JP2024003782A - 統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供するための診断支援システム、診断支援装置、診断支援方法、及び支援プログラム - Google Patents

Abstract

【課題】脳計測データから統合失調スペクトラム障害（以下、障害）の診断支援をする診断支援システム、装置、方法、プログラムを提供する。【解決手段】第１被検者の障害の情報を提供する診断支援システムであり、第２被検者よりなる学習対象群から得た脳機能的結合相関値を用いて、統合失調症の識別処理をする学習装置を備え、前記対象群は障害の診断ラベルを有する第１群と有さない第２群とを含み、前記識別学習装置は、前記第２被検者に関し前記識別処理をする演算装置を含み、前記演算装置は各前記第２被検者の複数の脳領野ペア間の脳機能的結合相関値に基づく特徴量を前記第１群と前記第２群から抽出したデータに関し、前記診断ラベルの有無を学習する教師あり学習を繰り返し、複数個の識別サブモデルを生成し、前記サブモデルの統合出力と、前記第１被検者の脳活動計測結果に基づいて当該第１被検者の統合失調症識別情報を出力する診断支援装置を備える。【選択図】図１３

Description

本明細書には、統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供するための診断支援システム、診断支援装置、診断支援方法、及び支援プログラムが開示される。

（バイオマーカー）
生体内の生物学的変化を定量的に把握するため、生体情報を数値化・定量化した指標のことを「バイオマーカー」と呼ぶ。

ＦＤＡ(米国食品医薬品局)はバイオマーカーの位置づけを、「正常なプロセスや病的プロセス、あるいは治療に対する薬理学的な反応の指標として客観的に測定・評価される項目」としている。また疾患の状態や変化、治癒の程度を特徴づけるバイオマーカーは、新薬の臨床試験での有効性を確認するためのサロゲートマーカー（代用マーカー）として使われる。血糖値やコレステロール値などは、生活習慣病の指標として代表的なバイオマーカーである。尿や血液中に含まれる生体由来の物質だけでなく、心電図、血圧、PET画像、骨密度、肺機能なども含まれる。またゲノム解析やプロテオーム解析が進んできたことによって、ＤＮＡやＲＮＡ、生体蛋白等に関連したさまざまなバイオマーカーが見出されている。

バイオマーカーは、疾患にかかった後の治療効果の測定だけでなく、疾患を未然に防ぐための日常的な指標として疾患の予防に、さらに副作用を回避した有効な治療法を選択する個別化医療への応用が期待されている。

ただし、神経・精神疾患の場合、生化学的もしくは分子遺伝学的観点から客観的な指標として利用可能な分子マーカーなども研究されているものの、検討段階というべき状況である。

一方で、ＮＩＲＳ（Near-infraRed Spectroscopy）技術を用いて、生体光計測により計測されたヘモグロビン信号から特徴量に応じて、統合失調スペクトラム障害、うつ病などの精神疾患について分類を行う疾患判定システムなども報告がある（特許文献１）。
（脳活動に基づくバイオマーカー）

一方で、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ:Magnetic Resonance Imaging）では、血流量の変化に応じて、検出される信号に変化が現れることを用いて、外部刺激等に対する脳の活動部位を視覚化することも可能である。このような核磁気共鳴映像法を、特に、ｆＭＲＩ（functional ＭＲＩ)と呼ぶ。
ｆＭＲＩでは、装置としては通常のＭＲＩ装置に、さらに、ｆＭＲＩ計測に必要なハードおよびソフトを装備したものが使用される。

ここで、血流量の変化がＮＭＲ信号強度に変化をもたらすのは、血液中の酸素化および脱酸素化ヘモグロビンは磁気的な性質が異なることを利用している。酸素化ヘモグロビンは反磁性体の性質があり、周りに存在する水の水素原子の緩和時間に影響を与えないのに対し、脱酸素化ヘモグロビンは常磁性体であり、周囲の磁場を変化させる。したがって、脳が刺激を受け、局部血流が増大し、酸素化ヘモグロビンが増加すると、その変化分をＭＲＩ信号として検出する事ができる。このような被検者への刺激は、たとえば、視覚による刺激や聴覚による刺激、あるいは所定の課題（タスク）の実行等が用いられる（たとえば、特許文献２）。

ここで、脳機能研究においては、微小静脈や毛細血管における赤血球中の脱酸素化ヘモグロビンの濃度が減少する現象（ＢＯＬＤ効果）に対応した水素原子の核磁気共鳴信号（ＭＲＩ信号）の上昇を測定することによって脳の活動の測定が行われている。

このように、ｆＭＲＩ装置により計測される脳活動を反映した血中酸素濃度依存信号をＢＯＬＤ信号（Blood Oxygen Level Dependent Signal）と呼ぶ。
特に、人の運動機能に関する研究では、被検者に何らかの運動を行わせつつ、上記ＭＲＩ装置によって脳の活動を測定することが行われている。

ところで、ヒトの場合、非侵襲的な脳活動の計測が必要であり、この場合、ｆＭＲＩデータから、より詳細な情報を抽出できるデコーディング技術が発達してきている（たとえば、非特許文献１）。特に、ｆＭＲＩが脳におけるボクセル単位（volumetric pixel : voxel）で脳活動を解析することで、脳活動の空間的パターンから、刺激入力や認識状態を推定することが可能となっている。

さらに、このようなデコーディング技術を発展させた技術として、特許文献３には、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によるバイオマーカーを実現するための脳活動解析方法が開示されている。この方法では、健常群、患者群において測定された安静時機能的結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被検者について、所定の脳領域間の活動度の相関行列を導出する。被検者の疾患／健常ラベルを含む被検者の属性と相関行列とについて正則化正準相関解析により特徴抽出が行われる。正則化正準相関解析の結果に基づいて、スパースロジスティック回帰(Sparse Logistic Regression: SLR)による分類分析によりバイオマーカーとして機能する分類器が生成される。このような機械学習の技術により、安静時のfMRI データから導き出される脳領野間の結合にもとづいて神経疾患の診断結果を予測可能であることが示された。しかも、その予測性能の検証は１つの施設において計測された脳活動のみではなく、他の施設で計測された脳活動に対しても、ある程度の汎化が可能であることが示された。
さらに、このようなバイオマーカーについて、汎化性能を向上させるための技術改良もなされている（特許文献４）。

また、最近では、米国のヒューマンコネクトームプロジェクトのように、大規模な脳画像データを得て共有することは、基礎的な神経科学研究と、精神疾患の診断および治療のような臨床応用の間のギャップを埋めることにとって重要な意味を持つ、と認識されている （非特許文献２）。

２０１３年には、日本の国立研究開発法人 日本医療研究開発機構が、８つの研究所が２，２３９のサンプルおよび５つの疾患を含む複数サイトの安静時の機能的磁気共鳴(安静時の機能ＭＲＩ)データを収集し、公にＳＲＰＢＳ（Strategic Research Program for Brain Sciences，https://www.amed.go.jp/program/list/01/04/001_nopro.html）の複数サイトの複数疾患のデータベース(https://bicr-resource.atr.jp/decnefpro/)を通じてそれらを共有するという、デコーディッドニューロフィードバック(DecNef)プロジェクトを組織した。このプロジェクトは、完全に独立したコホートに汎化することができる、いくつかの精神疾患の、安静時の機能的なコネクティビティ(安静時の機能的結合ＭＲＩ)に基づくバイオマーカーを同定した。
ただし、大規模に脳画像データを収集することは、健常者についても、そして、特に、患者に対しては容易ではない。
さらに、大規模なデータ収集をするために、複数のサイトでの計測を実施すると、各計測サイトでの計測データのサイト間差が問題となる。

たとえば、複数の計測サイトで、ＭＲＩ計測をした場合の計測データのサイト間差を評価するために、複数のサイトへ多数の参加者が移動しつつ測定を受けるという、いわゆる「トラベリングサブジェクト」を採用することにより、安静時の機能的なコネクティビティに対する測定バイアスの効果を調査するという試みも実施されている（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。

再表２００６－１３２３１３号公報 特開２０１１－０００１８４号公報 特開２０１５－６２８１７号公報 特開２０１７－１９６５２３号公報 特開２０２０－０６２３６９号公報

Kamitani Y, Tong F. Decoding the visual and subjective contents of the human brain. Nat Neurosci. 2005; 8: 679-85. Glasser MF, et al. The Human Connectome Project's neuroimaging approach. Nat Neurosci 19, 1175-1187 (2016). Noble S, et al. Multisite reliability of MR-based functional connectivity. Neuroimage 146, 959-970 (2017). Pearlson G. Multisite collaborations and large databases in psychiatric neuroimaging advantages, problems, and challenges. Schizophr Bull 35, 1-2 (2009).

以上のように、機能的磁気共鳴画像法などの脳機能画像法による統合失調スペクトラム障害の治療への応用を考えた場合、たとえば、上述したようなバイオマーカーとして、脳機能画像法による脳活動の解析は、非侵襲的な機能マーカーとして、診断法の開発、根本治療を実現するための創薬に向けた標的分子の探索・同定などへの応用も期待される。

これまで、統合失調スペクトラム障害に対しては、遺伝子を用いた実用的なバイオマーカーの完成には至っておらず、それゆえに、薬物の効果判定などが困難であるため、治療薬の開発も困難であった。

脳活動の計測データに基づいて、機械学習により判別器を生成し、これをバイオマーカーとして実用化させるためには、１つの施設において計測された脳活動に対して機械学習により生成されたバイオマーカーの予測精度の向上が必要である。また、このようにして生成されたバイオマーカーが、他の施設において計測された脳活動に対しても、汎化可能であることが必要である。
すなわち、脳活動の計測データに基づく、機械学習により判別器を構築する際には、主な２つの課題が存在する。
第１の課題は、小標本サイズの問題である。

被験者の人数であるデータ量Ｎが、計測された脳活動計測データの次元Ｍよりはるかに小さいので、判別器のパラメータは、容易に訓練データに過剰適合することになる。

この過剰適合のために、構築された判別器は、新しくサンプリングされたテストデータについては、非常に貧弱なパフォーマンスを示すことになる。これは、これらのテストデータは判別器を訓練するのに使用されていないものだからである。
したがって、判別器の望ましい汎化に対して本質的な特徴量だけを識別し利用するために正則化を適切に導入する必要がある。

第２の課題は、構築された判別器が、訓練データが集められたサイトとは異なる撮像サイトで走査されたＭＲＩデータに対しても、よいパフォーマンスを維持する場合のみ、判別器が臨床的に有用で、科学的に信頼できるということである。
これは撮像サイトにわたる、いわゆる汎化能力である。

統合失調スペクトラム障害と関連する大規模な脳画像データを集める際には、脳画像は、１つのサイトで取得できるデータの量には制限があるため、複数のサイトから取得する必要がある。しかしながら、複数サイトでの脳画像データを取得する場合、サイト間差は最も大きな障壁となる。

すなわち、臨床応用では、異なるサイトで走査されたデータに、特定のサイトで取得したデータを使用して訓練された判別器を汎化することができないことはしばしば観測され
ている。
このため、上述したヒューマンコネクトームプロジェクトでは、これまでのところ、単一サイトで、単一のスキャナを用いた計測を行うこととされている。

この発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであって、その目的は、複数施設から取得された脳計測データに基づいて、各施設における測定バイアスを調整および補正することが可能な機能的結合相関値の調整方法、機能的結合相関値の調整システムを提供することである。

この発明は、他の目的は、複数施設から取得された脳計測データをハーモナイズして、統合失調スペクトラム障害に対しての診断を支援するための診断支援システム、診断支援装置、診断支援方法、及び支援プログラムを提供することである。

本発明のある実施形態は、第１の被検者の脳活動の計測結果に基づいて、前記第１の被検者についての統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供するための診断支援システムに関する。前記システムは、年齢が所定の範囲に分布する第２の被検者よりなる学習対象群から取得した脳機能的結合相関値の計測結果に対して、統合失調症の識別処理を実行するための識別学習装置を備える。前記学習対象群は、統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有する第１の群と前記統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有さない第２の群とを含む。前記識別学習装置は、前記複数の第２の被検者について、前記識別処理を実行するための演算装置と記憶装置とを含む。前記演算装置は、分類器の生成処理において、ｉ）各前記複数の第２の被検者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能的結合相関値に基づく特徴量を前記記憶装置に格納し、ｉｉ）前記記憶装置に格納された前記特徴量のうちから、所定数の第２の被検者についてのデータを前記１の群と前記第２の群とで年齢がマッチングするようにサブサンプリングし、サブサンプリングされたデータに基づいて、教師あり機械学習で前記診断ラベルの有無を学習する第１の処理を、複数回繰り返して、複数個の識別サブモデルをそれぞれ生成し、ｉｉｉ）前記複数個の識別サブモデルからの出力を統合して出力する分類器を生成する第２の処理を実行する。前記診断支援システムは、前記第１の被検者の脳活動の計測結果のデータを入力として前記分類器からの出力に基づいて、当該第１の被検者について、統合失調症に対する識別情報を診断支援情報として出力する診断支援装置を、備える。

本発明のある実施形態は、第１の被検者の脳活動の計測結果に基づいて、前記第１の被検者についての統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供するための診断支援装置に関する。前記診断支援装置は、年齢が所定の範囲に分布する複数の第２の被検者よりなる学習対象群から取得した脳機能的結合相関値の計測結果に対して、統合失調症の識別処理を実行するための識別学習装置と通信可能に接続され、前記学習対象群は、統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有する第１の群と前記統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有さない第２の群とを含み、前記識別学習装置は、前記複数の第２の被検者について、前記識別処理を実行するための演算装置と記憶装置とを含む。前記演算装置は、分類器の生成処理において、ｉ）各前記複数の第２の被検者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能的結合相関値に基づく特徴量を前記記憶装置に格納し、ｉｉ）前記記憶装置に格納された前記特徴量のうちから、所定数の第２の被検者についてのデータを前記第１の群と前記第２の群とで年齢がマッチングするようにサブサンプリングし、サブサンプリングされたデータに基づいて、教師あり機械学習で前記診断ラベルの有無を学習する第１の処理を、複数回繰り返して、複数個の識別サブモデルをそれぞれ生成し、ｉｖ）前記複数個の識別サブモデルからの出力を統合して出力する分類器を生成する第２の処理を実行する。前記診断支援装置は、前記第１の被検者の脳活動の計測結果のデータを入力として前記分類器からの出力に基づいて、当該第１の被検者について、統合失調症に対する識別情報を診断支援情報として出力する。

