JP2019142881A - チェックポイント遮断およびマイクロサテライト不安定性 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌の領域に関する。具体的には、癌療法に関する。
マイクロサテライト不安定性(MSI)は、マイクロサテライトにおける配列の誤りの蓄積である。これは、DNAミスマッチ修復に欠陥のある腫瘍で生じる。MSIは、患者を、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、卵巣癌、小腸癌、肝臓癌、肝胆道癌、上部尿路癌、脳癌、および前立腺癌に罹りやすくする遺伝性癌症候群であるリンチ症候群に存在する。MSIはまた、散発性結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、肺癌、膨大部癌、および子宮内膜癌の10〜20%に存在する。膵臓癌の0.3%〜13%もまた、MSIであることが報告されている。
[本発明1001]
マイクロサテライト不安定性癌(MSI)を有する癌患者に、免疫チェックポイント阻害抗体を投与する工程を含む、癌患者の治療方法。
[本発明1002]
前記癌が、結腸癌、胃癌、子宮内膜癌、胆管癌、膵臓癌、および前立腺癌からなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記抗体が抗PD−1抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記抗体が抗IDO抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記抗体が抗CTLA−4抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記抗体が抗PD−L1抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記抗体が抗LAG−3抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記投与工程の前に、前記MSI癌患者からのサンプルが、1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーの安定性を評価するために試験される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記抗体がヒト化モノクローナル抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記抗体がMK−3475である、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記抗体がIgG4抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1012]
複数のマイクロサテライトマーカーが試験される、本発明1008の方法。
[本発明1013]
前記1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーが、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dからなる群から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1014]
前記複数のマイクロサテライトマーカーが、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dを含む、本発明1012の方法。
[本発明1015]
癌患者からのサンプルを試験して、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dからなる群から選択される1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーの不安定性を判定する工程と、
前記癌患者に抗PD−1抗体を投与する工程と、
を含む、癌患者の治療方法であって、
前記癌が、結腸癌、胃癌、子宮内膜癌、胆管癌、膵臓癌、および前立腺癌からなる群から選択される、前記方法。
[本発明1016]
ヒトの腫瘍の分類方法であって、
1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーの安定性を評価するために、前記ヒトからのサンプルを試験する工程と、
前記サンプルにおけるマイクロサテライト不安定性を判定する工程と、
免疫チェックポイント阻害抗体による治療のための良好な候補として前記腫瘍を特定する工程と、を含む、前記方法。
[本発明1017]
前記ヒトに免疫チェックポイント阻害抗体を処方する工程をさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーが、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dからなる群から選択される、本発明1016の方法。
[本発明1019]
