JP2019155111A - 判別装置、うつ症状の判別方法、うつ症状のレベルの判定方法、うつ病患者の層別化方法、うつ症状の治療効果の判定方法及び脳活動訓練装置 - Google Patents
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Abstract
Description
生体内の生物学的変化を定量的に把握するため、生体情報を数値化・定量化した指標のことを「バイオマーカー」と呼ぶ。
骨密度、肺機能なども含まれる。またゲノム解析やプロテオーム解析が進んできたことによって、DNAやRNA、生体蛋白等に関連したさまざまなバイオマーカーが見出されている。
療に関係なく疾患の進行や回復を予想するバイオマーカーである。「モニタリングマーカー」とは、「薬効マーカー」とも呼ばれ、薬剤の効き具合,治療効果を診るマーカーである。このマーカーを長期間モニタリングすることで薬剤耐性の原因解明のヒントにもなりうる、とされる。
て、疾患原因に関連する行動学あるいは生物学的プロセスを反映しているものはtrait markerであり、患者における臨床状態像を反映しているのがstate markerと呼ばれる。trait markerは、遺伝規定性指標とも呼ばれ、state markerは、状態依存性指標とも呼ばれる。
たとえば、従来、神経症の一型である強迫性障害 (Obsessive-Compulsive Disorder: OCD)に対しては、その治療法として、薬物療法や行動療法が知られている。薬物療法とし
ては、たとえば、選択的セロトニン再取り込阻害薬が用いられ、行動療法としては、曝露法と反応妨害法を組み合わせた曝露反応妨害法などが知られている。
動に関連した血流動態反応を視覚化する方法である機能的磁気共鳴画像法(fMRI:functional Magnetic Resonance Imaging)を始めとする脳機能画像法は、感覚刺激や認知
課題遂行による脳活動と安静時や対照課題遂行による脳活動の違いを検出して、関心のある脳機能の構成要素に対応する脳賦活領域を特定すること、すなわち脳の機能局在を明らかにすることにもちいられてきた。
また、最近の研究では、安静時の脳も活発に活動していることがわかってきた。つまり、アクティブな活動中には鎮静化しており、休息時には活発に興奮する神経細胞群が脳内に存在する。解剖学的には左右の大脳が合わさった内側面が主な部位で、前頭葉内側面、後部帯状回、楔前部、頭頂連合野の後半部、中側頭回などである。この安静時の脳活動のベースラインを示す領域はデフォルトモードネットワーク(Default Mode Network;DMN
)と名付けられ、ひとつのネットワークとして同期しながら活動する(非特許文献3を参照)。
。とくに、安静時のfMRIによる機能的結合の評価は安静時機能的結合MRI(rs-fcMRI : resting-state functional connectivity MRI)とも呼ばれ、様々な神経・精神疾患を対象とした臨床研究も行われるようになりつつある。ただし、従来のrs−fcMRI法は、上述したようなデフォルトモードネットワークといったような大域的神経ネットワークの活動をみるものであって、より詳細な機能的結合について、十分な検討がされているとはいえない状況である。
このような核磁気共鳴画像法について、簡単に説明すると、以下のとおりである。
と呼ぶ。
による判別分析によりバイオマーカーとして機能する分類器が生成される。このような機械学習の技術により、安静時のfMRI データから導き出される脳領野間の結合(機能的結合)にもとづいて自閉症の診断結果を予測可能であることが示された(特許文献4、特許文献5)。しかも、その予測性能の検証は一つの施設において計測された脳活動のみではなく、他の施設で計測された脳活動に対しても、ある程度の汎化が可能であることが示された。
ワークにおける結合性機能不全を示すそれぞれ別のパターンによって明確に示されることが指摘されている(非特許文献5を参照)。非特許文献5においては、これらのバイオタイプは、臨床的特徴を基盤とするだけでは弁別できないが、異なる臨床症状プロファイルと結び付いており、また経頭蓋磁気刺激治療に対する応答性を予測する(n=154)、とされている。
目的は、脳の活動状態に対して、うつ症状の客観的な疾患ラベルの判別を実現することである。また、この発明の他の目的は、うつ症状に対する治療効果の程度を表す情報の判別を実現することである。この発明の他の目的は、うつ症状の状態を客観的に判別するためのバイオマーカーとしての指標値を出力する分類器を提供することである。この発明の他の目的は、うつ症状のレベルの判別を実現することである。この発明の他の目的は、うつ病患者の層別化を実現することである。
治療開始後であって第1の時点より後の第2の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記機能的結合と同一の機能的結合の相関行列の要素についてうつ症状を評価する第2の値を生成する。前記演算装置は、前記第1の値と前記第2の値とを比較する。本実施形態の判別装置は、前記第2の値が前記第1の値よりも改善している場合に、前記治療が被検者のうつ症状の改善に有効であると決定する、及び/又は前記第2の値が前記第1の値よりも改善していない場合に、前記治療が被検者のうつ症状の改善に有効でないと決定する。
との間の第1の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第2の機能的結合から選択される少なくとも一つを含む。また、本実施形態の判別方法は、治療開始後であって第1の時点より後の第2の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記機能的結合と同一の機能的結合の相関行列の要素ついてうつ症状を評価する第2の値を生成する工程を含む。本実施形態の判別方法は、前記第1の値と前記第2の値とを比較する工程と、前記第2の値が前記第1の値よりも改善している場合に、前記治療が被検者のうつ症状の改善に有効であると決定する工程と、を含む。
者について、下記表1に示す機能的結合識別番号1〜12から選択される複数の機能的結合の第1の時点の相関と治療開始後であって第1の時点よりも後の第2の時点の相関をそれぞれ計測して、前記複数の機能的結合の第1の時点と第2の時点の前記相関の差の各々で張られる相関状態空間において、前記複数の対象者において治療効果がみられた群と治療効果がみられない群とを識別する分類器を予め生成する分類器生成処理を実行する。前記演算装置は、第1の時点の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第1の相関を計測し、第2の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第2相関を計測する。前記演算装置は、前記被検者の前記複数の機能的結合の前記第2の相関と前記第1の相関との差に基づき、前記分類器により、前記被検者に対する治療効果を判別する。