本発明のある実施形態は、第１の被検者の脳活動の計測結果に基づいて、前記第１の被検者についての統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供するための診断支援方法に関する。前記診断支援方法は、第１の被検者の脳活動の計測結果のデータを入力として、分類器からの出力に基づいて、当該第１の被検者について、統合失調症に対する識別情報を診断支援情報として出力することを含む。前記分類器は、年齢が所定の範囲に分布する複数の第２の被検者よりなる学習対象群であって、統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有する第１の群と前記統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有さない第２の群とを含む学習対象群から取得した脳機能的結合相関値の計測結果に対して、統合失調症の識別処理を実行するための機械学習であって、各前記複数の第２の被検者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能的結合相関値に基づく特徴量のうちから、所定数の第２の被検者についてのデータを前記第１の群と前記第２の群とで年齢がマッチングするようにサブサンプリングし、サブサンプリングされたデータに基づいて、教師あり機械学習で前記診断ラベルの有無を学習する第１の処理を、複数回繰り返して、複数個の識別サブモデルをそれぞれ生成することを含む識別学習処理と、前記複数個の識別サブモデルからの出力を統合して出力する分類器を生成する第２の処理によって生成される。

本発明のある実施形態は、第１の被検者についての統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供するための診断支援プログラムに関する。前記診断支援プログラムは、コンピュータに実行させたときに、コンピュータに、前記第１の被検者の脳活動の計測結果のデータを入力として、分類器からの出力に基づいて、当該第１の被検者について、統合失調症に対する識別情報を診断支援情報として出力するステップを実行させる。前記分類器は、年齢が所定の範囲に分布する複数の第２の被検者よりなる学習対象群であって、統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有する第１の群と前記統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有さない第２の群とを含む学習対象群から取得した脳機能的結合相関値の計測結果に対して、統合失調症の識別処理を実行するための機械学習であって、各前記複数の第２の被検者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能的結合相関値に基づく特徴量のうちから、所定数の第２の被検者についてのデータを前記１の群と前記第２の群とで年齢がマッチングするようにサブサンプリングし、サブサンプリングされたデータに基づいて、教師あり機械学習で前記診断ラベルの有無を学習する第１の処理を、複数回繰り返して、複数個の識別サブモデルをそれぞれ生成することを含む識別学習処理と、前記複数個の識別サブモデルからの出力を統合して出力する分類器を生成する第２の処理によって生成される。

好ましくは、前記演算装置は、前記第１の処理において、サブサンプリングされたデータに基づいて、教師あり機械学習で前記診断ラベルの有無を学習する処理を、それぞれ異なる複数種類の機械学習モデルについて、複数回繰り返して、前記複数種類の異なる機械学習モデルごとに識別の確率を出力する複数個の識別サブモデルをそれぞれ生成し、前記第２の処理において、前記複数種類の異なる機械学習モデルごとに前記複数個の識別サブモデルからの出力の識別の確率を平均し、さらに、前記複数種類の機械学習モデルについて平均したものを出力するように前記分類器を生成する。

好ましくは、前記特徴量選択を伴う機械学習法は、正則化ロジスティック回帰法である。

好ましくは、前記第１の群に属する前記第２の被検者の各々には、統合失調症の特定の症候の程度を表すスコア情報が関連づいており、前記記憶装置は、前記スコア情報を格納しており、前記演算装置は、前記第１の処理において、教師あり機械学習として、特徴量選択を伴う機械学習法を実行して、前記複数個の識別器モデルを学習する処理において選択される前記特徴量の重要度に応じて、複数の上位特徴量を選択し、前記選択された上位特徴量に基づいて、機械学習により、前記スコア情報を予測するスコア予測モデルを生成し、前記診断支援装置は、前記スコア予測モデルの出力を、前記診断支援情報として出力する。好ましくは、前記スコア情報は、PDI（ピーターズ妄想質問紙）スコアである。

好ましくは、前記演算装置は、前記スコア予測モデルの機械学習として、複数種類の異なる機械学習モデルによるアンサンブル学習を実行する。より好ましくは、前記複数種類の機械学習モデルが、正則化ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、ライト勾配ブースティングマシン、サポートベクターマシン、及びパーセプトロンである。
ここで、第１の被検者は、統合失調スペクトラム障害に関する情報の提供を要する者である。

この発明によれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データに対して、統合失調スペクトラム障害について、脳機能画像法による脳活動バイオマーカシステム、脳活動バイオマーカシステムのプログラムを実現することが可能となる。

複数の計測サイトに設置されたＭＲＩ計測システムにより計測されたデータについて、ハーモナイゼーション処理を説明するための概念図である。 被検者の脳の関心領域（ＲＯＩ:Region of Interest）について、安静時の機能的結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。 「測定パラメータ」および「被検者属性データ」の内容の例を示す概念図である。 各計測サイトに設置されるＭＲＩ装置１００．ｉ（１≦ｉ≦Ｎｓ）の全体構成を示す模式図である。 データ処理部３２のハードウェアブロック図である。 本実施の形態のrs-fcMRI法において、サイト間を移動しながら計測を受ける移動被検者によるサイト間差の評価手法を説明するための概念図である。 相関行列から、バイオマーカーとなる分類器を生成する過程を説明する概念図である。 ハーモナイゼーション処理、分類器生成処理、分類処理を実行する識別学習装置３００の構成を説明するための機能ブロック図である。 ハーモナイゼーション処理、分類器生成処理、分類処理を実行する識別学習装置３００の構成をより詳しく説明するための機能ブロック図である。 ハーモナイゼーション処理を説明するためのフローチャートである。 分類処理部３０００が、被検者に対する疾患あるいは健常ラベルについての分類器を生成する処理を示すフローチャートである。 ハーモナイゼーション処理が実行された後に、新たな計測サイトが追加された場合のハーモナイゼーション処理を説明するための概念図である。 実施の形態１の概要を説明するための概念図である。（ａ）分類器生成過程の概要を示す。（ｂ）予測処理の概要を示す。 データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。 分類器を生成するための機械学習の手続きを説明するためのフローチャートである。 SSD診断に寄与する脳の機能的結合を示す。 SSD診断に寄与する脳の機能的結合を示す。 SSD診断に寄与する脳の機能的結合を示す。 SSD診断に寄与する脳の機能的結合を示す。 分類器を用いたＳＳＤの診断支援処理の流れを示すフローチャートである。 データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。 機械学習モデルに対するアンサンブル学習処理の流れを示す。 機械学習モデルに対するアンサンブル学習処理の流れを示す。 アンサンブル分類モデルを用いたＳＳＤの診断支援処理の流れを示すフローチャートである。 データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。 実施の形態３に係るスコア予測モデルの構築方法の概要を説明するための概念図である。（ａ）は、説明変数として使用する機能的結合に順位付けを行う工程を示す概念図である。（ｂ）は、説明変数として使用する上位特徴量（機能的結合）の数を変えて症状スコア予測モデルを構築し、最良のモデルを選択する工程を示す概念図である。 機械学習モデルに対するアンサンブル学習処理の流れを示す。 スコア予測モデルを使用し症状のスコアを予測する際の処理の流れを示す。 学習用のデータセットのデモグラフィック特性を示す。 学習用のデータセットのデモグラフィック特性を示す。 には、各計測サイトにおける撮像プロトコルを示す。 には、各計測サイトにおける撮像プロトコルを示す。 には、SSD診断に寄与する機能的結合の脳内分布と、出現頻度を示す。 正則化ロジスティック回帰分類器の分類精度を示す。図２９（ａ）はDiscovery datasetについて予測を行った結果を示す。図２９（ｂ）はIndependent datasetについて予測を行った結果を示す。 アンサンブル分類モデルの分類精度を示す。図３０（ａ）はDiscovery datasetについて予測を行った結果を示す。図３０（ｂ）はIndependent datasetについて予測を行った結果を示す。 アンサンブル学習モデルのスコア予測精度を示す。図３１（ａ）はDiscovery datasetについて予測を行った結果を示す。図３１（ｂ）はIndependent datasetについて予測を行った結果を示す。 線形回帰モデルのスコア予測精度を示す。図３２（ａ）はDiscovery datasetについて予測を行った結果を示す。図３２（ｂ）はIndependent datasetについて予測を行った結果を示す。 線形回帰モデルにてPDI totalスコアを予測した際に、説明変数として用いた機能的結合の数と、Independent datasetでの予測性能を示す。黒く塗りつぶされたセルは、MAE又はrが有意水準P<0.05を満たしているセルを示す。

以下、本発明の実施の形態のＭＲＩ計測システムの構成について、図に従って説明する。なお、以下の実施の形態において、同じ符号を付した構成要素および処理工程は、同一または相当するものであり、必要でない場合は、その説明は繰り返さない。

また、本実施の形態では、複数の施設に設置された「脳活動計測装置」、より具体的には、「ＭＲＩ計測システム」によって、脳の複数の領野間の脳活動を時系列で計測し、これらの領野間の時間相関のパターンに基づいて、被検者を分類するものとして本発明を説明する。

そして、このような「ＭＲＩ計測システム」が、複数の異なる施設に設置されており、後述するように、これらの計測施設（計測サイト）間での計測に対するサイト間差を、測定機器を原因とする測定バイアスと、計測サイトにおける被検者のポピュレーションによる差（標本バイアス）とを独立に評価する。その上で、各計測サイトにおける計測値について、測定バイアスの効果を除いてサイト間差を補正する処理を実施することで、計測サイト間での測定結果に対する調和処理（ハーモナイゼーション）を実現する。

［実施の形態１］
図１は、複数の計測サイトに設置されたＭＲＩ計測システムにより計測されたデータについて、ハーモナイゼーション処理を説明するための概念図である。
図１を参照して、計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓ（Ｎｓ：サイト数）には、それぞれ、ＭＲＩ装置１００．１～１００．Ｎｓが設置されているものとする。

また、計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓにおいては、それぞれ、被検者群ＰＡ．１～ＰＡ．Ｎｓの計測が行われる。被検者群ＰＡ．１～ＰＡ．Ｎｓの各々には、少なくとも２つ以上に分類される群、たとえば、患者群と健常群とが含まれるものとする。また、患者群としては、特に限定されないが、たとえば、精神疾患の患者、より特定的には、「統合失調スペクトラム障害」の群が相当するものとする。
そして、各計測サイトにおいては、原則として、ＭＲＩ装置の仕様上、可能な範囲で、統一した計測プロトコルで被検者の計測が実施されるものとする。
ここで、特に限定されないが、計測プロトコルとしては、たとえば、以下のような内容が規定されているものとする。

１）頭部のスキャンを実行する方向
たとえば、頭部の後側（posterior：以下、“Ｐ”と略記する）から前側（anterior：以下、“Ａ”と略記する）に向かう方向（以下、「Ｐ→Ａ方向」と呼ぶ）と、逆の方向、すなわち、前側から後側に向かう方向（以下、「Ａ→Ｐ方向」と呼ぶ）にスキャンを行うのかを規定する必要がある。状況によっては、両方の場合のスキャンを行うことを規定することもあり得る。
ＭＲＩ装置によって、デフォルトの方向が違っていたり、あるいは、両方を任意に設定できない場合もあり得る。
スキャンの方向は、たとえば、画像としての「ひずみ方」を規定する可能性があり、プロトコルとして、条件を設定する。
２）脳構造画像の撮像条件
いわゆるスピンエコー法により、「Ｔ１強調画像」や「Ｔ２強調画像」のいずれか、または両方を撮像する条件を設定する。
３）脳機能画像の撮像条件
ｆＭＲＩ（functional Magnetic Resonance Imaging）法により、「安静時」の被検者の脳機能画像を撮像する条件を設定する。
４）拡散強調画像の撮像条件
拡散強調画像（ＤＷＩ：diffusion (weighted) image）を撮像するか否か、そしてその条件について設定する。

拡散強調画像とは、ＭＲＩ撮像のシーケンスの一種で、水分子の拡散運動を画像化したものである。通常用いられるスピンエコー法のパルス系列では拡散による信号の減衰は無視できるが、大きな傾斜磁場が長時間にわたって印加されると、その間の各磁化ベクトルの移動によって生じる位相のずれが無視できなくなり、拡散が活発な領域ほど低信号として現れる、ことを利用するものである。
５）ＥＰＩ歪みを画像処理で補正するための撮像

たとえば、ＥＰＩ歪みを画像処理で補正するための１つの方法として、「フィールドマップ法」が知られており、空間歪みの補正に対する撮像の条件を設定する。

フィールドマップ法は、多重エコー時間によってＥＰＩ画像を収集し、これらのＥＰＩ画像に基づいてＥＰＩ歪みの量を算出する。フィールドマップ法を適用して、新規の画像

に含まれるＥＰＩ歪みを補正することができる。異なるエコー時間による同一の解剖学的構造の一組の画像を前提として、ＥＰＩ歪みを計算して、画像の歪みを補正することが可能である。
たとえば、以下の公知文献に、「フィールドマップ法」が開示されている。
公知文献：特開2015-112474号明細書

なお、計測プロトコルには、上記の条件の中から適宜、必要となるシーケンス部分を抜き出してもよいし、必要に応じて、他のシーケンスやその条件を追加してもよい。

再び、図１を参照して、各計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓにおいて、計測を行う被検者として採用することを、「サンプリングする」と呼び、各計測サイトでのサンプリングの偏りにより生じる、計測値のサイト間差の原因を、「標本バイアス」と呼ぶ。

たとえば、上述した例では、従来の診断基準で、「統合失調スペクトラム障害」と診断される患者には、実は、いくつかのサブタイプが含まれることが知られている。

また、「健常群」と呼ばれる被検者の群であっても、その中には、複数のサブタイプが存在することが一般であり、その点では、「健常群」においても、「標本バイアス」が存在することになる。
また、ＭＲＩ装置１００．１～１００．Ｎｓも、各計測サイトで決して同一計測特性を有するＭＲＩ装置が使用されているとは言えない。

たとえば、ＭＲＩ装置の製造メーカ、ＭＲＩ装置の型番、ＭＲＩ装置の静磁場強度、ＭＲＩ装置における（送）受信コイルのコイル数（チャンネル数）、等々、ＭＲＩ装置の条件、ＭＲＩ装置の計測条件などの測定条件に応じて、計測データのサイト間差異が生じうる。このような測定条件により生じるサイト間差異のことを「測定バイアス」と呼ぶ。

