JP2019172999A - マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の製造方法 - Google Patents

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昭英 小野澤
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宏樹 吉岡
昌樹 神谷
Masaki Kamiya
昌樹 神谷
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Abstract

【課題】高純度なマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体を工業的に収率良く製造できる製造方法の提供。【解決手段】工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）の順で実施する、特定の構造を有するマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の製造方法。（Ａ）：奇数個の水酸基を有する多価アルコールの１位の水酸基のみを残し、それ以外の偶数個の水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護する。（Ｂ）：得られた化合物２分子と特定の二官能化合物をエーテル化反応により連結する。（Ｃ）：得られた化合物の末端の環状ベンジリデンアセタール構造を脱保護し、８個又は１２個の水酸基を出じさせる。（Ｄ）：得られた化合物のそれぞれの水酸基へ、エチレンオキシドを３〜６００モル重合し、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体を得る。（Ｅ）：得られたマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基を官能基化する。【選択図】なし

Description

本発明は、分子量分布の狭いマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の製造方法に関するものである。
ドラックデリバリーシステム(DDS)は、理想的な薬剤の投与形態として様々な疾患に対する治療応用が進められている。中でも、ポリエチレングリコールによって薬剤を修飾することにより、血中滞留性を向上させる開発は幅広く為されており、インターフェロンやGCSFといったサイトカインをポリエチレングリコール修飾した薬剤も上市されている。これまで、ポリエチレングリコール誘導体においては、ポリエチレングリコールの末端に反応性官能基を1個有するタイプの誘導体が一般的であったが、近年では、1分子中に複数の官能基が導入されたマルチアーム型ポリエチレングリコールが用いられるようになっている。このマルチアーム型ポリエチレングリコールは薬物との反応点が複数あるため、単位重量当たりの薬物の投与量を増やすことができるといった利点が挙げられる。しかし、ポリエチレングリコール誘導体が官能基数の異なるものを含む場合は、1分子のポリエチレングリコールに修飾された薬剤の数が異なるものが含まれるため、医薬品として均一でないという問題点が生じる。
また、ポリエチレングリコールの水溶性の高さと生体適合性を活かし、ポリエチレングリコールと他の分子とを組み合わせた水膨潤性のポリエチレングリコールハイドロゲルの開発も進んでいる。ポリエチレングリコールハイドロゲルは、接着・止血剤、癒着防止剤、薬物徐放用担体、再生医療材料など、バイオ・医療分野において様々な応用が検討されている。このハイドロゲル用途のポリエチレングリコールとしても、他の分子と架橋構造を形成するためにより多い反応点を持つマルチアーム型が有用であり、特にハイドロゲルを薬物徐放用担体や再生医療材料として用いる場合は、薬物や細胞の成長因子であるタンパク質のゲルからの透過や拡散速度を厳密に制御するために、より分子量分布の狭い品質が望まれている。
マルチアーム型ポリエチレングリコールの原料としては、希望の官能基数に応じた多価アルコールを使用することが一般的である。例えば、3-アーム型はグリセリン等、4-アーム型はペンタエリスリトール等を原料としてエチレンオキサイドを開環重合しており、これらの低分子原料は不純物をほとんど含有していないため、比較的分子量分布が狭い高品質のポリエチレングリコールの生成が可能である。一方、6-アームや8-アーム型のポリエチレングリコールは、テトラグリセリンやヘキサグリセリンのようなポリグリセロールを低分子原料としたものが知られている。これらのポリグリセロールは通常、複数の重合度や異性体を含む混合物であるが、極性の高さから単一の成分に精製することが困難なため、エチレンオキサイドが付加すると、分子量分布の広い低品質のマルチアーム型ポリエチレングリコールが生成してしまう。そのため、より多分岐型においても分子量分布の狭いマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の製造方法が必要である。
そのような高純度な８-アーム型ポリエチレングリコール誘導体として、特許文献１には、狭い分子量分布を有するマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体に関する記載がある。この文献に記載されているマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の製造方法では、エチレンオキサイドを付加する低分子化合物は、キシリトールやボレミトール等の多価アルコールの水酸基をイソプロピリデンアセタール化にて保護した化合物を原料としている。しかし、特許文献１には明記はないが、このような多価アルコールの水酸基をイソプロピリデンアセタール化する場合、一般的に異性体が副生するため、特許文献２においては、蒸留やカラムクロマトグラフィーなどによる精製にて異性体の除去を行っている。このように、多価アルコールの水酸基をイソプロピリデンアセタール化する方法では、異性体が副生し、それを除去するためには多段階の精製工程が必要であり、歩留まりが大きく低下する。そのため工業的な生産には更なる改良が必要である。
非特許文献１にはキシリトールのベンジリデンアセタール化による保護に関する記載がある。キシリトールのベンジリデンアセタール化による保護においては、イソプロピリデンアセタール化にて発生する異性体が副生せず、１位の水酸基を残し、他の水酸基を保護することができる。しかし、文献にはキシリトールの保護のみに関して記載されており、保護体を原料にマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体を合成するような反応に関する記載はない。さらにいうと、ベンジリデンアセタール化されたキシリトールの溶解性は極めて低く、水にも有機溶剤にもほとんど溶解しないため、効率よく１位の水酸基を反応で変換することは非常に困難である。
Arthur T. Ness, Raymond M. Hann, C. S. Hudson, J. Am. Chem. Soc., 75,132-134 (1953)
特開２０１３−２２７５４３号公報 特開２０１２−２１４７４７号公報
本発明の課題は、DDSやバイオ・医療分野における素材用途に適した、分子量分布の狭い高純度なマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体を工業的に収率良く製造できる製法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記の構成からなるマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の製造方法を確立した。
即ち、本発明は以下の通りである。
（１） 下記工程（Ａ）、工程（Ｂ）、工程（Ｃ）、工程（Ｄ）、工程（Ｅ）をこの順で実施することを特徴とする、下式（１）で示されるマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の製造方法。

Figure 2019172999
（式（１）中、
Lは炭素数３〜８の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数６〜１２の置換又は無置換アリーレン基および炭素数６〜１２のシクロアルキレン基からなる群より選択される基を示し、
kは1または2を示し、
nはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは3〜600の間の整数を示し、
Xは単結合、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、2級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合を鎖中または末端に有していてもよいアルキレン基を示し、
Yは化学反応可能な官能基を示す）

工程（Ａ）：
奇数個の水酸基を有する多価アルコールの１位の水酸基のみを残し、１位の水酸基以外の偶数個の水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護する工程

工程（Ｂ）：
前記工程（Ａ）で得られた化合物を２分子と下記式（２）で示される化合物をエーテル化反応により連結する工程

Figure 2019172999
（式（２）中、
Lは炭素数３〜８の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数６〜１２の置換又は無置換アリーレン基および炭素数６〜１２のシクロアルキレン基からなる群より選択される基を示し、
Aは塩素、臭素、またはヨウ素から選ばれるハロゲン原子、またはスルホン系脱離基を示す。）

工程（Ｃ）：
前記工程（Ｂ）で得られた化合物の末端の環状ベンジリデンアセタール構造を脱保護する工程であって、k＝１の場合は８個の水酸基を生じさせ、k＝２の場合は１２個の水酸基を出じさせる工程

工程（Ｄ）：
前記工程（Ｃ）で得られた化合物のそれぞれの水酸基へ、エチレンオキシドを３〜６００モル重合し、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体を得る工程

