JP2019500354A - 水溶性トリアザピリジノファン系錯化剤および対応する蛍光性ランタニド錯体 - Google Patents
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Abstract
Description
・前述のユウロピウムまたはテルビウム原子と錯体を形成しているトリアザピリジノファン大環状分子は、最適吸収波長が267nmであり、FRET測定のための蛍光性ドナー化合物としての使用に許容されない。具体的には、バイオアッセイでドナーフルオロフォアを励起させるのに使用されるレーザー光源は各種波長:337nm(窒素レーザー)、355nm(Nd:YAGレーザー)、349nm(Nd:YLF)で発光し、また、フラッシュランプは310nmと350nmとの間の励起を可能にするが、これらのデバイスでは、267nmで最適な吸収を示す先行技術の化合物を励起させることができない。
・先行技術によるトリアザピリジノファン大環状分子は比較的疎水性であり、このことは、それらをバイオアッセイにおいて水性媒体中で使用する際に問題であり、FRET測定において非特異的シグナルがかなり生じるおそれがある。さらに、水性媒体への溶解性があまり高くない錯体をごく簡単に使用することはできない。
・これらの大環状分子を合成する方法は複数のステップを含み、その最後のステップは、トシル基で保護された第二級アミン官能基の脱離のために極めて過激な実験条件、すなわち120℃で濃硫酸中、数時間の反応を必要とする。これは、FRET型バイオアッセイにおいてフルオロフォアとして使用可能なより精巧な分子の合成にとって現実的な障害である。というのは、これらの条件が、これらの条件に敏感な官能基の付加と適合しないからである。
・文献に記載されたトリアザピリジノファンを合成する方法は、C3対称の化合物を実現できるだけであり、したがってFRETバイオアッセイにおいてフルオロフォアとしての使用に適した化合物を得るために3個のピリジン環に保持された置換基を区別することはできないということに留意することがさらに重要である。
本発明に係る錯化剤は下記式(I)の化合物である。
各R1基は同一であり、−CO2H、−PO(OH)Rから選択され、Rは、フェニル、−SO3H基によって好ましくはオルトまたはパラ位が置換されたフェニル、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルから選択され、
A1、A2基は同一または異なり、式−L1−Eの基、下記式(II)または(II’)の基から選択され、
A3基は、式−O−L3−Gの基、下記式(II)、(II’)、(III)または(III’)の基から選択され、
Eは、上記錯化剤を水溶性にする基であり、−SO3H、−PO(OH)2、−CO2H、−N+Alk1Alk2Alk3、炭水化物残基、スルホベタイン、PEG基から選択され、
Gは反応性基であり、
Alk1、Alk2、Alk3は同一でも異なってもよく、(C1−C6)アルキルを表す]
から選択される基を意味すると理解され、式−(CH3)2N+−(CH2)3−SO3 −のスルホベタインが好ましい。
・A1およびA2が同一であり、式(II)の基であり、A3が式(III)の基である式(I)の化合物に対応する、2個の可溶化基および1個の反応性基を含む3個のアンテナを備えた錯化剤
・A1が式(II)の基であり、A2が−L1−E基であり、A3が式(III)の基である式(I)の化合物に対応する、2個の可溶化基および1個の反応性基を含む2個のアンテナを備えた錯化剤
・A1およびA2が同一であり、式(II)の基であり、A3が式−O−L3−Gの基である式(I)の化合物に対応する、2個の可溶化基および1個の反応性基を含む2個のアンテナを備えた錯化剤
・A1およびA2が同一であり、式−L1−Eの基であり、A3が式(III)の基である式(I)の化合物に対応する、2個の可溶化基および1個の反応性基を含む1個のアンテナを備えた錯化剤
・A1およびA2が同一であり、式(II’)の基であり、A3が式(III’)の基である式(I)の化合物に対応する、2個の可溶化基および1個の反応性基を含む3個のアンテナを備えた錯化剤
・A1が式(II’)の基であり、A2が−L1−E基であり、A3が式(III’)の基である式(I)の化合物に対応する、2個の可溶化基および1個の反応性基を含む2個のアンテナを備えた錯化剤
・A1およびA2が同一であり、式(II’)の基であり、A3が式−O−L3−Gの基である式(I)の化合物に対応する、2個の可溶化基および1個の反応性基を含む2個のアンテナを備えた錯化剤
・A1およびA2が同一であり、式−L1−Eの基であり、A3が式(III’)の基である式(I)の化合物に対応する、2個の可溶化基および1個の反応性基を含む1個のアンテナを備えた錯化剤
・1つまたは複数の二重または三重結合を含んでいてもよい直鎖状または分枝状C1〜C20アルキレン基
・C5〜C8シクロアルキレン基またはC6〜C14アリーレン基
ただし、上記アルキレン、シクロアルキレンまたはアリーレン基は、酸素、窒素、硫黄、リンなどの1個もしくは複数のヘテロ原子または1個もしくは複数のカルバモイルもしくはカルボキサミド基を含んでいてもよく、上記アルキレン、シクロアルキレンまたはアリーレン基は、C1〜C8アルキル、C6〜C14アリール、スルホナートまたはオキソ基によって置換されていてもよい
・下記式の二価の基から選択される基
L2が下記式の二価の基:
L3が下記式の二価の基:
本発明はまた、上述の錯化剤により錯化したランタニド原子からなる蛍光性ランタニド錯体にも関する。好ましくは、上記ランタニドはTb3+、Eu3+またはSm3+であり、さらにより好ましくはEu3+である。
Ln3+は、Eu3+、Tb3+、Sm3+から選択され、
R3は、以下の基:OH、
反応性基を含む本発明に係る錯化剤および錯体は、反応性基と反応して共有結合を形成することができる官能基を含む有機または生体分子を標識するのに特に適している。したがって、本発明はまた、生体分子(タンパク質、抗体、酵素、ホルモンなど)を標識するための錯体の使用にも関する。
本発明に係る錯化剤およびランタニド錯体の調製を以下で概略的に説明し、実験の部でさらに詳細に説明する。
3個のアンテナ、2個の可溶化基および1個の反応性基を含む錯体の合成がスキーム1〜4に記載されており、収束型合成に基づくものである。他の可溶化基/反応性基を含む化合物を中間体24から同様に調製することもできる。
これらの系の合成をスキーム5〜7に記載する。
これらの系の合成をスキーム8〜10に記載する。
ピリジニルトリメトキシフェニル系もFRET技術と適合する発色団である。スキーム13〜15は、対応する錯体(C8〜C10シリーズ)を得るために従った方法を示す。手順は、上記手順と同一であるか、または文献で入手可能である。詳細は実験の部に記載する。
一般的情報
<使用した略語>
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
Boc−Osu:N−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド
cAMP:環状アデノシン一リン酸
m−CPBA:メタ−クロロ過安息香酸
d:日
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC:ジシクロヘキシル尿素
DCM:ジクロロメタン
δ:化学シフト
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
ESI:エレクトロスプレーイオン化
h:時間
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HRMS:高分解能質量分析法
HTRF:ホモジニアス時間分解蛍光
Hz:ヘルツ
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
min:分
Mops:3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸
MP:融点
MS:質量分析
Ms:メシル