仮に、同一のＭＲＩ装置の製造メーカの同一の型番のＭＲＩ装置であっても、装置の固有な個性により、完全に同一の計測特性を実現するとも、必ずしも言えない。

ここで、（送）受信コイルは、計測される信号のＳＮ比を向上させることを目的として、「マルチアレイコイル」が採用されることが一般的である。「受信コイルのコイル数」とは、マルチアレイコイルを構成する「エレメントコイル」の個数を指す。個々のエレメントコイルの感度を高め，この出力を束ねることで受信感度の向上を図るものである。
そして、後に説明するような手法により、本実施の形態では、「標本バイアス」と「測定バイアス」とを独立に評価することを可能とする。

再び、図１を参照して、各計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓのそれぞれからの計測関連データＤＡ１００．１～ＤＡ１００．Ｎｓは、データセンター２００内の記憶装置２１０
に集積され、格納される。

ここで、「計測関連データ」には、各計測サイトでの「測定パラメータ」と、各計測サイトにおいて計測された「患者群データ」および「健常群データ」とが含まれる。

さらに、「患者群データ」および「健常群データ」には、それぞれ、各々の被検者に対応して「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」とが含まれる。
以下では、このような「計測関連データ」について説明する。

図２は、被検者の脳の関心領域（ＲＯＩ:Region of Interest）について、安静時の機能的結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。

ここで、図１において、「患者群データ」および「健常群データ」における、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」には、少なくとも、以下のようなデータが含まれる。

ｉ）相関行列のデータを算出するための時系列の「脳機能画像データ」、および／または、相関行列のデータ自身
すなわち、図１における識別学習装置３００が、記憶装置２１０内に格納されたデータに基づいて、後述するような脳活動バイオマーカーを算出する際の基礎となるデータとして、これらのデータが使用される。

ここで、相関行列のデータについては、時系列の「脳機能画像データ」に基づいて、各計測サイトで計算された後に、記憶装置２１０内に格納され、識別学習装置３００が、この記憶装置２１０内の相関行列のデータに基づいて、脳活動バイオマーカーを算出する、という構成とすることができる。

あるいは、時系列の「脳機能画像データ」が記憶装置２１０内に格納され、識別学習装置３００が、この記憶装置２１０内の「脳機能画像データ」に基づいて、相関行例のデータを算出し、さらに、脳活動バイオマーカーを算出する、という構成とすることも可能である。

したがって、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」の各々については、少なくとも、相関行列のデータを算出するための時系列の「脳機能画像データ」、および、相関行列のデータ自身のいずれか一方が含まれることになる。

ｉｉ）被検者の構造画像データ、および、拡散強調画像データ
なお、特に限定されないが、ＥＰＩ歪みを画像処理で補正する処理については、各計測サイトで演算処理がされた後に、記憶装置２１０内にデータが格納される構成とすることができる。

また、特に、限定されないが、個人情報保護の観点から、記憶装置２１０内へデータが格納される前に、各計測サイトにおいて、匿名加工処理を実行する構成とすることが可能である。ただし、匿名加工処理については、識別学習装置３００を運営する主体が、法規制上、個人情報を扱うことが認められている場合は、識別学習装置３００において実行する構成としてもよい。

図２に戻って、図２（ａ）に示すように、リアルタイムで測定した安静時のｆＭＲＩのｎ個（ｎ：自然数）の時刻分のｆＭＲＩデータから、各関心領域の平均的な「活動度」を算出し、図２（ｂ）に示すように、脳領域間（関心領域間）の機能的なコネクティビティ
（「活動度の相関値」）の相関行列を算出する。

機能的なコネクティビティは、各参加者に対して２つの脳領域間の安静時の機能ＭＲＩの血中酸素濃度に依存する（ＢＯＬＤ）信号の時間的な相関性として計算される。
ここで、関心領域としては、上述したようにＮｃ領域を考えているので、相関行列における独立な非対角成分は、対称性を考慮すると、
Ｎｃ×（Ｎｃ－１）／２（個）
ということになる（「×」は乗算、「－」は減算、「／」は除算を示す）。
関心領域の設定の方法としては、以下のような方法が想定される。
方法１）“解剖学的な脳領野に基づいて、関心領域を定義する。”
ここでは、脳活動バイオマーカーのために、たとえば、関心領域として１４０の領域を採用する。

つまり、この方法では、ＲＯＩについては、Brain Sulci Atlas （BAL）に含まれる１３７のＲＯＩに加え、 Automated Anatomical Labeling Atlas の小脳（左右）及び虫部のＲＯＩを用いる。これら合計１４０のＲＯＩ間の機能的結合を特徴量として用いる。

ここで、Brain Sulci Atlas （BAL）およびAutomated Anatomical Labeling Atlasについては、以下に開示がある。
公知文献：Perrot et al., Med Image Anal, 15(4), 2011
公知文献：Tzourio-Mazoyer et al., Neuroimage, 15(1), 2002
このような関心領域としては、たとえば、以下のような領域である。
背内側前頭前皮質（DMPFC）
前頭前野腹内側部（VMPFC）
前帯状皮質（ACC）
小脳虫部、
左視床、
右下頭頂葉、
右尾状核、
右中後頭葉、
右中帯状皮質
ただし、採用する脳の領野は、このような領域に限定されるものではない。
たとえば、対象とする神経・精神疾患に応じて、選択する領域を変更してもよい。
方法２） “機能的なコネクティビティを、全体の脳をカバーする機能的な脳地図の脳領域に基づいて、定義する。”

ここで、このような機能的な脳地図の脳領域については、以下のような文献にも開示がされており、特に限定されないが、たとえば、２６８のノード（脳領域）から成る、という構成とすることができる。

公知文献：Noble S, et al. Multisite reliability of MR-based functional connectivity. Neuroimage 146,959-970 (2017).

公知文献：Finn ES, et al. Functional connectome fingerprinting: identifying individuals using patterns of brain connectivity. Nat Neurosci 18, 1664-1671 (2015).

公知文献：Rosenberg MD, et al. A neuromarker of sustained attention from whole-brain functional connectivity. Nat Neurosci 19, 165-171 (2016).

公知文献：Shen X, Tokoglu F, Papademetris X, Constable RT. Groupwise whole-brain parcellation from resting-state fMRI data for network node identification. Neuroimage 82, 403-415 (2013).
以下では、「方法２」の機能的な脳地図の脳領域に基づいて機能的なコネクティビティを定義する方法を用いるものとして説明する。
たとえば、タンジェント法や部分相関法のような機能的なコネクティビティの計測に対するいくつかの候補がある。
しかしながら、以下では、ピアソンの相関係数を使用する。

前処理されたＢＯＬＤ信号の可能なノード組の各々の時間経過の間についてのフィッシャーのｚ変換後のピアソンの相関係数が計算され、要素がそれぞれ２つのノード間のコネクティビティの強度を表わす、379×379の対照的な結合マトリックスを構築するために使用される。
この場合、結合マトリックスの下三角行列の71,631個（つまり、［379×（379－１）／２］）の結合強度（コネクティビティ）の値が使用されることになる。
このような相関行列の要素の算出については、特に限定されないが、たとえば、以下のように実行することが可能である。

安静時脳活動データから、各被検者について、異なる関心領域（Region of interest、 ＲＯＩ）間の機能的結合（Functional connectivity， ＦＣ）を計算する。ＦＣは安静時脳活動解析において一般的に利用される特徴量であり、異なるＲＯＩの時系列信号間のピアソンの相関係数により定義される。
まず、各ＲＯＩに含まれる全ボクセルの平均信号の時系列を抽出する。

特に限定されないが、安静時の機能ＭＲＩデータは、以下のような前処理が実施される。データの最初の１０秒間は、Ｔ１平衡を考慮に入れるために廃棄される。前処理ステップは、スライスタイミングの校正、リアラインメント、Ｔ１強調による構造画像による区画化、モントリオール神経学研究所(ＭＮＩ)空間への規格化、および６ｍｍの半値全幅の等方性のガウスカーネルによる空間スムージングを含んでいる。

相関行列（コネクティビティマトリックス）の分析については、ＲＯＩは、最大に類似するボクセルをクラスター化するために開発された上述したような３７９個ノードの灰白質地図によって記述される。ＢＯＬＤ信号の時間的経過は、これらの３７９個のＲＯＩから抽出される。スプーリアス変化のいくつかを除去するために、６つの運動パラメータ、全脳上の平均信号、白質および脳脊髄液のような１２の回帰パラメータによる線形回帰を使用する。微分係数と二次の項もすべてのパラメータに対して含まれる。

バンドパスフィルタは、低周波の変動に分析を制限するために、0.01Hzと0.08Hzの間の通過帯域を備えた第１オーダーのバターワース・フィルタを使用して、時系列に適用される。
回帰後の残差系列を機能的結合と関連する時系列信号値と考え、異なるＲＯＩの時系列間でピアソンの相関係数を計算する。
図３は、「測定パラメータ」および「被検者属性データ」の内容の例を示す概念図である。

「被検者属性データ」は、図１における「患者群データ」または「健常群データ」において、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」に、それぞれ関連づけて格納されているものとする。

図３（ａ）に示すように、「測定パラメータ」は、計測サイトを識別するためのサイトＩＤと、サイト名と、測定パラメータを識別するための条件ＩＤと、計測装置に関する情報と、計測条件に関する情報とを含む。
「測定パラメータ」は、「計測装置に関する情報」と「計測条件に関する情報」とを含む。
「計測装置に関する情報」には、各計測サイトにおいて被検者の脳活動を計測するためのＭＲＩ装置のメーカ名と、型番と、（送）受信コイル数とを含む。

なお、「計測装置に関する情報」は、これらのものに限られず、たとえば、静磁場強度、シム調整後の磁場の均一性、等々の他の計測装置の性能を表す指標などを含んでいてもよい。

「計測条件に関する情報」には、画像再構成時の位相エンコードの方向（Ｐ→ＡまたはＡ→Ｐ）、画像種類（Ｔ１強調、Ｔ２強調、拡散強調など）、撮像シーケンス（スピンエコーなど）、撮像中の被検者の開眼／閉眼、等々の情報が含まれる。
「計測条件に関する情報」も、これらのものに限られるものではない。

図３（ｂ）に示されるように、「被検者属性データ」は、被検者の識別ができないように仮名制御した被検者仮ＩＤ，その被検者を計測した際の測定条件を表す条件ＩＤ、被検者の属性情報とを含む。

そして、「被検者の属性情報」としては、被検者の性別、年齢、健常または疾患のいずれかを示すラベル、医師による被検者の診断病名、被検者への投薬履歴、診断履歴などの情報が含まれる。
なお、「被検者の属性情報」は、必要に応じて、たとえば、計測サイトにおいて、匿名加工処理が行われているものとする。

たとえば、年齢や性別などについては、準識別子(同一属性)のデータがk件以上になるようにデータを変換するなどの処理を行うことで、個人が特定される確率をｋ分の１以下に低減し特定を困難にする「k-匿名性」を維持するように加工することができる。ここで、「準識別子」とは、「年齢」「性別」「居住地」など単体では特定できないが、組み合わせることで個人の特定が可能になる属性をいう。
また、投薬履歴や診断履歴は、日付のランダム化やシフト化など、必要に応じて、匿名化のための処理を行う。

そして、以下では、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」で、上述した方法で、各被検者の脳領野間の各々について経時的な活動の相関として算出される機能的結合のことを、各領野間について総称して「機能的なコネクティビティConnectivity」と呼ぶことにする。脳領野ごとに、機能的なコネクティビティを区別する必要がある場合は、後述するように、下添え字を付加して区別するものとする。
（ＭＲＩ装置の構成）
図４は、各計測サイトに設置されるＭＲＩ装置１００．ｉ（１≦ｉ≦Ｎｓ）の全体構成を示す模式図である。

図４においては、１番目の計測サイトのＭＲＩ装置１００．１を、例示的に、詳しく説明している。他のＭＲＩ装置１００．２～１００．Ｎｓについても、基本的な構成は同様である。

図４に示すように、ＭＲＩ装置１００．１は、被検者２の関心領域に制御された磁場を付与してＲＦ波を照射する磁場印加機構１１と、この被検者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を受信してアナログ信号を出力する受信コイル２０と、この被検者２に付与される磁場を制御するとともにＲＦ波の送受信を制御する駆動部２１と、この駆動部２１の制御シーケンスを設定するとともに各種データ信号を処理して画像を生成するデータ処理部３２とを備える。
なお、ここで、被検者２が載置される円筒形状のボアの中心軸をＺ軸にとりＺ軸と直交する水平方向にＸ軸及び鉛直方向にＹ軸を定義する。

ＭＲＩ装置１００．１は、このような構成であるので、磁場印加機構１１により印加される静磁場により、被検者２を構成する原子核の核スピンは、磁場方向（Ｚ軸）に配向するとともに、この原子核に固有のラーモア周波数でこの磁場方向を軸とする歳差運動を行う。

そして、このラーモア周波数と同じＲＦパルスを照射すると、原子は共鳴しエネルギーを吸収して励起され、核磁気共鳴現象（ＮＭＲ現象；Nuclear Magnetic Resonance）が生じる。この共鳴の後に、ＲＦパルス照射を停止すると、原子はエネルギーを放出して元の定常状態に戻る緩和過程で、ラーモア周波数と同じ周波数の電磁波（ＮＭＲ信号）を出力する。
この出力されたＮＭＲ信号を被検者２からの応答波として受信コイル２０で受信し、データ処理部３２において、被検者２の関心領域が画像化される。
磁場印加機構１１は、静磁場発生コイル１２と、傾斜磁場発生コイル１４と、ＲＦ照射部１６と、被検者２をボア中に載置する寝台１８とを備える。

被検者２は、寝台１８に、たとえば、仰臥する。被検者２は、特に限定されないが、たとえば、プリズムメガネ４により、Ｚ軸に対して垂直に設置されたディスプレイ６に表示される画面を見ることができる。このディスプレイ６の画像により、必要に応じて、被検者２に視覚刺激が与えることもできる。なお、被検者２への視覚刺激は、被検者２の目前にプロジェクタにより画像が投影される構成であってもよい。
このような視覚刺激は、被検者にニューロフィードバックを行う場合は、フィードバック情報の提示に相当する。