工程（Ｅ）：
前記工程（Ｄ）で得られたマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基を官能基化する工程
（２） 前記工程（Ａ）を、酸性溶液を溶媒として実施することを特徴とする、（１）の方法。
（３） 前記工程（Ｂ）で得られた化合物を再結晶にて精製することを特徴とする、（１）の方法。
（４） 前記工程（Ｃ）を酸性条件にて行うことを特徴とする、（１）の方法。
本発明は、DDSに限らず、新しいバイオ・医療分野における素材用途に適したマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の新規な製造方法である。この製造方法では、原料であるキシリトールやボレミトール等の多価アルコールの1位の水酸基を残したまま、偶数個の水酸基を効率的にベンジリデンアセタール化で保護することができる。その保護体をリンカーで結合した化合物は非常に結晶性が高いため、従来のイソプロピリデン保護体経由と比較して、特定の精製を必要とすることなく再結晶のみで精製できる。その後、ベンジリデンアセタールを外すことで、異なる官能基数を持つ不純物がほとんどない低分子原料ができる。また、低分子原料にエチレンオキシドを重合させることで、高い純度のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体得ることが可能である。そして、得られたポリオキシエチレン鎖の末端の水酸基を官能基化し、複数の薬剤を効果的に修飾することが可能であり、ハイドロゲルとしても使用できるマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体を得ることができる。
本発明に係るマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体は、下式（１）で示される。
Figure 2019172999
本発明の式（１）におけるLは炭素数３〜８の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数６〜１２の置換又は無置換アリーレン基、炭素数６〜１２のシクロアルキレン基から選択される基を示す。
アルキレン基としては、炭素数３〜８のアルキレン基が挙げられ、その具体例としては、例えば、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、s-ブチレン基、t-ブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基などが挙げられる。また、アリーレン基としては、炭素数６〜１２の置換または無置換のアリーレン基であり、例えばフェニレン基、ナフチレン基、アントリレン基などが挙げられる。また、シクロアルキレン基としては炭素数６〜１２のシクロアルキレン基が挙げられ、その具体例としては、例えば、シクロへキシレン基、シクロヘプチレン基、シクロオクチレン基、シクロノニレン基、シクロデシレン基などが挙げられる。Lの炭素数が３より小さい場合は疎水基としての効果が出ないため、エチレンオキサイドを付加する際に有機溶剤に分散せず、分子量分布が広くなる恐れがある。また、Lの炭素数が12より大きい場合は分子の界面活性能が増大するため、医薬品修飾剤への応用を考えた場合に、期待される性能が発揮されない恐れがある。Lとして好ましくはプロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、s-ブチレン基、t-ブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基であり、より好ましくはn-ブチレン基である。
式（１）中のkは1または2を示し、好ましくは1である。kが１の場合はキシリトール構造、kが２の場合はボレミトール構造である。
式（１）中のｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは通常３〜６００、好ましくは５〜３００、さらに好ましくは１２〜２５０である。好適に用いられる式（１）の化合物の分子量は、１５００〜１６００００、好ましくは４０００〜１４００００である。
Xは、ポリオキシエチレン基と反応性官能基Yとの間のリンカーである。当該リンカーは存在しない場合もあり、その場合は単結合と定義される。これらは共有結合であれば特に制限は無く、リンカーとして通常用いられる結合であればいずれでもよいが、好ましくはアルキレン基単独、またはエーテル結合、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、カーボネート結合、2級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有するアルキレン基が挙げられる。アルキレン基の炭素数は、好ましくは1〜12である。
アルキレン基の好ましい例としては、(x1)のような構造が挙げられる。エーテル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(x2)のような構造が挙げられる。エステル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(x3)のような構造が挙げられる。ウレタン結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(x4)のような構造が挙げられる。アミド結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(x5)のような構造が挙げられる。カーボネート結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(x6)のような構造が挙げられる。2級アミノ基を有するアルキレン基の好ましい例としては、(x7)のような構造が挙げられる。ウレア結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(x8)のような構造が挙げられる。チオエーテル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(x9)のような構造が挙げられる。チオエステル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(x10)のような構造が挙げられる。
Figure 2019172999
各式において、sは0〜12の整数である。sの範囲は、0〜12であり、例えばタンパク質内部のような疎水性環境で結合させたい場合は、sは大きい方が好ましく、親水性環境で結合させたい場合は、sは小さい方が好ましい。 (x5)、（x6）、(x7)、(x8)、(x9)、(x10)におけるsは同一であっても異なっていても良い。
Yは、化学反応可能な官能基を示し、水酸基、アミノ基、メルカプト基、アルデヒド、カルボキシル基、三重結合またはアジド基と反応して他の物質と化学結合を形成することが可能な官能基であることが好ましい。例えば、J. Milton Harris著 “POLY(ETYLENE GLYCOL) CHEMISTRY”や、Greg T. Hermanson著“Bioconjugate Techniques
second edition”(2008)や、Francesco M. Veronese著“Pegylated Protein Drug:basic Science and Clinical
Application”(2009)などに記載されている官能基が挙げられる。
更に具体的には、カルボン酸、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、アミン、オキシアミン、ヒドラジド、アジド、不飽和結合、チオール、ジチオピリジン、スルホン、マレイミド、ビニルスルホン、α―ヨードアセチル、アクリレート、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド)などを含む官能基が挙げられる。
Ｙとして、好ましくは下記に示される基である。
Figure 2019172999
（式中、Rは炭素数1〜10のフッ素原子を含んでも良い炭化水素基を示す。）
本発明の化合物と他の物質との反応における、好ましい実施形態においては、Ｙは、下記の群（i）、群（ii）、群（iii）、群（iv）、群（v）、群（vi）で示される基である。
群（i）： 他の物質の水酸基と反応可能な官能基
前記の(a), (b),
(c), (m)
群（ii）： 他の物質のアミノ基と反応可能な官能基
前記の(a),
(b), (c), (d), (e), (m), (n)
群（iii）： 他の物質のメルカプト基と反応可能な官能基
前記の(a),
(b), (c), (d), (e), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p)
群（iv）： 他の物質のアルデヒド、またはカルボキシル基と反応可能な官能基
前記の(f), (g),
(h), (k)
群（v）： 他の物質の三重結合と反応可能な官能基
前記の(f), (g),
(h), (i), (k)
群（vi）： 他の物質のアジド基と反応可能な官能基
前記の(j)
本発明のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体は、例えば次のように工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）の順で行うことで製造することができる。
工程（Ａ）は、奇数個の水酸基を有する多価アルコールの１位の水酸基のみを残し、偶数個の水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護する工程である。
工程（Ｂ）は、工程（Ａ）で得られた化合物の２分子と下記式（２）で示される化合物をリンカーとしてエーテル化反応により結合する工程である。
Figure 2019172999
（式（２）中、Lは炭素数３〜８の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数６〜１２の置換又は無置換アリーレン基および炭素数６〜１２のシクロアルキレン基からなる群より選択される基を示し、Aは塩素、臭素、またはヨウ素から選ばれるハロゲン原子、またはスルホン系脱離基を示す。）
工程（Ｃ）は、工程（Ｂ）で得られた化合物の末端の環状ベンジリデンアセタール構造を脱保護する工程であって、k＝１の場合は８個の水酸基を生じさせ、k＝２の場合は１２個の水酸基を生じさせる工程である。
工程（Ｄ）は、工程（Ｃ）で得られた化合物のそれぞれの水酸基へ、エチレンオキシドを３〜６００モル重合し、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体を得る工程である。
工程（Ｅ）は、工程（Ｄ）で得られたマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基を官能基化する工程である。
上記の工程（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）（Ｄ）（Ｅ）を行うことで、式（１）で表される前記ポリオキシエチレン誘導体（１）が製造される。
以下に、かかるマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体（１）の製造方法の好適な具体例をさらに説明するが、k＝１と、k＝２のどちらの場合においても、同様の製法にて製造することができるため、k＝１の誘導体、すなわち、以下の式（３）で表されるマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体（マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体（３））について説明を行う。
Figure 2019172999
（式（３）中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、nは前記と同義である。）
マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体（３）は、次のような工程（Ａ）、工程（Ｂ）、工程（Ｃ）、工程（Ｄ）、工程（Ｅ）をこの順で実施することで製造することができる。
工程（Ａ）は、５個の水酸基を有するキシリトールの１位の水酸基のみを残し、４個の水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護する工程である。この工程では、高純度の２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールを得ることができる。３位の水酸基を残した異性体である、１，２，４，５−ジベンジリデンキシリトールは、工程（Ａ）で生成することはない。
アセタール化の方法としては、PROTECTIVE GROUPS IN
ORGANIC SYNTHESIS(THEODORA W.GREENE et al)等に記載があるような一般的な水酸基の保護法であれば特に制限はないが、具体的には、硫酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物などの酸触媒存在下、キシリトールにベンズアルデヒドを反応させることにより、２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールを得ることができる。
酸の使用量は、キシリトールに対して５×１０−６〜５×１０−３当量が好ましく、５×１０−５〜５×１０−４当量がより好ましい。
また、キシリトールを溶解させるために、酸を溶媒として大量に使用しても良く、その場合は、キシリトールに対して、５〜１００重量倍が好ましく、１０〜５０重量倍がより好ましい。酸の種類としては、硫酸、塩酸、リン酸であり、好ましくは硫酸、塩酸であり、より好ましくは硫酸である。
ベンズアルデヒドの使用量は、キシリトールに対して２．０〜５．０当量が好ましく、２．５〜４．０当量がより好ましい。
当該反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの溶媒を用いることができ、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、通常０〜６０℃、好ましくは、１０〜５０℃である。反応時間は、３〜２４時間が好ましい。反応時間が短いと反応が不十分となる。
反応で、アセタール化されなかったキシリトールや不純物などは、除去することが好ましい。反応で生成した２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールは、反応液中で結晶化するため、ろ過するだけで精製することができる。得られた結晶はあらゆる溶剤に対して溶解性が低いので、さらに純度を上げる方法として、結晶を溶媒に懸濁させて撹拌し、ろ過を繰り返すことで、不純物を除去することができる。この懸濁洗浄に用いる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、THF（テトラヒドロフラン）、アセトニトリルなどの溶媒が好ましく、これらの混合液を使用しても良い。 洗浄温度は、通常０〜６０℃、好ましくは、１０〜５０℃である。撹拌時間は、１０分〜３時間が好ましい。撹拌時間が短いと精製が不十分となる。
工程（Ｂ）は、特に制限されないが、好ましくは２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトール２分子と前記化合物（２）をウィリアムソン反応によるエーテル化工程である。
当該反応の前記化合物（２）においてAは、脱離基であればよく、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、または、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基のようなスルホン系脱離基等が挙げられる。エーテル化の塩基としては、アルカリ金属アルコキシド塩を形成させればよく、t-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属ナトリウム、ヘキサメチルジシラザン、炭酸カリウム等が挙げられる。Lは炭素数３〜８の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数６〜１２の置換又は無置換アリーレン基、炭素数６〜１２のシクロアルキレン基から選択される基を示す。アルキレン基としては、炭素数３〜８のアルキレン基が挙げられ、その具体例としては、例えば、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、s-ブチレン基、t-ブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基などが挙げられる。また、アリーレン基としては、炭素数６〜１２の置換または無置換のアリーレン基であり、例えばフェニレン基、ナフチレン基、アントリレン基などが挙げられる。また、シクロアルキレン基としては炭素数６〜１２のシクロアルキレン基が挙げられ、その具体例としては、例えば、シクロへキシレン基、シクロヘプチレン基、シクロオクチレン基、シクロノニレン基、シクロデシレン基などが挙げられる。Lの炭素数が３より小さい場合は疎水基としての効果が出ないため、エチレンオキサイドを付加する際に有機溶剤に分散せず、分子量分布が広くなる恐れがある。また、Lの炭素数が12より大きい場合は分子の界面活性能が増大するため、医薬品修飾剤への応用を考えた場合に、期待される性能が発揮されない恐れがある。Lとして好ましくはプロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、s-ブチレン基、t-ブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基であり、より好ましくはn-ブチレン基である。反応溶媒は、非プロトン性溶剤であれば特に制限はなく、テトラヒドロフラン，ジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなどが挙げられるが、より好ましくはトルエン、ジメチルホルムアミドである。
この反応で得られた結晶は再結晶により精製することができる。再結晶に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒を用いることができ、好ましくはジメチルホルムアミドである。
再結晶に用いる溶媒の量としては、化合物（２）に対して、9〜30重量倍が好ましく、１８〜２６重量倍がより好ましい。再結晶の温度は、-10℃〜20℃であり、好ましくは0℃〜１０℃である。温度が２０℃を超えると結晶の生成が不十分となり、歩留まりが低下する恐れがある。また、再結晶の時間は1時間以上が好ましい。時間が1時間未満であると不純物の除去が不十分になる恐れがある。
工程（Ｃ）は、工程（Ｂ）のエーテル化にて得られた化合物の末端の環状ベンジリデンアセタール構造の脱保護工程である。
環状アセタールの脱保護の方法としては、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(THEODORA W.GREENE et al)等に記載があるような一般的な脱保護法であれば特に制限はないが、具体的には、酸触媒存在下、脱保護することができる。酸触媒は酢酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、リン酸、トリフルオロ酢酸であり、より好ましくはトリフルオロ酢酸である。