静時において、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から分類器生成処理により生成された分類器を、被検者を前記サブクラスに層別化することを補助するために使用する方法に関する。前記分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとして特徴選択により選択された複数の機能的結合の重み付け和に基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成される。前記選択された複数の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の第1の機能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第2の機能的結合から選択される少なくとも1つを含む。前記使用方法は、前記分類器に被検者の前記複数の機能的結合の相関行列の要素から生成された指標値を入力する工程を含む。
能的結合、および左下前頭回弁蓋部と、右背内側前頭前皮質および右補足運動野との間の第2の機能的結合から選択される少なくとも1つを含む。本実施形態の判別方法は、前記層別化工程によって特定のサブクラスに層別化された被検者について、投薬前の安静時の前記複数の機能的結合の第1の相関を計測する第1の相関計測工程と、投薬開始から所定期間経過後の前記被検者と同一の被検者の安静時の前記複数の機能的結合の第2相関を計測する第2の相関計測工程とを含む。本実施形態の判別方法は、特定のサブクラスに分類された前記被検者に対する薬効を第2の分類器を用いて判別する判別工程であって、前記第2の分類器は、複数の対象者について、下記表1に示す機能的結合識別番号1〜12から選択される複数の機能的結合の第1の時点の相関と投薬後であって第1の時点よりも後の第2の時点の相関をそれぞれ計測する。そして、前記複数の機能的結合の第1の時点と第2の時点の前記相関の差の各々で張られる相関状態空間において、前記複数の対象者において治療効果がみられた群と治療効果がみられない群とを識別する第2の分類器生成処理によって予め生成され前記被検者の前記複数の機能的結合の前記第2の相関と前記第1の相関との差に基づき、前記被検者に対する薬効を判別する、判別工程と、を備える。
前記相関の差の各々で張られる相関状態空間において、前記複数の対象者において治療効果がみられた群と治療効果がみられない群とを識別する分類器を予め生成する工程を備える。
この発明によれば、ニューロフィードバック訓練を行うことができる。
本発明において、うつ症状には、抑うつ気分;興味や関心の低下;気力の低下;焦燥;制止;思考力、集中力、又は決断力の減退;無価値感、又は罪責感;自殺、自殺念慮、又は自殺企画;病的思考内容;妄想;身体症状(全身倦怠感、頭痛、頭重、又は腰痛等の身体諸所の痛み、動悸、息切れ、食欲減退、又は体重減少等)、睡眠障害から選択される少なくとも一種が含まれる。好ましくは、前記うつ症状には、精神障害の診断と統計マニュアル(DSM)−IVの基準の大うつ病性障害(MDD)に伴う症状が含まれる。
療を受けていない者であっても、前記治療を受けている者であってもよい。
等の臨床所見から見て、以前の状態よりもうつ症状がよくなっている状態、または臨床所見から見て「寛解(remitted)」といえる状態になることを意味する。
安静時fMRIの撮像装置は、制限されない。撮像条件もfMRI画像を取得できる限り制限されない。例えば、magnetic filedは3.0T程度、field of viewは192mm〜256mm程度、matrixは64×64程度、number of slicesは30枚〜40枚程度、number of volumesは112〜244程度、slice thicknessは3.0mm〜4.0mm程度、slice gapは0mm〜0.8mm程度、TRは2,000ms〜2,700ms程度、TEは25ms〜31ms程度、総撮像時間は5分〜10分程度、Flip angleは、75deg〜90deg程度、slice acquisition orderは、Ascending (Interleaved)である。撮像は、暗い照明下で行うことが好ましい。また被検者には、撮像中何も考えず、眠らずにいてもらうことが好ましい。さらに、被検者には、撮像中モニター画面中央の十字マークを見続けてもらうことが好ましい。
ealign、Slice−timing correction、Coregistering、Normalization及びSmoothing(FWHM=8mm)を行うことができる。さらに、各被検者の全画像データについて,直前の画像から0.5mm 以上動いたと判断される画像を解析から除外してもよい。
第1の分類器は、安静時において、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から分類器生成処理によって生成される。ここで、うつ病患者とは、予め医師の診断により、うつ病と診断され、うつ病の「疾患ラベル」と関連づけられた参加者を意味する。前記分類器は、前記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとして特徴選択により選択された機能的結合の重みに基づいて、前記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成される。
ベルの判別に使用される機能的結合が選択される。そして、このようにして選択された機能的結合から、上述した関連重み付け和が算出される。
例えば、第1の分類器は、図1に示すMRI装置10から取得されるfMRIの画像データから生成される。
0と、被検者2の関心領域に関する各種画像及び各種情報を画面表示する表示部38と、各種処理を実行させるプログラム・制御パラメータ・画像データ(構造画像等)及びその他の電子データを記憶する記憶部36と、駆動部21を駆動させる制御シーケンスを発生させるなどの各機能部の動作を制御する制御部42と、駆動部21との間で各種信号の送受信を実行するインタフェース部44と、関心領域に由来する一群のNMR信号からなるデータを収集するデータ収集部46と、このNMR信号のデータに基づいて画像を形成する画像処理部48と、ネットワークとの間で通信を実行するためのネットワークインタフェース部50を備える。
る。
ることが可能である。不揮発性記憶装置2080が、記憶部36に相当する。データ処理部32のコンピュータ本体2010は、第1の分類器生成装置、及び/又は第2の分類器生成装置としても機能する。
れる。
(137×137−137)/2=9316(個)
ということになる。なお、図3では、図の上では、相関は34×34のみを示している。
る。これら137の関心領域間の機能的結合FCを特徴量として用いる。
文献:Tzourio-Mazoyer et al., Neuroimage, 15(1), 2002
図4は、図3で説明したような相関行列から、バイオマーカーとなる第1の分類器を生成する過程を説明する概念図である。
力データに対して判別処理を行う。
。より具体的には、たとえば、スパース化を併せて実現するための正則化法としては、以下に説明するような「L1正則化」という正準相関分析のパラメータの絶対値の大きさにペナルティーを課す手法を用いることが可能である。
以下では、スパース正準相関分析として、L1正則化正準相関分析について説明する。このL1正則化正準相関分析については、以下の文献に開示がある。
with applications to sparse principal components and canonical correlation analysis. Biostatistics, Vol. 10, No. 3, pp. 515-534, 2009.