駆動部２１は、静磁場電源２２と、傾斜磁場電源２４と、信号送信部２６と、信号受信部２８と、寝台１８をＺ軸方向の任意位置に移動させる寝台駆動部３０とを備える。

データ処理部３２は、操作者（図示省略）から各種操作や情報入力を受け付ける入力部４０と、被検者２の関心領域に関する各種画像及び各種情報を画面表示する表示部３８と、各種処理を実行させるプログラム・制御パラメータ・画像データ（構造画像等）及びその他の電子データを記憶する記憶部３６と、駆動部２１を駆動させる制御シーケンスを発生させるなどの各機能部の動作を制御する制御部４２と、駆動部２１との間で各種信号の送受信を実行するインタフェース部４４と、関心領域に由来する一群のＮＭＲ信号からなるデータを収集するデータ収集部４６と、このＮＭＲ信号のデータに基づいて画像を形成する画像処理部４８と、ネットワークとの間で通信を実行するためのネットワークインタフェース部５０を備える。

また、データ処理部３２は、専用コンピュータである場合の他、各機能部を動作させる機能を実行する汎用コンピュータであって、記憶部３６にインストールされたプログラムに基づいて、指定された演算やデータ処理や制御シーケンスの発生をさせるものである場合も含まれる。以下では、データ処理部３２は、汎用コンピュータであるものとして説明する。

静磁場発生コイル１２は、Ｚ軸周りに巻回される螺旋コイルに静磁場電源２２から供給される電流を流して誘導磁場を発生させ、ボアにＺ軸方向の静磁場を発生させるものである。このボアに形成される静磁場の均一性の高い領域に被検者２の関心領域を設定することになる。ここで、静磁場コイル１２は、より詳しくは、たとえば、４個の空芯コイルから構成され、その組み合わせで内部に均一な磁界を作り、被検者２の体内の所定の原子核、より特定的には水素原子核のスピンに配向性を与える。
傾斜磁場発生コイル１４は、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイル（図示省略）から構成され、円筒形状を示す静磁場発生コイル１２の内周面に設けられる。
なお、傾斜磁場の均一性を向上させるためにシムコイル（図示せず）が設けられ、「シム調整」が実施される。

これらＸコイル、Ｙコイル及びＺコイルは、それぞれＸ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向を順番に切り替えながら、ボア内の均一磁場に対し傾斜磁場を重畳させ、静磁場に強度勾配を付与する。Ｚコイルは励起時に、磁界強度をＺ方向に傾斜させて共鳴面を限定し、Ｙコイルは、Ｚ方向の磁界印加の直後に短時間の傾斜を加えて検出信号にＹ座標に比例した位相変調を加え（位相エンコーディング）、Ｘコイルは、続いてデータ採取時に傾斜を加えて、検出信号にＸ座標に比例した周波数変調を与える（周波数エンコーディング）。

この重畳される傾斜磁場の切り替えは、制御シーケンスに従って、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイルにそれぞれ異なるパルス信号が送信部２４から出力されることにより実現される。これにより、ＮＭＲ現象が発現する被検者２の位置を特定することができ、被検者２の画像を形成するのに必要な三次元座標上の位置情報が与えられる。

ここで、上述のように、３組の直交する傾斜磁場を用いて、それぞれにスライス方向、位相エンコード方向、および周波数エンコード方向を割り当ててその組み合わせにより様々な角度から撮影を行える。たとえば、一般にＸ線ＣＴ装置で撮像されるものと同じ方向のトランスバーススライスに加えて、それと直交するサジタルスライスやコロナルスライス、更には面と垂直な方向が３組の直交する傾斜磁場の軸と平行でないオブリークスライス等について撮像することができる。

ＲＦ照射部１６は、制御シーケンスに従って信号送信部３３から送信される高周波信号に基づいて、被検者２の関心領域にＲＦ（Radio Frequency）パルスを照射するものである。

なお、ＲＦ照射部１６は、図１において、磁場印加機構１１に内蔵されているが、寝台１８に設けられたり、あるいは、受信コイル２０と一体化されて、送受信コイル２０として構成されていてもよい。

受信コイル２０は、被検者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を検出するものであって、このＮＭＲ信号を高感度で検出するために、被検者２に近接して配置されている。

ここで、受信コイル２０には、ＮＭＲ信号の電磁波がそのコイル素線を切ると電磁誘導に基づき微弱電流が生じる。この微弱電流は、信号受信部２８において増幅され、さらにアナログ信号からデジタル信号に変換されデータ処理部３２に送られる。
（送）受信コイル２０については、上述の通り、ＳＮ比の向上のためにマルチアレイコイルが使用される。

すなわち、静磁界にＺ軸傾斜磁界を加えた状態にある被検者２に、共鳴周波数の高周波電磁界を、ＲＦ照射部１６を通じて印加すると、磁界の強さが共鳴条件になっている部分の所定の原子核、たとえば、水素原子核が、選択的に励起されて共鳴し始める。共鳴条件に合致した部分（たとえば、被検者２の所定の厚さの断層）にある所定の原子核が励起され、（古典的な描像では）スピンがいっせいに回転する。励起パルスを止めると、受信コイル２０には、今度は、回転しているスピンが放射する電磁波が信号を誘起し、しばらくの間、この信号が検出される。この信号によって、被検者２の体内の、所定の原子を含んだ組織を観察する。そして、信号の発信位置を知るために、ＸとＹの傾斜磁界を加えて信号を検知する、という構成になっている。

画像処理部４８は、記憶部３６に構築されているデータに基づき、励起信号を繰り返し与えつつ検出信号を測定し、１回目のフーリエ変換計算により、共鳴の周波数をＸ座標に還元し、２回目のフーリエ変換でＹ座標を復元して画像を得て、表示部３８に対応する画像を表示する。

たとえば、このようなＭＲＩシステムにより、上述したＢＯＬＤ信号をリアルタイムで撮像し、制御部４２により、時系列に撮像される画像について、後に説明するような解析処理を行うことで、安静時機能的結合的ＭＲＩ（rs-fcMRI）の撮像を行うことが可能となる。

図４においては、ＭＲＩ装置１００．１および他の計測サイトにおけるＭＲＩ装置１００．２～１００．Ｎｓからの計測データ、測定パラメータ、被検者属性データが、データセンター２００内の通信インタフェース２０２を介して記憶装置２１０に集積され、格納される。さらに、識別学習装置３００は、通信インタフェース２０４を介して、記憶装置２１０内のデータにアクセスする構成となっている。
図５は、データ処理部３２のハードウェアブロック図である。
データ処理部３２のハードウェアとしては、上述のとおり、特に限定されないが、汎用コンピュータを使用することが可能である。

図５において、データ処理部３２のコンピュータ本体２０１０は、メモリドライブ２０２０、ディスクドライブ２０３０に加えて、演算装置（ＣＰＵ）２０４０と、ディスクドライブ２０３０及びメモリドライブ２０２０に接続されたバス２０５０と、ブートアップ

プログラム等のプログラムを記憶するためのＲＯＭ２０６０とに接続され、アプリケーションプログラムの命令を一時的に記憶するとともに一時記憶空間を提供するためのＲＡＭ２０７０と、アプリケーションプログラム、システムプログラム、およびデータを記憶するための不揮発性記憶装置２０８０と、通信インタフェース２０９０とを含む。通信インタフェース２０９０は、駆動部２１等と信号の授受を行うためのインタフェース部４４および図示しないネットワークを介して他のコンピュータと通信するためのネットワークインタフェース５０に相当する。なお、不揮発性記憶装置２０８０としては、ハードディスク（ＨＤＤ）やソリッドステートドライブ（ＳＳＤ：Solid State Drive）などを使用することが可能である。不揮発性記憶装置２０８０が、記憶部３６に相当する。

ＣＰＵ２０４０が、プログラムに基づいて実行する演算処理により、データ処理部３２の各機能、たとえば、制御部４２、データ収集部４６、画像処理部４８の各機能が実現される。

データ処理部３２に、上述した実施の形態の機能を実行させるプログラムは、ＣＤ－ＲＯＭ２２００、またはメモリ媒体２２１０に記憶されて、ディスクドライブ２０３０またはメモリドライブ２０２０に挿入され、さらに不揮発性記憶装置２０８０に転送されても良い。プログラムは実行の際にＲＡＭ２０７０にロードされる。

データ処理部３２は、さらに、入力装置としてのキーボード２１００およびマウス２１１０と、出力装置としてのディスプレイ２１２０とを備える。キーボード２１００およびマウス２１１０が入力部４０に相当し、ディスプレイ２１２０が表示部３８に相当する。

上述したようなデータ処理部３２として機能するためのプログラムは、コンピュータ本体２０１０に、情報処理装置等の機能を実行させるオペレーティングシステム（ＯＳ）は、必ずしも含まなくても良い。プログラムは、制御された態様で適切な機能（モジュール）を呼び出し、所望の結果が得られるようにする命令の部分のみを含んでいれば良い。データ処理部３２がどのように動作するかは周知であり、詳細な説明は省略する。

また、上記プログラムを実行するコンピュータは、単数であってもよく、複数であってもよい。すなわち、集中処理を行ってもよく、あるいは分散処理を行ってもよい。

また、識別学習装置３００内のハードウェアも、演算処理装置が並列化されていたり、ＧＰＧＰＵ（General-purpose computing on graphics processing units）が使用される等の構成上の相違はあり得るものの、基本的な構成は、図５に示したものと同様である。
（脳活動バイオマーカーのハーモナイゼーション）

精神疾患と関連したビッグデータを収集するときには、１つのサイトが大規模な脳画像データ（人間の疾患と関係するコネクトーム）を集めることが、ほとんど不可能であるので、複数のサイトから画像データを収集することが必要である。

ＭＲＩ装置（スキャナ）の型、プロトコルおよび患者層を完全に制御するのは難しい。したがって、収集したデータを解析するには、異種条件下で撮像された脳画像データが用いられる。

特に、疾患要因はサイト要因と交絡する傾向があるので、そのような異種条件下のデータに機械学習技術を適用することで疾患要因を抽出する場合、サイト間差は最も大きな障壁となる。
１つのサイト（あるいは病院）は、ほんの少数のタイプの精神疾患（例えば、サイトＡ
からは主として統合失調スペクトラム障害、およびサイトＢからは主として自閉症）をサンプリングしがちであるので、交絡が生じることになる。
適切にそのような異種条件下のデータを管理するために、サイト間のデータをハーモナイズ（調和）させることが必要である。
サイト間差は、本質的に２つのタイプのバイアスを含んでいる。
技術的なバイアス（つまり測定バイアス）および生物学的なバイアス（つまり標本バイアス）である。

測定バイアスは、撮像パラメータ、電界の強さ、ＭＲＩ装置メーカおよびスキャナの型のようなＭＲＩスキャナの特性の違いを含んでおり、標本バイアスは、サイト間の被検者のグループの相違に関連している。
以下では、標本バイアスとは独立に、測定バイアスと評価して計測データをハーモナイズするための手法について説明する。
ハーモナイゼーションは、トラベリングサブジェクト法により行う。

（トラベリングサブジェクト法のハーモナイゼーション）
図６は、本実施の形態のｒｓ－ｆｃＭＲＩ法において、サイト間を移動しながら計測を受ける移動被検者（以下、「トラベリングサブジェクト」）によるサイト間差の評価手法を説明するための概念図である。

トラベリングサブジェクト法は、トラベリングサブジェクトのデータセットを使用して、測定バイアスだけを除くことができるようなハーモナイゼーション法について説明する。

図６を参照して、計測サイトＭＳ．１～Ｍｓ．Ｎｓのサイトを横断して測定バイアスを評価するために、トラベリングサブジェクトＴＳ１（人数：Ｎts人）のデータセットを取得する。

健康なＮts人の参加者の安静時脳活動が、Ｎｓ個のサイトの各々で撮像されるものとして、Ｎｓ個のサイトは、患者データを撮像したすべてのサイトを含んでいるものとする。
取得されたトラベリングサブジェクトのデータセットは、データセンター２００における記憶装置２１０に移動被検者データとして格納される。

そして、特開２０２０－０６２３６９号公報、及び公知文献山下に記載の方法に従って、識別学習装置３００において、「脳活動バイオマーカーのハーモナイズ方法」のための処理が実行される。
図７は、図２で説明したような相関行列から、バイオマーカーとなる分類器を生成する過程を説明する概念図である。

図７に示すように、健常群、患者群において測定された安静時機能的結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被検者について、識別学習装置３００が、脳領域間（関心領域間）の活動度の相関行列を導出する。

続いて、相関行列の非対角成分について、後述するようにして、対応する測定バイアスを導出しておき、その測定バイアスを相関行例の要素の値から減算することで、ハーモナイゼーション処理を実行する。

さらに、ハーモナイゼーション処理が行われた相関行列の要素値と、各被検者についての診断ラベル（統合失調スペクトラム障害の診断ラベルあるいは健常ラベル）との間で、過学習を抑制する正則化処理を行いながら、特徴選択を伴う回帰処理を行い、分類器を生成する。

図８および図９は、データセンター２００の記憶装置２１０に格納されたデータに基づき、ハーモナイゼーション処理、分類器生成処理、分類処理を実行する識別学習装置３００の構成を説明するための機能ブロック図である。

図５においても説明したように、識別学習装置３００は、図５に示した構成と同等のハードウェア構成を有する。そこで、以下では、識別学習装置３００内のハードウェア部分については、図５中の対応する符号に“´”を付して説明することにする。

図８を参照して、識別学習装置３００は、記憶装置２１０からのデータおよび計算途中で生成されるデータを格納するための記憶装置２０８０´と、記憶装置２０８０´内のデータに対して、演算処理を実行する演算装置２０４０´とを含む。演算装置２０４０´としては、たとえば、ＣＰＵが相当する。

演算装置２０４０´は、プログラムの実行により、患者群および健常群のＭＲＩ測定データ３１０２について相関行列の要素を算出し、相関行列データ３１０６として、記憶装置２０８０´に格納するための相関行列算出部３００２と、ハーモナイゼーション処理を実行するハーモナイゼーション算出部３０２０と、ハーモナイゼーション処理の結果に基づいて、分類器の生成処理および生成された分類器による分類処理を実行する分類処理部３０００とを含む。
図９は、図８の構成をより詳しく説明する機能ブロック図であり、図１０は、ハーモナイゼーション処理を説明するためのフローチャートである。

図９および図１０を参照して、まず、データセンター２００の記憶装置２１０には、各計測サイトから被検者（健常者および患者）のｆＭＲＩ計測データ、被検者の属性データ、測定パラメータが収集される（図１０ Ｓ１０２）。

続いて、トラベリングサブジェクトＴＳ１の脳活動が、特に限定されないが、たとえば、所定の周期（たとえば、１年周期）で、各計測サイトを巡回して計測され、データセンター２００の記憶装置２１０には、各計測サイトからトラベリングサブジェクトのｆＭＲＩ計測データ、被検者の属性データ、測定パラメータが収集される（図１０ Ｓ１０４）。