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NHS:N−ヒドロキシスクシンイミド
NIS:N−ヨードスクシンイミド
NMR:核磁気共鳴
Ns:ノシル
PE:石油エーテル
PEG:ポリエチレングリコール
Ph:フェニル
ppm:百万分率
RT:室温
SMPH:スクシンイミジル−6−((β−マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノアート
Sphos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
TEAまたはEt3N:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMS:トリメチルシリル
TsCl:トシルクロリド
TSTU:O−(N−スクシンイミジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
アルミニウムシート上のMerck60F254シリカゲルプレートまたはアルミニウムシート上のMerck60F254中性酸化アルミニウムプレート(タイプE)で薄層クロマトグラフィー法を行った。
・分析HPLC:ThermoScientific社、P4000クォータナリーポンプ、重水素ランプ(190〜350nm)を備えたUV1000検出器、Waters XBridge C18、3.5μm、4.6×100mm分析カラム
・分取HPLC:Shimadzu社、2台のLC−8Aポンプ、VarianProStar UVダイオードアレイ検出器、Waters XBridge Prep.C18、5μm:19×100mmまたは50×150mm分取カラム
Waters Xbridge C18、300Å、3.5μm、4.6×100mmカラム、A/水 0.1%ギ酸−B/アセトニトリル 0.1%ギ酸、t=0分、5%B−t=15分 100%B−1ml/分
グラジエントB
Waters Xbridge C18、5μm、19×100mmカラム、A/水 0.1%ギ酸 B/アセトニトリル t=0分、50%B−t=17分、100%B−20ml/分
グラジエントC
Waters Xbridge C18、5μm、50×150mmカラム、A/水 0.1%ギ酸 B/アセトニトリル t=0分、15%B−t=2分、15%B−t=20分、100%B−100ml/分
グラジエントD
Waters Xbridge C18、5μm、19×100mmカラム、A/水 0.1%ギ酸 B/アセトニトリル t=0分、15%B−t=2分 15%B−t=20分 100%B−20ml/分
グラジエントE
Waters Xbridge C18、300Å、3.5μm、4.6×100mmカラム、A/H2O 5mM酢酸アンモニウム pH6.5−B/アセトニトリル−t=0分 2%B−t=15分 40%B.1ml/分
グラジエントF
Waters Xbridge C18、5μm、50×150mmカラム、A/水 25mM酢酸トリエチルアンモニウム B/アセトニトリル t=0分 2%B−B−t=17分 40%B−100ml/分
グラジエントG
Waters Xbridge C18、5μm、19×100mmカラム、A/水 25mM酢酸トリエチルアンモニウム B/アセトニトリル t=0分 5%B−B−t=17分 40%B−20ml/分
グラジエントH
Waters Xbridge C18、300Å、5μm、10×100mmカラム−水 25mM酢酸トリエチルアンモニウム B/アセトニトリル t=0分 2%B−B−t=19分 40%B−5ml/分
グラジエントI
Waters Acquity C18、300Å、1.7μm、2.1×50mmカラム−A/水 0.1%ギ酸 B/アセトニトリル 0.1%ギ酸 t=0分 5%B−t=0.2分 5%B−t=5分 100%B−0.6ml/分
グラジエントJ
Waters Xbridge C18、5μm、50×150mmカラム−A/水 25mM TEAAc pH7 B/アセトニトリル t=0分 50%B−t=20分 100%B−100ml/分
グラジエントK
Waters Xbridge C18、5μm、50×150mmカラム−A/水 25mM TEAAc pH7 B/アセトニトリル t=0分 15%B−t=19分 80%B−80ml/分
グラジエントL
Waters Xbridge C18、300Å、5μm、19×100mmカラム−A/水 25mM TEAAc pH7 B/アセトニトリル t=0分 20%B−t=19分 80%B−100ml/分
グラジエントM
Waters Xbridge C18、5μm、50×150mmカラム−A/水 25mM TEAAc pH7 B/アセトニトリル t=0分 2%B−t=18分 40%B−80ml/分
グラジエントN
Waters Acquity C18、300Å、1.7μm、2.1×50mmカラム−A/水 5mM酢酸アンモニウム pH5 B/アセトニトリル t=0分 2%B−t=0.2分 2%B−t=5分 40%B−0.6ml/分
グラジエントO
Waters Xbridge C18、5μm、50×150mmカラム−A/水 0.1%ギ酸 B/アセトニトリル t=0分 40%B−t=20分 100%B−100ml/分
a.核磁気共鳴
NMRスペクトル(1H、13Cおよび31P)は、直径5mmの多核種BBFO測定用プローブを備えたグラジエントZおよび2HロックのBruker Avance 400MHz NanoBay分光計(9.4テスラの磁石)を使用して取得した。化学シフト(δ)は百万分率(ppm)で表される。以下の略語を使用する。
s:一重線、bs:ブロードな一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、dd:二重線の二重線、dt:三重線の二重線、dq:四重線の二重線、ddd:二重線の二重線の二重線
(LC−MS)質量スペクトルは、Waters XBridge C18、3.5μm、4.6×100mmカラムを備えたESI/APCIマルチモードソースを有するシングル四重極型Waters ZQ 2000分光計を使用して取得した。
空気圧支援大気圧イオン化(API)源を備えたQStar Elite質量分析計(AppliedBiosystems SCIEX)を使用して分析を行った。試料をポジティブエレクトロスプレーモードにて以下の条件下でイオン化した:エレクトロスプレー電圧(ISV):5500V;オリフィス電圧(OR):20V;スプレー用ガス(空気)圧:20psi。飛行時間(TOF)分析器を用いて、より高い分解能の質量スペクトル(MS)を得た。正確な質量の測定は、二重内部標準を用いて三連で行った。
融点機器:B−540 BUCHI融点機器を使用して融点を取得した。
無水MeOH(30ml)および無水炭酸カリウム(15.8g、114mmol)を0℃で化合物3(20g、38.1mmol)の無水DCM(20ml)溶液に続けて添加した。懸濁液を0℃で15分間、次いで室温で1時間撹拌し、次いでろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(100ml)で希釈し、次いで水(80ml)を添加した。有機相を分離し、水相をDCM(2回×60ml)で抽出した。有機相を1つにまとめ、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、やや褐色の固体として化合物4(12g、83%)を得た。それをさらに精製することなく合成の残りの工程において使用した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45(d,J=8Hz,2H),6.86(d,J=8Hz,2H),4.65(s,2H),3.82(s,3H),3.03(s,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ168.9,158.0,133.6,115.4,114.6,83.3,76.3,65.1,52.3.LRMS(ESI+):C11H11O3[M+H]+,m/zの計算値191.07,実測値191.70.