x1およびx2を考える際に、それぞれの変数x1およびx2は、平均0、標準偏差1を持つように標準化される。
している関係を識別することができる。
相関があるように、投影ベクトルを見つけ出す。
1のデータ行列X1の行は、1人の参加者の人属性情報(人特性情報および測定条件情報
)を表しており、たとえば、この特性情報や測定条件情報は、以下のものを含む:
i)疾患ラベル(MDDあるいはHC),
ii)サイト情報(参加者の脳活動がどこで計測されたか、サイトA,B,C)
iii)年齢
iv)性別
v)撮像条件(開眼あるいは閉眼)
vi)薬剤投与の状態1(抗精神病薬)
vii)薬剤投与の状態2(抗うつ薬)
viii)薬剤投与の状態3(精神安定剤)
具体的には、人属性情報データ行列X1の列数は、10であり、つまりp1=10である。
角の下三角の部分の要素を行ベクトル形式で表現したものであるとする。
属性情報、この場合は、「疾患ラベル」のみとなる正準変数に投影される条件が満たされるようにする。この場合に、対応する第2のデータ行列X2において、疾患ラベルにのみ
関連する機能的結合の相関行列要素を特定するためのインデックス(要素)を特定するために、スパース投影ベクトルw2を使用する。
∈Rmへのベクトルが導かれる。
図7は、内ループ特徴選択を説明するための概念図である。
スパースロジスティック回帰は、ロジスティック回帰分析をベイズ推定の枠組みに拡張した手法であり、特徴ベクトルの次元圧縮を判別のための重み推定と同時に行う手法である。データの特徴ベクトルの次元数が非常に高く、不要な特徴量が多く含まれている場合に有用である。不要な特徴量に対しては線形判別分析における重みパラメータをゼロにし(すなわち、特徴選択を行い)、判別に関連するごく少数の特徴量だけを取り出す(スパース性)。
計算から除外される。
の要素がαiである。
図11は、外ループ特徴選択を説明するための概念図である。
再び図6に戻って、続いて、データ処理部32は、外ループ特徴選択の結果(第2の和集合)に基づいて、スパースロジスティック回帰により、分類器の生成処理を実行する(S108)。
図8は、内ループ特徴選択処理の概念を説明するための図である。
図10は、内ループ特徴選択の処理を、より詳しく説明するためのフローチャートである。
、参加者の人属性情報3104および機能的結合の相関行列データ3106に基づいて、スパース正準相関分析を実行する(S206)。
た場合(S204でY)は、CPU2040は、(λ1,λ2)について、所定のルールにしがたい、λ1およびλ2のいずれか一方を所定のステップ量だけ変化させる(S214)。ステップS216において、(λ1,λ2)の値が可変範囲内であるときは(S216でY)、CPU2040は、処理をステップS202に復帰させる。
図12は、外ループ特徴選択の処理を、より詳しく説明するためのフローチャートである。
3104および機能的結合の相関行列データ3106に基づいて、スパースロジスティック回帰(SLR)を実行して、テスト分類器を生成する(S304)。
に対するSLRによる予測値を算出する(S306)。
図13は、最終的に第1の分類器を生成する手続きを説明するための概念図である。
する。生成された第1の分類器を特定するための情報(ロジスティック関数のパラメータベクトルθ等)は、不揮発性記憶装置2080に記憶される。
図14は、生成した第1の分類器を用いて被検者のrs−fcMRIのデータから疾患ラベルを判別するためにデータ処理部32が行う処理を説明するためのフローチャート図である。
いてCPU2040は、前記指標値が0よりも高い場合(「YES:Y」)には、前記被検者がうつ症状のラベルであると判別することができる(S409)。また、前記指標値が0よりも低い場合(「NO:N」)には、前記被検者がうつ症状のラベルに相当すると判別することができる(S410)。
実施の形態1では、脳活動計測装置(fMRI装置)で、1つの測定場所で計測された
脳活動データを計測し、この脳活動データに基づいて、分類器の生成および分類器による疾患ラベルの推定(予測)を、同一のコンピュータによる処理または分散処理により行う構成を説明した。
集合データ3110および分類器データ3112については、実施の形態1で説明したのと同様であるので、その説明は、繰り返さない。
前記判別装置1及び2は、うつ症状に対する疾患ラベルを判別する他、うつ症状のレベルを判別するために、うつ症状の治療の効果の程度を判別した情報を生成するために、又はうつ症状が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、又は被検者を前記サブクラスに層別化する際の支援情報を生成するために使用することができる。それぞれの使用方法については、後述する。
実施の形態1の別形態には、ステップS100〜S108(具体的には、S200〜S218とS300〜S314を含む)を含む処理を実行させて、分類器生成処理の機能を
コンピュータに実行させるためのプログラムと、ステップS401〜S410を含む処理を実行させて、判別処理の機能をコンピュータに実行させるためのプログラムとを含む。また実施の形態1の別形態には、ステップS100〜S108(具体的には、S200〜S218とS300〜S314を含む)と、ステップS401〜S410を含む処理を実行させて、判別装置としての機能をコンピュータに実行させるプログラムを含む。これらのプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶されていてもよい。前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、前記提示装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
実施の形態2は、うつ症状の判別方法に関する。前記判別方法は、安静時の被検者において計測された機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための指標値を生成する工程と、前記指標値が基準値を超えた場合に、前記被検者がうつ症状であると決定する工程を備える。具体的な工程は、上記S401〜S410に準ずるが、前記工程は、指標値を生成する工程を除いた工程の全部または一部をヒトが行ってもよい。
4−1.判別装置
判別装置1及び判別装置2は、うつ症状のレベルを判別するために使用することができる。すなわち、実施の形態1の別形態であるうつ症状のレベルの判別装置は、演算装置と記憶装置とを有する。この演算装置は、記憶装置に格納されたプログラムに基づいて、前記第1の分類器により、安静時の被検者において計測された機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための指標値を生成し、前記指標値をあらかじめ前記機能的結合ごとにうつ症状のレベルに応じて設定された指標値の基準範囲と比較し、前記被検者が、前記指標値が含まれる基準範囲に対応するうつ症状のレベルであると決定する、という処理を実行する。この場合、判別装置1及び判別装置2の構成は、上記3.に記載した構成と同様であるため、説明は省略する。判別処理部3010は、分類器データ3112により特定される分類器に基づいて、入力データに対して判別処理を行い、前記被検者のうつ症状のレベルを判別する。