酸の使用量は、工程（Ｂ）で得られた化合物に対して０．０５〜２重量倍が好ましく、０．１〜１重量倍がより好ましい。脱保護反応に使用する溶媒については、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドであり、水あるいはメタノールが好ましい。溶媒の使用量は、工程（Ｂ）で得られた化合物の１〜５０重量倍、好ましくは２〜３５重量倍、さらに好ましくは５〜２０重量倍である。
反応時間は、１〜２４時間が好ましい。１時間より短いと脱保護反応が不十分となる。反応温度は、通常０〜６０℃、好ましくは、１０〜４０℃である。
工程（Ｄ）は、前記の環状アセタール構造の脱保護により新たに生成したヒドロキシル基を有する化合物へのエチレンオキサイドの付加重合工程である。特に制限されないが、好ましくは、以下の工程（Ｄ１）、次いで工程（Ｄ２）を経ることで製造することができる。
工程（Ｄ１）は、前記の脱保護した化合物に対し、アルカリ触媒を好ましくは50モル％〜250モル％含む水溶液に溶解後、有機溶剤を加えて好ましくは50〜130℃で共沸脱水を行う工程である。
工程（Ｄ２）は、前記の脱保護した化合物に対し、有機溶剤存在下でエチレンオキサイドを好ましくは50〜130℃で反応させ、末端が水酸基であるマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体を得る工程
工程（Ｄ１）におけるアルカリ触媒としては、特に制限はないが、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられる。アルカリ触媒を溶解させる溶媒としては、水の他にメタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒を用いることができる。アルカリ触媒の濃度については、前記の脱保護した化合物に対して50モル％〜250モル％が好ましい。50モル％未満だとエチレンオキサイドの重合反応速度が遅くなり、熱履歴が増して末端ビニルエーテル体等の不純物が生じるため、50モル％以上とすることが高品質の高分子量体を製造する上で有利である。触媒が250モル％を超えると、アルコラート化反応の際に反応液の粘性が高まり、あるいは固化してしまい、攪拌効率が低下し、アルコラート化が促進されない傾向がある。
共沸脱水用の有機溶剤には、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒であれば特に制限はないが、沸点が水と近似しているトルエンが好ましい。共沸温度としては、50〜130℃が好ましい。温度が50℃より低いと反応液の粘性が高まり、水分が残存する傾向がある。水分の残存は、水分由来のポリエチレングリコール化合物を生成させるため、分子量分布が広がり、品質が低下する恐れがある。また130℃より高いと、縮合反応が起きる恐れがある。水分の残存がある場合は、繰り返し共沸脱水を繰り返し行うのが好ましい。
工程（Ｄ２）は有機溶媒中で行われる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒であれば特に制限はないが、反応後に晶析及び真空乾燥により容易に除けるトルエンが好ましい。反応時間については、1〜24時間が好ましい。1時間より短いと触媒が完全に溶解しない恐れがある。24時間より長いと、前述の分解反応が起きる恐れがある。
反応温度については、50〜130℃が好ましい。50℃より低いと、重合反応の速度が遅く、熱履歴が増すことで、末端が水酸基であるマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の品質が低下する傾向がある。また、130℃より高いと、重合中に末端のビニルエーテル化等の副反応が起き、末端が水酸基であるマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の品質が低下する傾向がある。重合中、分子量が大きくなるにつれ、反応液の粘度が上がるため、適宜非プロトン性溶剤、好ましくはトルエンを加えても良い。
工程（Ｄ２）は、複数回繰り返し行っても良い。その場合は、反応容器に残った反応混合物にエチレンオキサイドを加えて上記条件と同様に行うことができる。繰返し回数を調整することにより、平均付加モル数nを調整することができる。
本発明の式（3）の化合物は、ゲル浸透クロマトグラフィーを行った際、溶出開始点から溶出終了点までの多分散度Mw/Mnが、
Mw/Mn≦1.05
なる関係を満足する。より好ましくは
Mw/Mn≦1.03
を満足する場合である。
Mw/Mn＞1.05である場合、アーム数の異なるポリエチレングリコールを含有していたり、エチレンオキサイド付加が均一に起こっていなかったりすることにより、分子量分布の広い化合物であることを意味する。これは、生体関連物質と結合させる場合、ポリエチレングリコール１分子中の生体関連物質の修飾数が異なるため、また、薬物徐放用担体や再生医療材料のハイドロゲルの原料として用いた場合、物質の透過や拡散速度の厳密な制御が困難になるため、医薬品及び生体材料として副作用を引き起こすおそれがある。
工程（Ｅ）は、工程（Ｄ）で得られたマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基を官能基化する工程である。
以下、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基への官能基導入方法を詳細に説明する。以下の記載において、官能基Ｙが(a)〜(p)である式（３）の化合物を、それぞれ、(a)体…(p)体、又は官能基名を付して「アミン体（f）」等と表記することがある。
[Ｙが（d）または（m）である化合物（３）の製造方法]
p-ニトロフェニルカーボネート体（d）またはスルホネート体（m）は、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基をトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t-ブチル-メチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と下記一般式（d1)、(m1)で示される化合物のいずれかと反応させることで得ることができる。また、上記有機塩基、無機塩基は用いなくとも良い。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。(d1)、(m1)におけるWは塩素、臭素、ヨウ素より選択されるハロゲン原子であり、好ましくは塩素である。一般式(d1)、(m1)で示される化合物の使用割合は、特に制限はないが、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルの範囲で反応させるのが好ましい。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
Figure 2019172999
（Ｗは塩素、臭素、ヨウ素より選択されるハロゲン原子を示す。Rは炭素数1〜10のフッ素原子を含んでも良い炭化水素基を示す。）
[Ｙが（o）である化合物（３）の製造方法]
ジビニルスルホン体（o）はマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基をトルエンなどの非プロトン性溶媒中、塩基触媒下でジビニルスルホンを反応させることで得ることができる。塩基触媒としては、無機塩基、有機塩基いずれでも良く、特に制限はないが、例えばt-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属ナトリウム、ヘキサメチルジシラザン、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基触媒の使用割合は特に制限はないが、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して0.1〜50モルの範囲で用いるのが好ましい。ジビニルスルホンの使用割合に特に制限はないが、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して等モル以上が好ましく、ダイマーの副生を防止するため、10当量以上の過剰量を用いるのが好ましい。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜40℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
[Ｙが（a）である化合物（３）の製造方法]
カルボキシル体（a）は上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中でマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基や後述するアミン体（f）を無水コハク酸や無水グルタル酸等のジカルボン酸無水物と反応させることで得ることができる。ジカルボン酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。
反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合はマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して0.1〜50質量％が好ましく、さらに好ましくは0.5〜20質量％である。このようにして生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
また、カルボキシル体（a）は上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中でマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基を、６-ブロモヘキサン酸エチルや７-ブロモヘプタン酸エチル等のハロゲン置換カルボン酸エステルと反応させることで得ることができる。ハロゲン置換カルボン酸エステルの使用割合は、特に制限はないが、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜30モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合はマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して0.1〜500質量％が好ましく、さらに好ましくは0.5〜300質量％である。エーテル化後、有機塩基の場合は水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水溶液を、無機塩基の場合は、水を追加してエステルの加水分解を行う。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜100℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。反応後、塩酸や硫酸等で中和を行う。このようにして化合物は、前述の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
[Ｙが（b）である化合物（３）の製造方法]
コハク酸イミド体（b）は上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中でカルボキシル体（a）を、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、EDC（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）等の縮合剤存在下、N−ヒドロキシコハク酸イミドと縮合反応させることで得ることができる。縮合剤としては特に制限は無いが、好ましくはDCCである。DCCの使用割合はカルボキシル基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。N−ヒドロキシコハク酸イミドの使用割合はカルボキシル基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
[Ｙが(c)である化合物(３)の製造方法]
コハク酸イミドカーボネート体（c）はマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基と上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基とN,N’−ジスクシンイミドカーボネートと反応させることで得ることができる。また、上記有機塩基、無機塩基は用いなくとも良い。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。N,N’−ジスクシンイミドカーボネートの使用割合はマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
[Ｙが(f)である化合物(３)の製造方法]
アミン体（f）はマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に、水、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒とし、アクリロニトリル等を付加させてニトリル体を得たあと、オートクレーブ中でニッケルやパラジウム触媒下でニトリル基の水添反応を行うことで得ることができる。ニトリル体を得る際の無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して0.01〜50質量％が好ましい。アクリロニトリル等の使用割合は、特に制限はないが、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルの範囲である。また、アクリロニトリルを溶媒として用いても良い。反応温度としては、−50〜100℃が好ましく、更に好ましくは、−20〜60℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。続くニトリル体の水添反応における反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限は無いが、好ましくはトルエンである。ニッケル、もしくはパラジウム触媒の使用割合は、特に制限は無いが、ニトリル体に対して0.05〜30質量％であり、好ましくは0.5〜20質量％である。反応温度は20〜200℃が好ましく、更に好ましくは、50〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。水素圧は2〜10MPaが好ましく、更に好ましくは3〜8ＭＰａである。また、2量化を防ぐために反応系中にアンモニアを加えてもよい。アンモニアを加える場合のアンモニア圧は特に制限はないが、0.1〜10MPaであり、更に好ましくは0.3〜2MPaである。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
また、アミン体(f)は、スルホネート体(m)をアンモニア水と反応させることでも得ることができる。反応は、アンモニア水中で行い、アンモニアの濃度は特に制限は無いが、好ましくは10〜40質量％の範囲である。アンモニア水の使用割合は、スルホネート体(m)の質量に対して1〜300倍であるのが好ましい。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜72時間が好ましく、更に好ましくは1〜36時間である。
また、アミン体(f)は、オートクレーブ中、スルホネート体(m)をアンモニアと反応させても得ることができる。反応溶剤については、特に制限はないが、好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。アンモニア量はスルホネート体(m)に対して10〜300質量％が好ましく、更に好ましくは20〜200質量％である。反応温度としては、50〜200℃が好ましく、80〜150℃が更に好ましい。反応時間については、10分〜24時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、アミン体(f)は非プロトン性溶媒中、光延反応を用いてマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基とフタルイミドを結合させ、1級アミンで脱保護することで得ることもできる。光延反応の反応条件は特に制限は無いが、反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。また、トリフェニルホスフィン及びアゾカルボン酸エステルの使用割合は、特に制限はないが、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して等モル以上、好ましくは等モル〜50モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、10〜50℃である。反応時間は10分〜72時間が好ましく、更に好ましくは30分〜6時間である。
脱保護については、用いる1級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、エチレンジアミン等が挙げられる。当然、これらの1級アミンを溶媒として用いても良い。1級アミンの使用割合は特に制限はないが、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して等モル以上、好ましくは等モル〜500モル使用するのが好ましい。反応溶媒としては特に制限は無いが、メタノールが好ましい。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜72時間が好ましく、更に好ましくは1〜10時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
[Ｙが(g)である化合物(３)の製造方法]
オキシアミン体(g)は活性カーボネート体(c)または(d)を、トリエチルアミンやピリジン等の塩基触媒存在下、下記一般式で示される化合物(g1)と反応させることで、オキシフタルイミド体に変換し、1級アミン存在下で脱フタルイミド化させることで得ることができる。オキシフタルイミド化の反応溶媒は、無溶媒もしくは極性溶剤であれば特に制限はないが、好ましくはジメチルホルムアミドである。塩基触媒の使用割合は、特に制限はないが、活性カーボネート基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜20モルの範囲である。化合物(g1)の使用割合は、活性カーボネート基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜20モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めても良い。
脱フタルイミド化の反応溶媒には特に制限はないが、メタノールが好ましい。用いる1級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、エチレンジアミン等が挙げられる。当然、これらの1級アミンを溶媒として用いても良い。1級アミン存在下の使用割合は、特に制限はないが、活性カーボネート基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルの範囲である。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
Figure 2019172999