前記1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーが、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dからなる群から選択される、本発明1016の方法。
[本発明1020]
ヒトの腫瘍の分類方法であって、
1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーの安定性を評価するために、前記ヒトからのサンプルを試験する工程と、
前記サンプルにおけるマイクロサテライト安定性を判定する工程と、
免疫チェックポイント阻害抗体による治療のための不良な候補として前記腫瘍を特定する工程と、を含む、前記方法。
[本発明1021]
前記ヒトが免疫チェックポイント阻害抗体により治療されており、免疫チェックポイント阻害抗体による治療を停止する工程をさらに含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーが、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dからなる群から選択される、本発明1020の方法。
[本発明1023]
前記1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーが、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dからなる群から選択される、本発明1020の方法。
[本発明1024]
1腫瘍につき少なくとも100個の体細胞突然変異の突然変異負荷を有する癌患者に、免疫チェックポイント阻害抗体を投与する工程を含む、癌患者の治療方法。
[本発明1025]
前記抗体が抗PD−1抗体である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記抗体が抗IDO抗体である、本発明1024の方法。
[本発明1027]
前記抗体が抗CTLA−4抗体である、本発明1024の方法。
[本発明1028]
前記抗体が抗PD−L1抗体である、本発明1024の方法。
[本発明1029]
前記抗体が抗LAG−3抗体である、本発明1024の方法。
[本発明1030]
前記投与工程の前に、前記腫瘍における高い突然変異負荷を判定する工程をさらに含む、本発明1024の方法。
本発明者らは、免疫チェックポイント阻害剤が、高い突然変異負荷を有する腫瘍において最も良く働くことを見出した。さらに、ミスマッチ修復に欠損のある腫瘍は、この表現型が高頻度で突然変異の継続的蓄積をもたらすため、免疫療法の特定の形態に特に影響を受けやすい。本発明者らは、マイクロサテライト不安定性の表現型または他の高い突然変異負荷を示す癌患者のための治療を開発した。本治療は、免疫チェックポイントのための阻害抗体を含む。そのようなチェックポイントは、PD−1、IDO、CTLA−4、PD−L1、およびLAG−3を含む。その他の免疫チェックポイントも使用することができる。抗体は、静脈内注射、経口投与、皮下投与、舌下投与、眼内投与、経鼻投与等が挙げられるが、これらに限定されない、便利な任意の手段によって投与することができる。
MSI試験
MSI試験は、アッセイの開発を必要とせずに、すでに標準化され、CLIAで認定された実験室において行われる。アーカイブした腫瘍サンプルまたは新たに得られた生検は、MSIを決定するために使用されよう。MSI状態は、CLIAで認定された免疫組織化学(IHC)または適格性のためのPCR系試験によって局所的に行われるであろう。評価可能患者は、Johns HopkinsのPromegaからのMSI Analysis Systemを用いて確認されるであろう。この試験は、5つのほぼ単形性のモノヌクレオチド反復マーカー(BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、およびNR−24)における反復単位の挿入または欠失を通してMSI状態を決定するであろう。少なくとも2つのMSI遺伝子座は、コホートAおよびCにおいて評価が可能であることが必要とされる。患者は、新しいコホートに割り当てられ、および/またはPromega試験の結果に基づいて置き換えられ得る。
方法
患者
この第2相研究のための治療難治性の進行性転移性癌患者は、3つの参加施設から動員された(表1)。コホートAは、MMR欠損の結腸直腸腺癌を患っている患者からなり、コホートBは、MMR能のある結腸直腸腺癌を患っている患者からなり、コホートCは、結腸直腸以外のタイプのMMR欠損癌からなる、3つのコホートが、評価された。
NEJM.orgで見出され得るプロトコルは、各施設での施設内治験審査委員会で承認され、研究は、ヘルシンキ宣言およびthe International Conference on Harmonization Guidelines for Good Clinical Practiceに従って行われた。すべての患者より、研究登録前に、書面によるインフォームド・コンセントを得た。治験責任医師(D.L.)および研究スポンサー(L.A.D.)は、研究の監視に関与した。Merckは、研究薬物を提供し、プロトコルおよびこの原稿の最終草案を再検討した。臨床研究は、主に、慈善的支持を通して資金供給された。