化合物8(3g、11.3mmol)の無水DCM(50ml)懸濁液を−20℃に冷却し、それに酸化銀(3.93g、17.0mmol)、ヨウ化カリウム(0.37g、2.2mmol)、次いで小分けしたTsCl(2.37g、12.5mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いでセライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留油状物を、溶離液としてDCMを使用したシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物9に相当する白色固体(2.1g、44%)を得た。融点:97〜98℃。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.64(s,1H),7.62(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),5.10(s,2H),4.67(s,2H),3.20(bs,1H),2.48(s,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ160.0,153.4,145.4,132.6,130.0,129.4,129.3,128.0,106.9,70.5,63.4,21.7.HRMS(ESI+):C14H15NO4IS[M+H]+,m/zの計算値419.9766,実測値419.9759.
無水炭酸カリウム(1.88g、13.6mmol)をtert−ブチルグリシナート塩酸塩(0.76g、4.5mmol)の無水MeCN(76ml)懸濁液に添加し、この混合物を55℃で30分間加熱し、次いで室温に冷却した。化合物9(4.0g、9mmol)をこの懸濁液に添加し、次いで混合物を60℃で20時間加熱した。混合物が室温に戻ったら、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、AcOEt−MeOH溶媒グラジエントを97/3から90/10まで1%ずつ変化させたシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、発泡体として化合物10(2.5g、90%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.79(s,2H),7.53(s,2H),4.70(s,4H),3.96(s,4H),3.86(bs,2H),3.40(s,2H),1.53(s,9H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ170.1,159.6,158.8,131.0,128.3,106.8,81.6,63.6,59.2,56.7,38.2.HRMS(ESI+):C20H26N3O4I[M+H]+,m/zの計算値626.0013,実測値626.0015.
THF(7.5ml)とTEA(7.5ml)の混合液中の化合物10(1.64g、2.62mmol)および化合物4(1.5g、7.87mmol)の溶液をアルゴン気流により15分間脱気した。次いで、この混合物に1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.64g、0.78mmol)およびヨウ化銅(0.3g、1.57mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波(100W)下で30分間照射し、次いで室温に冷却し、最後にセライト層でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、DCM/AcOEt/MeOH溶媒グラジエントを1/0/0、5/5/0、0/1/0から0/9/1まで5%ずつ変化させたシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の化合物11(1.39g、71%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(s,2H),7.48(d,J=8.7Hz,4H),7.19(s,2H),6.87(d,J=8.7Hz,4H),4.75(s,4H),4.68(s,4H),4.16(bs,2H),4.03(s,4H),3.84(s,6H),3.43(s,2H),1.53(s,9H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ170.4,168.9,158.5,158.3,158.0,133.6,132.6,123.7,120.5,115.3,114.7,93.6,86.2,81.4,65.1,63.9,59.5,56.4,52.3,28.2.HRMS(ESI+):C42H44N3O10[M+H]+,m/zの計算値750.3027,実測値750.3022.
ヨウ化カリウム(22mg、0.14mmol)および酸化銀(231mg、1mmol)をジオール11(250mg、0.33mmol)のDCM(8ml)溶液に添加した。この混合物を−5℃に冷却し、TsCl(190mg、1mmol)を一度に添加した。次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。この後、溶媒を加圧下で除去し、DCM−MeOH溶離液グラジエントを99/1から98/2まで0.2%ずつ変化させたシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ベージュ色油状物(300mg、88%)を得た。1H NMR(CDCl3;300MHz)δ1.46(s,9H);2.4(s,6H),3.32(s,2H),3.80(s,6H),3.87(s,4H),4.65(s,4H),5.07(s,4H),6.83(d,J=8.9Hz,4H),7.28(s,2H),7.29(d,J=8.3Hz,4H),7.44(d,J=8.9Hz,4H),7.52(s,2H),7.79(d,J=8.3Hz,4H).13C NMR(CDCl3;75MHz)δ170.0,168.8,159.0,158.3,153.1,145.0,133.5,133.0,132.6,129.8,128.0,124.2,121.6,115.1,114.7,94.1,85.9,81.2,71.3,65.0,59.5,56.0,52.3,28.1,21.5.HRMS(ESI+):C56H56N3O14S2[M+H]+,m/zの計算値1058.3204,実測値1058.3241.
水酸化ナトリウム(1.36g、34mmolを10mlの水に溶解させた)水溶液を室温で化合物8(3.0g、11.3mmol)のTHF(10ml)溶液に添加した。この混合物を0℃に冷却し、TsCl(6.47g、34mmol)のTHF(10ml)溶液を添加し、室温で20時間撹拌した。この懸濁液に、DCM(100ml)および飽和塩水溶液(50ml)を添加した。デカンテーションした後、水相をDCM(2回×100ml)で抽出した。有機相を1つにまとめ、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン/DCM溶離液グラジエントを50/50から0/100までとしたシリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、白色固体として化合物20(5.41g、84%)を得た。融点:143.5〜144.5℃。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.81(d,J=8.2Hz,4H),7.64(s,2H),7.36(d,J=8.2Hz,4H),5.01(s,4H),2.47(s,6H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ154.1,145.3,132.6,130.3,130.0,128.0,106.9,70.38,21.72.HRMS(ESI+):C21H21NO6IS2[M+H]+,m/zの計算値573.9855,実測値573.9854.
炭酸ナトリウム(2.77g、26.2mmol)を化合物19(1.83g、5.75mmol)の無水MeCN(36ml)溶液に添加し、次いでその懸濁液を80℃で1時間撹拌した。この懸濁液を室温に冷却し、化合物20(1.5g、2.62mmol)を添加し、混合物を80℃で72時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。AcOEt/MeOH溶離液グラジエントを98/2から95/5まで0.5%ずつ変化させたシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色がかった油状物として化合物21(2.0g、89%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(dd,J=7.6Hz,1.6Hz,2H),7.75−7.66(m,6H),7.60(s,2H),4.63(s,4H),4.15(s,4H),1.39(s,18H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ167.3,156.3,147.7,133.7,133.5,131.7,130.8,130.4,124.2,107.3,82.6,52.8,49.2,28.0.HRMS(ESI+):C31H37N5O12IS2[M+H]+,m/zの計算値862.0925,実測値862.0927.
TEA(42ml)と無水THF(42ml)の混合液中の化合物17(2.58g、9.4mmol)および化合物21(8.2g、8.54mmol)の溶液をアルゴン気流下で15分間脱気した。次いで、この混合物に1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.39g、1.70mmol)およびヨウ化銅(0.49g、1.57mmol)を添加し、撹拌しながら60℃で20時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、セライト層でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シクロヘキサン/DCM/AcOEt溶離液グラジエントを5/2/3から2/5/3までとしたシリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、黄色発泡体として化合物22(4.9g、57%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.10(dd,J=7.6Hz,1.7Hz,2H),7.75−7−65(m,6H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.32(s,2H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),4.76(bs,1H),4.68(s,4H),4.17(s,4H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),3.36(m,2H),2.03(m,2H),1.47(s,9H),1.38(s,18H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ167.4,159.7,156.0,155.8,147.9,133.8,133.6,133.6,131.8,130.8,124.2,122.7,114.7,113.8,95.3,85.5,82.4,79.3,65.9,53.0,49.2,37.8,29.5,28.4,27.9.HRMS(ESI+):C47H57N6O15S2[M+H]+,m/zの計算値1009.3323 実測値1009.3322.