（Qは炭素数１〜７の直鎖のアルキレン基を示す。）
[Ｙが(n)である化合物(３)の製造方法]
マレイミド体(n)は、アミン体(f)を上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、無水マレイン酸と反応させてマレアミド体を得たあと、無水酢酸及び酢酸ナトリウムを触媒として、閉環反応させることで得ることができる。マレアミド化反応における無水マレイン酸の使用割合は、特に制限はないが、アミノ基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜120℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めても良い。
続く閉環反応における反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性溶媒又は無水酢酸が好ましい。酢酸ナトリウムの使用割合は、特に制限はないが、マレアミド基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、マレイミド体(n)は上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で下記一般式で表される化合物(n1)と、アミン体(f)を反応させることでも得ることができる。(n1)の使用割合はアミノ基(f)の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。反応時は遮光してもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
Figure 2019172999

（Ｑは炭素数１〜７の直鎖のアルキレン基を示す。）
[Ｙが(e)である化合物(３)の製造方法]
アルデヒド体(e)はスルホネート体(m)を上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で、下記一般式で示される化合物(e1)と反応させてアセタール体を得た後、酸性条件にて加水分解を行うことで得ることができる。(e1)の使用割合はスルホネート基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルである。(e1)は相当するアルコールから、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム-t-ブトキシド等を用いて調製することができる。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。
また、化合物(e2)を用いる場合は、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基を上述の方法でアルコラートとした後、非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、(e2)をマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基に対して等モル以上、好ましくは等モル〜100モルの割合で反応を行うことでアセタール体を得ることができる。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、特に好ましくは30分〜24時間である。
また、化合物(e3)を用いる場合は、カルボキシル体(a)、コハク酸イミド体(b)、もしくは活性カーボネート体(c)、(d)と(e3)を反応させることでアセタール体を得ることができる。 (e3)との反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくは非プロトン性溶媒中で行う。
(e3)の使用割合は、カルボキシル基、コハク酸イミド基、もしくは活性カーボネート基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜10モルである。反応温度としては、-30〜200℃が好ましく、更に好ましくは、0〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。カルボキシル体(a)を用いる場合は、適宜DCC、EDC等の縮合剤を用いても良い。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めても良い。
続くアルデヒド化反応は、アセタール体を0.1〜50％の水溶液とし、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてpH1〜4に調整した水溶液中で加水分解させて得ることができる。反応温度としては、-20〜100℃が好ましく、更に好ましくは、0〜80℃である。反応時間は10分〜24時間が好ましく、更に好ましくは30分〜10時間である。反応は遮光して行っても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
Figure 2019172999
（式中、R2、R3は炭素数1〜3の炭化水素基であり、それぞれ同一であっても、異なっていても良い。また相互に環を形成していても良い。Mはナトリウムもしくはカリウムであり、Aは塩素、臭素、またはヨウ素から選ばれるハロゲン原子、またはスルホン系保護基であり、tは1〜12の整数である。）
[Ｙが(k)である化合物(３)の製造方法]
メルカプト体(k)は、スルホネート体(m)とチオウレア等のチア化剤と反応させてチアゾリウム塩とした後、引き続くアルカリ性条件での加水分解を行うことで得ることができる。チア化反応は水、アセトニトリルまたはメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール溶媒中もしくは無溶媒中で行う。チア化剤の使用割合は、スルホネート基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから50モルの範囲である。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。続く加水分解は、チアゾリウム塩体の0.1〜50％の水溶液とし、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等のアルカリにてpH10〜14に調整した水溶液中で加水分解させて得ることができる。反応温度としては、-20〜100℃が好ましく、更に好ましくは、0〜80℃である。反応時間は10分〜24時間が好ましく、更に好ましくは30分〜10時間である。反応は遮光して行っても良い。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
また、メルカプト体(k)は上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中でスルホネート体(m)を下記一般式で示される化合物(k1)と反応させ、1級アミンにて分解させることでも得ることができる。(k1)の使用割合は、スルホネート基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから50モルの範囲である。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。続く1級アミンによるアルカリ分解は、非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。用いる1級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、エチレンジアミン等が挙げられる。当然、これらの1級アミンを溶媒として用いても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
Figure 2019172999
[Ｙが(l)である化合物(３)の製造方法]
ジピリジルジスルフィド体(l)は、メルカプト体(k)を2,2-ジピリジルジスルフィドと反応させることで得ることができる。反応溶媒は特に制限されないが、好ましくはメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール溶媒中で行う。2,2-ジピリジルジスルフィドの使用割合は、メルカプト基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルである。反応温度としては、-30〜100℃が好ましく、更に好ましくは、0〜60℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
[Ｙが(p)である化合物(３)の製造方法]
ヨードアセチル体(p)はアミン体(f)を上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、ヨード酢酸無水物と反応させることで得ることができる。ヨード酢酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、アミノ基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜120℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
また、ヨードアセチル体(p)はアミン体(f)を、上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で、DCC、EDC等の縮合剤存在下、ヨード酢酸と縮合反応させることでも得ることができる。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはDCCである。DCCの使用割合はアミノ基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。ヨード酢酸の使用割合はアミノ基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
[Ｙが(h)である化合物(３)の製造方法]
ヒドラジド体(h)は上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で、コハク酸イミド体(b)、または活性カーボネート体(c)、(d)体を、カルバジン酸t-ブチルと反応させた後に、t-ブチルカルボニル基を脱保護することで得ることができる。カルバジン酸t-ブチルの使用割合は、特に制限はないが、コハク酸イミド基、または活性カーボネート基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜10モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
[Ｙが(j)である化合物(３)の製造方法]
アセチレン体(j)は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で、コハク酸イミド体(b)、または活性カーボネート体(c)、(d)体を 下記一般式で示される化合物(j1)と反応させることで得ることができる。(j1)の使用割合は、特に制限はないが、コハク酸イミド基または活性カーボネート基の等モル以上、好ましくは等モル〜50モルの(j1)である。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
Figure 2019172999