この第2相試験は、Green−Dahlbergの二段階設計を用いて行われ、上記の3つの並行コホートからなった。研究薬剤のペンブロリズマブ(Merck)を、14日毎に、10mg/kgで静脈内投与した。ペンブロリズマブは、PD−1とそのリガンドPD−L1およびPD−L2との間の相互作用を遮断するIgG4/カッパイソタイプのヒト化モノクローナル抗PD−1抗体である。
MMR経路における遺伝的異常を有する腫瘍は、特に、マイクロサテライトとして知られている反復DNAの領域で、何千もの体細胞突然変異を宿すことが知られている。ゲノムのこれらの領域における突然変異の蓄積は、マイクロサテライト不安定性(MSI)と称される26〜28。MMR状態は、MMRに障害が起きた場合に、エラーをコピーする傾向がある選択されたマイクロサテライト配列の評価を通じて、PromegaからのMSI Analysis Systemを用いて、腫瘍において評価された26〜28。さらなる詳細については、追加の別表を参照のこと。
主要な腫瘍サンプルおよび一致した正常な末梢血標本を、MMR欠損を患っている対象およびMMR能のある癌腫を患っている対象の一部から得、十分な腫瘍組織は、エクソンシークエンシング30およびHLAハプロタイピングに対して利用可能であった。突然変異体ペプチド結合の可能性を評価するために、個々の患者のMHCクラスI HLAハプロタイプと併せた体細胞エクソンデータを、エピトープ予測アルゴリズムに適用した31、32。このアルゴリズムは、各腫瘍における突然変異関連の新抗原の総数の推定値を提供した。さらなる詳細は、追加の別表(New England Journal of Medicineのオンラインで入手可能であり、参照により本明細書に組み込まれる)において提供される。
主要評価項目は、コホートAおよびBでは、免疫関連応答基準(irRC)を用いて評価した20週での免疫関連客観的奏功率(irORR)および免疫関連無増悪生存(irPFS)率であった33。主要評価項目は、コホートCでは、20週でのirPFS率であった。免疫関連基準(すなわち、免疫系療法を評価するために使用される基準)は、放射線学的応答に基づいており、RECIST基準とは異なり、疾患進行後に疾患の範囲を捕捉し、これらの基準は、図10(表S1)中に定義され、RECIST v1.1と比較される。20週間での奏功率およびPFS率は、RECIST v1.1およびirRC(図10(表S1))を用いて、この研究において評価され、報告された。PFSおよび全生存は、カプランマイヤー法によって要約された。仮説の詳細、ヌル仮説を拒絶する決定規則ならびに有効性および無益性に関する早期中止規則、ならびに統計的方法は、追加の別表に提供される。
補充方法
患者
この研究に参加するための対象者であるために、患者は、少なくとも18歳であり、以前に治療された進行癌の証拠を組織学的に確認されていなくてはならない。すべての患者は、登録前に、MMRの状態の試験を受けた。すべての患者は、固形腫瘍における応答評価基準(RECIST)、バージョン1.1、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)のパフォーマンススコアが0または1、ならびに十分な血液、肝臓、および腎機能によって定義されるように、少なくとも1つの測定可能な病変を有した。CRCを有する適格患者は、少なくとも2つの事前の癌療法を受けていなければならず、他の癌タイプを有する患者は、少なくとも1つの事前の癌療法を受けていなければならない。未治療の脳転移、HIV、B型肝炎、C型肝炎、臨床的に重要な腹水症/浸出、または自己免疫疾患の病歴を有する患者は、除外された。
原稿の初期草案は、最終原稿に寄与する著者の一部およびすべての著者によって準備された。すべての著者は、刊行物の原稿を提出することを決定した。治験責任医師および研究スポンサーは、報告されたデータの正確性および完全性、ならびにプロトコルの順守を保証する。
HLA−A、HLA−B、およびHLA−C配列ベースタイピングは、下記のように、3つの異なるステップに分類することができる。Aジェネリック、A*02特異的、Bジェネリック、B群特異的、CジェネリックおよびC*07特異的PCR、ならびにシークエンシング混合を、JHUコア施設においてなされた。Celeraの対立遺伝子SEQR HLA−B配列ベースのタイピングキットを、BジェネリックSBTのために使用した。HLA−Aタイピングスキームは、2つのPCR反応物、AジェネリックおよびA*02特異的からなる。Aジェネリック単位複製配列は、部分エクソン1〜部分エクソン5を包含する。A*02単位複製配列は、部分エクソン1〜部分エクソン5を包含する。HLA−Bタイピングスキームは、2つのPCR反応物、BジェネリックおよびB群特異的からなる。BジェネリックPCRは、エクソン2−エクソン3およびエクソン4−エクソン7を包含する2つのPCR単位複製配列を含む多重反応物である。B群特異的単位複製配列は、部分エクソン1〜部分エクソン5を包含する。HLA−Cタイピングスキームは、2つのPCR反応物、CジェネリックおよびC*07特異的からなる。CジェネリックおよびC*07特異的単位複製配列は、エクソン1〜7を包含する。