実施の形態3は、うつ症状のレベルの判別方法に関する。前記判別方法は、安静時の被検者において計測された機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための指標値を生成する工程と、あらかじめ前記機能的結合ごとにうつ症状のレベルに応じて設定された指標値の基準範囲と比較する工程と、前記被検者が、前記指標値が含まれる基準範囲に対応するうつ症状のレベルであると決定する工程とを備える。
プS401〜S406を行うことにより、指標値を生成する。次にCPU2040は、図16に示すステップS501において前記指標値を予めうつ症状のレベルに応じて設定された指標値の基準範囲と比較する。前記12対の機能的結合は、たとえば、BDIのうつ症状の重症度と相関するため、うつ症状のレベルを決定するための指標値の基準範囲は、BDIのうつ症状の重症度との相関から予め決定しておくことができる。ステップS502においてCPU2040は、図15のステップS406で生成された指標値が、どのレベルのうつ症状に対応しているかを決定する(S502)。そして、CPU2040は、ステップS503において、前記被検者がステップS502で決定されたうつ症状のレベルであると判別する。前記CPU2040が行う各ステップは、指標値を生成する工程を除いた工程の全部または一部をヒトが行ってもよい。
5−1.判別装置
判別装置1及び判別装置2は、治療効果を判別するための情報の生成のために使用することができる。すなわち、実施の形態1の別形態である被検者における治療効果の判定するための判別装置は、演算装置と記憶装置とを有する。演算装置は、記憶装置に格納されたプログラムに基づいて、前記第1の分類器により、第1の時点の被検者において安静時に計測された、機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための第1の値を生成し、前記分類器により、治療開始後であって第1の時点より後の第2の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記機能的結合と同一の機能的結合の相関行列の要素についてうつ症状を評価する第2の値を生成し、前記第1の値と前記第2の値とを比較し、i)前記第2の値が前記第1の値よりも改善している場合に、前記治療が被検者のうつ症状の改善に有効であると決定する処理、及び/又は前記第2の値が前記第1の値よりも改善していない場合に、前記治療が被検者のうつ症状の改善に有効でないと決定する処理を実行する。この場合、判別装置1及び判別装置2の構成は、上記3.に記載した構成と同様であるため、説明は省略する。判別処理部3010は、分類器データ3112により特定される分類器に基づいて、入力データに対して判別処理を行い、前記被検者における治療効果を判別する情報を生成する。
実施の形態4は、前記第1の分類器に、少なくとも2つの時点において撮像された被検者の安静時fMRIのデータから取得される表1に記載の機能的結合についての相関行列の要素を入力し、治療効果を判別する情報を生成する。具体的には、第1の時点の被検者において安静時に計測された、機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための第1の値を生成する工程と、第2の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記機能的結合と同一の機能的結合の相関行列の要素ついてうつ症状を評価する第2の値を生成する工程と、第1の値と第2の値とを比較する工程と、第2の値が第1の値よりも改善している場合に、前記治療が被検者のうつ症状の改善に有効であると
決定し、有効である可能性を示す情報を生成する工程とを備える。第1の時点は、治療前であっても、治療開始から所定の時間が経過していてもよいが、好ましくは、治療開始前である。また、一度治療を終了した後、治療が再度開始される場合も治療終了から治療再開前までの間は、「治療前」としてもよい。第2の時点は、治療開始後であって第1の時点よりも後である限り制限されない。
出力する指標値であり、「治療を継続の可能性を示す情報の提示」とは、上記領域を表示した状態で、併せて、この指標値を表示することであってもよい。
記憶媒体に記憶されていてもよい。前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、前記提示装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
6−1.層別化装置
実施の形態1の別形態は、うつ病患者の層別化装置に関する。うつ病が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、判別装置1及び判別装置2は、それぞれうつ病患者を医師が層別化するための支援をする層別化装置1及び層別化装置2(以下、総称するときは、「層別化装置」という)として使用することができる。層別化装置は、演算装置と記憶装置とを含む。すなわち、うつ症状が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、うつ病患者の層別化するための判別装置の演算装置は、記憶装置に格納されたプログラムに基づいて、安静時の被検者において計測された機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための指標値を生成し、、前記指標値を、あらかじめ前記機能的結合ごとに前記サブクラスに応じて設定された指標値の基準範囲と比較し、、前記被検者が、前記指標値が含まれる基準範囲に対応する前記サブクラスであると決定する、という処理を実行する。この場合、層別化装置1及び層別化装置2の構成は、上記3.に記載した判別装置1及び判別装置2の構成と同様であるため、説明は省略する。図19と図20には、層別化装置1及び層別化装置2の機能ブロック図を示す。図19と図20では、判別処理部3010が、層別化処理部3020となる点を除き、図5及び図15と同じである。層別化処理部3020は、分類器データ3112により特定される分類器に基づいて、入力データに対して層別化処理を行い、うつ病患者の層別化のための判別を行い結果を出力する。