（式中、ｕは1〜5の整数である。R4は水素原子又は炭素数1〜5の炭化水素基を示す。）
[Ｙが(i)である化合物(３)の製造方法]
アジド体(i)は上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で、スルホネート体(m)をアジド化ナトリウムで反応させることで得ることができる。アジド化ナトリウムの使用割合はスルホネート基の等モル以上、好ましくは等モル〜50モルである。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
本発明により、高純度なマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体（１）を従来の製法よりも効率よく、工業的に製造することができる。
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。なお、例中の化合物の分析、同定には1Ｈ-ＮＭＲ、ＧＰＣを用いた。
＜1Ｈ-ＮＭＲの分析方法＞
1Ｈ-ＮＭＲ分析では、日本電子データム（株）製JNM−ECP400を用いた。ＮＭＲ測定値における積分値は理論値である。
＜ＧＰＣの分析方法＞
GPC分析では、展開溶媒としてDMF、水のいずれかを用いての系で測定を行った。それぞれの測定条件を下記に示す。
（DMF系の場合）
装置：島津LC-10Avp
カラム：PL gel MIXED-D×2（ポリマーラボラトリー）
展開溶媒：ジメチルホルムアミド
流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：６５℃
検出器：RI
サンプル量：1mg/g、100μl
（水系の場合）
装置：alliance（Waters）
カラム：ultrahydrogel500+ ultrahydrogel250 (Waters)
展開溶媒：100ｍM酢酸ナトリウム、0.02%NaN3緩衝液(pH5.2)
流速：0.5ml/min
カラム温度：30℃
検出器:RI
サンプル量：5mg/g, 20μl
GPC測定値とは、高分子量不純物と低分子不純物を溶出曲線の変曲点からベースラインを垂直に切って除いたメインピークでの解析値である。フラクション%とはメインピークの溶出開始点から溶出終了点までのピーク全体に対する割合、Mnは数平均分子量、Mwは重量平均分子量、Mpはピークトップ分子量、Mw/Mnは多分散度を示す。
＜TOF-MSによる分子量測定＞
TOF-MS（Bruker製、autoflexIII）を用い、マトリクスとしてDithranol、塩としてトリフルオロ酢酸ナトリウムを用いて測定を行った。解析はFlexAnalysisを用い、Polytoolsにて分子量分布解析を行った。得られた重心値を分子量の値として記載した。
＜水酸基価測定による分子量測定＞
JIS K1557-1に従い、A法（無水酢酸/ピリジン）にて水酸基価を測定した。測定した水酸基価から分子量を以下の式によって算出した。

(分子量)=56.1×1,000×8/(水酸基価)
（実施例１）
化合物(I)、(II)、(III)、(IV)の合成（L=n-ブチレン基、k=1、分子量約5,000、10,000、20,000、40,000の場合）
Figure 2019172999
（実施例１−１）
２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールの合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した反応器にキシリトール１５０ｇ、６M硫酸３７００ｇを入れ、室温にてキシリトールを溶解した。ベンズアルデヒド３１５ｇを投入後、約３０℃に加温し、撹拌を継続すると結晶が析出した。そのまま６時間以上撹拌を行った。冷却した蒸留水４．５Lを加え、析出物をろ過で回収し、この結晶をエタノール水溶液３Lに懸濁させ、１０N水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、ろ過した。得られた結晶をさらに、エタノール水溶液、エタノール／メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）混合液、ＭＴＢＥで順次、懸濁洗浄とろ過を繰り返した後、減圧乾燥を行い、２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールを２６０ｇ得た。

1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS）δ(ppm)：
3.80-4.40 (7H, m, -CH 2-O-, -CH-O-)、
5.59 (1H, s, Ph-CH-O-)、
5.67 (1H, s, Ph-CH-O-)、
7.30-7.65 (10H, m, Ph-CH-O-)
（実施例１−２）
1,1’-ブチレンビス(2,3,4,5-ジベンジリデンキシリトール)の合成
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した5000ml丸底フラスコに２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトール 266g(0.81mol)、ジメチルホルムアミド（DMF） 2400ｇおよびトルエン 1600ｇを加えて窒素雰囲気下で溶解させた後、110〜120℃、共沸脱水した。共沸脱水後に冷却し、t-ブトキシカリウム 94.8g (0.84mol)を加え、30〜40℃で30分攪拌した。一方、1,4-ブタンジオールジメタンスルホネート 80g (0.33mol)は脱水DMF 660gに溶解させた後、反応溶液中に30〜40℃で30分かけて攪拌しながら滴下し、滴下終了後は50℃に昇温し2時間反応させた。反応終了後に反応溶液を１０℃以下まで冷却し、30分撹拌すると結晶が析出し、そのまま1時間撹拌した。析出物をろ過で回収し、この結晶をエタノール水溶液2.5Lに懸濁させ、懸濁洗浄とろ過を3回繰り返した。次にDMF 4800ｇを加え、再結晶をした。得られた結晶をさらに、メチルt-ブチルエーテル（MTBE） 2560ｇを加えて、懸濁洗浄とろ過を2回繰り返した後、減圧乾燥を行い、1,1’-ブチレンビス(2,3,4,5-ジベンジリデンキシリトール)を150g得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.61 (4H, quint, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
3.44-4.38 (18H, m, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-, -CH 2 -O-, -CH-O-)、
5.57 (2H, s, Ph-CH-O-)、
5.63 (2H, s, Ph-CH-O-)、
7.30-7.65 (20H, m, Ph-CH-O-)
（実施例１−3）
1,1’-ブチレンビスキシリトールの合成
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した3000ml丸底フラスコに実施例１−2で得た1,1’-ブチレンビス(2,3,4,5-ジベンジリデンキシリトール) 290g (0.41mol)、トリフルオロ酢酸（TFA） 870g、イオン交換水 290gを加えて５０℃に加温し、４時間撹拌を行った。３０℃以下まで冷却し、トルエンを1450ｇ加え、３０分以上撹拌した。撹拌停止後、分層させた後トルエン層を除去し、水層にトルエン 1450ｇを加えて再度分液洗浄を行った。この分液操作を計７回繰り返した。次いでTFAを減圧で濃縮留去後、エタノール 1450ｇ加えて共沸脱水を３回繰り返した。濃縮液にメタノール 870ｇを加えて均一化後、キョーワード１０００（協和化学社製）を添加し、３０分撹拌後、ろ過をした。ろ液にイオン交換樹脂（SMN-1,三菱化学社製）を添加し、３０分撹拌後、ろ過した。ろ液を濃縮して、下記構造の1,1’-ブチレンビスキシリトール(V)を126g得た。