6片の腫瘍および正常(非病変部のリンパ節または縁部の切除)を切断し(各5ミクロン)、脱パラフィン化し(キシレン)、1つはヘマトキシリンおよびエオシン(H+E)で染色した。有資格の解剖学的病理学者によって表された少なくとも20%の腫瘍細胞を含む腫瘍領域は、Pinpoint DNA単離システム(Zymo Research,Irvine,CA)を用いてマクロ解剖し、プロテナーゼKで8時間消化し、DNAをQIAamp DNA Miniキット(Qiagen,Valencia,CA)を用いて単離した。MSIは、MSIおよび2−ペンタヌクレオチド反復遺伝子座(PentaCおよびPentaD)を検出するために、5つの偽単形性モノヌクレオチド反復(BAT−25、BAT−26、NR−21、NR−24、およびMONO−27)からなる、MSI Analysis System(Promega,Madison,WI)を用いて評価して、製造業者の説明書によって、正常サンプルと腫瘍サンプルとの間の同一性を確認した。50〜100ngのDNAの増幅後、蛍光PCR生成物は、Applied Biosystems 3130xlキャピラリー電気泳動装置(Invitrogen,Calsbad,CA)において大きさ順に並べた。ペンタヌクレオチド遺伝子座は、すべての場合において同一性を確認した。対照は、陰性対照として水を含み、陽性対照として80%の生殖細胞DNAと20%のMSI癌DNAの混合物を含んだ。基準の大きさは、各マイクロサテライト遺伝子座に対して決定され、腫瘍は、2つ以上のモノヌクレオチド遺伝子座が生殖細胞DNAと比較して長さが異なる場合、MSIとして指定された。
サンプル
FFPE遮断または凍結組織として提供されるサンプルは、腫瘍の細胞質を決定するために病理学的再調査を行った。腫瘍をマクロ解剖して、混濁している正常な組織を除去し、20%超の腫瘍細胞を含むサンプルをもたらした。一致した正常サンプルを、血液、唾液、または外科的手術から得られた正常組織として提供した。
サンプル調製、ライブラリー構築、エクソーム捕捉、次世代のシークエンシング、ならびに腫瘍および正常サンプルのバイオインフォマティクス解析は、Personal Genome Diagnostics,Inc.(Baltimore,Maryland)で行われた。簡潔に言えば、DNAは、Qiagen DNA FFPE組織キットまたはQiagen DNA血液ミニキット(Qiagen,CA)を用いて一致した血液または唾液サンプルと共に、凍結またはホルマリンで固定したパラフィン包埋(FFPE)組織から抽出した。腫瘍および正常サンプルからのゲノムDNAを、製造業者の説明書に従って、または4で前述に記載されるように、断片化し、Illumina TruSeqライブラリー構築(Illumina,San Diego,CA)のために使用した。簡潔に言えば、100マイクロリットル(μl)のTE中の50ナノグラム(ng)〜3マイクログラム(μg)のゲノムDNAを、Covaris超音波処理器(Covaris,Woburn,MA)で150〜450bpの大きさに断片化した。150bpよりも短い断片を除去するために、DNAを、Agencourt AMPure XPビーズ(Beckman Coulter,IN)を用いて、PCR生成物対ビーズを1.0対0.9の比率で2回精製し、製造業者の説明書に従って70%のエタノールを用いて洗浄した。精製し、断片化したDNAを、36μlのH2O、10μlのEnd Repair反応緩衝液、5μlのEnd Repair酵素ミックス(カタログ番号#E6050,NEB,Ipswich,MA)と混合した。100μlのend−repair混合物を、20℃で30分間インキュベートし、Agencourt AMPure XPビーズ(Beckman Coulter,IN)を用いて、PCR生成物対ビーズを1.0対1.25の比率で精製し、製造業者の説明書に従って70%のエタノールを用いて洗浄した。Aテールの42μlのend−repaired DNAに、5μlの10X dA Tailing反応緩衝液および3μlのKlenow(エキソ−)(カタログ番号#E6053,NEB,Ipswich,MA)と混合した。50μlの混合物を、37℃で30分間インキュベートし、Agencourt AMPure XPビーズ(Beckman Coulter,IN)を用いて、PCR生成物対ビーズを1.0対1.0の比率で精製し、製造業者の説明書に従って70%のエタノールを用いて洗浄した。アダプターのライゲーションのため、25μlのAテール処理したDNAを、6.7μlのH2O、3.3μlのPE−アダプター(Illumina)、10μlの5Xライゲーション緩衝液、および5μlのQuick T4 DNAリガーゼ(カタログ番号#E6056,NEB,Ipswich,MA)と混合した。ライゲーションの混合物を、20℃で15分間インキュベートし、Agencourt AMPure XPビーズ(Beckman Coulter,IN)を用いて、PCR生成物対ビーズを1.0対0.95および1.0の比率で2回精製し、製造業者の説明書に従って70%のエタノールを用いて洗浄した。