JP2019123754A - 心肺血行動態を改善するための無機亜硝酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許協力条約(PCT)出願は、2013年2月28日に出願された米国特許仮出願番号第61/771,063号に対する優先権の利益を主張するものである。この出願はその全体が全ての目的において参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書における発明は、アメリカ国立衛生研究所により授与されたPOHIL103455を基に、政府支援によってなされた。政府は本発明にある特定の権利を有する。
高い肺毛細管楔入圧(PCWP)を有する患者では、吸入一酸化窒素は状態を悪化させ肺水腫を引き起こし得る。他方で、本明細書に記載されるように、吸入亜硝酸塩はPCWPを低下させるが、このことは、吸入亜硝酸塩は一酸化窒素とは異なる様式で働くことを示唆している。
される。いくつかの態様では、対象は吸入一酸化窒素に対し非応答性である。
行われた研究に基づいている。6人の対象についての対象特徴が表1に記載される。各対象についての生データが表2〜7に示される。
して示される量である。例えば、放出用量は、約90mg以下の無機亜硝酸塩、または約80mg以下の亜硝酸塩、または約70mg以下の亜硝酸塩または約25mg〜約90mgの亜硝酸塩、または約25mg〜約80gの亜硝酸塩、または約30mg〜約90mgの亜硝酸塩、または約40mg〜約90mgの亜硝酸塩、または約45mg〜約90mgの亜硝酸ナトリウム、または約45mg〜約80mgの亜硝酸塩とすることができる。
単一施設非盲検第II相試験によって、右心カテーテル法を受けている肺高血圧症を有する対象の肺血管抵抗(PVR)における変化に対する、用量漸増的に送達された吸入亜硝酸塩の効果を評価した。
試験対象候補は通例の基準に従った。理学的検査、病歴、および臨床検査室評価を含む一次スクリーニング評価を実施することで、試験適格性を決定した。選択規準を満たし、且つ除外規準のいずれにも該当しなかった対象を試験に組み入れた。
治験来院は、対象が臨床上必要な右心カテーテル法を予定された日と同日、すなわち、研究に志願した対象がこの特定の治験のための右心カテーテル法を予定された日と同日になされた。経口バックグラウンドPAH治療(ETRAまたはPDE5A阻害剤)に対するWHO第I群PAH対象に、治験来院の当日に、一定の投与計画を受けるように指示した。PDE5A阻害剤に対してである場合、投与は、亜硝酸塩の投与の45分前に設定した。
右心カテーテル法の後、患者を20分間安定化させた。ベースライン血液採取および血行動態計測を行い、その後、反復血行動態計測を行いながら、40ppmの吸入NOガスによる処置を10分間行った。
与の45分後、ベースライン血行動態を行った。その後、吸入亜硝酸塩を以下の通りに送達した。
・RHCによって確認されたWHO第I群PAHの診断
・突発性、原発性または家族性の肺動脈高血圧症(IPAH、PPH、またはFPAH)。
・以下の結合組織病のうちの1つと関連したPAH:
i. 全身性硬化症(強皮症)
ii. 限局型全身性強皮症
iii. 混合結合組織病
iv. 全身性エリテマトーデス
v. 重複症候群;
・薬剤および毒素(例えば、食欲抑制因子、L−トリプトファン、有毒ナタネ油)への暴露と関連したPAH
・承認されたPDE5−Iおよび/またはETRAを用いて目下治療中の場合、用量は、単独療法として、またはプロスタサイクリン類似体の皮下もしくは静脈内へのあらゆる連続投与との併用における、添付文書により推奨される投与量である
・治療中の場合、少なくとも3ヶ月間の安定なPAH
・WHO機能分類クラスIII〜IV症状を有する
・以下の値を有する、心臓カテーテルによって確認されたPHの診断を有した:
25mmHg以上の平均肺動脈圧(mPAP)(休息時)
15mmHg以下の肺毛細管楔入圧(PCWP)または左室拡張末期圧(PAHと診断された場合)
3mmHg/L/分以上または240ダイン・秒/cm5以上の肺血管抵抗(PVR)
・18〜75歳
・右心カテーテル法に参加可能
・対象(または法的代理人)が試験の全ての関連側面を知らされていることを示す個人署名および日付を有するインフォームドコンセント文書の証拠
・予定来院、治療計画、臨床検査、および他の試験手順に応じる意思があり、それが可能
である対象
・18歳未満または75歳を超える年齢
・50mmHg未満のMAPと定義される、ベースライン全身性低血圧;
・試験参加前30日以内の静脈内変力物質の必要;
・スクリーニング時の160mmHgより大きい座位収縮期血圧または100mmHgより大きい座位拡張期血圧によって明らかにされる、無制御全身性高血圧を有する;
・中程度〜重篤な肝障害(チャイルド・ピュー分類B〜C)として定義される、門脈圧亢進症または慢性肝疾患、例えばB型肝炎および/またはC型肝炎(最近の感染および/または活性なウイルス複製の所見がある)の病歴を有する;