化合物22(0.1g、0.099mmol)のMeCN(4.3ml)溶液に、撹拌しながら2−メルカプトエタノール(76μl、1.09mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(67μl、0.445mol)を添加した。反応物を室温で45分間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。この後、反応は完了した。溶媒を減圧下で除去し、AcOEt/MeOH混合物(98/02から96/04)を溶離液として使用したシリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、ベージュ色油状物として化合物23(35mg、55%)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.46(s,9H),1.49(s,18H),2.01(m,2H),3.33(m,2H),3.40(s,4H),3.94(s,4H),4.06(m,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H);7.32(s,2H);7.48(d,J=8.8Hz,2H).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ,171.3,159.4,159.0,156.0,133.4,132.6,122.0,114.6,114.3,93.7,86.1,81.2,79.2,65.8,54.3,51.1,37.8,29.5,28.3,28.1,HRMS(ESI+):C35H51N4O7[M+H]+,m/zの計算値639.3758,実測値639.3784.
無水MeCN(140ml)中のジトシル化誘導体12(312mg、0.295mmol)および誘導体23(188mg、0.295mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(312mg、2.95mmol)およびヨウ化ナトリウム(4.4mg、0.0295mmol)を添加した。懸濁液を還流下で40時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。この後、反応は完了した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。DCM/MeOH混合物(98/02から97/03)を溶離液として使用したアルミナカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ベージュ色油状物として化合物24(297mg、74%)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.47(s,9H),1.52(s,27H),2.02(m,2H),3.37(m,2H),3.43(s,4H),3.45(s,2H),3.84(s,6H),3.90(m,12H),4.02(m,2H),4.62(s,4H),6.69(m,6H),7.22(m,4H),7.25(s,2H),7.35(m,6H).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ170.6,168.9,159.1,158.49,158.45,158.4,157.8,156.0,133.43,133.41,132.0,131.7,123.0,122.97,122.8,115.8,114.6,114.4,114.3,92.9,92.4,86.6,86.4,81.1,79.2,65.7,65.0,60.3,60.2,60.1,59.0,58.7,52.3,37.7,29.4,28.4,28.2.HRMS(ESI+):C77H90N7O15[M+H]+,m/zの計算値1352.6495,実測値1352.6521.
化合物24(21.1mg、15.6μmol)のMeCN(2.11ml)溶液に1M水酸化リチウム(156μl、156μmol)水溶液を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントA)でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントB)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された化合物25(9.4mg、45%)を得た。HRMS(ESI+):C75H86N7O15[M+H]+,m/zの計算値1324.6182,実測値1324.6185.HPLC(グラジエントA)保持時間=13.95分
化合物25(34mg、25.7μmol)の無水DMSO(1275μl)溶液に、タウリン(12.85mg、102.7μmol)、DIPEA(26.4μl、19.9mg、154μmol)、最後にHATU(39mg、102.7μmol)を添加した。溶液を室温で40分間撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントA)でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントC)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された化合物26a(30mg、76%)を得た。HRMS(ESI+):C79H97N9O19S2[M+2H]2+,m/zの計算値769.8171,実測値769.8166.HPLC(グラジエントA)保持時間=11.33分
国際公開第2011/146595号およびOrganic&Biomolecular Chemistry、2012年、10巻、1883頁に記載された手順に従って、3−((2−アミノエチル)ジメチルアンモニオ)プロパン−1−スルホナートを調製した。化合物25(15mg、11.3μmol)の無水DMSO(562μL)溶液に、3−((2−アミノエチル)ジメチルアンモニオ)プロパン−1−スルホナート(15mg、71.58μmol)、DIPEA(11.6μl、8.8mg、67.9μmol)、最後にHATU(17.2mg、45.3μmol)を添加した。溶液を室温で10分間撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントA)でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントD)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された化合物26b(11.6mg、60%)を得た。HRMS(ESI+):C89H119N11O19S2[M+2H]2+,m/zの計算値854.9062,実測値854.9054.HPLC(グラジエントA)保持時間=11.14分
化合物25(15mg、11.3μmol)の無水DMSO(562μL)溶液に、グルコサミン(9.77mg、45.3μmol)、DIPEA(11.6μl、8.8mg、67.9μmol)、最後にHATU(17.2mg、45.3μmol)を添加した。溶液を室温で10分間撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントA)でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントD)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された化合物26c(16.3mg、87%)を得た。HRMS(ESI+):C87H108N9O23[M+H]+,m/zの計算値1646.7558,実測値1646.7558.HPLC(グラジエントA)保持時間=11.62分
TFA(500μl)を化合物26a(30mg、19.5μmol)に添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントA)でモニターした。この後、反応は完了した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を二分した。一方をユウロピウム錯体C1aの調製に使用し、他方をテルビウム錯体C2aの調製に使用した。
残渣(22.2mg、18μmol)に、水(6ml)、MeCN(2ml)および3M水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pH7の溶液を得た。この溶液に、塩化ユウロピウム(26.4mg、72μmol)および3M水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pH6の溶液を得た。溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントE)でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントF)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C1a(9.7mg、38%)を得た。HRMS(ESI+):C62H63N9O17S2Eu[M]3+,m/zの計算値473.4322,実測値473.4319.HPLC(グラジエントE)
第1のステップにおいて得られた残渣(1.9mg、1.5μmol)に、水(375μl)、塩化テルビウム(2.24mg、6μmol)および3M水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pH6の溶液を得た。溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントE)でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントG)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C2a(107μg、5%)を得た。HRMS(ESI+):C62H63N9O17S2Tb[M+3H]3+,m/zの計算値476.1012,実測値476.1005.HPLC(グラジエントE)
TFA(250μl)を化合物26b(11.6mg、7μmol)に添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントA)でモニターした。この後、反応は完了した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を二分した。一方をユウロピウム錯体C1bの調製に使用し、他方をテルビウム錯体C2bの調製に使用した。
既に得られた残渣(7.9mg、5.5μmol)に、水(3.15ml)、塩化ユウロピウム(8.1mg、22μmol)および3M水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pH6の溶液を得た。溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントE)でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントF)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C1b(3.58mg、41%)を得た。HRMS(ESI+):C72H83N11O17S2Eu[M+H]3+,m/zの計算値530.1540,実測値530.1580.HPLC(グラジエントE)保持時間=8.56および8.81分(58%〜42%異性体混合物)