実施の形態5は、うつ病患者得層別化するための層別化する方法に関する。前記判別方法は、うつ病が予め設定された複数のサブクラスに層別化されている場合に、安静時の被検者において計測された機能的結合の相関行列の要素について、うつ症状を評価するための指標値を生成する工程と、あらかじめ前記機能的結合ごとに前記サブクラスに応じて設定された指標値の基準範囲と比較する工程と、前記被検者が、前記指標値が含まれる基準範囲に対応する前記サブクラスであると決定する工程を備える。
ルに対応するか否かを判別できる。
7−1.治療効果判別装置
実施の形態6は、複数の対象者について、治療のために投与した治療効果がみられる群とみられない群とを判別するための第2の分類器を生成する分類器生成処理を実行し、医師が治療効果の判断をする支援のための指標となる情報を生成するする、治療効果判別装置、あるいは、治療支援装置に関する。
図23は、第2の分類器の生成処理および生成された第2の分類器による判別処理を行うための機能ブロック図である。
102と、第2の時点で測定した対象者のrs−fcMRI測定データ6104と、前記rs−fcMRI測定データを計測した各対象者に関連づけられた、複数の治療データ6105とが格納されている。
点は、治療前(投薬前)の時点であり、第2の時点は、治療開始後(投薬開始後)、所定の時点である。また、sign(w1)は、FC1の重みの符号を示し、sign(w2)は、FC2の重みの符号を示す。たとえば、後述するように図33fにおいて作成したこの分類器は、正確性:0.75, AUC:0.79, 特異度0.88、感度0.43を示す。
別番号2における第1の時点と第2の時点の前記相関の差(Δsign(W)FC2とする)の
相関状態をプロットすると図33fのようになる。Δsign(W)FC1とΔsign(W)FC2の相関と、各対象者における治療効果の有無との関係をみると負の傾きをもつ線形回帰式を求めることができる。そして、この線形回帰式に基づく回帰直線を基準として、回帰直線よりも上に分布する対象者を治療効果が認められない群、回帰直線よりも下に分布する対象者を治療効果が認められる群として識別することができる。
上記の例では、各結合強度の重みの符号sign(W)は、図として表示する際の便宜のため
であり、本質的には、治療(投薬)前と治療(投薬開始後)後におけるFC1とFC2の強度変化が重要である。
機能的結合を用いて、上記のような第1および第2の機能的結合に限られず、他の機能的結合を用いることも可能である。また、治療効果を説明するための変数としては、より多くの機能的結合を、表1に示した機能的結合から選択してもよい。
図22は、実施の形態7生成した第2の分類器を用いて被検者のrs−fcMRIのデータから治療効果を判別するデータ処理部62が行う処理を説明するためのフローチャート図である。
実施の形態7は、第2の分類器を用いた治療効果の判別方法に関する。前記判別方法は、第1の時点の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第1の相関を計測する工程と、第2の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第2相関を計測する工程と、前記被検者の前記複数の機能的結合の前記第2の相関と前記第1の相関との差に基づき、前記分類器により、前記被検者に対する治療効果を判別する工程とを備える。具体的な工程は、上記S901〜S909に準ずるが、前記工程は、全部または一部をヒトが行ってもよい。
8−1.治療効果判別装置
実施の形態8は、実施の態様4に記載のうつ病患者の層別化装置において、層別化されたうつ病患者からのrs−fcMRIデータを使って、実施の形態6の治療効果判別装置において、治療効果を判別する装置である。
実施の形態9は、層別化されたうつ病患者における第2の分類器を使用した治療効果の判別方法に関する。
上記6−2.の説明は、ここに援用される。
9−1.脳活動訓練装置
実施の形態10は、被訓練者の脳活動に対してフィードバックを与え、健常者の相関(結合)状態に近づける訓練(ニューロフィードバック訓練、あるいは単に訓練ともいう)ための脳活動訓練装置に関する。
なお、より一般的には、このような脳活動訓練装置は、健常群と患者群の脳活動という関係において、被訓練者の脳活動の機能的結合状態を健常者の脳活動の機能的結合状態に近づける訓練に留まらず、目標とする脳活動の機能的結合状態に、被訓練者の現在の脳活動の機能的結合状態を近づけるという意味での訓練に使用することも可能である。健常者の脳活動の機能的結合状態及び目標とする脳活動の結合状態を、後述するように「目標パターン」と呼ぶ。
説明は、ここに援用される。
)撮像が実行される。
i)被訓練者の訓練対象の機能的結合の時間相関の符号が正であれば、一定値V1をとり、前記符号が負であれば、値がV2(>V1≧0)となり、時間相関の絶対値の増加にとともに、値V2が増加するような関数F1。
ii)被訓練者の訓練対象の機能的結合の時間相関の符号が負であれば、一定値V1をとり、前記符号が正であれば、値がV2(>V1≧0)となり、時間相関の絶対値の増加にとともに、値V2が増加するような関数F2。
の脳活動の計測を実施する。
I.データ収集及び評価方法
1.データ収集対象
広島大学病院及び広島市内のクリニックで募集した105名の患者について、精神障害の
診断と統計マニュアル-IVの基準の大うつ病性障害(MDD)の患者を選別するために、M.I.N.I.(精神疾患簡易構造化面接法)を使用してスクリーニングした。現在及び過去に躁病症状、精神病症状、アルコール依存症又は乱用、薬物(substance)依存症又は乱用、反
社会性人格障害を除外基準とした。そして、最終的には、自己申告でうつ症状を伴う93名の患者をMDD分類器の訓練データセットとして選択した。患者は、投薬を開始する前に、
又は投薬開始から0〜2週間以内に後述する条件でfMRIデータを取得した。145人の健常
者は、地域から募集し、M.I.N.I.面接を行い、いかなる精神疾患の既往もない者を選択した。本実施例における実験は、広島大学の倫理委員会の承認を得て行った。また、実験を開始するに先立ち、全ての参加者に対して書面でインフォームドコンセントを行った。
タイプが含まれる。以下、実施例において、全てのMDD患者を含む群を全MDD群、メランコリー型MDD患者を含む群をメランコリー型MDD群、非メランコリー型うつ病患者を含む群を非メランコリー型MDD群、治療抵抗型MDD患者を含む群を治療抵抗型MDD群、健常者の群を
健常対照群とする。
を伴ううつ病の(M.I.N.I.に基づく)サブタイプとなるよう限定した。各グループに偏りがないようにするために、患者数及び健常者(年齢及び性別が患者と一致し、かつBDI-IIスコアが10未満である)数を等しくした(表2a)。知能指標値(IQ)を評価するためのJapanese Adult Reading Test(JART)の得点については、訓練データセットに3つの欠失