増幅ライブラリーを得るために、各25μlのPCRを12個用意し、各々は、15.5μlのH2O、5μlの5×Phusion HF緩衝液、10mMの各dNTPを含有する0.5μlのdNTPミックス、1.25μlのDMSO、0.25μlのIllumina PEプライマー#1、0.25μlのIllumina PEプライマー#2、0.25μlのHotstart Phusionポリメラーゼ、および2μlのDNAを含んだ。使用したPCRプログラムは、98℃で2分間、98℃で15秒間、65℃で30秒間、72℃で30秒間を12サイクル、および72℃で5分間であった。DNAを、Agencourt AMPure XPビーズ(Beckman Coulter,IN)を用いて、PCR生成物対ビーズを1.0対1.0の比率で精製し、製造業者の説明書に従って70%のエタノールを用いて洗浄した。エクソームまたは標的領域を、製造業者の説明書に従ってAgilent SureSelect v.4キット(Agilent,Santa Clara,CA)を用いて溶液中に捕捉した。次いで、捕捉したライブラリーを、Qiagen MinEluteカラム精製キットで精製し、17μlの70℃のEB中に溶出して、15μlの補足したDNAライブラリーを得た。(5)捕捉したDNAライブラリーを、以下の方法で増幅した:各々が、19μlのH2O、6μlの5×Phusion HF緩衝液、0.6μlの10mM dNTP、1.5μlのDMSO、0.30μlのIllumina PEプライマー#1、0.30μlのIllumina PEプライマー#2、0.30μlのHotstart Phusionポリメラーゼを含む、30uLのPCR反応物を8個、および2μlの補足したエクソームライブラリーを用意した。使用したPCRプログラムは、98℃で30秒間;98℃で10秒間、65℃で30秒間、72℃で30秒間を14サイクル(エクソーム)または16サイクル(標的);および72℃で5分間であった。PCR生成物を精製するために、NucleoSpin Extract II精製キット(Macherey−Nagel,PA)を、製造業者の説明書に従って使用した。エクソームライブラリーについては断片の各エンドから100塩基、標的ライブラリーについては断片の各エンドから150塩基を得る、ペアエンドシークエンシングは、Illumina HiSeq 2000/2500およびIllumina MiSeq装置(Illumina,San Diego,CA)を用いて行った。
体細胞突然変異を、適合腫瘍および正常サンプル中の突然変異を特定するために、VariantDxカスタムソフトウェア(Personal Genome Diagnostics,Baltimore,Maryland)を用いて特定した。突然変異のコーリング前に、腫瘍および正常サンプルの両方に対するシークエンスデータの一次処理は、Illumina CASAVAソフトウェア(v1.8)を用いて行い、これには、アダプター配列のマスキングが含まれる。シークエンスの読み込みは、ELANDを用いてヒト参照ゲノム(バージョンhg18)に対して整列し、Needleman−Wunsch方法5を用いて選択領域のさらなる再整列を行った。次いで、点突然変異、挿入、および欠失からなる候補の細胞変異を、VariantDxを用いて、対象となる全エクソームまたは領域にわたって特定した。VariantDxは、適合した正常サンプルに対して腫瘍サンプルの配列アライメントを試験するが、フィルターを適用して、アライメントおよびシークエンシングアーチファクトを除外する。簡潔に言えば、アライメントフィルターを適用して、腫瘍におけるクオリティの悪い読み込み、不対の読み込み、および不良にマッピングされた読み出しを除外した。塩基クオリティフィルターを適用して、腫瘍については30超、正常のものについては20超の報告されたphredクオリティスコアを有する塩基の含有を制限した。腫瘍における突然変異は、(i)異なる対の読み込みが腫瘍の突然変異を含んだ、(ii)腫瘍における特定の突然変異を含む異なる対の読み込みの数が、読み込み対のうちの少なくとも10%であった、(iii)ミスマッチ塩基が適合した正常サンプルにおいて1%超の読み込み中に存在せず、dbSNP由来の一般の生殖細胞変異体のカスタムデータベース中に存在しなかった、ならびに(iv)位置が150倍超で腫瘍および正常の両方で覆われた場合のみに、候補体細胞突然変異として特定された。パラロガス配列を含む、間違った位置のゲノムアライメントから生じる突然変異は、参照ゲノムを探索することによって特定され、除外された。
アミノ酸変化をもたらすと予測された体細胞のフレームシフト、挿入、欠失、およびミスセンス突然変異は、個々の患者のHLAハプロタイプに基づいて、MHCクラスI結合の可能性について分析した。我々の初期解析は、HLA−AおよびHLA−Bに焦点を当てた。アミノ酸の突然変異は、それらの対応するCCDS受入番号に連結させ、これが入手できない場合には、Refseqまたはアンサンブル転写物を使用して、タンパク質配列を抽出した。8量体、9量体、および10量体エピトープを特定するために、各突然変異を取り囲むアミノ酸断片を特定した。これらの15、17、および19個の突然変異体のアミノ酸断片は、エピトープ予測プログラムNetMHC 3.4.6によって分析された。50nm未満の予測された親和性を有するエピトープは、強い潜在性がある結合剤であると考えられ、500nm未満の予測された親和性を有するエピトープは、NetMHCグループ6によって示唆されるように、弱い潜在性がある結合剤であると考えられた。