第1のステップにおいて得られた残渣(2.2mg、1.5μmol)に、水(857μl)、塩化テルビウム(2.24mg、6μmol)および3M水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pH6の溶液を得た。溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントE)でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントG)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C2b(231μg、10%)を得た。HRMS(ESI+):C72H85N11O17S2Tb[M+3H]3+,m/zの計算値532.8273,実測値532.8268.HPLC(グラジエントE)保持時間=8.71および8.94分(35%〜65%異性体混合物)
TFA(250μl)を化合物26c(16.3mg、11.8μmol)に添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントA)でモニターした。この後、反応は完了した。溶媒を減圧下で除去した。水(4ml)および3M水酸化ナトリウム水溶液を残渣に添加して、pH7の溶液を得た。この溶液を二分した。一方をユウロピウム錯体C1cの調製に使用し、他方をテルビウム錯体C2cの調製に使用した。
既に得られた溶液(16.3mg、11.8μmol、3.5ml)に、塩化ユウロピウム(15.1mg、41.2μmol)および3M水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pH6の溶液を得た。溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントE)でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントF)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C1c(3.25mg、18%)を得た。HRMS(ESI+):C70H72N9O21Eu[M+]2+,m/zの計算値763.7027,実測値763.7093.HPLC(グラジエントE)保持時間=8.68分
既に得られた溶液(2.1mg、1.5μmol、508μL)に、水(508μl)、塩化テルビウム(2.24mg、6μmol)および3M水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pH6の溶液を得た。溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントE)でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントG)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C2c(184μg、8%)を得た。HRMS(ESI+):C70H74N9O21Tb[M+2H]2+,m/zの計算値767.7126,実測値767.7141.HPLC(グラジエントE)保持時間=8.30および8.78分(25%〜75%異性体混合物)
無水DMF(50μl)およびDIPEA(0.2μl、155μg、1.2μmol)中のスクシンイミジル−6−((β−マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノアート(0.23mg、600nmol)の溶液をピリジノファン錯体C1a(0.56mg、400nmol)に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をLC−MS(グラジエントE)保持時間=10.64分でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントH)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C1a−マレイミド(353μg、210nmol、52%)を得た。LRMS(ESI+):C75H77N11O21S2Eu[M+H]+,m/zの計算値1684.3933,実測値1684.65.HPLC(グラジエントE)保持時間=10.64分
無水DMF(50μl)およびDIPEA(0.1μl、77.5μg、600nmol)中で溶液状態のTSTU(0.13mg、440nmol)をCAMP−Glu−酸(0.25mg、400nmol)に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。この溶液に、50mM(pH7)リン酸緩衝液(350μl)中で溶液状態の錯体C1a(0.28mg、200nmol)を添加した。反応の進行をLC−MS(グラジエントE)保持時間=9.1分でモニターした。この後、反応は完了した。分取HPLC(グラジエントH)により溶液を直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C1a−CAMP(303μg、150nmol、75%)を得た。LRMS(ESI+):C84H92N16O28PS2Eu[M+2H]2+,m/zの計算値1010.2329,実測値1010.89.HPLC(グラジエントE)保持時間=9.1分
化合物28(2.6g、13.4mmol)のクロロホルム(265ml)懸濁液にトリフェニルホスフィン(4.2g、16.1mmol)を添加した。混合物を室温で完全に溶解するまで(30分間)撹拌した。この溶液に四塩化炭素(37ml)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。この後、反応は完了した。溶媒を減圧下で除去した。3/7シクロヘキサン−AcOEt溶離液を使用したシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の化合物(0.8g、28%)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.96(s,1H),7.81(s,1H),4.86(s,2H),4.74(s,2H),3.99(s,3H),3.45(sl 1H).
化合物29(0.8g、3.7mmol)の無水MeCN(15ml)懸濁液に、炭酸ナトリウム(1.25g、11.8mmol)およびアミン18(250μl、1.85mmol)を添加した。不均一な混合物を還流下で20時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20ml)、水(15ml)、次いでDCM(50ml)を添加した。有機相を分離し、水相をDCM(2回×50ml)で抽出した。有機相を1つにまとめ、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM−MeOH溶離液グラジエントを97/3から90/10まで1%ずつ変化させたシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、化合物30(0.6g、66%)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7,97(s,2H),7.67(s,2H),4.82(s,2H),4.81(s,2H),4.12(s,4H),4.02(s,2H),3.98(s,6H),3.43(s,2H),1.53(s,9H).
ジオール化合物30(50mg、102μmol)のDCM(2ml)溶液に、ヨウ化カリウム(7mg、42.5μmol)および酸化銀(71mg、306μmol)を添加した。この混合物を不活性雰囲気中で−20℃に冷却し、TsCl(39mg、204μmol)を添加した。溶液を室温に再加熱し、次いで不活性雰囲気中で20時間撹拌した。この後、90/10DCM−AcOEt溶離液混合液を使用したシリカカラムクロマトグラフィーにより反応混合物を直接精製して、無色油状物としてジトシル化誘導体31(57mg、71%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ1.46(s,9H);2.42(s,6H);3.33(s,2H);3.94(s,6H);3.96(s,4H);5.13(s,4H);7.31−7.33(d,4H,J=8.1Hz);7.75(s,2H);7.80−7.83(d,4H,J=8.4Hz);7.96(s,2H).13C NMR(CDCl3):δ=21.7;28.2;52.8;59.4;56.1;71.3;81.4;119.3;122.1;128.1;129.9;132.7;138.9;145.2;154.4;160.4;165.3;170.1.MS(ES+):m/z=798.5[M+H+](100%).IR(cm−1)ν3444,2958,1732,1368,1177.
無水MeCN(160ml)中で溶液状態のジトシル化化合物31(255mg、0.319mmol)に、アルゴン下で化合物23(204mg、0.319mmol)、炭酸ナトリウム(338mg、3.19mmol)およびヨウ化ナトリウム(4.8mg、0.0319mmol)を添加した。懸濁液を還流下で40時間撹拌した。混合物をろ過し、真空下で蒸発させ、アルミナカラムクロマトグラフィー(100%CH2Cl2から99/1CH2Cl2/MeOHまで0.5%ずつ変化)により残渣を精製した。次いで、遊離形態およびナトリウム錯体の形態の化合物の混合物に相当する回収画分を最少量のDCMに再溶解し、水で数回洗浄した。所望の化合物32が黄色粉末(208mg、60%)として得られた。Rf=0.18(アルミナ、CH2Cl2/MeOH98/2)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.58(s,4H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),7.16(s,2H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),4.77(s,1H),4.03(t,J=6Hz,2H),3.95(s,4H),3.92(s,4H),3.84(s,4H),3.79(s,6H),3.43(s,2H),3.39(s,4H),3.35−3.28(m,2H),2.02−1.94(m,2H),1.47(s,27H),1.42(s,9H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ170.4,165.8,159.6,159.3,158.4,155.9,137.6,133.3,131.8,122.8,120.5,120.3,114.6,114.5,92.8,86.3,81.19,81.15,79.2,65.8,60.0,59.9,58.9,58.7,52.3,37.8,29.5,28.3,28.1;HRMS(ESI+):C59H78N7O13[M+H]+,m/zの計算値1092.5658,実測値1092.5636;IR(cm−1):ν3429,2977,2932,2210,1729,1596,1511,1367,1225,1159.