データ(メランコリー型MDD群に1つ、全MDD群及びメタンコリー型MDD群の両方に対する健常対照群うち2つ)と、テストデータセットの治療抵抗型MDD群に2つの欠失データがあった。BDIスコアでは、訓練データセットに、全MDD群のみに対する健常対照群に2つの欠失
データと抗うつ剤治療後のデータに1つの欠失データがあった。
日本放射線医学研究所において独立した検証コホート(千葉のコホート)を作成した。参加者について、M.I.N.I.に基づいて精神疾患の生涯履歴を評価した。
障害はなく、現在または過去の薬物乱用の病歴はなかった。すべての参加者に対して実験前に書面によるインフォームドコンセントを実施した。今回の実験は、1964年ヘルシンキ宣言及びその後の改正に規定された倫理基準に従って、放射性医薬品安全委員会および放
射線医学研究所の機関レビュー委員会によって承認された。
うつ病及びうつ病の症状を評価するためにBeck Depression Inventory(BDI)を使用した。さらに、治療効果の評価には、Hamilton Rating Scale for Depression(HAMD)も使用した。
非メランコリー型MDD群は、BDIスコア17以上のすべてのMDDを含む。治療抵抗型MDDは、MDDと診断された中で、抗うつ薬を2種類以上投与しても抑うつ症状が改善しない者である。
自閉症(ASD)患者および統合失調症(SSD)患者のfMRIデータは、Yahataらの文献(NATURE COMMUNICATIONS | 7:11254 | DOI: 10.1038/ncomms11254)に記載のデータを使用した。うつ病の合併症による影響を最小限に抑えるために、ASD群は、抗うつ薬が有効でな
かった者に限定した。fMRIデータは、MDD患者健常者と同様に、目を開いた安静状態で取
得した。
fMRIデータの取得の際、被験者に、暗い照明のあるスキャンルームでは、特に何も考えず、眠らずに、モニター画面中央の十字マークを見続けてもらうように依頼した。各施設におけるfMRIデータ取得条件の詳細は表3に示す。
すべてのfMRIデータは、Yahataらの以下の文献に記載されている同一の手法を用いて前処理した。
“A small number of abnormal brain connections predicts adult autism spectrum disorder”, NATURE COMMUNICATIONS, DOI: 10.1038/ncomms11254 Matlab R2014a(Mathworks inc., USA)のSPM8(Wellcome Trust Center for Neuroimaging、University College London、UK)を用いてT1強調構造画像及び安静状態機能画像を前処理した。機能イメ
ージは、スライスタイミング補正および平均イメージへのアライメントで前処理された。
次に、平均機能画像により同調した構造画像のセグメント化によって得られた正規化パラメータを用いて、fMRIデータを正規化し、2×2×2mm3ボクセルで再サンプリングした。最後に、機能的画像を等方性6mm全幅半値ガウスカーネルで平滑化した。これらの前処理ス
テップの後、時系列データのフレーム間の相対的な変化に基づいて、スクラビング手順を実行して余分な頭部運動を伴う任意のボリューム(すなわち、機能的画像)を除外した。(頭部運動の要約については表4参照)。
タ、白質の時間的ゆらぎ、脳脊髄液の時間的ゆらぎ、脳全体のゆらぎ)を直線的に回帰した。
ズピアソン相関を算出した。
メランコリー型MDDを分類するための12対の機能的結合を選択するため、表1aに示す66名のメランコリー型MDD患者と66名の健常者のrs-fMRIのデータを使用した。メランコリー型MDD群を分類するための機能的結合の選択は、上述したYahataらの文献で報告した自閉
症(ASD)を分類する分類器の作成方法に順じて、実施の形態において説明した手順で行
った。
ティック回帰(SLR)を使用している。SLRは、MDD分類の目的には有用ではないが、客観
的に各機能的結合を枝切りしながら、ロジスティック回帰モデルを訓練する能力がある。SLRで訓練する前に、L1-SCCAにより、入力量をある程度減らし、同時に致命的な過適応(過学習)を引き起こす可能性のある攪乱変数(NV:nuisance variable))の影響を減ら
した。本実施例において、施設、性別、年齢は確率変数に含められているため、これらのうち不要な要素をL1-SCCAにより排除した。この方法では、後述するような内ループと外
ループによる入れ子状の(nested)特徴選択とLOOCV(Leave-One-Out Cross Validation)
の逐次工程を使用して、情報リークや楽観的すぎる結果を回避した。SLRにより出力され
たのは54対の機能的結合であった(図26)。さらに、LOOCVを行い、最終的に12対の機
能的結合を選択した(表5及び図26)。
のk番目の機能的結合FCに関連した重みである。
野を示し、BAは、ブロードマンの領野の番号を示す。rControlは、健常者対照群に対する相関係数を示す。rMDDは、メランコリー型MDD群に対する相関係数を示す。Weightは、関
連重み付け和の重みを示す。
frontal gyrus (IFG opecular, BA44) - right DLPFC (BA9) / frontal eye field (FEF, BA8) /supplementary motor area (SMA, BA6) であった。これらの機能的結合は、MDD
の反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)治療において標的とされるLeft DLPFC/IFGと重複していた。
分類器を作成した。さらに、各被験者がメランコリー型MDDか健常であるかを判断するた
めの指標として関連重み付け和(the associated weighted linear sum:WLS)を算出し
た。
型MDD群であり、白棒が健常対照群である。正確性は70 %であった(感度64 %, 特異度77 % AUC 0.77; 並べ替え検定においてp=.049:図30a)。この結果は、選択された12対の
機能的結合から構成される分類器(以下、「本発明の第1の分類器」とする)は、メランコリー型MDDを健常者と識別できることを示している。
検討した。その結果を図27bに示す。千葉から集めたコホートの正確性は65%(感度64 %,特異度65 %, 及びAUC 0.62; 並べ替え検定においてp=0.036(図30b))であった。本発明の分類器は、訓練データからは独立したコホートについてもメランコリー型MDDと健
常者を分類可能であった。
れていると考えられた。
には、全MDD群、メランコリー型MDD群、及び非メランコリー型MDD群の各群を訓練データ
(縦方向)として本発明の分類器を作成し、それぞれの群をテストデータ(横方向)として正確性を検討したデータを示す。LOOCVを行った結果、たとえば、メランコリー型MDD群で生成した分類器は、非メランコリー型MDDにおける正確性は、54%(感度42 %、特異度67