1H-NMR(D2O、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.66 (4H, quint, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
3.56-3.75 (14H, m, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-, -CH 2 -O-, -CH-O-)、
3.79-3.82 (2H, m, -CH-O-)、
3.91-3.93 (2H, m, -CH-O-)
Figure 2019172999
（実施例１−４）
化合物（Ｉ）の合成（分子量5,000の場合）
実施例１−３で得た1,1’-ブチレンビスキシリトール(V)60gを加温し、メタノール41gで洗いこみながら、5Lオートクレーブへ仕込んだ。続いて、50mlビーカーに水酸化カリウム5.8gとイオン交換水12gを加えて水酸化カリウム水溶液を調製し、5Lオートクレーブに仕込んだ。次に脱水トルエン600gを加えて、80℃、微減圧下で共沸脱水操作を3回繰り返した。共沸脱水後、脱水トルエン1594gを加えて系内を窒素置換後、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド740g(16.8mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を604g抜き取り、85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、下記化合物（I）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.66 (8H, br, -OH)、
3.40 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.81 (430H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析（DMF系）：
メインフラクション：99.5%、
Mn：3,838、 Mw：3,905、 Mw/Mn：1.017、Mp：3,903
分子量(TOF-MS)；4,974
分子量(水酸基価)；5,026
Figure 2019172999
（実施例１−5）
化合物（II）の合成（分子量10,000の場合）
実施例１−４にて反応釜に残存した反応液約1764gに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド615g(14.0mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を1529g抜き取り85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、トルエンを留去して、下記化合物（II）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.365 (8H, br, -OH)、
3.40 (4H, s, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.81 (878H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析(DMF系）
メインフラクション：99.0%、
Mn：7,123、Mw：7,262、Mw/Mn：1.019、Mp：7,282
分子量(TOF-MS)；10,418
分子量(水酸基価)；9,968
Figure 2019172999
（実施例１−６）
化合物（III）の合成（分子量20,000の場合）
実施例１−５にて反応釜に残存した反応液約809gに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド390g(8.85mol)を加えた後、更に１時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を978g抜き取り85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、トルエンを留去して、下記化合物（III）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.57 (8H, br, -OH)、
3.40 (4H, s, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.81 (1774H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析（DMF系）
メインフラクション：98.4%、
Mn：14,140、Mw：14,499、Mw/Mn：1.025、Mp：14,910
分子量(TOF-MS)；20,233
分子量(水酸基価)；19,858
Figure 2019172999
（実施例１−７）
化合物（IV）の合成（分子量40,000の場合）
実施例１−６にて反応釜に残存した反応液約199gに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド103g(2.34mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を全量抜き取り、85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、トルエンを留去して、下記化合物（IV）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.589 (8H, br, -OH)、
3.40 (4H, s, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.81 (3598H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析（DMF系）：
メインフラクション：96.6％、
Mn：27,158、Mw：27,691、Mw/Mn：1.020、Mp：27,945
分子量(TOF-MS)；40,071
分子量(水酸基価)；39,932
Figure 2019172999
（実施例２−１）
シアノエチル体の合成（分子量約10,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した500ml丸底フラスコへ上記実施例１−5で得られた化合物(II)５０g (5mmol)とイオン交換水50gを加え、40℃に加温して溶解した。溶解後、10℃以下に冷却し、50％水酸化カリウム水溶液5gを加えた。続いて5〜10℃を保ちながらアクリロニトリル42.5g(800mmol)を2時間かけて滴下した。滴下終了後、更に4時間反応させ、イオン交換水50gを加えた後に、85％リン酸水溶液3gを滴下して中和した。酢酸エチル75gを加えて攪拌後、静置し、上層の酢酸エチル層を廃棄した。この酢酸エチル抽出を、9回繰り返した。抽出終了後、クロロホルム250gを用いて抽出した。得られたクロロホルム層を硫酸マグネシウム25gで乾燥し、ろ過後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチル150gを加えて溶解し、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取し、再度酢酸エチル150gに加温溶解し、室温に冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記シアノエチル体（VI）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.63 (16H, t, -CH 2 CH2CN)、
3.39 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.80 (894H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -CH2 CH 2 CN）
Figure 2019172999
（実施例２−２）
プロピルアミノ体の合成（分子量約10,000の場合）
１Ｌオートクレーブに上記実施例2−１で得られた化合物（VI）のシアノエチル体46g、トルエン533g、およびニッケル(エヌ・イー・エムキャット社製5136p)4.1gを加え、60℃まで昇温した。アンモニアで内圧1MPaになるまで加圧し、その後、水素を内圧4.5MPaとなるまで加圧し、130℃で3時間反応させた。反応後、反応液を80℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、ろ過し、ろ液を室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記アミン体（VII）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
1.72(16H, quint, -CH2CH 2 CH2NH2)、
2.79(16H, t, -CH2CH2CH 2 NH2)、
3.39 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.80 (894H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)n H, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -CH 2 CH2CH2NH2）
GPC分析(水系)
メインフラクション：96.9%、
Mn：6,781、Mw：6,896、Mw/Mn：1.017、Mp：6,874
Figure 2019172999
（実施例３−１）
シアノエチル体の合成（分子量約20,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した500ml丸底フラスコへ上記実施例１−6で得られた化合物(III)５０g (2.5mmol)とイオン交換水50gを加え、40℃に加温して溶解した。溶解後、10℃以下に冷却し、50％水酸化カリウム水溶液5gを加えた。続いて5〜10℃を保ちながらアクリロニトリル21.2g(400mmol)を2時間かけて滴下した。滴下終了後、更に4時間反応させ、イオン交換水50gを加えた後に、85％リン酸水溶液3gを滴下して中和した。酢酸エチル75gを加えて攪拌後、静置し、上層の酢酸エチル層を廃棄した。この酢酸エチル抽出を、9回繰り返した。抽出終了後、クロロホルム250gを用いて抽出した。得られたクロロホルム層を硫酸マグネシウム15gで乾燥し、ろ過後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチル150gを加えて溶解し、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取し、再度酢酸エチル150gに加温溶解し、室温に冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記シアノエチル体（VIII）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.63 (16H, t, -CH 2 CH2CN)、
3.39 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.80 (1790H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -CH2 CH 2 CN）
Figure 2019172999
（実施例３−２）
プロピルアミノ体の合成（分子量約20,000の場合）
１Ｌオートクレーブに上記実施例３−１で得られた化合物（VIII）のシアノエチル体20g、トルエン555g、およびニッケル(エヌ・イー・エムキャット社製5136p)1.8gを加え、60℃まで昇温した。アンモニアで内圧1MPaになるまで加圧し、その後、水素を内圧4.5MPaとなるまで加圧し、130℃で3時間反応させた。反応後、反応液を80℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、ろ過し、ろ液を室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記アミン体（IX）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
1.72 (16H, quint, -CH2CH 2 CH2NH2)、
2.79 (16H, t, -CH2CH2CH 2 NH2)、
3.39 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.80 (1790H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)n H, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -CH 2 CH2CH2NH2）
GPC分析(水系)
メインフラクション：97.5%、
Mn：13,844、Mw：14,133、Mw/Mn：1.021、Mp：14,203
Figure 2019172999
（実施例４−１）
シアノエチル体の合成（分子量約40,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した500ml丸底フラスコへ上記実施例１−7で得られた化合物(IV)50g (1.25mmol)とイオン交換水50gを加え、40℃に加温して溶解した。溶解後、10℃以下に冷却し、50％水酸化カリウム水溶液5gを加えた。続いて5〜10℃を保ちながらアクリロニトリル26.5g(499mmol)を2時間かけて滴下した。滴下終了後、更に4時間反応させ、イオン交換水50gを加えた後に、85％リン酸水溶液3gを滴下して中和した。酢酸エチル75gを加えて攪拌後、静置し、上層の酢酸エチル層を廃棄した。この酢酸エチル抽出を、9回繰り返した。抽出終了後、クロロホルム250gを用いて抽出した。得られたクロロホルム層を硫酸マグネシウム15gで乾燥し、ろ過後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチル150gを加えて溶解し、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取し、再度酢酸エチル150gに加温溶解し、室温に冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記シアノエチル体（X）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.63 (16H, t, -CH 2 CH2CN)、
3.39 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.80 (3614H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -CH2 CH 2 CN）
Figure 2019172999
（実施例４−２）
プロピルアミノ体の合成（分子量約40,000の場合）
１Ｌオートクレーブに上記実施例４−１で得られた化合物（X）のシアノエチル体30g、トルエン545g、およびニッケル(エヌ・イー・エムキャット社製5136p)2.7gを加え、60℃まで昇温した。アンモニアで内圧1MPaになるまで加圧し、その後、水素を内圧4.5MPaとなるまで加圧し、130℃で3時間反応させた。反応後、反応液を80℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、ろ過し、ろ液を室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記アミン体（XI）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
1.72 (16H, quint, -CH2CH 2 CH2NH2)、
2.79 (16H, t, -CH2CH2CH 2 NH2)、
3.39 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.80 (894H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)n H, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -CH 2 CH2CH2NH2）
GPC分析(水系)
メインフラクション：96.5%、
Mn：28,201、Mw：28,796、Mw/Mn：1.021、Mp：28,661
Figure 2019172999
（実施例5）
グルタル酸NHS体の合成（分子量約20,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した200ml丸底フラスコに実施例1−6で得られた化合物（III）50g(2.5mmol)、BHT
33mg、酢酸ナトリウム250mg、トルエン100gを加えて窒素雰囲気下でPEGを溶解させた後、110℃で加熱還流させ、水分を除去した。冷却後、グルタル酸無水物3.46g(30.3mmol)を加え、110℃で8時間反応させた。次に反応液を40℃まで冷却し、N-ヒドロキシスクシンイミド4.88g(42.4mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド8.34g(40.4mmol)を加えて3時間反応を行った。3時間後、反応液をろ過し、ろ液にヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶を濾取し、酢酸エチルに加温溶解後、ヘキサンを結晶が析出するまで加え、結晶を濾取し、乾燥させ、目的化合物（XII）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 （4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.07 (16H, quint, -CH2CH 2 CH2C(O)O-)、
2.50 (16H, t, -CH 2 CH2CH2C(O)O-)、
2.72 (16H, t, -CH2CH2CH 2 C(O)O-）、
2.84 （32H, br, -C(O)CH 2 CH 2 C(O)-）、
3.40 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.51-3.64 (1758H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO (CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -,)、
4.25 (16H, t, -OCH2CH 2 OC(O)-）
GPC分析(DMF系)
メインフラクション：97.7%、
Mn：14,297、Mw：14,650、Mw/Mn：1.025、Mp：15,160
Figure 2019172999
（比較例１）
特許文献１、２記載の製造方法にて上記化合物(I)、(II)、(III)、(IV)の合成を行った。
（L=n-ブチレン基、k=1、分子量約5,000、10,000、20,000、40,000の場合）
（比較例１−１）
化合物（XIII）（VIX）：ジイソプロピリデンキシリトールの合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへキシリトール１０００ｇ、2,2-ジメトキシプロパン１９１６ｇ、およびp-トルエンスルホン酸・1水和物３７．５ｍｇを入れ、窒素を吹き込みながら６５℃で反応を行った。反応液の溶媒を留去し、蒸留精製(b.p.108℃/0.15mmHg)し、１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトール(式(XIII))と１，２，４，５−ジイソプロピリデンキシリトール(式(XIV))の異性体混合物１５２７ｇを得た。