試験7の設計
この試験は、抗PD−1療法のための治療選択マーカーとしてのMK−3475およびMSIの有効性を同時に評価するために、並行の二段階設計を用いて行われた。それは、次に記載される3つのコホートの患者における並行の二段階第2相研究からなった。研究薬剤のMK−3475を、14日毎に、10mg/kgで静脈内投与した。
応答および進行は、RECIST v1.1、および二次元の腫瘍測定の積の合計を使用し、新しい病変をこの合計に取り込む、Wolchokら8から採用された免疫関連応答基準(irRC)を用いて評価された。20週での無増悪生存(PFS)率およびirPFS率は、ペンブロリズマブの開始から20週後に無疾患増悪であり、かつ生存していた患者の割合として推定された。20週前に疾患の進行を有した、または研究データが照合された時点で20週を超えて登録された患者は、20週のPFS(irPFS)率を推定するためにこの解析に含まれた。毒性または疾患の悪化により早期に脱落し、それ故に、20週での腫瘍評価を有さなかった患者は、進行性疾患を有すると見なされた。ORR(irORR)は、CRまたはPR(irCRまたはirPR)の最良の全体応答を達成した患者の割合であった。腫瘍の応答評価を有するのに十分長い研究に携わった患者は、奏功率を推定するための解析に含まれた。応答した者(CRまたはPR)のうち、応答の持続時間は、初めのRECIST応答から疾患の進行の時間であり、進行しなかった応答者における最後の評価可能な腫瘍評価で打ち切られた。
B7−H1の発現の膜パターンおよび侵襲最深部での割合を示す悪性細胞の画分は、これまでに報告されたように、3人の病理学者(R.A.A.、F.B.、およびJ.M.T.)によって定量化された9,10。画像解析は、CD8のジアミノベンジジン(DAB)で染色した細胞の数を決定するために使用された。各症例については、H&Eで染色したスライドを使用して、以下の領域を特定した:i)腫瘍、ii)侵襲最深部(悪性組織と非悪性組織との間の境界)、およびiii)正常な組織。CD8で染色したスライドを、Aperio ScanScope AT上で20倍の同等倍率(1ピクセル当たり0.49マイクロメートル)で走査した。腫瘍、侵襲最深部、および正常な組織(上の、H&Eより)に対応する領域は、Aperio ImageScope v12.1.0.5029を用いて別々の層上に注釈を付けた。
患者
41人の継続的な患者を、2013年9月から2015年1月まで登録し、治療した(表1)。動員は、治験選択肢を追求して、ミスマッチ修復を有する腫瘍を患っていることが分かっている患者、または不明の状態の腫瘍を患っており、試験した患者を含んだ。MMR欠損CRCコホートにおける1人の患者を、グレード3のビリルビンレベルを可能にするIRBの適格の権利放棄下で登録した。合計32人のCRC患者を、コホートAおよびBに登録した。1回の化学療法および1回(非PD1系)免疫療法のレジメンを受けたことがある1人のMMR能のある患者を除いて、すべてのCRC患者は、2回以上の事前化学療法レジメン(中央値=4)を受けた。
主要評価項目の評価
コホートAにおいては、20週でのirORRおよびirPFS(図11(表S2))は、40%(10人の患者のうち4人、95%信頼区間、12〜74%)および78%(9人の患者のうち7人、95%信頼区間、40〜97%)であり、コホートCにおいては、71%(7人の患者のうち5人、95%信頼区間、29〜96%)および67%(6人の患者のうち4人、95%信頼区間、22〜96%)であった。MMR能のあるCRCからなるコホートBにおいて、irORRおよび20週間でのirPFSは、0%(95%CI、0〜20%)および11%(18人の患者のうち2人、95%信頼区間、1〜35%)であった。MMR欠損のコホートAおよびCの両方は、4人の対象が20週で無疾患進行であり、4つの客観的応答が免疫関連応答基準(図11(表S2)、New England Journal of Medicineのオンラインで入手可能であり、参照により本明細書に組み込まれ、上の補充方法)に基づいて観察された場合に、有効性においてそれらの所定の早期中止規則に達した。
放射線学的評価
コホートAにおいて10人の評価可能なMMR欠損CRC患者のうち、4人(40%;95%信頼区間、12〜74%)は、RECIST基準によって客観的応答を達成した(表2、図1および図3(S2))。患者は、12週間の走査が行われなかった場合、評価が不可能であったと見なされた。疾患制御率は、客観的応答を達成し、疾患が安定していた患者の割合として定義され、コホートAにおいて90%であった(10人の患者のうち9人、95%信頼区間、55〜100%)。
生存