ハーモナイゼーション算出部３０２０は、上述したようなＧＬＭＭ（一般化線形混合モデル）を用いることで、機能的コネクティビティについて、各計測サイトの測定バイアスを評価する（図１０ Ｓ１０６）。

このようにして算出された各計測サイトの測定バイアスを、ハーモナイゼーション算出部３０２０は、記憶装置２０８０に測定バイアスデータ３１０８として格納する（図１０ Ｓ１０８）。

（分類器生成処理）
図１１は、図９に示した分類処理部３０００が、被検者に対する疾患あるいは健常ラベルについての分類器を生成する処理を示すフローチャートである。
このような分類器は、被検者を診断するための補助情報（支援情報）を提供する。

図９および図１１を参照して、相関値補正処理部３００４は、記憶装置２０８０´に格納されている計測サイトごとの測定バイアスデータ３１０８を読出し（図１１ Ｓ２０２）、分類器生成の機械学習のための訓練対象となる各被検者の相関行列の非対角成分について、以下の式のようにして、ハーモナイゼーション処理を実行する。

ここで、機能的コネクティビティConnectivityは、ハーモナイゼーション前の機能的コネクティビティベクトルを表し、Ｃ_ｓｕｂは、ハーモナイゼーション後の機能的コネクティビティベクトルを表す。また、ｍ（ハット）（以下、文字ｘの頭部に＾が付されたものを“ｘ（ハット）”と表記する）は、上述したようなＬ２正則化による最小二乗回帰により評価された計測サイトにおける測定バイアスを表す。これにより、機能的コネクティビティConnectivityが計測された計測サイトに対応する測定バイアスが、機能的コネクティビティConnectivityから減算され、ハーモナイゼーション処理を受けることになる（図１１ Ｓ２０４）。補正処理が実行された後のデータは、補正後相関値データ３１１０として、記憶装置２０８０´に格納される。

なお、以下の文献にも記載されるように、疾患要因は、脳全体のコネクティビティに関係しているわけではなく、コネクティビティの特定の部分集合に関係している、と仮定する。

公知文献：Yahata N, et al. A small number of abnormal brain connections predicts adult autism spectrum disorder. Nat Commun 7, 11254 (2016).

そこで、続いて、分類器生成部３００８により、被検者についての疾患名又は健常ラベルを含む被検者の診断ラベルと紐付けられた補正処理後の機能的なコネクティビティとを使用して、特徴選択のための正則化ロジスティック回帰を実行して分類器を生成する（図１１ Ｓ２０６）。
まず、ロジスティック関数は、参加者が疾患クラスに属する確率を以下のように定義するために使用される。

ここで、ｙsubは、参加者のクラスラベル（診断ラベルが「疾患」のときには、ｙ＝１であり、診断ラベルが「健常者」のときには、ｙ＝０）であり、ｗは、重みベクトルを表す。

正則化ロジスティック回帰としては、Ｌ１正則化によるＬＡＳＳＯ（least absolute shrinkage and selection operator）を使用するロジスティックスの回帰分析を実施することができ、上述したような、71,631個の結合の中から、機能的なコネクティビティの最適な部分集合を選択する。
すなわち、ここで、重みベクトルｗは、以下の関数Ｊを最小化するように決定される。

ここで、ｎsubは、分類器を生成するための被検者数であり、λは、評価に適用される縮小量を制御するハイパーパラメータを表わす。

なお、過学習を抑制して、特徴選択とモデル化を実行するための手法としては、ＬＡＳＳＯによる正則化ロジスティック回帰に限定されるものではなく、たとえば、以下の文献に開示されるようなスパースロジスティック回帰や、他のスパースベイズ推定法など、他の手法を使用してもよい。

公知文献：Okito Yamashita, Masa aki Sato, Taku Yoshioka, Frank Tong, and Yukiyasu Kamitani. “Sparse Estimation automatically selects voxels relevant for the decoding of fMRI activity patterns.” NeuroImage, Vol. 42, No. 4, pp. 1414-1
429, 2008.

以上により、疾患に対する分類器（脳活動バイオマーカーの分類器として機能する）が生成され、分類器生成部３００８は、分類器を特定するための情報を記憶装置２０８０´に、分類器データ３１１２として格納する（図１１ Ｓ２０８）。
なお、たとえば、分類器の分類性能は、トレーニングデータを使用して、交差検証の手続きによって評価することとすることができる。
以上のような処理は、上述したように、特に限定されないが、所定の期間（たとえば、１年）ごとに実施されるものとしてよい。

そして、いずれかの計測サイトに、新たに１人の被検者についての機能的コネクティビティの計測が実行された場合、当該計測サイトの測定バイアスは、所定期間の間は一定と仮定できるので、分類器出力値算出部３０１０は、入力される当該被検者についての入力データの相関行列の要素の値から、上述した手続きですでに算出されている当該入力データが計測された計測サイトに対応する「測定バイアス」を減算することにより、ハーモナイゼーション処理を実行する。そして、上述した手続きにより、すでに図１１の手続きで作成されている「分類器」により、当該被検者についての分類ラベルを分類結果として出力する。
分類結果は、「SSD」「健常」の二者のいずれかを示す値であってもよいし、あるいは、「疾患」「健常」の少なくとも一方の確率を示す値であってもよい。

なお、分類器出力値算出部３０１０が実施する分類処理に際して、入力される「入力データ」としては、被検者の脳機能活動を表すＭＲＩ計測データそのものであってもよいし、あるいは、各計測サイトにおいて被検者の脳機能活動を表すＭＲＩ計測データから相関行列の値を計算した後の相関行列の非対角要素である相関値そのもののデータであってもよい。
（新たな計測サイトが追加された場合のハーモナイゼーション算出処理）

図１２は、図６において説明したような手続きにより、ハーモナイゼーション処理が実行された後に、新たな計測サイトが追加された場合のハーモナイゼーション処理を説明するための概念図である。

図１２を参照して、（Ｎｓ＋１）個目の計測サイトＭＳ．Ｎｓ＋１が新たに加わった場合、改めて、トラベリングサブジェクトＴＳ１を、また、この（Ｎｓ＋１）個の計測サイト全体について、巡回させ、上述したハーモナイゼーション算出処理と同様の手続きを行い、測定バイアスを改めて算出することが可能である。

特開２０２０－０６２３６９号公報、及び公知文献山下に記載の方法に従って処理を実行するシステムにより、複数の施設で計測される脳の活動の計測データに対して、各施設における測定バイアスを調整および補正することが可能である。これにより、複数の施設での計測データに基づく、脳機能的結合相関値を調整することが可能となる。

また、特開２０２０－０６２３６９号公報、及び公知文献山下に記載の方法に従って処理を実行するシステムによれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データをハーモナイズして、健常または疾患の状態を客観的に判断するためのデータを提供することが可能な脳活動分類器のハーモナイズ方法、脳活動分類器のハーモナイズシステム、脳活動解析システムおよび脳活動解析方法を実現することができる。

あるいは、特開２０２０－０６２３６９号公報、及び公知文献山下に記載の方法に従って処理を実行するシステムによれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データに対して、神経・精神疾患について、脳機能画像法によるバイオマーカー装置、バイオマーカー装置のプログラムを実現することが可能となる。

（被検者の年齢を考慮した分類器生成処理）
上記（分類器生成処理）では、ハーモナイゼーション処理、及び分類器生成処理の概要を説明した。しかし、統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供する場合、年齢によるROIsの違いや、機能的結合の強度の違いが生じる可能性もある。そこで、できる限り年齢による影響を防ぐため分類器を生成する際に、年齢を考慮して行うことが好ましい。
本実施形態では、被検者の年齢を考慮した分類器を生成する態様について説明する。

図１３は、本実施形態の概要を示す図である。図１３（ａ）は、分類器生成処理の概要を示す。分類器を生成するにあたり、健常群、患者群において測定された安静時機能的結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被検者について、識別学習装置３００が、脳領域間（関心領域間）の活動度の相関行列を導出した後に、学習用データをサブサンプリングする（図１３（ａ）でＨＣおよびＳＳＤと表記したデータ）。このサブサンプリングにおいては、脳領域間（関心領域間）の活動度の相関行列に対応する健常者又は患者の年齢層に応じて、識別学習装置３００が導出した脳領域間（関心領域間）の活動度の相関行列のデータセットに対して、各年齢層のサンプル数が一致するように、アンダーサンプリングを行う。図１３（ａ）においては、例示的に１０回のサブサンプリングおよびアンダーサンプリングを行い、それぞれのデータを用いて教師あり学習法により機械学習アルゴリズムで分類器の学習を実施する。各サブサンプリング後の学習用データの一部のデータを検証データとして用いてハイパーパラメータの調整をするために、サブサンプリング後の学習用データで学習した分類器（「分類器サブモデル」という）の各々の学習においては、それぞれ、たとえば、１０回反復交差検証を行い、ハイパーパラメータの調整を行う。

図１３の例では、「テストデータ」と「トレーニングデータ」を設定して、１０回反復交差検証を行い、かつ、各交差検証のループ内でサブサンプリングを１０回行うことで、合計１００個の分類器を生成している。

なお、ここでは、「年齢層」とは、たとえば、１０歳ごとに、１０代、２０代、３０代、…というような区分でもよいし、他の所定の年齢の間隔で分けた層であってもよい。図１３の処理においては、学習用にサブサンプルしたＨＣのデータおよびＳＳＤのデータにおいて、各年齢層のデータ数が一致するように、アンダーサンプリングを実施するものとしている。
図１４は、データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。

図１４を参照して、サイト１００．１～１００．Ｎは、患者群、健常群のデータを脳活動計測装置により計測する施設であり、管理サーバ２００´は、サイト１００．１～１００．Ｎsからの計測データを管理する。
識別学習装置３００は、サーバ２００´に格納されたデータから分類器を生成する。

また、識別学習装置３００のハーモナイゼーション算出部３０２０は、サイト１００．１～１００．ＮｓおよびＭＲＩ計測装置４１０のサイトを含めて、ハーモナイゼーシ
ョン処理を実行するものとする。
ＭＲＩ装置４１０は、識別学習装置３００上の分類器の結果を利用する別サイトに設けられており、特定の被検者について脳活動のデータを計測する。

コンピュータ４００は、診断補助装置として機能し、ＭＲＩ装置４１０が設けられる別サイトに設置され、ＭＲＩ装置４１０の測定データから特定被検者の脳の機能的結合の相関データを算出し、機能的結合の相関データを識別学習装置３００に送信して、返信されてくる分類器の結果を利用する。

サーバ２００´は、サイト１００．１～１００．Ｎｓから送信されてくる患者群および健常群のＭＲＩ測定データ３１０２と、ＭＲＩ測定データ３１０２に関連付けられた被検者の属性情報３１０４とを格納し、識別学習装置３００からのアクセスに従って、これらのデータを識別学習装置３００に送信する。
識別学習装置３００は、通信インタフェース２０９０を介して、サーバ２００からのＭＲＩ測定データ３１０２および被検者の属性情報３１０４を受信する。

なお、サーバ２００´、識別学習装置３００、コンピュータ４００のハードウェアの構成は、基本的に、図５で説明した「データ処理部３２」の構成と同様であるので、その説明は繰り返さない。

図１４に戻って、相関行列算出部３００２、相関値補正処理部３００４、分類器生成部３００８および分類器出力値算出部３０１０、ならびに、機能的結合の相関行列データ３１０６、測定バイアスデータ３１０８、補正後相関値データ３１１０および分類器データ３１１２については、上記において説明したのと同様であるので、その説明は、繰り返さない。

ＭＲＩ装置４１０は、診断ラベルの推定対象となる被検者の脳活動データを計測し、コンピュータ４００の処理装置４０４０は、計測されたＭＲＩ測定データ４１０２を不揮発性記憶装置４１００に格納する。

さらに、コンピュータ４００の処理装置４０４０は、ＭＲＩ測定データ４１０２に基づいて、相関行列算出部３００２と同様にして、機能的結合の相関行列のデータ４１０６を算出し、不揮発性記憶装置４１００に格納する。

コンピュータ４００のユーザから診断の対象となる疾患が指定され、当該ユーザの送信の指示に従い、コンピュータ４００が、機能的結合の相関行列のデータ４１０６を識別学習装置３００に送信する。これに応じて、識別学習装置３００は、ＭＲＩ装置４１０の設置されるサイトに対応したハーモナイゼーション処理を実行して、分類器出力値算出部３０１０は、指定された診断ラベルについての分類結果を算出し、識別学習装置３００は、通信インタフェース２０９０を介して、コンピュータ４００に送信する。
コンピュータ４００では、図示しない表示装置などを介して、ユーザに対して、分類結果を知らせる。
このような構成とすることで、より多くの被検者について収集したデータに基づいて、分類器による診断ラベルの推定結果を提供することが可能となる。

また、サーバ２００と識別学習装置３００とを別個の管理者が管理する形態とすることも可能で、その場合、サーバ２００にアクセスできるコンピュータを制限することで、サーバ２００に格納される被検者の情報のセキュリティを向上させることも可能となる。

さらに、識別学習装置３００の運営主体からみると、「分類器による分類のサービスを受ける側（コンピュータ４００）」に対して、分類器についての情報や「測定バイアス」に関する情報は、一切提供しなくても、「分類結果を提供するサービス」を行うことが可能となる。

なお、以上の実施の形態１および実施の形態２の説明では、脳機能画像法により脳活動を時系列に計測するための脳活動検出装置としては、リアルタイムｆＭＲＩを用いるものとして説明した。ただし、脳活動検出装置として、上述したｆＭＲＩ、脳磁計、近赤外光計測装置（ＮＩＲＳ）、脳波計、またはこれらの組み合わせを使用することができる。たとえば、これらの組合せを用いる場合、ｆＭＲＩとＮＩＲＳとは、脳内の血流変化に関連する信号を検出するものであり、高空間分解能である。一方で、脳磁計や脳波計は、脳活動に伴う電磁場の変化を検出するための高時間分解能であるという特徴をもつ。したがって、たとえば、ｆＭＲＩと脳磁計とを組み合わせれば、空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測することができる。あるいは、ＮＩＲＳと脳波計とを組み合わせても、同様に空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測するシステムを小型で携帯可能な大きさで構成することも可能である。

以上のような構成により、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によるバイオマーカーとして機能する脳活動解析装置および脳活動解析方法を実現することが可能となる。