1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3, 内部標準TMS）δ(ppm)：
1.37-1.44 （12H,m,-C(CH 3)2）、
3.59-3.65 (1H,m,-CH-O-)、
3.81-3.90 (2H,m,-CH 2-O-)、
3.98-4.01 (1H,m,-CH-O-)、
4.04-4.10 (2H,m,-CH 2-O-)
4.11-4.23(1H, m, -CH-O-)
Figure 2019172999
（比較例１−２）
化合物（XV）：１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）キシリトールの合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した２Ｌ丸底フラスコに、１−１で精製したジイソプロピリデンキシリトール（異性体混合物）２５０ｇ、ジクロロメタン１０００ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２６ｇ、およびトリエチルアミン１０９ｇを入れ、窒素を吹き込みながら室温で溶解させ、１０℃以下に冷却後、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン２９７ｇを滴下した。滴下後室温に戻して２時間反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、１３５℃、減圧下(0.2mmHg)で１，２，４，５−ジイソプロピリデンキシリトールを除去し、１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）キシリトール(式(XV))を２００ｇ得た。

1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3, 内部標準TMS） δ(ppm)：
1.06 (9H,m, -Si-C-(CH 3 ) 3 )
1.37、1.42、1.43 (12H,s, -O-C-CH 3 )
3.72-3.82 (1H,m,-CH-O-、-CH 2 -O-)
3.95 (1H,dd, -CH-O-)
3.99-4.06 (2H,m,-CH 2 -O-)
4.11-4.15 (1H,m,-CH-O-)
7.36-7.54 (6H,m,Ph-Si(-Ph)-O-)
7.66-7.70 (4H,m,Ph-Si(-Ph)-O-)
Figure 2019172999
（比較例１−３)
化合物（XIII）：１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトールの合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した２Ｌ丸底フラスコに、１−２で得られた１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）キシリトール５００ｇと脱水テトラヒドロフラン４４０ｇを入れ、窒素を吹き込みながら室温で均一化させ、２０℃以下に冷却後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）１２７０ｍｌを滴下した。滴下後室温に戻して２時間反応後、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチル２０００ｇで溶解後、精製水で酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、クロロホルムとメタノールを溶媒、充填剤にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトール(式(XIII)を１５０ｇ得た。

1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：
1.39、1.44 （12H,s,-CH 3 ）、
3.62 (1H,dd,-CH-O-)、
3.08-3.89 (2H,m,-CH 2-O-)、
3.98-4.08 (1H,m,-CH-O-,2H,m,-CH 2 O-)、
4.18-4.23 (1H,m,-CH-O-)
Figure 2019172999
（比較例１−４）
化合物(XIV)：1,1’-ブチレンビス(2,3,4,5-ジイソプロピリデンキシリトール)の合成
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した5000ml丸底フラスコに1,2,3,4-ジイソプロピリデンキシリトール130.3g(0.56mol)、脱水トルエン1650gを加えて窒素雰囲気下で溶解させた後、t-ブトキシカリウム65.4g(0.58mol)を加え、室温で30分攪拌した。一方、1,4-ブタンジオールジメタンスルホネート55.2g(0.22mol)は脱水DMF660gに溶解させた後、反応溶液中に40℃以下で30分かけて攪拌しながら滴下し、滴下終了後は50℃に昇温し6時間反応させた。反応終了後に反応溶液を冷却し、イオン交換水1100gを加えて20分攪拌した後静置し、水層を抜き取った。再びイオン交換水830gを加えて、攪拌後静置する水洗作業を8回繰り返し、DMFや未反応の原料を除去した。水洗後、有機層を濃縮して硫酸マグネシウム27.6gを加えて脱水し、ろ過した。ろ液は再び濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C-200、展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン=10：3(v/v))により精製し、下記構造の1,1’-ブチレンビス(2,3,4,5-ジイソプロピリデンキシリトール)(XVI)を76.9g得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.39、1.41、1.42、1.44 (24H, s, -O-C-CH 3 )、
1.65 (4H, quint, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
3.49 (4H, m, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.54-3.58 (4H, m, -CH 2 -O-)、
3.85 (2H, t, -CH-O-)、
3.89 (2H, dd, -CH-O-)、
4.02-4.07 (4H, m, -CH 2 -O-)、
4.17 (2H, dd, -CH-O-)
Figure 2019172999
（比較例１−5）
1,1’-ブチレンビスキシリトール(V)の合成
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した1000ml丸底フラスコに実施例１−１で得た1,1’-ブチレンビス(2,3,4,5-ジイソプロピリデンキシリトール)(XVI)76.8g(0.15mol)、メタノール456g、イオン交換水45gを加えて窒素雰囲気下で溶解させた後、メタノール76gに分散させたDowex 50W-8H(Dow Chemical社製)76.4gを加え、加熱還流させて副生するアセトンを共沸除去した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、上記化合物1,1’-ブチレンビスキシリトール(V)を53.6g得た。

1H-NMR(D2O、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.66 (4H, quint, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
3.56-3.75 (14H, m, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-, -CH 2 -O-, -CH-O-)、
3.79-3.82 (2H, m, -CH-O-)、
3.91-3.93 (2H, m, -CH-O-)
（比較例１-６）
化合物（Ｉ）の合成（分子量5,000の場合）
比較例１−５で得た1,1’-ブチレンビスキシリトール(V)52gを加温し、メタノール34gで洗いこみながら、5Lオートクレーブへ仕込んだ。続いて、50mlビーカーに水酸化カリウム4.9gとイオン交換水10gを加えて水酸化カリウム水溶液を調製し、5Lオートクレーブに仕込んだ。次に脱水トルエン500gを加えて、80℃、微減圧下で共沸脱水操作を3回繰り返した。共沸脱水後、脱水トルエン1423gを加えて系内を窒素置換後、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド654g(14.85mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を945g抜き取り85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、上記化合物（I）を得た。

