「置換又は無置換のC2~C20アルケニル」、「置換又は無置換のC2~C20アルキニル」、「置換又は無置換のC3〜C12シクロアルキル」、「置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」、「置換又は無置換のC3~C12アリール」および「置換又は無置換のC1~C9ヘテロアリール」における前記「置換」が独立して置換された場合、前記C1~C20シリルがトリメチルシリルであり、
及び/又は、R12におけるC1~C20アルコキシがメトキシ又はエトキシであり、
及び/又は、R15、R16aおよびR16bにおける「C1~C20アルキル置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」 が
及び/又は、R17における「C1~C20アルキル置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」 が
及び/又は、R20におけるC3~C5ヘテロアリールが
及び/又は、R24における「C1~C20アルキル置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」が
及び/又は、R25aおよびR25bにおけるC1~C20アルコキシが独立して、エトキシであり、
及び/又は、R25aおよびR25bにおける「C1~C20アルキル置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」が独立して、
及び/又は、R27aおよびR27bにおける「C1~C20アルキル置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」が独立して、
及び/又は、R27aおよびR27bにおける置換又は無置換のC1~C20アルキルがメチル、エチル又はプロピルであり、
及び/又は、R29aおよびR29bにおける「C1~C20アルキル置換又は無置換のC1~C9ヘテロシクロアルキル」が、独立して、
- R5が水素の場合に、式Iで表された化合物の製造方法は、Suzukiカップリング反応により1Cを得、そして、式1Cで表された化合物を、
R5が置換のC1~C20アルキル、又は、置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルであり、置換基が
R5が置換のC1~C20アルキル、又は、置換のC1~C9ヘテロシクロアルキルであり、置換基が
- 細胞周期調節異常に関する疾患を予防又は治療し、又は、腫瘍細胞を阻害するための薬物の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体の使用。
- サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体の使用。
- 請求項1~5のいずれか1項に記載の窒素含有縮合複素環化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝物又はその薬物前駆体、および少なくとも1種類の薬用賦形剤を含む、医薬組成物。
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