25mlの丸底フラスコ中で、化合物32(50.0mg、46μmol)をMeCN(1ml)に溶解させて、無色溶液を得た。反応混合物に、水(458μl)中で溶液状態の水酸化リチウム(11.19mg、458μmol)を一度に添加した。溶液を室温で30分間撹拌した。反応の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、反応は完了した。溶液を分取HPLC(グラジエントJ)により直接精製し、所望の化合物であると同定された化合物34(35mg、71%)を得た。HRMS(ESI+):C57H74N7O13[M+H]+,m/zの計算値1064.5339,実測値1064.5341.UPLC−MS(グラジエントI)保持時間=3.82分
50mlの丸底フラスコ中で、化合物34(35.0mg、33μmol)をDMSO(1ml)とMeCN(4ml)の混合液に溶解させて、無色溶液を得た。反応混合物に、DIPEA(34μl、197μmol)、タウリン(12.47mg、99μmol)およびHATU(25.8mg、65.8μmol)を一度に添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、反応は完了した。溶液を分取HPLC(グラジエントK)により直接精製し、所望の化合物であると同定された化合物35a(31.7mg、75%)を得た。HRMS(ESI+):C61H85N9O17S2[M+2H]2+,m/zの計算値639.7747,実測値639.7747.UPLC−MS(グラジエントI)保持時間=3.36分
国際公開第2011/146595号およびOrganic&Biomolecular Chemistry、2012年、10巻、1883頁に記載された手順に従って、3−((2−アミノエチル)ジメチルアンモニオ)プロパン−1−スルホナートを調製した。5mlの丸底フラスコ中で、3−((2−アミノエチル)ジメチルアンモニオ)プロパン−1−スルホナート(10.56mg、50.0μmol)および化合物34(10.64mg、10μmol)をDMSO(600μl)に溶解させて、黄色溶液を得た。反応混合物に、DIPEA(12.06μl、70.0μmol)およびHATU(15.21mg、40.0μmol)を一度に添加した。溶液を室温で15分間撹拌した。反応の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、反応は完了した。溶液を分取HPLC(グラジエントL)により直接精製し、所望の化合物であると同定された化合物35b(8.6mg、59%)を得た。HRMS(ESI+):C71H107N11O17S2[M+2H]2+,m/zの計算値724.8638,実測値724.8644.UPLC−MS(グラジエントI)保持時間=3.24分
Analytical Chemistry、2014年、86巻、10006頁に記載された手順に従って、2−トリメチルアンモニウムエチルアミン塩酸塩を調製した。5mlの丸底フラスコ中で、2−トリメチルアンモニウムエチルアミン塩酸塩(6.98mg、50.0μmol)および化合物34(10.64mg、10μmol)をDMSO(600μl)に溶解させて、黄色溶液を得た。反応混合物に、DIPEA(16.68μl、100μmol)およびHATU(15.21mg、40.0μmol)を一度に添加した。溶液を室温で15分間撹拌した。反応の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、反応は完了した。溶液を分取HPLC(グラジエントL)により直接精製し、所望の化合物であると同定された化合物35d(6.8mg、55%)を得た。HRMS(ESI+):C67H99N11O11[M+2H]2+,m/zの計算値616.8757,実測値616.8759.UPLC−MS(グラジエントI)保持時間=2.97分
50mlの丸底フラスコ中で、化合物35a(31.7mg、25μmol)をTFA(200μl)に溶解させて、黄色溶液を得た。溶液を室温で30分間撹拌した。脱保護の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、脱保護は完了した。TFAを減圧下で蒸発させた。残渣を水(6ml)およびMeCN(1ml)に溶解させ、3M水酸化ナトリウム溶液でpHを7に調整した。反応混合物に、撹拌しながら塩化ユウロピウム(III)六水和物(36.3mg、99μmol)を一度に添加した。3M水酸化ナトリウムを加えてpHを7に調整した。溶液を室温で5日間撹拌した。反応の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、反応は完了した。溶液を分取HPLC(グラジエントM)により直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C4a(15.6mg、55%)を得た。HRMS(ESI+):C44H50N9O15S2Eu[M+2H]2+,m/zの計算値579.6028,実測値579.6026.UPLC−MS(グラジエントN)、異性体1保持時間=1.32分および異性体2保持時間=1.64分
25mlの丸底フラスコ中で、化合物35b(8.6mg、5.93μmol)をTFA(130μl)に溶解させて、黄色溶液を得た。溶液を室温で30分間撹拌した。脱保護の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、脱保護は完了した。TFAを減圧下で蒸発させた。残渣を50mM(pH7.4)HEPES緩衝液(2ml)に溶解させた。反応混合物に、撹拌しながら塩化ユウロピウム(III)六水和物(13.03mg、36μmol)を一度に添加した。溶液を室温で40時間撹拌した。反応の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、反応は完了した。溶液を分取HPLC(グラジエントM)により直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C4b(6.5mg、83%)を得た。HRMS(ESI+):C54H73N11O15S2Eu[M+3H]3+,m/zの計算値444.1310,実測値444.1309.UPLC−MS(グラジエントI)保持時間=0.34分
25mlの丸底フラスコ中で、化合物35d(6.8mg、5.51μmol)をTFA(200μl)に溶解させて、黄色溶液を得た。溶液を室温で5時間撹拌した。脱保護の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、脱保護は完了した。TFAを減圧下で蒸発させた。残渣を50mM(pH7.4)HEPES緩衝液(2ml)に溶解させた。反応混合物に、撹拌しながら塩化ユウロピウム(III)六水和物(12.09mg、33μmol)を一度に添加した。溶液を室温で18時間撹拌した。反応の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、反応は完了した。溶液を分取HPLC(グラジエントM)により直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C4d(3mg、19%)を得た。HRMS(ESI+):C50H64N11O9Eu[M+2H]2+,m/zの計算値557.7048,実測値557.7050.UPLC−MS(グラジエントI)保持時間=0.32分
Chemistry−A European Journal、2008年、14巻、1726頁の論文に記載された手順に従って、化合物37を調製した。ケリダム酸一水和物5(3g、15mmol)をEtOH(60ml)中、97%硫酸(0.6ml)の存在下、還流下で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留している白色残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、DCMで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発乾固すると、ジエステル37が白色固体(2.27g、63%)として得られた。Rf=0.10(シリカ、CH2Cl2/MeOH99/1);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.31(s,2H),4.46(q,J=7.1Hz,4H),1.42(t,J=7.1Hz,6H);13C NMR(DMSO−d6,62.5MHz)δ166.0,164.3,149.9,115.2,61.4,14.1.