コホートAにおいて、MMR欠損CRCを患っている患者は、無増悪生存率(PFS)中央値および全生存(OS)中央値に達しなかった(図2)。対照的に、コホートBにおけるMMR能のある癌を患っている患者は、わずか2.2カ月のPFS(95%信頼区間、1.4〜2.8)、および5.0カ月のOS中央値(95%信頼区間、3.0〜評価不能)を達成した。コホートC(MMR欠損の非CRC)において、PFS中央値は、5.4カ月(95%信頼区間、3〜評価不能)であり、OS中央値に達しなかった。
安全性評価
5%超の患者に生じる有害事象を表3に列記する。選択有害事象は、発疹/掻痒症(24%)、甲状腺炎/甲状腺機能低下症/下垂体炎(10%)、および無症候性膵炎(15%)を含んだ。数は少なかったが、甲状腺機能の異常は、MMR欠損のコホートに制限された(表3)。
腫瘍マーカー
2つのCRCコホートにおいて、ベースラインのCEAレベルが評価可能であり、登録前の32人の患者のうちの29人において、正常(3mg/dl)の上限を上回った。主なCEAの低下は、MMR欠損CRCを患っている10人の患者のうちの7人に生じ、MMR能のあるCRCを患っている19人の患者のいずれにも生じず、CEAが評価可能であった(図1および図5(S4))。非CRCのMMR欠損患者において、腫瘍マーカーレベル(CEA、CA19−9またはCA−125)は、4人の患者において正常の上限を上回って上昇した。70%超のCA19−9またはCA−125の低下は、これらの4人の患者のうちの3人において生じた。すべて3つのコホートの腫瘍マーカー動力学を図1に示す。ペンブロリズマブの1回の投与後(14日目〜28日目)のCEAのレベルの低下は、無増悪(p=0.01)および全生存転帰(p=0.02)の両方を予測した。CEA応答は、疾患制御の放射線学的確認より前に十分に生じた(範囲、10〜35週間)。対照的に、進行した患者は、治療薬を介しする30日以内に、急速なバイオマーカーの上昇を示した。それ故に、CEAレベルの変化は、有意に先行し、最終的な放射線学的変化と相関していた。
ゲノム解析
全エクソーム配列の解析は、MMR能のある患者(n=6)における1腫瘍当たり73個の突然変異と比較して、MMR欠損患者(n=9)における1腫瘍当たり1,782個の体細胞突然変異の平均を示した(非パラメトリックWilcoxon検定、p=0.007)(図6A〜6B(S5)、New England Journal of Medicineのオンラインで入手可能である表S3も参照のこと、参照により本明細書に組み込まれる)。これらの突然変異の大部分(63%)は、アミノ酸を改変することが予想される。
免疫組織化学
CD8およびPD−L1の発現は、腫瘍内で、および腫瘍組織が入手可能である(図7(S6)、New England Journal of Medicineのオンラインでも入手可能であり、参照により本明細書に組み込まれる)30症例における腫瘍の侵襲最深部で免疫組織化学によって評価された。コホートAおよびCにおいて患者からの腫瘍は、コホートBの患者からの腫瘍に含まれるよりもより密度の高いCD8陽性リンパ細胞を含み(図8(S7);p=0.10)、CD8の標識化は、傾向が好ましい客観的応答および安定疾患と関連した(図9(S8)および図13(表S5)、New England Journal of Medicineのオンラインでも入手可能であり、参照により本明細書に組み込まれる)。このCD8陽性リンパ細胞浸潤は、特に、腫瘍の侵襲最深部で顕著であった(図8(S7)、p=0.04)。有意な膜PD−L1発現は、MMR欠損患者のみに生じ、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)において顕著であり、腫瘍関連マクロファージは、腫瘍の侵襲最深部に位置した(図8(S7)、p=0.04)。CD8およびPD−L1の発現は、PFSまたはOSで統計的に関連しなかった(図13(表S5))。
1元は12週でPR、20週でCRに変換
212週間での1つのPR
3患者は、臨床的進行による12週間の走査が行われなかった場合、評価が不可能であると見なされた。
4疾患制御率は、完全寛解、部分応答、または安定疾患を12週間以上有した患者の割合として定義された。
5MMR能のあるCRC患者に対して記録された応答なし
Claims (28)
- 免疫チェックポイント阻害抗体を含む、癌患者を治療するための癌患者への投与用の薬学的組成物であって、前記癌患者がマイクロサテライト不安定性癌(MSI)を有する、前記薬学的組成物。
- 前記癌が、結腸癌、胃癌、子宮内膜癌、胆管癌、膵臓癌、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体が抗PD−1抗体である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体が抗IDO抗体である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体が抗CTLA−4抗体である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体が抗PD−L1抗体である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体が抗LAG−3抗体である