また、以上の説明では、被検者の属性として「診断ラベル」を含んだ場合について、正則化ロジスティック回帰による分類器の生成により、当該分類器をバイオマーカーとして機能させる例について説明したが、本発明は、必ずしもこのような場合に限定されず、事前に機械学習の対象となる測定結果を得る対象の被検者群が、客観的な方法により、複数のクラスに分けられており、被検者の脳領域間（関心領域間）の活動度の相関（結合）を測定し、測定結果に対する機械学習により、クラスに対する分類器が生成できるものであれば、他の分類のために使用されるものであってもよい。
また、上述のとおり、このような分類は、ある属性に属する可能性を確率として表示するものであってもよい。

したがって、たとえば、ある「訓練」や「行動パターン」をとることが、被検者にとっての健康増進に役立つかを客観的に評価することができる。また、実際には、疾患に至っていない状態（「未病」）であっても、ある「食物」「飲料」等のような摂取物や、ある活動などが、より健康状態に近づくために効果があるのか、ということを客観的に評価することも可能である。

また、未病の状態においても、上述したように、たとえば、「健常である確率は、○○％」といような表示が出力されれば、ユーザに対して、健康状態について客観的な数値としての表示を行うことができる。このとき、出力されるのは、必ずしも確率でなくとも、「健康度合いの連続値、たとえば、健常である確率」をスコアに変換したものを表示することとしてもよい。このような表示を行うことで、本実施の形態の装置を、診断の支援以外にも、ユーザの健康管理のための装置として使用することも可能である。

以上の説明では、すべての計測サイトについて、平等に、トラベリングサブジェクトが移動して計測を行うことにより、測定バイアスを評価するとの構成であった。
本実施形態は、拠点となる「拠点計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓ」について、トラベリングサブジェクトＴＳ１が巡回していることを前提とする。

これに対して、たとえば、これらの拠点計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓのうちの拠点計測サイトＭＳ．２については、予め配下となるＭＳ２．１～ＭＳ２．ｎが存在するとして、新たに「計測サイトＭＳ．２．ｎ＋１」が追加された場合は、この配下の範囲でトラベリングサブジェクトＴＳ２が巡回する。他の拠点計測サイトについても同様である。

すなわち、拠点計測サイトＭＳ．２の測定バイアスは、トラベリングサブジェクトＴＳ１で評価された値に固定して、計測サイトＭＳ．２、ＭＳ２．１、ＭＳ２．ｎ，ＭＳ２．ｎ＋１について、トラベリングサブジェクトＴＳ２が巡回した計測結果に基づいて、測定バイアスを決定するという構成とすることも可能である。

たとえば、「拠点計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓ」は、予め定められた地域ごとに存在すとして、日本国内の北海道、東北、関東、…、関西、…九州というような各地域に、１か所ずつ設置されており、配下サイトというのは、たとえば、その地域の１つの関西に位置する計測サイト、というような構成とすることも考えられる。

あるいは、「拠点計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓ」は、予め定められたＭＲＩ装置の機種ごとに定められていてもよい。この場合、配下の計測サイトは、拠点サイトと同一のＭＲＩ装置の機種が設置された計測サイトということになる。

あるいは、「拠点計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓ」は、予め定められた地域ごとに、定められたＭＲＩ装置の機種ごとに定められていてもよい。この場合、配下の計測サイトは、拠点サイトと同一の地域内で、同一のＭＲＩ装置の機種が設置された計測サイトということになる。

以下では、精神疾患のうち、統合失調スペクトラム障害を例として、すなわち、従来の症候に基づく診断手法により医師によって統合失調スペクトラム障害と診断された患者群を例として、分類器を生成する処理を説明する。すなわち、図１４に示した分類器生成部３００８が、患者群と健常群とを分類するための診断の補助情報を出力するような分類器を生成するために実行する処理の他の例を説明する。

そこで、以下では、機能的結合に基づいて、健常群（ＨＣ）およびＳＳＤ患者を識別する統合失調スペクトラム障害（以下、「ＳＳＤ」と略記する場合がある）分類器を構築する手続きについて説明する。
そして、ＳＳＤ診断と関係する機能的結合を特定するために、どの機能的結合が分類器の構築に重要であるのかについても検討する。

既述したように、機械学習アルゴリズムを使用する信頼できる分類器および回帰モデルの構築については、多数の撮像サイトから集められた大規模なサンプルサイズのデータを用いることが必要である。

図１５に、ＳＳＤ分類器に対する学習処理の流れを示す。ＳＳＤ分類器に対する学習処理が開始されると、予め準備された（記憶装置２０８０´に格納された）機能的結合の相関行列のデータを使用して、相関行列算出部３００２が、結合マトリックスの成分を算出し学習用データの準備を行う（Ｓ３００）。
続いて、ハーモナイゼーション算出部３０２０が、測定バイアスを算出して、ハーモナイゼーション処理を実施する（Ｓ３０２）。
上述のとおり、ハーモナイゼーション処理は、トラベリングサブジェクトを用いた方法が望ましいが、他の方法であってもよい。

続いて、分類器生成部３００８は、学習用データに対して、いわゆる「入れ子構造の交差検証（Nested Cross Validation）」の手法を修正した方法により、ＳＳＤ分類器を生成する。

まず、分類器生成部３００８は、学習用データに対して、「Ｋ分割交差検証」（Ｋ：自然数）（外側の交差検証）を使用して学習処理を実行するために、たとえば、Ｋ＝１０として、学習用データを１０分割する（Ｓ３０４）。

すなわち、分類器生成部３００８は、Ｋ分割（１０分割）されたうちの１つの部分データセットを検証用の「テストデータセット」とし、残りの（Ｋ－１）分割（９分割）分のデータを訓練データセット（トレーニングデータセット）に設定する（Ｓ３０８，Ｓ３１０）。
続いて、分類器生成部３００８は、トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリング処理およびサブサンプリング処理を実行する（Ｓ３１２）。

ここで、「アンダーサンプリング処理」とは、トレーニングデータセットにおいて、分類の対象となる特定の属性データ（２種以上）にそれぞれ対応するデータの数がそろっていない場合に、この数をそろえるために数が多い方の属性のデータを除いて同数となるように行う処理を意味する。アンダーサンプリング処理を行う際、年齢が所定の範囲に分布する健常者又は患者のデータがサンプリングされる。

ここでは、トレーニングデータセットにおいて、ＳＳＤ患者群の各年齢層の被検者数と、健常群の各年齢層の被検者数が等しくないために、これをそろえるためのアンダーサンプリング処理を行う。

さらに、「サブサンプリング処理」とは、トレーニングデータセットから所定数のサンプルをランダムに抽出することで学習用データを生成する処理を意味する。

すなわち、ステップＳ３０８、Ｓ３１２、Ｓ３１４、Ｓ３１６、Ｓ３１８、Ｓ３２２を経由して、Ｋ回繰り返される交差検証において、各交差検証では、トレーニングデータセットがＳＳＤ患者および健常者ＨＣの数ならびにＳＤ患者と健常者ＨＣの各年齢層の数に関して不均衡であるので、分類器を構築するためのアンダーサンプリング方法を行うこととし、かつ、サブサンプリング処理として、所定数、たとえば、１１６人のＳＳＤ患者および６１７人の健常者が、トレーニングデータセットからランダムにサンプリングされる。

なお、１１６又は６１７人という数値は、このような値に限定されるものではなく、学習用データセット中のデータ数（データセット１では７３３人）、分割数Ｋ（ここでは、たとえば、Ｋ＝１０）、並びに、分類の対象となる特定の属性に含まれるデータ数の不均衡の程度に応じて、適宜、上述したようなアンダーサンプリングが可能となるように決定される。

このようなサブサンプリング処理を実行するのは、アンダーサンプリングは、除外されたデータを使用して分類器が学習することができなくなるという点で不利であるため、この不利を除去するために、無作為抽出手続き（つまりサブサンプリング）を、Ｍ回（Ｍ：自然数、たとえば、Ｍ＝１０）繰り返す処理である。

続いて、分類器生成部３００８は、サブサンプリングされたサブサンプル１～１０の各々に対して、ハイパーパラメータの調整処理を実行する（Ｓ３１４．１～Ｓ３１４．１０）。

ここで、各サブサンプルにおいて、以下のようなロジスティック関数を使用することで、分類器サブモデルが生成される。このようなロジスティック関数は、サブサンプル内において、ＳＳＤクラスに属する参加者の可能性を以下のように定義するために使用される。

ここで、ｙ_ｓｕｂは、参加者のクラス・ラベル（ＳＳＤ，ｙ＝１；ＨＣ，ｙ＝０）を表わし、ｃ_ｓｕｂは、与えられた参加者に対するＦＣベクトルを表わし、ｗは重みベクトルを表わす。
重みベクトルｗは、以下の評価関数（コスト関数）を最小化するように決定される（ＬＡＳＳＯ計算）。

ＬＡＳＳＯ計算では、コスト関数において、重みベクトルの各要素の絶対値（１次）の総和（Ｌ１ノルム）が第２項として存在する。
ここで、λはハイパーパラメータを表わし、評価に適用される収縮量をコントロールする。

分類器生成部３００８は、各サブサンプルにおいて、これも特に限定されないが、所定数のデータをハイパ-パラメータ調整用データとし、残りのデータ（たとえば、ｎ＝２５０または２４８人のデータ）を用いて重みベクトルｗを決定する。このとき、分類器生成部３００８は、特に限定されないが、たとえば、ハイパーパラメータλが０＜λ≦１．０であるものとして、この区間を、Ｐ等分（Ｐ：自然数）、たとえば２５等分した各値のλを使用して、上記のようなＬＡＳＳＯ計算により、重みベクトルｗを決定する。

このとき、上述の通り、「入れ子構造の交差検証」として、ハイパーパラメータの調整については、「内側の交差検証」として実行する。内側の交差検証では、外側の交差検証の「テストデータセット」は、使用されない。

その上で、分類器生成部３００８は、生成された各λの値に対応するロジスティック関数によりハイパ－パラメータ調整用データについて分類性能を比較し、最も分類性能の高いλに対応するロジスティック関数を決定する（ハイパーパラメータの調整処理）。

続いて、分類器生成部３００８は、現在の交差検証のループの中で生成された各サブサンプルに対応するロジスティック関数の出力値の平均を出力するものとして「分類器サブモデル」を設定する（Ｓ３１６）。

続いて、分類器生成部３００８は、分類に使用した機能的結合の名称とそれぞれの機能的結合が使用された回数を分類器データ３１１２の一部として記憶装置２０８０´に記録する（Ｓ３１７）。この記録された情報に基づいて、どの機能的結合が分類器の構築に重要であるのか決定することができる。

分類器生成部３００８は、ステップＳ３１０で準備されたテストデータセットを入力として、現在の交差検証のループの中で生成された分類器サブモデルの検証を実行する（Ｓ３１８）。

なお、アンダーサンプリングとサブサンプリングにより、サブサンプルを生成して、各サブサンプルにおいて、特徴選択を実行して分類器サブモデルを生成する方法としては、上記のようなＬＡＳＳＯ法とハイパーパラメータの調整とを実行する方法以外に、他のスパースモデリングの手法を利用してもよい。

分類器生成部３００８は、交差検証のループをＫ回（ここでは１０回）分終了していないと判断すると（Ｓ３２２でＮ）、Ｋ分割されたデータにおいて、それまでのループで使用したのとは異なる別の部分データセットをテストデータセットに設定し、残りの部分データセットをトレーニングデータセットに設定して（Ｓ３０８，Ｓ３１０）、処理を繰り返す。

一方で、分類器生成部３００８は、交差検証のループをＫ回（１０回）分終了している場合（Ｓ３２２でＹ）、入力データに対して、Ｋ×Ｍ個（この場合は、１０×１０＝１００個）のロジスティック関数（分類器）の出力の平均を出力するものとして、ＳＳＤに対する分類器モデル（ＳＳＤ分類器）を生成する（Ｓ３２０）。
ＳＳＤ分類器の出力（診断の確率値）が、０．５を超えるときは、ＳＳＤ患者を示す指標と見なすことができる。

さらに、本実施の形態でも、このようにして生成されたＳＳＤ分類器の性能の評価指標として、マシューズ相関係数（ＭＣＣ：Matthews correlation coefficients）、ＲＯＣ曲線(Receiver Operatorating Characteristic curve、受信者動作特性曲線)についてのＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ: area under the curve)、正確度（Accuracy）、感度（Sensitivity）、特異度（Specificity）を使用する。

なお、それぞれのサブサンプルにおいて特徴選択された特徴量（この場合、測定バイアスに対するハーモナイゼーション処理後の相関行列の要素）を使用して、対象疾患（たとえば、ＳＳＤ）の分類器を生成する手法は、このような複数個の分類器サブモデルの出力の平均処理によるものに限られず、特徴選択された特徴量に対して、他のモデリング手法、特に、他のスパースモデリング手法を使用して分類器を生成する構成としてもよい。

（ＳＳＤ診断に寄与する機能的結合の特定）
ＳＳＤの診断に寄与する脳の機能的結合の特定は、分類器生成部３００８が、ステップＳ３１７において記憶した、分類に使用した機能的結合の名称とそれぞれの機能的結合が使用された回数に基づいて行う。診断ラベルをシャッフルして permutation test を施行し、例えばp < 0.05となる回数を上回る機能的結合をＳＳＤの診断に寄与する脳の機能的結合として出力する。抽出される機能的結合を図１６－１～図１６－４に示す。なお、p値は、例えば< 0.01等としてもよい。あるいは、他の一例としては、機能的結合が各サブサンプルでの学習において分類器の構築に使用された回数でランキングしたものを「重要度」とし、ランキングの上位の所定数の機能的結合を選択することを「特徴量の重要度に応じて、複数の上位特徴量を選択」する、という構成とすることもできる。

また、ＳＳＤの診断に寄与する脳の機能的結合の特定は、上記正則化ロジスティック回帰だけでなく、後述する実施の形態の２において使用する、他の複数の機械学習アルゴリズムが分類に使用した機能的結合の名称とそれぞれの機能的結合が使用された回数に基づいて行ってもよい。

（分類器を用いた診断支援）
図１３（ｂ）に戻り、生成された分類器を使用した予測方法の概要について説明する。生成された１００個の分類器のそれぞれに、統合失調スペクトラム障害に関する情報の提供を要する被検者の図２で説明したような相関行列を入力し、それぞれの分類器から統合失調スペクトラム障害の診断ラベルが付される確率を出力する。それぞれのラベルについて１００個の分類器から出力された確率の平均値を求め、その平均値が予測確率として出力される。また、統合失調スペクトラム障害の診断ラベルが付される確率に替えて、健常ラベルが付される確率を出力してもよい。