Organic&Biomolecular Chemistry、2012年、10巻、9183頁の論文に記載された手順に従って、化合物38を調製した。無水THF(10ml)中に希釈したトリフェニルホスフィン(1.13g、4.31mmol)およびtert−ブチル−(3−ヒドロキシプロピル)カルバマート(0.77g、4.41mmol)を、アルゴン下でケリダム酸ジエチル37(0.5g、2.09mmol)の無水THF(50ml)溶液に添加した。次いで、DIAD(0.83ml、4.19mmol)を10分かけて滴下し、反応媒体を70℃で16時間撹拌した。媒体を減圧下で蒸発させ、得られた黄色粘稠残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(AcOEt/EP 50/50)により精製した。化合物38が白色粉末(0.82g、99%)として得られた。Rf=0.23(シリカ、AcOEt/EP 50/50);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.77(s,2H),4.68(s,1H),4.47(q,J=7.1Hz,4H),4.19(t,J=5.9Hz,2H),3.39−3.28(m,2H),2.10−1.99(m,2H),1.45(t,J=7.1Hz,6H),1.43(s,9H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ166.8,164.7,156.0,150.2,114.3,79.4,66.6,62.4,37.5,29.4,28.4,14.2.
Organic&Biomolecular Chemistry、2012年、10巻、9183頁の論文に記載された手順に従って、化合物39を調製した。化合物38(1.70g、4.30mmol)のEtOH(85ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(817mg、21.595mmol)を小分けして添加した。反応媒体を還流下で2時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、70mlの水を添加し、エタノールを減圧下で除去した。水相をDCM(4回×20ml)で抽出した。有機相を塩化アンモニウム飽和溶液(20ml)、次いで水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発させた。次いで、化合物39が白色固体(1.02g、76%)として得られた。Rf=0.30(シリカ、CH2Cl2/MeOH90/10);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.72(s,2H),4.71(s,4H),4.68(s,1H),4.09(t,J=6.1Hz,2H),3.37−3.23(m,2H),2.77(s,2H),2.07−1.93(m,2H),1.43(s,9H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ166.5,161.2,156.3,105.6,79.4,65.7,64.4,37.6,29.4,28.5.
Organic&Biomolecular Chemistry、2012年、10巻、9183頁の論文に記載された手順に従って、化合物40を調製した。0℃のTHF/水(1:1、17ml)混合液中の化合物39(440mg、1.41mmol)の溶液に、撹拌しながら水酸化ナトリウム(338mg、8.45mmol)とTsCl(1.07g、5.64mmol)のTHF(23ml)溶液とを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでデカンテーションし、水相をDCM(10ml)で洗浄した。有機相をまとめて、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、蒸発乾固した。化合物40が白色粉末(841mg、96%)として得られた。Rf=0.40(シリカ、CH2Cl2/MeOH98/2);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.80(d,J=8.0Hz,4H),7.33(d,J=8.0Hz,4H),6.81(s,2H),4.98(s,4H),4.68(s,1H),4.03(t,J=6.0Hz,2H),3.36−3.23(m,2H),2.44(s,6H),2.06−1.91(m,2H),1.45(s,9H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ166.7,156.1,153.3,145.3,132.8,130.1,128.2,107.7,79.6,71.3,66.1,37.6,29.4,28.5,21.8.
化合物19(943mg、2.98mmol)の無水DMF(26ml)溶液に、アルゴン下で炭酸セシウム(1.01g、3.12mmol)および化合物40(844mg、1.36mmol)を添加した。反応混合物を室温で40時間撹拌し、ろ過し、蒸発乾固し、得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(100%CH2Cl2から90/10CH2Cl2/AcOEt)により精製して、化合物41を白色粉末(980mg、79%)として得た。Rf=0.58(シリカ、CH2Cl2/AcOEt90/10);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.11−8.04(m,2H),7.72−7.60(m,6H),6.76(s,2H),4.70(s,1H),4.60(s,4H),4.12(s,4H),4.02−3.92(m,2H),3.35−3.21(m,2H),2.03−1.87(m,2H),1.45(s,9H),1.35(s,18H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ167.4,166.6,157.2,155.9,147.9,133.58,133.55,131.8,130.9,124.1,107.6,82.3,79.4,65.7,53.2,49.1,37.5,29.2,28.4,27.8;LRMS(ESI+):C39H53N6O15S2[M+H]+,m/zの計算値909.30,実測値909.30.
ジノシル化化合物41(1.12g、1.23mmol)のMeCN(54ml)溶液に、撹拌しながら2−メルカプトエタノール(949μl、13.574mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(828μl、5.55mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでDCM(20ml)を添加し、混合物を水(2回×10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(95/5から90/10AcOEt/MeOH)により精製して、化合物42を黄色固体(523mg、79%)として得た。Rf=0.24(シリカ、AcOEt/MeOH90/10);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.73(s,2H),4.79−4−75(m,1H),4.04(t,J=6Hz,2H),3.84(s,4H),3.73(s,2H),3.34(s,4H),3.31−3.25(m,2H),2.00−1.92(m,2H),1.44(s,18H),1.42(s,9H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ171.4,166.1,160.5,156.0,106.7,81.2,79.3,65.5,54.5,51.2,37.6,29.3,28.4,28.1;MS(ESI+)C27H47N4O7[M+H]+,m/zの計算値539.3445,実測値539.3445.
化合物12(945mg、0.893mmol)のMeCN(447ml)溶液に、アルゴン下で化合物42(480mg、0.893mmol)、炭酸ナトリウム(947mg、8.93mmol)およびヨウ化ナトリウム(13mg、0.0893mmol)を添加した。懸濁液を還流下で65時間撹拌した。残渣をろ過し、減圧下で蒸発させ、アルミナカラムクロマトグラフィー(100%DCMから95/5DCM/MeOHまで1%ずつ変化)により精製した。次いで、遊離形態およびナトリウム錯体の形態の化合物の混合物に相当する回収画分を最少量のDCMに再溶解し、水で数回洗浄した。所望の化合物43が黄色粉末(690mg、62%)として得られた。Rf=0.33(アルミナ、DCM/MeOH97/3);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.40(d,J=8.8Hz,4H),7.24(d,J=1.5Hz,2H),7.20(d,J=1.5Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,4H),6.64(s,2H),4.71(s,1H),4.64(s,4H),4.01−3.96(m,2H),3.86−3.83(m,12H),3.81(s,6H),3.39(s,6H),3.17−3.08(m,2H),1.82−1.70(m,2H),1.48(s,9H),1.46(s,18H),1.41(s,9H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ170.5,168.9,166.2,158.5,158.1,155.9,133.4,131.7,123.2,122.9,115.6,114.7,107.9,92.6,86.6,81.2,81.1,79.0,65.8,65.1,60.1,59.8,59.6,58.31,58.28,52.3,37.5,29.6,28.4,28.2.MS(ESI+):m/z626.8[M+2H]2+,42%,645.8[M+K+H]2+,100%),1252.6([M+H]+,15%);HRMS(ESI+)C69H86N7O15[M+H]+,m/zの計算値1252.6182,実測値1252.6194;IR(cm−1):ν3425,2976,2931,2210,1758,1733,1596,1510,1367,1213,1158.