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記投与の前に、前記MSI癌患者からのサンプルが、1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーの安定性を評価するために試験されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体がヒト化モノクローナル抗体である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体がMK−3475である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体がIgG4抗体である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記マイクロサテライトマーカーが複数のマイクロサテライトマーカーである、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーが、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dからなる群から選択される、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記複数のマイクロサテライトマーカーが、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dを含む、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 抗PD−1抗体を含む、癌患者を治療するための癌患者への投与用の薬学的組成物であって、前記癌患者からのサンプルが試験され、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dからなる群から選択される1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーの不安定性が判定されており、前記癌が、結腸癌、胃癌、子宮内膜癌、胆管癌、膵臓癌、および前立腺癌からなる群から選択される、前記薬学的組成物。
- ヒトの腫瘍の分類方法であって、
1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーの安定性を評価するために、前記ヒトからのサンプルを試験する工程と、
前記サンプルにおけるマイクロサテライト不安定性を判定する工程と、
免疫チェックポイント阻害抗体による治療のための良好な候補として前記腫瘍を特定する工程と、を含む、前記方法。 - 前記ヒトに免疫チェックポイント阻害抗体を処方する判断を補助する、請求項16に記載の方法。
- 前記1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーが、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- ヒトの腫瘍の分類方法であって、
1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーの安定性を評価するために、前記ヒトからのサンプルを試験する工程と、
前記サンプルにおけるマイクロサテライト安定性を判定する工程と、
免疫チェックポイント阻害抗体による治療のための不良な候補として前記腫瘍を特定する工程と、を含む、前記方法。 - 前記ヒトが免疫チェックポイント阻害抗体により治療されている場合に、免疫チェックポイント阻害抗体による治療を停止する判断を補助する、請求項19に記載の方法。
- 前記1つまたはそれ以上のマイクロサテライトマーカーが、BAT−25、BAT−26、MON0−27、NR−21、NR−24、Penta C、およびPenta Dからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害抗体を含む、癌患者を治療するための癌患者への投与用の薬学的組成物であって、前記癌患者が1腫瘍につき少なくとも100個の体細胞突然変異の突然変異負荷を有する、前記薬学的組成物。
- 前記抗体が抗PD−1抗体である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体が抗IDO抗体である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体が抗CTLA−4抗体である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体が抗PD−L1抗体である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記抗体が抗LAG−3抗体である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記投与の前に、前記腫瘍における高い突然変異負荷が判定されている、請求項22に記載の薬学的組成物。
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