%、AUC 0.65)であった。全MDD群については、LOOCVにおける正確性は66 % (感度58 %、特異度74 %、AUC 0.74)であった。
くなることを示している。そして、全MDD群が、より多様なMDDのサブタイプを含んでいると考えられた。
(e)、治療抵抗型MDD群(f)、ASD群(g)、SSD群(h)の各被験者について求められたWLSの平滑化ヒストグラムとAUC値を示す。有意差は、Benjamini-Hochberg修正Kolmogorov-Smirnov
検定により算出した。各群のWLSデータは、健常対照群の中央値と標準偏差が一致するよ
うに標準化した。なお、この標準化は定量分析には適用されない。メランコリー型MDD群
−健常対照群(d)についてはAUC 0.77、p=1.5×10-5であった。非メランコリー型MDD群−
健常対照群(e)では、AUC 0.65、p=.051であった。治療抵抗型MDD群−健常対照群(f)ではAUC 0.46、p=0.54であった。自閉症群−健常者対象群(g) では、AUC 0.51、p=0.74であっ
た。統合失調症群−健常者群(h)ではAUC 0.43、p=0.038であった。
WLSスコアがうつ病の重症度と相関するか否かを調べるため、BDスコアとWLSスコアの相関を検証した。図31aに示すように、全MDD群と健常対照群を合わせた群についてBDIス
コアとWLSスコアの相関をとったところ、n=186 r = 0.655, 並び替え検定p = 0.001とな
り、両者は相関していることが示された。また、全MDD群のみをみても(図31b)、n=93でr=0.188、並び替え検定p =0.046となり、比較的相関していた。
示す。抗うつ剤を投与するとWLSスコアの分布は健常対照群よりにシフトした。AUC 0.72
、Benjamini-Hochberg修正Kolmogorov-Smirnov検定p=0.008であった。
のではない。そこで、ΔWLS(具体的には WLSpost - WLSpre)とΔBDI(具体的には BDIpost - BDIpre)の関係、ΔWLSとΔHAMD (具体的にはHAMDpost - HAMDpre)を検討した。有
意差は並び替え検定で求めた。図31dに示すように、ΔBDIとΔWLSは有意に相関してい
た(r=0.373、p=0.040)が、ΔHAMDとΔWLSは相関していなかった(r=0.154、p=0.237)
。BDIとHAMDが乖離することは既に報告されている。
次に12対の機能的結合それぞれに対するSSRI(エスシタロプラム)の影響について検討するため、個々の機能的結合についてΔWLSに対する寄与を検討した。
を用いて各機能的結合の寄与スコアを算出した。
によって寄与スコアを算出した。
を示す。分類器において、MDDは陽性(正のスコア)を示し、健常者は陰性(負のスコア
)示すため、siは常に陰性(負のスコア)となる。また、式2において
は減数 (減算において負の符号)となる。ciとsiが大きな負の値をとることは治療後−治
療前健常者−MDDにおいてFCiの寄与が大きいことを示す。言い換えると、ciが負になることは 治療後のFCiが健常者の対応するFCにより近づいたことを示す。これに対して、ciが正になることは治療後のFCiがMDDとなったことを示す。健常対照群とMDD群で人数が異な
るため、それぞれのFCiについてのciとsiの有意差は、ウェルチのt-検定で評価した。ウ
ェルチのt-検定は、下式:
示す。
方向へ向かって推移し、いわゆる「正常化」した。しかし、FC# 1、3、9、12の4対の機
能的結合については、健常対照群とは逆の方向に向かって推移した(図32a)。この中
で、FC# 1(Left DLPFC - Left Precuneus / PCC FC)は、12対の中で最も寄与度が高い
機能的結合である。メランコリー型MDD群と健常対照群の分類においてFC#1の治療前後の
変化の有意差は、ペアワイズ比較でp=0.009であった(図32a)。
、治療前後の時間の交互作用が有意であり(FC #number x time, F(1,23)=6.70, p =0.016)、各主効果に関しては有意な差は見られなかった。しかし、治療後のFC# 1とFC#2との
間でのペアワイズt-検定では、推移に有意差が認められた(p=0.002)。ここで、図32
、33の全ての図において、正方向への推移はメランコリー型MDDの方向へ向かっている
ことを示し、負方向への推移は健常者方向へ向かっていることを示す。これは、メランコリー型MDD分類器の重みの符号に、FCまたはFCの差を乗じているためである。上述のよう
に、エスシタロプラム治療後にFC# 1で正方向へ推移したため、完全に独立したコホート
でも同じ結果となるか検証した。千葉において収集された11名のメランコリー型MDDの患
者(セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)デュロキセチンを6〜8週間
投与)について検討した(図32c)。治療前には有意差がなかった(n.s.、p = 0.77)
のに対して、治療後の対t-検定では、FC# 1とFC#2のトレンドレベルの差が認められた(p=0.10)。次に、健常対象者(19名)にSSRIを投与した際のFC# 1とFC#2の変化を観察した。パロキセチン投与の単回投与後にFC#1とFC#2との間に有意差が認められた(p=0.033 )。治療前には差はなく(p = 0.18)、有意な関連は認められなかった(図32d)。
パターンに差があることが示された。具体的には、FC#2の値は、寛解群においてのみ、抗うつ剤の治療後に減少し(p=0.001)、これらの値には有意差が認められた(p=.019)。さら
に、非寛解群では、治療前には差がないにも関わらず、抗うつ剤治療後にFC#1とFC#2に有意差が認められた(p=0.033)。
投与後を示し、FC2preは、FC2の投与前を示し、signは各機能的結合の重みの符号を示す
。この式の精度は、Accuracy:0.75, AUC:0.79, Specificity:0.88, Sensitivity:0.43で
あった。
的機能的結合の選択
以下の工程に従って、ニューロフィードバックの標的として、前記表5に示す第1の機能的結合を選択した。
つ症状の重症度を予測するためのバイオマーカー(Yamashita A, Hayasaka S, Lisi G, Ichikawa N, Takamura M, Okada G, Morimoto J, Yahata N, Okamoto Y, Kawato M, Imamizu H(2015) Common functional connectivity between depression and depressed mood.