図１７は、分類器出力値算出部３０１０が行う分類器を用いたＳＳＤの診断支援処理の流れを示すフローチャートである。

識別学習装置３００は、コンピュータ４００から、統合失調スペクトラム障害に関する情報の提供を要する被検者の脳の機能的結合の相関行列データを取得する。

演算装置２０４０´は、取得した相関行列データを相関行列データ３１０６として、記憶装置２０８０´に格納する（Ｓ４００）。次に、取得した相関行列データに対してハーモナイゼーション算出部３０２０がハーモナイゼーション処理を実行する（Ｓ４０２）。ハーモナイゼーション処理の結果を、分類器出力値算出部３０１０が図１５のステップＳ３２０において生成された分類器に入力（Ｓ４０４）し、分類器は出力値を出力する（Ｓ４０６）。分類器出力値算出部３０１０は、出力値を診断ラベルに紐付けられた基準値と比較する。基準値は例えば、５０％等の確率の値でありうる。指定された診断ラベルがＳＳＤのラベルである時、分類器出力値算出部３０１０は、分類器からの出力値が基準値を超える場合（Ｓ４０８において「Ｙ」の場合）、分類結果としてＳＳＤを示唆することを示すラベルを出力する（Ｓ４１２）。分類器出力値算出部３０１０は、分類器からの出力値が基準値を超えない場合（Ｓ４０８において「Ｎ」の場合）、分類結果としてＳＳＤを示唆しないことを示すラベルを出力する（Ｓ４１４）
識別学習装置３００は、分類器出力値算出部３０１０が出力したラベルを、診断支援情報としてコンピュータ４００に送信する。

［実施の形態２］
実施の形態１では、機械学習アルゴリズムとして正則化ロジスティック回帰を使用する形態を説明した。本実施形態では、正則化ロジスティック回帰に加え、他の複数の機械学習アルゴリズムを組み合わせて、統合失調スペクトラム障害に対する識別情報を診断支援情報として出力する。機械学習アルゴリズムは特に制限されないが、例えば、ランダムフォレスト、ライト勾配ブースティングマシン、サポートベクターマシン、パーセプトロン等を挙げることができる。

（アンサンブル分類モデル生成処理）
図１８は、データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。図１８に示す構成は、基本的には図１４に示す構成と同様であるので、各機能ブロックの説明は、図１４の説明をここに援用する。但し、本実施形態においては、機械学習アルゴリズムが実施の形態１とは異なるため、図１４における分類器生成部３００８、分類器出力値算出部３０１０、及び分類器データ３１１２は、それぞれ図１８において分類器生成部３００８１、分類器出力値算出部３０１０１、及び分類器データ３１１２１として異なる符号を付している。

図１９－１及び図１９－２に、機械学習モデルに対するアンサンブル学習処理の流れを示す。図１９－１において、分類器生成部３００８１が行うステップＳ５００、Ｓ５０２、Ｓ５０４、Ｓ５０８、Ｓ５１０、Ｓ５１２は、それぞれ図１５のＳ３００、Ｓ３０２、Ｓ３０４、Ｓ３０８、Ｓ３１０、Ｓ３１２と同様である。

分類器生成部３００８１は、図１５おけるステップＳ３１４．１～Ｓ３１４．１０と同様にサブサンプリングされたサブサンプル１～１０の各々に対して、ハイパーパラメータの調整処理を実行する（Ｓ５１４．１～Ｓ５１４．１０）。ただし、本実施形態では、例示的に５つの異なる機械学習アルゴリズムを訓練するため、ハイパーパラメータの調整処理は、訓練する機械学習アルゴリズムにより異なる。したがって、分類器生成部３００８１は、各機械学習アルゴリズムに応じて、ハイパーパラメータを調整する。

分類器生成部３００８１は、現在の交差検証のループの中で生成された各サブサンプルに対応する機械学習アルゴリズムの出力値の平均を出力するものとして「分類器ｎサブモデル」を設定する（Ｓ５１６）。ここで、分類器ｎは、各機械学習アルゴリズムに対応するため、５種類の機械学習アルゴリズムを訓練する際には、ｎは、１，２，３，４，５となる。

分類器生成部３００８１は、ステップＳ５１０で準備されたテストデータセットを入力として、現在の交差検証のループの中で生成された分類器サブモデルの検証を実行する（Ｓ５１８）。

分類器生成部３００８１は、交差検証のループをＫ回（ここでは１０回）分終了していないと判断すると（Ｓ５２２でＮ）、Ｋ分割されたデータにおいて、それまでのループで使用したのとは異なる別の部分データセットをテストデータセットに設定し、残りの部分データセットをトレーニングデータセットに設定して（Ｓ５０８，Ｓ５１０）、処理を繰り返す。

一方で、分類器生成部３００８１は、交差検証のループをＫ回（１０回）分終了している場合（Ｓ５２２でＹ）、入力データに対して、Ｋ×Ｍ個（この場合は、１０×１０＝１００個）の分類器ｎの出力の平均を出力するものとして、ＳＳＤに対する分類器ｎモデルを生成する（Ｓ５２０）。

ステップＳ５２０に続いて、分類器生成部３００８１は、図１９－２に示すステップＳ５２４に進む。ステップＳ５２４においての複数の（ここでは５種）の機械学習アルゴリズムの全てについて分類器ｎを生成した場合（「Ｙ」の場合）、分類器生成部３００８１は、ステップＳ５２６に進み、入力データに対して、Ｋ×Ｍ×ｎ個（この場合は、（１０×１０＝１００個）×５＝５００個）のアンサンブル分類器の出力の平均を出力するものとして、ＳＳＤに対するアンサンブル分類器モデルを生成する（Ｓ５２６）。ステップＳ５２４において全てについて分類器ｎを生成していない場合（「Ｎ」の場合）、分類器生成部３００８１は、ステップＳ５１４へ戻り、分類器を生成していない機械学習アルゴリズムを使用して、分類器ｎ＋１を生成する。
（アンサンブル分類モデルを用いた診断支援）

図２０は、分類器出力値算出部３０１０１が行うアンサンブル分類モデルを用いたＳＳＤの診断支援処理の流れを示すフローチャートである。図２０の各ステップは、基本的には図１７を用いて説明した各ステップと同様である。
図２０において、ステップＳ６００、及びＳ６０２は、それぞれ図１７におけるステップＳ３００、及びＳ３０２に対応する。

図２０のステップＳ６０４において、ハーモナイゼーション処理の結果を、分類器出力値算出部３０１０１が図１９－２のステップＳ５２６において生成されたアンサンブル分類モデルに入力し、アンサンブル分類モデルは出力値を出力する（Ｓ６０６）。
図２０において、ステップＳ６０８、Ｓ６１２及びＳ６１４は、それぞれ図１７におけるステップＳ３０８、Ｓ３１２及びＳ３１４に対応する。
識別学習装置３００は、分類器出力値算出部３０１０１が出力したラベルを、診断支援情報としてコンピュータ４００に送信する。

［実施の形態３］
実施の形態１及び２では、被検者に関する統合失調スペクトラム障害に対する識別情報を出力する形態について説明した。本実施形態は、統合失調スペクトラム障害に伴う症状の予測を行う。ここでは、例示的にピーターズ妄想質問紙を用いたＰＤＩスコアの予測を行う。

（症状スコア予測モデル生成処理）
図２１は、データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。図２１に示す構成は、基本的には図１４に示す構成と同様であるので、各機能ブロックの説明は、図１４の説明をここに援用する。但し、本実施形態においては、機械学習アルゴリズムが実施の形態１とは異なるため、図１４における分類器生成部３００８、分類器出力値算出部３０１０、及び分類器データ３１１２は、それぞれ図２１において分類器生成部３００８２、分類器出力値算出部３０１０２、及び分類器データ３１１２２として異なる符号を付している。

図２２は、本実施の形態係る症状スコア予測モデルの構築方法の概要を説明するための概念図である。図２２ａは、説明変数として使用する機能的結合に順位付けを行う工程を示す概念図である。機能的結合に順位付けは、上記（ＳＳＤ診断に寄与する機能的結合の特定）の項で述べ方法により行うことができる。図２２ｂは、説明変数として使用する上位特徴量（上位機能的結合）の数を変えて症状スコア予測モデルを構築し、最良のモデルを選択する工程を示す概念図である。上位特徴量として使用する機能的結合の最適な数は、Pareto frontのKnee pointとして決定できる。
Pareto frontに関しては、以下の公知文献がある。
公知文献：Jahan, A., Edwards, K. L., & Bahraminasab, M., Multi-criteria Decision Analysis, 2nd ed. (Amsterdam: Elsevier, 2013), pp. 63-65
Knee pointの同定方法に関しては、以下の公知文献がある。
公知文献：V. Satopaa, J. Albrecht, D. Irwin and B. Raghavan, "Finding a "Kneedle" in a Haystack: Detecting Knee Points in System Behavior," 2011 31st International Conference on Distributed Computing Systems Workshops, Minneapolis, MN, USA, 2011, pp. 166-171, doi: 10.1109/ICDCSW.2011.20.

図２３に、機械学習モデルに対するアンサンブル学習処理の流れを示す。図２３において、分類器生成部３００８２が行うステップＳ７００、及びＳ７０２は、それぞれ図１５のＳ３００、及びＳ３０２と同様である。

続いて、分類器生成部３００８２は、ハーモナイゼーション処理後のデータセット（例えば、７１７人）のうち、妄想スコア（たとえば、ＰＤＩスコア）を取得済みの統合失調スペクトラム障害の参加者（例えば、７３人）についてのデータを学習用データセットとして取得する（Ｓ７０４）。
但し、学習用データセットは、上記実施の形態１、又は実施の形態２において、ＳＳＤの診断に寄与すると特定された脳の機能的結合の相関行列データから生成される（Ｓ７０５）。機能的結合に順位付けは、図１６－１～図１６－４に記載の機能的結合が各サブサンプルでの学習において分類器の構築に使用された回数でランキングしたものを「重要度」とし、最も使用された回数が多い機能的結合を特徴量としての重要度第１位としてランキングする。第２位以下の特徴量は、使用回数に応じて降順にランキングされる。使用回数が同じ特徴量がある場合には、図１６－１～図１６－４に記載のロジスティック回帰係数（平均）の絶対値が高い方を上位とする。回帰モデルに説明変数として入力される特徴量は、ランキングの上位から選択される所定数の特徴量である。所定数とは、１～４７から選択される整数である。

続いて、分類器生成部３００８２は、予測に使用する機械学習モデルの設定を行う（Ｓ７０６）。機械学習モデルには、説明変数としてランキングの上位から選択される１～４７までの所定数の特徴量の群（４７通り）のそれぞれを個々の機械学習モデルに入力し、最も精度のよい上位特徴量の数を決定する。最も精度のよい上位特徴量の数は、Pareto frontのKnee pointとして同定することができる。設定される機械学習モデルは、正則化ロジスティック回帰を含む複数の機械学習アルゴリズムである。機械学習アルゴリズムは、教師あり機械学習法を実行可能なアルゴリズムである限り特に制限されないが、例えば、正則化ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、ライト勾配ブースティングマシン、サポートベクターマシン、パーセプトロン等を挙げることができる。好ましくは、機械学習モデルに説明変数として入力される上位特徴量の数は、１～２２の間から選択される。より好ましくは、パーセプトロンの上位特徴量の数は７であり、その他の機械学習モデルに関しては、２２である。

分類器生成部３００８２は、ステップＳ７０７において、全機械学習モデルから予測モデルを生成したかを判定する。ステップＳ７０７において、予測モデルが生成されていない機械学習モデルがない場合（「Ｎ」の場合）、分類器生成部３００８は、ステップＳ７０８に進む。
続いて、分類器生成部３００８２は、学習用データに対して、いわゆる「Ｋ分割交差検証」の手法により、予測尺度の回帰モデルを生成する。

まず、分類器生成部３００８２は、学習用データに対して、「Ｋ分割交差検証」を使用して学習処理を実行するために、たとえば、Ｋ＝１０として、学習用データを１０分割する（Ｓ７０８）。

すなわち、分類器生成部３００８２は、Ｋ分割（たとえば、１０分割）されたうちの１つの部分データセットを検証用の「テストデータセット」とし、残りの（Ｋ－１）分割（９分割）分のデータを訓練データセット（トレーニングデータセット）に設定する（Ｓ７１０，Ｓ７１２）。

続いて、分類器生成部３００８２は、以下の式のように、ＳＳＤの診断に寄与すると決定された特定の脳の機能的結合（今回は、図１６－１～図１６－４に示す４７の機能的結合）の値に基づいた学習用データセットを使用して、ＰＤＩスコアを予測するために直線回帰モデルを構築する。

すなわち、直線回帰モデルを構築するために、ＰＤＩスコアを有する学習用データセットに、ＬＡＳＳＯ法を使用して、分類器生成部３００８２は、以下のように直線回帰を使用して、回帰サブモデルｉ（ｉ＝１～Ｋ）を生成する（Ｓ７１４）。
（予測ＰＤＩ_ｓｕｂ）＝ｗＴｃ_ｓｕｂ

ここで、予測ＢＤＩ_ｓｕｂは、参加者のＢＤＩスコアを表わす。ｃ_ｓｕｂは、参加者の機能的結合ベクトルを表わす。また、ｗは、直線回帰の重みベクトルを表わす。なお、回帰モデルとしては、直線回帰モデルに限定されるものではなく、他の関数形の回帰モデルを用いてもよい。

続いて、ステップＳ７１２で準備されたテストデータセットを入力として、現在の交差検証のループの中で設定された機械学習モデルの検証を実行する（Ｓ７１６）。

続いて、分類器生成部３００８２は、交差検証のループをＫ回（１０回）分終了していないと判断すると（Ｓ７１８でＮ）、Ｋ分割されたデータにおいて、それまでのループで使用したのとは異なる別の部分データセットをテストデータセットに設定し、残りの部分データセットをトレーニングデータセットに設定して（Ｓ７１０，Ｓ７１２）、処理を繰り返す。

一方で、分類器生成部３００８２は、交差検証のループをＫ回（１０回）分終了している場合（Ｓ７１８でＹ）、回帰サブモデルｉ（ｉ＝１～Ｋ）の出力の平均を出力するものとして、妄想スコアに対する回帰モデル（サブ予測モデル）を生成する（Ｓ７２０）。ここでは、このような脳の機能的結合の部分集合を説明変数として、回帰モデルを構築する。