・スクリーニング時の2.5mg/dLより多い血清クレアチニンによって定義される慢性腎不全を有する、または透析サポートを必要とする;
・スクリーニング時に9g/dL未満のヘモグロビン濃度を有する;
・心房中隔開口の経歴;
・修復済みまたは未修復の先天性心疾患(CHD);
・心膜収縮;
・拘束型心筋症またはうっ血性心筋症;
・多関門集積スキャン(MUGA)、血管造影または心エコーによる左室駆出率40%;・明白な虚血を伴う症候性冠疾患;
・治験参加もしくは治験薬投与に関連する危険性を増加させ得る、または治験結果の解釈および治験責任医師の判断を妨げ得る他の重篤な急性または慢性の医学的または検査所見の異常は、対象の本治験への参加を不適切なものとする;
・本治験に参加するためのインフォームドコンセントを与える能力を損なう、精神障害、常習性障害または他の障害を有する。
これには、治験スクリーニング1日目の30日前および治験期間中のアルコールまたは違法薬物の最近の乱用歴を有する対象が含まれる;
・吸入BDに応答して70%未満のFEV1が予測される(BDによるFEV1の15%超の増加)活発な喘鳴および/または咳によって定義される、管理不良の喘息;
・治験責任医師、治験スタッフまたはそれらの近親;
・治験薬投与前4週間以内の、臨床的に有意な併発疾患(例えば、下気道感染症)または臨床的に有意な外科手術;
・先天性メトヘモグロビン血症または後天性メトヘモグロビン血症の個人歴または家族歴;
・RBC CYP B5還元酵素欠損の個人歴;
・既知の、または疑いがある、亜硝酸ナトリウムまたはサッカリンに対する過敏症またはアレルギー反応;
・グルコース−6−リン酸塩脱水素酵素(G6PD)欠損の個人歴またはメチレンブルーを摂取することに対するあらゆる禁忌;
・複数の薬剤クラス由来の薬剤に対する過敏症または特異体質反応の経歴;
・女性である場合、妊娠中もしくは授乳中である、または投与前の陽性の尿または血液妊娠検査結果を有する;
・治験薬の初回投与前15日間(またはより長い方の、薬剤の5半減期)の期間以内の治験薬もしくは治験用機器の受け取り、または薬剤調査研究への参加;
・治験薬の投与前の、90日以内の550mL超の失血もしくは献血または14日以内の500mL超の成分献血;
・臨床的に望ましい右心カテーテル法が2週間未満
一次エンドポイント:
二次エンドポイント指標:
・最大PVR減少までの時間;
・吸入開始から、ならびに噴霧後15分、30分、45分および60分の時点において算出された、PVR変化における曲線下面積(AUC)。
・吸入開始から、ならびに噴霧終了後15分、30分、45分および60分の時点において算出された、PVR変化についての反復測定分散分析(RM−ANOVA)
・平均肺動脈圧、肺内外勾配および心拍出量(CO)/心係数(CI)における変化、
・体血圧における変化、
・SVR、RV収縮機能(dP/dtmax/IP、PWRmax/EDV、RV EF、TAPSE)、RV拡張機能(dP/dtmin、Tau)における変化、
・肺血管インピーダンス/音波強度における変化、
・特定の時点における混合静脈血中の血漿中亜硝酸塩濃度における変化、
・ピーク亜硝酸塩用量と比較した、ベースラインにおける、肺動脈閉塞(毛細管)プルバック亜硝酸塩および血漿中cGMPの変化
Claims (48)
- 治療を必要としている対象に治療有効量の無機亜硝酸塩を投与することを含む、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)を治療するための方法。
- 亜硝酸塩が吸入によって投与される、請求項1に記載の方法。
- 亜硝酸塩が噴霧される、請求項2に記載の方法。
- 亜硝酸塩が約90mg以下の放出用量で投与される、請求項3に記載の方法。
- 亜硝酸塩が約45mg〜約90mgの放出用量で投与される、請求項3に記載の方法。
- 亜硝酸塩が約25mg〜約80mgの放出用量で投与される、請求項3に記載の方法。
- 亜硝酸塩が漸増的設定用量で投与される、請求項2に記載の方法。
- 亜硝酸塩が約90mg未満の一つまたは複数の用量で投与され、その後、約80mg〜約90mgの最終放出用量まで段階的に増量する一つまたは複数の用量で投与される、請求項7に記載の方法。
- 吸入亜硝酸塩が液剤である、請求項2に記載の方法。
- 吸入亜硝酸塩が噴霧される、請求項9に記載の方法。
- 吸入亜硝酸塩が乾燥粉末製剤である、請求項2に記載の方法。
- 亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムである、請求項1または2に記載の方法。
- 無機亜硝酸塩の投与が、右心房圧、肺動脈圧、肺毛細管楔入圧、および肺血管抵抗のうちの一つまたは複数の減少をもたらす、請求項1または2に記載の方法。
- 無機亜硝酸塩の投与が心係数の改善をもたらす、請求項1または2に記載の方法。
- 無機亜硝酸塩の投与が運動能力の上昇をもたらす、請求項1または2に記載の方法。
- HFpEFが肺高血圧症と関連している、請求項1に記載の方法。