The 37th annual meeting of theJapanese society of biological psychiatry; 24-26 September; Tokyo, Japan.)を構築した。
ィードバック訓練に先立って、行われた2回の異なる時点における亜臨床的うつ病の参加者のBDI-IIの平均値は>10であった。
おいて、訓練の初日と比較して、最終日で有意に高いニューロフィードバックスコアが得られた。(t = 4.01, P < .001). これらの結果は、MDDの参加者全てが、訓練を通して標
的FCの負の相関を誘導することを学んだこと示している。さらに、図37bに示す用に、MDD参加者3名全てにおいて、訓練後に、うつ症状の重症度を示すHamilton Rating Scale for Depression(HAMD)が減少した。
フィードバックスコアが増加する傾向にあった(図37c)。この結果について有意性を
解析したところ、一元配置分散分析(One-way ANOVA)で訓練日の主効果が有意であった(p = 0.0046)。事後比較ペアt検定では、訓練の最終日にニューロフィードバックスコアが訓練の初日より有意に高かった。訓練後のBDIスコアも減少傾向を示した(p = .07)。また、図37dに示すように、亜臨床的うつ病の参加者7名中5名については、正常方向に
標的rs-fcMRIを変化させ、訓練前後間でのrs-fcMRI変化量は、BDIスコアと有意に相関し
た(r = 0.87, p = 0.011)。
能的結合を減少させたことから、表5に示す機能的結合は、うつ症状を改善するためのニューロフィードバック訓練の標的機能的結合として使用できることが示された。さら、本発明の表5に示す機能的結合は、うつ症状を改善するためのニューロフィードバック訓練法を開発するための治療方法バイオマーカーとして使用できることが示された。
ニューロフィードバック訓練法によるMDDの治療効果を、他の治療方法(抗うつ薬投与
、反復経頭蓋磁気刺激療法:rTMS、修正型電気けいれん療法:ECT intervention)と比較した。ニューロフィードバック訓練法は、他のうつ治療よりも治療効果が改善していた。
Claims (11)
- 判別装置であって、
演算装置を備え、前記演算装置は、
複数の対象者について、下記表1に示す機能的結合識別番号1〜12から選択される複数の機能的結合の第1の時点の相関と治療開始後であって第1の時点よりも後の第2の時点の相関とがそれぞれ計測されて得られる情報に基づき、前記複数の機能的結合の第1の時点と第2の時点の前記相関の差の各々で張られる相関状態空間において、前記複数の対象者において治療効果がみられた群と治療効果がみられない群とを識別する分類器を予め生成する分類器生成処理を実行し、
第1の時点の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第1の相関を算出し、
第2の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第2相関を算出し、
前記被検者の前記複数の機能的結合の前記第2の相関と前記第1の相関との差に基づき、前記分類器により、前記被検者に対する治療効果を判別する、うつ病患者における治療効果の判定処理を実行する、ように構成された、判別装置:
- 前記複数の機能的結合は、
機能的結合識別番号1の機能的結合、及び機能的結合識別番号2の機能的結合である、請求項1の判別装置。 - 前記うつ病は、メランコリー型うつ病である、請求項1又は2に記載の脳活動訓練装置。
- さらに、ドラッグリプロファイリングのために使用される、請求項1から3のいずれか一項に記載の判別装置。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の判別装置の機能をコンピュータに実行させるためのプログラム。
- 複数の対象者について、下記表2に示す機能的結合識別番号1〜12から選択される複数の機能的結合の第1の時点の相関と治療開始後であって第1の時点よりも後の第2の時点の相関とがそれぞれ計測されて得られる情報に基づき、前記複数の機能的結合の第1の時点と第2の時点の前記相関の差の各々で張られる相関状態空間において、前記複数の対象者において治療効果がみられた群と治療効果がみられない群とを識別する分類器を予め生成する工程と、
第1の時点の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第1の相関を計測する工程と、
第2の時点の前記被検者と同一の被検者の安静時の脳内における、前記複数の機能的結合の第2相関を計測する工程と、
前記被検者の前記複数の機能的結合の前記第2の相関と前記第1の相関との差に基づき、前記分類器により、前記被検者に対する治療効果を判別する工程と、
を含む、うつ病患者における治療効果の判定を補助するための判別方法:
- ドラッグリプロファイリングのために使用される、請求項6に記載の判別方法。
- 分類器生成装置であって、
演算装置を備え、前記演算装置は、
複数の対象者について、下記表3に示す機能的結合識別番号1〜12から選択される複数の機能的結合の第1の時点の相関と治療開始後であって第1の時点よりも後の第2の時点の相関をそれぞれ計測して、前記複数の機能的結合の第1の時点と第2の時点の前記相関の差の各々で張られる相関状態空間において、前記複数の対象者において治療効果がみられた群と治療効果がみられない群とを識別する分類器を生成し、
記憶装置をさらに備え、前記記憶装置は、前記演算装置によって生成された前記分類器を特定するための情報を記憶する、分類器生成装置:
- 前記対象者は、うつ病に伴う症状を有する、請求項8に記載の脳活動訓練装置。
- 前記うつ症状は、メランコリー型うつ病に伴う症状である、請求項9に記載の脳活動訓練装置。
- 複数の対象者について、下記表4に示す機能的結合識別番号1〜12から選択される複数の機能的結合の第1の時点の相関と治療開始後であって第1の時点よりも後の第2の時点の相関をそれぞれ計測して、前記複数の機能的結合の第1の時点と第2の時点の前記相関の差の各々で張られる相関状態空間において、前記複数の対象者において治療効果がみられた群と治療効果がみられない群とを識別する分類器を予め生成する工程を備える、分類器生成方法:
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