1H-NMR (CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.66 (8H, br, -OH)、
3.40 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.81 (430H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH,
CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析（DMF系）
メインフラクション：100%、
Mn：3,971、 Mw：4,059 、Mw/Mn：1.022、Mp：4,105
分子量(TOF-MS)；4,991
分子量(水酸基価)；5,097
（比較例１−７）
化合物(II)の合成（分子量10,000の場合）
比較例１−６にて反応釜に残存した反応液約1345gに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド370g(8.40mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を1045g抜き取り85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、トルエンを留去して、上記化合物（II）を得た。

1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.365 (8H, br, -OH)、
3.40 (4H, s, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.81 (878H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析（DMF系）
メインフラクション：100%、
Mn：7,264、Mw：7,429、Mw/Mn：1.023、Mp：7,513
分子量(TOF-MS)；10,033
分子量(水酸基価)；10,158
（比較例１−８）
化合物(III)の合成（分子量20,000の場合）
比較例１−７にて反応釜に残存した反応液約524gに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド182g(4.13mol)を加えた後、更に１時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を620g抜き取り85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、トルエンを留去して、上記化合物（III）を得た。

1H-NMR (CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.57 (8H, br, -OH)、
3.40 (4H, s, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.81 (1774H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析（DMF系）
メインフラクション：99.3%、
Mn：13,965、Mw：14,392、Mw/Mn：1.031、Mp：14,724
分子量(TOF-MS)；20,083
分子量(水酸基価)；20,225
（比較例１−９）
化合物（IV）の合成（分子量40,000の場合）
比較例１−８にて反応釜に残存した反応液約221gに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド138g(3.13mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を全量抜き取り、85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、トルエンを留去して、上記化合物（IV）を得た。

1H-NMR (CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.589 (8H, br, -OH)、
3.40 (4H, s, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.81 (3598H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析（DMF系）：
メインフラクション：97.3％、
Mn：28,595、Mw：29,392、Mw/Mn：1.028、Mp：30,103
分子量(TOF-MS)；41,450
分子量(水酸基価)；38,590
（比較例２−１）
シアノエチル体の合成（分子量約10,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した500ml丸底フラスコへ上記比較例１−４で得られた化合物(II)30g (3mmol)とイオン交換水30gを加え、40℃に加温して溶解した。溶解後、10℃以下に冷却し、50％水酸化カリウム水溶液3gを加えた。続いて5〜10℃を保ちながらアクリロニトリル25.5g(480mmol)を2時間かけて滴下した。滴下終了後、更に4時間反応させ、イオン交換水30gを加えた後に、85％リン酸水溶液1.8gを滴下して中和した。酢酸エチル45gを加えて攪拌後、静置し、上層の酢酸エチル層を廃棄した。この酢酸エチル抽出を、9回繰り返した。抽出終了後、クロロホルム150gを用いて抽出した。得られたクロロホルム層を硫酸マグネシウム15gで乾燥し、ろ過後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチル90gを加えて溶解し、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取し、再度酢酸エチル90gに加温溶解し、室温に冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取、乾燥し、上記シアノエチル体（VI）を得た。

1H-NMR (CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.63 (16H, t, -CH 2 CH2CN)、
3.39 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.80 (894H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -CH2 CH 2 CN）
（比較例２−２）
プロピルアミノ体の合成（分子量約10,000の場合）
１Ｌオートクレーブに上記実施例２−１で得られた化合物（VI）のシアノエチル体13g、トルエン560g、およびニッケル(エヌ・イー・エムキャット社製5136p)1.2gを加え、60℃まで昇温した。アンモニアで内圧1MPaになるまで加圧し、その後、水素を内圧4.5MPaとなるまで加圧し、130℃で3時間反応させた。反応後、反応液を80℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、ろ過し、ろ液を室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、上記アミン体（VII）を得た。

1H-NMR (CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
1.72 (16H, quint, -CH2CH 2 CH2NH2)、
2.79 (16H, t, -CH2CH2CH 2 NH2)、
3.39 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.50-3.80 (894H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)n H, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -CH 2 CH2CH2NH2）
GPC分析(水系)
メインフラクション：97.9%、
Mn：6,334、Mw：6,477、Mw/Mn：1.022、Mp：6,571
（比較例３）
グルタル酸NHS体の合成（分子量約20,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した200ml丸底フラスコに比較例１−５で得られた化合物（III）25g(1.25mmol)、BHT 25mg、酢酸ナトリウム125mg、トルエン60gを加えて窒素雰囲気下でPEGを溶解させた後、110℃で加熱還流させ、水分を除去した。冷却後、グルタル酸無水物1.71g(15.0mmol)を加え、110℃で8時間反応させた。次に反応液を40℃まで冷却し、N-ヒドロキシスクシンイミド3.45g(30.0mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド4.33g(21.0mmol)を加えて3時間反応を行った。3時間後、反応液をろ過し、ろ液にヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶を濾取し、酢酸エチルに加温溶解後、ヘキサンを結晶が析出するまで加え、結晶を濾取し、乾燥させ、目的化合物（XII）を得た。

1H-NMR (CDCl3、内部標準TMS) δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-)、
2.07 (16H, quint, -CH2CH 2 CH2C(O)O-)、
2.50 (16H, t, -CH 2 CH2CH2C(O)O-)、
2.72 (16H, t, -CH2CH2CH 2 C(O)O-）、
2.84 （32H, br, -C(O)CH 2 CH 2 C(O)-）、
3.40 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-)、
3.51-3.64 (1758H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO (CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -,)、
4.25 (16H, t, -OCH2CH 2 OC(O)-）
GPC分析(DMF系)
メインフラクション：97.5%、
Mn：14,711、Mw：15,116、Mw/Mn：1.028、Mp：15,635
（実施例２−２）と（比較例２−２）で得られたプロピルアミノ体（VII）の製法による純度と総収率を表１にまとめた。
Figure 2019172999
実施例１−４〜７、２−２、５及び比較例１−６〜９、２−２、３でのGPC分析から得られたメインフラクションの多分散度(Mw/Mn)の結果を表2にまとめた。
Figure 2019172999
従来の製造方法では、高純度なキシリトール保護体を得るのに3工程必要であり、精製工程にカラムクロマトグラフィーを用いるなど、収率の低下が大きかった。一方、本発明の製造方法では、高純度なキシリトール保護体を１工程で、かつ特別な精製工程を必要としないことから、総モル収率を大幅に向上させることができた。また、本発明のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体及びその中間体の多分散度および純度については同等の品質であることが示された。

Claims (4)

  1. 下記工程（Ａ）、工程（Ｂ）、工程（Ｃ）、工程（Ｄ）、工程（Ｅ）をこの順で実施することを特徴とする、下式（１）で示されるマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の製造方法。

    Figure 2019172999
    （式（１）中、
    Lは炭素数３〜８の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数６〜１２の置換又は無置換アリーレン基および炭素数６〜１２のシクロアルキレン基からなる群より選択される基を示し、
    kは1または2を示し、
    nはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは3〜600の間の整数を示し、
    Xは単結合、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、2級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合を鎖中または末端に有していてもよいアルキレン基を示し、
    Yは化学反応可能な官能基を示す）

    工程（Ａ）：
    奇数個の水酸基を有する多価アルコールの１位の水酸基のみを残し、１位の水酸基以外の偶数個の水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護する工程

    工程（Ｂ）：
    前記工程（Ａ）で得られた化合物を２分子と下記式（２）で示される化合物をエーテル化反応により連結する工程

    Figure 2019172999
    （式（２）中、
    Lは炭素数３〜８の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数６〜１２の置換又は無置換アリーレン基および炭素数６〜１２のシクロアルキレン基からなる群より選択される基を示し、
    Aは塩素、臭素、またはヨウ素から選ばれるハロゲン原子、またはスルホン系脱離基を示す。）

    工程（Ｃ）：
    前記工程（Ｂ）で得られた化合物の末端の環状ベンジリデンアセタール構造を脱保護する工程であって、k＝１の場合は８個の水酸基を生じさせ、k＝２の場合は１２個の水酸基を出じさせる工程

    工程（Ｄ）：
    前記工程（Ｃ）で得られた化合物のそれぞれの水酸基へ、エチレンオキシドを３〜６００モル重合し、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体を得る工程

    工程（Ｅ）：
    前記工程（Ｄ）で得られたマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の末端の水酸基を官能基化する工程
  2. 前記工程（Ａ）を、酸性溶液を溶媒として実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. 前記工程（Ｂ）で得られた化合物を再結晶にて精製することを特徴とする、請求項1記載の方法。
  4. 前記工程（Ｃ）を酸性条件にて行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。
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