- 肺毛細管楔入圧増加、右心房圧増加および肺動脈圧増加のうちの一つまたは複数をもたらす状態を有する治療を必要としている対象における、肺毛細管楔入圧、右心房圧および肺動脈圧のうちの一つまたは複数を減少させる方法であって、治療有効用量の無機亜硝酸塩を投与することを含み、係る投与が血圧の有意な低下および心拍数の増加を引き起こさない、上記方法。
- 治療される状態が、拡張期心不全と関連している肺高血圧症、収縮期心不全と関連している肺高血圧症、間質性肺疾患、随伴性肺動脈高血圧症及び特発性肺動脈高血圧症を含む肺動脈高血圧症、並びに睡眠呼吸障害関連肺高血圧症のうちの一つまたは複数から選択される、請求項17に記載の方法。
- 随伴性肺動脈高血圧症が結合組織病と関連している、請求項18に記載の方法。
- 結合組織病が強皮症である、請求項19に記載の方法。
- 治療される心不全がHFpEFおよび/またはHPrEFをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 無機亜硝酸塩が吸入によって投与される、請求項17に記載の方法。
- 対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性である、請求項1に記載の方法。
- 治療を必要としている対象における無機亜硝酸塩を用いた治療が可能な状態を治療するための方法であって、治療有効量の無機亜硝酸塩を投与することを含み、治療される前記対象が有機硝酸塩に対する耐性を有する、上記方法。
- 無機亜硝酸塩が吸入によって投与される、請求項24に記載の方法。
- 治療される状態が急性心不全または慢性心不全である、請求項24に記載の方法。
- 治療される心不全が拡張機能障害、拡張期心不全、および/または収縮期心不全である、請求項26に記載の方法。
- 治療を必要としている対象の運動能力を上昇させる方法であって、無機亜硝酸塩を投与することを含み、吸入無機亜硝酸塩の一つまたは複数の用量の投与の後に、前記対象が上昇した運動能力を有する、上記方法。
- 無機亜硝酸塩が吸入によって投与される、請求項28に記載の方法。
- 対象が、約4マイクロモーラー〜約15マイクロモーラー亜硝酸塩の血漿中亜硝酸塩濃度をもたらす亜硝酸塩の用量で、ある用量の無機亜硝酸塩を投与される、請求項1、17、24、または28に記載の方法。
- 吸入無機亜硝酸塩が約4マイクロモーラー〜約15マイクロモーラー亜硝酸塩の血漿中亜硝酸塩濃度をもたらす亜硝酸塩の用量で投与される、請求項25または29に記載の方法。
- 治療を必要としている対象における肺高血圧症および/または肺動脈高血圧症を治療する方法であって、前記対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性であるかどうかを決定することを含み、前記対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性である場合、前記対象が一つまたは複数の用量の無機亜硝酸塩を投与されることでPHおよび/またはPAHが治療される、上記方法。
- 無機亜硝酸塩が吸入によって投与される、請求項32に記載の方法。
- 吸入亜硝酸塩が液剤である、請求項33に記載の方法。
- 無機亜硝酸塩が噴霧される、請求項34に記載の方法。
- 無機亜硝酸塩が乾燥粉末である、請求項33に記載の方法。
- 対象が急性心不全または慢性心不全を有する、請求項32に記載の方法。
- 急性心不全または慢性心不全がHFrEFまたはHFpEFである、請求項37に記載の方法。
- 治療される対象が、収縮期心不全と関連している肺高血圧症、間質性肺疾患、随伴性肺動脈高血圧症及び特発性肺動脈高血圧症を含む肺動脈高血圧症、並びに睡眠呼吸障害関連肺高血圧症を有する、請求項32に記載の方法。
- 肺動脈高血圧症が結合組織病と関連している、請求項39に記載の方法。
- 結合組織病が強皮症である、請求項40に記載の方法。
- PHおよび/またはPAHと関連している急性心不全または慢性心不全を治療するための方法であって、対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性であるかどうかを決定することを含み、前記対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性である場合、前記対象が一つまたは複数の用量の無機亜硝酸塩を投与される、上記方法。
- 無機亜硝酸塩が吸入によって投与される、請求項42に記載の方法。
- 無機亜硝酸塩が液体である、請求項43に記載の方法。
- 無機亜硝酸塩が乾燥粉末である、請求項43に記載の方法。
- 前記液体が噴霧される、請求項43に記載の方法。
- 無機亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムである、請求項42に記載の方法。
- 対象が吸入一酸化窒素に対し非応答性である、請求項1、17、または28に記載の方法。
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