5mlの丸底フラスコ中で、化合物43(27.0mg、22μmol)をMeCN(1ml)に溶解させて、無色溶液を得た。反応混合物に、水(500μl)中で溶液状態の水酸化リチウム(2.66mg、109μmol)を一度に添加した。溶液を室温で30分間撹拌した。反応の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、反応は完了した。溶液を分取HPLC(グラジエントO)により直接精製し、所望の化合物であると同定された化合物44(22.9mg、86%)を得た。HRMS(ESI+):C67H82N7O15[M+H]+,m/zの計算値1224.5863,実測値1224.5867.UPLC−MS(グラジエントI)保持時間=3.87分
25mlの丸底フラスコ中で、化合物44(22.90mg、19μmol)をDMSO(1ml)に溶解させて、無色溶液を得た。反応混合物に、タウリン(11.82mg、94μmol)、DIPEA(22μl、131μmol)、次いでHATU(29.3mg、74.8μmol)を一度に添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、反応は完了した。溶液を分取HPLC(グラジエントK)により直接精製し、所望の化合物であると同定された化合物26a(27mg、70%)を得た。HRMS(ESI+):C71H93N9O19S2[M+2H]2+,m/zの計算値719.8009,実測値719.8011.UPLC−MS(グラジエントI)保持時間=3.22分
10mlの丸底フラスコ中で、化合物45a(18.9mg、13μmol)をTFA(200μL)に溶解させて、黄色溶液を得た。溶液を室温で30分間撹拌した。脱保護の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、脱保護は完了した。TFAを減圧下で除去した。残渣を50mM(pH7.4)HEPES緩衝液(6.2ml)に溶解させた。反応混合物に、撹拌しながら塩化ユウロピウム(III)六水和物(27.5mg、75μmol)を一度に添加した。溶液を室温で4日間撹拌した。反応の進行をUPLC−MS(グラジエントI)でモニターした。この後、反応は完了した。溶液を分取HPLC(グラジエントM)により直接精製し、所望の化合物であると同定された錯体C6a(0.89mg、5%)を得た。HRMS(ESI+):C54H58N9O17S2Eu[M+2H]2+,m/zの計算値660.6299,実測値660.6299.UPLC−MS(グラジエントI)、異性体1保持時間=1.5分および異性体2保持時間=1.55分
Claims (18)
- 下記式(I)の錯化剤。
各R1基は同一であり、−CO2H、−PO(OH)Rから選択され、Rは、フェニル、−SO3H基によって好ましくはオルトまたはパラ位が置換されたフェニル、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルから選択され、
A1、A2基は同一または異なり、式−L1−Eの基、下記式(II)または(II’)の基から選択され、
A3基は、式−O−L3−Gの基、下記式(II)、(II’)、(III)または(III’)の基から選択され、
Eは、上記錯化剤を水溶性にする基であり、−SO3H、−PO(OH)2、−CO2H、−N+Alk1Alk2Alk3、炭水化物残基、スルホベタイン、PEG基から選択され、
Gは反応性基であり、
Alk1、Alk2、Alk3は同一でも異なってもよく、(C1−C6)アルキルを表す] - A1およびA2が同一であり、式(II)の基であり、A3が式(III)の基であることを特徴とする、請求項1に記載の錯化剤。
- A1が式(II)の基であり、A2が−L1−E基であり、A3が式(III)の基であることを特徴とする、請求項1に記載の錯化剤。
- A1およびA2が同一であり、式(II)の基であり、A3が式−O−L3−Gの基であることを特徴とする、請求項1に記載の錯化剤。
- A1およびA2が同一であり、式−L1−Eの基であり、A3が式(III)の基であることを特徴とする、請求項1に記載の錯化剤。
- A1およびA2が同一であり、式(II’)の基であり、A3が式(III’)の基であることを特徴とする、請求項1に記載の錯化剤。
- A1が式(II’)の基であり、A2が−L1−E基であり、A3が式(III’)の基であることを特徴とする、請求項1に記載の錯化剤。
- A1およびA2が同一であり、式(II’)の基であり、A3が式−O−L3−Gの基であることを特徴とする、請求項1に記載の錯化剤。
- A1およびA2が同一であり、式−L1−Eの基であり、A3が式(III’)の基であることを特徴とする、請求項1に記載の錯化剤。
- 上記反応性基Gが、アクリルアミド、活性化アミン、活性化エステル、アルデヒド、ハロゲン化アルキル、無水物、アニリン、アジド、アジリジン、カルボン酸、ジアゾアルカン、ハロアセトアミド、ハロトリアジン、ジクロロトリアジン、ヒドラジン、イミドエステル、イソシアナート、イソチオシアナート、マレイミド、ハロゲン化スルホニル、チオール、ケトン、アミン、酸ハロゲン化物、スクシンイミジルエステル、ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、アジドニトロフェニル、アジドフェニル、グリオキサール、トリアジン、アセチレン基、および下記式の基:
から選択されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の錯化剤。 - 上記スペーサーアームL1、L2およびL3は、存在している場合、以下の基から選択されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の錯化剤。
・1つまたは複数の二重または三重結合を含んでいてもよい直鎖状または分枝状C1〜C20アルキレン基
・C5〜C8シクロアルキレン基またはC6〜C14アリーレン基
ただし、上記アルキレン、シクロアルキレンまたはアリーレン基は、酸素、窒素、硫黄、リンなどの1個もしくは複数のヘテロ原子または1個もしくは複数のカルバモイルもしくはカルボキサミド基を含んでいてもよく、上記アルキレン、シクロアルキレンまたはアリーレン基は、C1〜C8アルキル、C6〜C14アリール、スルホナートまたはオキソ基によって置換されていてもよい
・下記式の二価の基から選択される基
- 上記−L3−G基は、存在する場合、カルボン酸、アミン、好ましくは脂肪族アミン、スクシンイミジルエステル、ハロアセトアミド、ヒドラジン、イソチオシアナート、マレイミド基から選択される反応性基Gと、1〜5個の炭素原子を含むアルキレン基からなるスペーサーアームL3とからなることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の錯化剤。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の錯化剤と、Eu3+、Sm3+、Tb3+から選択されるランタニドとを含む蛍光性ランタニド錯体。
- 請求項16または17に記載のランタニド錯体を所望の分子と接触させることによって得られる所望の分子の蛍光性コンジュゲートであって、上記錯体が反応性基Gを含む、蛍光性コンジュゲート。
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