分類器生成部３００８２は、ステップＳ７０６に戻り別の機械学習モデルを設定する。ステップＳ７０７において、全ての機械学習モデルを設定していると判断した場合（「Ｙ」の場合）、分類器生成部３００８２は、ステップＳ７０６～Ｓ７２０の処理によって設定された全ての機械学習モデルの出力の平均を出力とする、スコア予測モデルを生成する（Ｓ７２２）。
ただし、このような手続きでは、分割間での情報リークを引き起こして、トレーニングデータセットに対する学習結果は、過適応を起こす可能性がある。
そこで、以下に説明するように、独立した検証データセットにこの回帰モデルを適用することにより、汎化性能も確認する。

ここで、ステップＳ７０６～Ｓ７２０に代えて、ステップＳ７０６において機械学習モデルとして線形回帰モデルを設定してもよい。線形回帰モデルとして、好ましくは、重回帰分析である。重回帰分析として、例えば、最小二乗法を挙げることができる。

（スコア予測処理）
図２４に、分類器出力値算出部３０１０２が、図２３のステップＳ７２２において生成したスコア予測モデルを使用し症状のスコアを予測する際の処理の流れを示す。
図２４において、ステップＳ８００、及びＳ８０２は、それぞれ図１７におけるステップＳ３００、及びＳ３０２に対応する。

図２４のステップＳ８０４において、ハーモナイゼーション処理の結果を、分類器出力値算出部３０１０２がスコア予測モデルに入力し、スコア予測モデルは出力値を出力する（Ｓ８０６）。ここで、スコア予測モデルに入力される結果は、上記図２３のステップＳ７０６において抽出された特定の機能的結合に対応する結果である。出力値は、予測スコアとして使用可能である。

［効果の検証］
１．データ
図２５及び図２６に学習用のデータセットのデモグラフィック特性を示す。被検者には、健常者及びSSD患者を含む。Discovery dataset として健常者617名、SSD患者116名のデータを使用した。Discovery datasetは東京大学、昭和大学、京都大学（TimTrio）、広島大学の１施設において取得された。Independent datasetとして健常者404名、SSD患者198名のデータを使用した。Independent datasetは、京都大学（Trio, Prisma）、及び広島大学の3施設、Taipei Medical University、Johns Hopkins University及びCOBRE（The Center for Biomedical Research Excellenceが提供する、統合失調症、健常の被検者の公開データセットで、MRIデータ、人口学的・臨床的データが含まれる。http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/retro/cobre.html）から取得した。Discovery datasetについては、Traveling subject data (n=9) により測定バイアスを除去した。Independent datasetは、Traveling subject dataが存在しないため、ComBat を適用した。
なお、Combat処理については、たとえば、以下の文献に開示がある。

公知文献：Johnson WE, Li C, Rabinovic A. “Adjusting batch effects in microarray expression data using empirical Bayes methods.” Biostatistics 8, 118-127 (2007).
図２７には、各計測サイトにおける撮像プロトコルを示す。

２．結果
（１）SSD診断に寄与する機能的結合
permutation testにおいて、選択された回数においてp < 0.05を上回る機能的結合は、図１６－１～図１６－４に示すとおりである。図２８には、SSD診断に寄与する機能的結合の脳内分布と、出現頻度を示す。最も頻度が高いネットワークは、Subcortical（皮質下）であり、続いてAttention（注意）、Motor（運動）であった。

（２）正則化ロジスティック回帰分類器の分類精度
図２９に正則化ロジスティック回帰分類器の分類精度を示す。図２９（ａ）はDiscovery datasetについて予測を行った結果を示す。図２９（ｂ）はIndependent datasetについて予測を行った結果を示す。Discovery datasetのAUCは0.876、Accuracyは0.796、Sensitivityは0.816、Specificityは0.793、MCC(Matthews Correlation Coefficient)は0.484であり高い分類精度を示した。また、Independent datasetを使用した場合も、AUCは0.824、Accuracyは0.773、Sensitivityは0.692、Specificityは0.811、MCCは0.49であり高い分類精度を示した。したがって、正則化ロジスティック回帰を利用した分類器は分類精度が高いことが示された。

（３）アンサンブル分類モデルの分類精度
図３０にアンサンブル分類モデルの分類精度を示す。図３０（ａ）はDiscovery datasetについて予測を行った結果を示す。図３０（ｂ）はIndependent datasetについて予測を行った結果を示す。Discovery datasetのAUCは0.876、Accuracyは0.794、Sensitivityは0.807、Specificityは0.791、MCCは0.475であり高い分類精度を示した。また、Independent datasetを使用した場合も、AUCは0.841、Accuracyは0.775、Sensitivityは0.747、Specificityは0.788、MCCは0.512であり高い分類精度を示した。したがって、アンサンブル分類モデルは分類精度が高いことが示された。

（４）スコア予測精度
ハーモナイゼーション処理後のデータセットのうち、妄想スコア（たとえば、ＰＤＩスコア）を取得済みの統合失調スペクトラム障害の参加者73名のデータセットを使用して、モデルの構築と、スコアの予測精度を評価した。モデルの構築において、モデルがパーセプトロンの場合は重要度の上位ランキング第７位までの機能的結合を説明変数として使用し、それ以外については、重要度の上位ランキング第２２位までの機能的結合を説明変数として使用した。
図３１に、正則化ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、ライト勾配ブースティングマシン、サポートベクターマシン、パーセプトロンを用いたアンサンブル学習モデルによるスコア予測精度を示す。図３１（ａ）はDiscovery datasetについて予測を行った結果を示す。図３１（ｂ）はIndependent datasetについて予測を行った結果を示す。Discovery datasetの相関係数rは0.428であり、平均絶対誤差（MAE：Mean Absolute Error）は32.5であった。Independent datasetの相関係数rは0.326であり、平均絶対誤差（MAE：Mean Absolute Error）は53.6であった。いずれもスコア予測が可能であると考えられた。

（５）スコア予測精度
図３２に、最小二乗法によるスコア予測精度を示す。図３２（ａ）はDiscovery datasetについて予測を行った結果を示す。図３２（ｂ）はIndependent datasetについて予測を行った結果を示す。Discovery datasetの相関係数rは0.268であり、平均絶対誤差（MAE：Mean Absolute Error）は39.6であった。Independent datasetの相関係数rは0.317であり、平均絶対誤差（MAE：Mean Absolute Error）は57.5であった。いずれもスコア予測が可能であると考えられた。
（６）説明変数として使用する上位特徴量の数と予測精度
図３３に、説明変数として使用した上位特徴量の数と、線形回帰モデルにてPDI totalスコアを予測した際の、説明変数として用いた機能的結合の数と、Independent datasetでの予測性能を示す。MAEはPermutation testにより算出し、相関係数rは無相関検定により算出した。図３３中のpは、無相関検定における相関係数rの値を示す。図３３中の黒塗りのセルは、MAEがPermutation testにおいて有意水準がP<0.05（58.3146573557387以下）となるか、相関係数rが有意水準p<0.05を満たしているセルである。MAEが有意に小さくなる最小の機能的結合数は5、rが有意に大きくなる最小の機能的結合数は19であった。

３００ 識別学習装置、４００ 診断支援装置、２０４０´ 演算装置、２０８０´ 記憶装置

Claims (10)

1. 第１の被検者の脳活動の計測結果に基づいて、前記第１の被検者についての統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供するための診断支援システムであって、
   年齢が所定の範囲に分布する第２の被検者よりなる学習対象群から取得した脳機能的結合相関値の計測結果に対して、統合失調症の識別処理を実行するための識別学習装置を備え、前記学習対象群は、統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有する第１の群と前記統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有さない第２の群とを含み、
   前記識別学習装置は、
   前記複数の第２の被検者について、前記識別処理を実行するための演算装置と記憶装置とを含み、
   前記演算装置は、分類器の生成処理において、
   ｉ）各前記複数の第２の被検者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能的結合相関値に基づく特徴量を前記記憶装置に格納し、
   ｉｉ）前記記憶装置に格納された前記特徴量のうちから、所定数の第２の被検者についてのデータを前記１の群と前記第２の群とで年齢がマッチングするようにサブサンプリングし、サブサンプリングされたデータに基づいて、教師あり機械学習で前記診断ラベルの有無を学習する第１の処理を、複数回繰り返して、複数個の識別サブモデルをそれぞれ生成し、
   ｉｉｉ）前記複数個の識別サブモデルからの出力を統合して出力する分類器を生成する第２の処理を実行し、
   前記第１の被検者の脳活動の計測結果のデータを入力として前記分類器からの出力に基づいて、当該第１の被検者について、統合失調症に対する識別情報を診断支援情報として出力する診断支援装置とを、備える、診断支援システム。
2. 前記第１の群に属する前記第２の被検者の各々には、統合失調症の特定の症候の程度を表すスコア情報が関連づいており、前記記憶装置は、前記スコア情報を格納しており、
   前記演算装置は、前記第１の処理において、
   教師あり機械学習として、特徴量選択を伴う機械学習法を実行して、前記複数個の識別器モデルを学習する処理において選択される前記特徴量の重要度に応じて、複数の上位特徴量を選択し、
   前記選択された上位特徴量に基づいて、機械学習により、前記スコア情報を予測するスコア予測モデルを生成し、
   前記診断支援装置は、前記スコア予測モデルの出力を、前記診断支援情報として出力する、請求項１記載の診断支援システム。
3. 前記特徴量選択を伴う機械学習法は、正規化ロジスティック回帰法である、請求項２記載の診断支援システム。
4. 前記スコア情報は、PDI（ピーターズ妄想質問紙）スコアである、請求項２記載の診断支援システム。
5. 前記演算装置は、
   前記スコア予測モデルの機械学習として、複数種類の異なる機械学習モデルによるアンサンブル学習を実行する、請求項２記載の診断支援システム。
6. 前記演算装置は、
   前記第１の処理において、サブサンプリングされたデータに基づいて、教師あり機械学習で前記診断ラベルの有無を学習する処理を、それぞれ異なる複数種類の機械学習モデルについて、複数回繰り返して、前記複数種類の異なる機械学習モデルごとに識別の確率を出力する複数個の識別サブモデルをそれぞれ生成し、
   前記第２の処理において、前記複数種類の異なる機械学習モデルごとに前記複数個の識別サブモデルからの出力の識別の確率を平均し、さらに、前記複数種類の機械学習モデルについて平均したものを出力するように前記分類器を生成する、請求項１記載の診断支援システム。
7. 前記複数種類の機械学習モデルが、正規化ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、ライト勾配ブースティングマシン、サポートベクターマシン、及びパーセプトロンである、請求項５記載の診断支援システム。
8. 第１の被検者の脳活動の計測結果に基づいて、前記第１の被検者についての統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供するための診断支援装置であって、
   前記診断支援装置は、
   年齢が所定の範囲に分布する複数の第２の被検者よりなる学習対象群から取得した脳機能的結合相関値の計測結果に対して、統合失調症の識別処理を実行するための識別学習装置と通信可能に接続され、前記学習対象群は、統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有する第１の群と前記統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有さない第２の群とを含み、
   前記識別学習装置は、
   前記複数の第２の被検者について、前記識別処理を実行するための演算装置と記憶装置とを含み、
   前記演算装置は、分類器の生成処理において、
   ｉ）各前記複数の第２の被検者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能的結合相関値に基づく特徴量を前記記憶装置に格納し、
   ｉｉ）前記記憶装置に格納された前記特徴量のうちから、所定数の第２の被検者についてのデータを前記第１の群と前記第２の群とで年齢がマッチングするようにサブサンプリングし、サブサンプリングされたデータに基づいて、教師あり機械学習で前記診断ラベルの有無を学習する第１の処理を、複数回繰り返して、複数個の識別サブモデルをそれぞれ生成し、
   ｉｖ）前記複数個の識別サブモデルからの出力を統合して出力する分類器を生成する第２の処理を実行し、
   前記診断支援装置は、前記第１の被検者の脳活動の計測結果のデータを入力として前記分類器からの出力に基づいて、当該第１の被検者について、統合失調症に対する識別情報を診断支援情報として出力する、前記診断支援装置。
9. 第１の被検者の脳活動の計測結果に基づいて、前記第１の被検者についての統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供するための診断支援方法であって、
   前記診断支援方法は、
   第１の被検者の脳活動の計測結果のデータを入力として、分類器からの出力に基づいて、当該第１の被検者について、統合失調症に対する識別情報を診断支援情報として出力することを含み、
   前記分類器は、
   年齢が所定の範囲に分布する複数の第２の被検者よりなる学習対象群であって、統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有する第１の群と前記統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有さない第２の群とを含む学習対象群から取得した脳機能的結合相関値の計測結果に対して、統合失調症の識別処理を実行するための機械学習であって、
   各前記複数の第２の被検者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能的結合相関値に基づく特徴量のうちから、所定数の第２の被検者についてのデータを前記第１の群と前記第２の群とで年齢がマッチングするようにサブサンプリングし、サブサンプリングされたデータに基づいて、教師あり機械学習で前記診断ラベルの有無を学習する第１の処理を、複数回繰り返して、複数個の識別サブモデルをそれぞれ生成することを含む識別学習処理と、
   前記複数個の識別サブモデルからの出力を統合して出力する分類器を生成する第２の処理
   によって生成される、
   前記診断支援方法。
10. 第１の被検者についての統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供するための診断支援プログラムであって、コンピュータに実行させたときに、コンピュータに、
    前記第１の被検者の脳活動の計測結果のデータを入力として、分類器からの出力に基づいて、当該第１の被検者について、統合失調症に対する識別情報を診断支援情報として出力するステップを実行させ、
    前記分類器は、
    年齢が所定の範囲に分布する複数の第２の被検者よりなる学習対象群であって、統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有する第１の群と前記統合失調スペクトラム障害の診断ラベルを有さない第２の群とを含む学習対象群から取得した脳機能的結合相関値の計測結果に対して、統合失調症の識別処理を実行するための機械学習であって、
    各前記複数の第２の被検者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能的結合相関値に基づく特徴量のうちから、所定数の第２の被検者についてのデータを前記第１の群と前記第２の群とで年齢がマッチングするようにサブサンプリングし、サブサンプリングされたデータに基づいて、教師あり機械学習で前記診断ラベルの有無を学習する第１の処理を、複数回繰り返して、複数個の識別サブモデルをそれぞれ生成することを含む識別学習処理と、
    前記複数個の識別サブモデルからの出力を統合して出力する分類器を生成する第２の処理
    によって生成される、
    前記診断支援プログラム。

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