JP2019108279A - ４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】工業的に有利な４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法を提供すること。【解決手段】ニッケル及び／又はコバルトを含む不均一金属触媒を用いて、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素と反応させる。【選択図】なし

Description

本発明は、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを、水素化触媒の存在下で水素と反応させることによる、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法に関する。

５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（以下、「リバーロキサバン」と称することがある）は、血液凝固因子Ｘａの阻害剤であり、様々な血栓塞栓性障害の予防や処置に使用できることが知られている（特許文献１、２参照）。

リバーロキサバンの製造方法としては、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを中間体として使用する方法が広く知られている（特許文献１〜６）。
例えば、特許文献１には、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンおよび５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドを出発物質とするリバーロキサバンの製造方法が記載されている。

特許文献１には、リバーロキサバンの製造における重要中間体である４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの合成方法が開示されている。特許文献１には、モルホリン−３−オンを水素化ナトリウムで脱プロトン化し、次いで４−フルオロニトロベンゼンと反応させ、前駆体である４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを得て、これをテトラヒドロフラン溶媒中、パラジウム／活性炭を触媒とした接触還元により水素化することで、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを製造する方法が記載されている。

しかし、特許文献１に記載されている４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンから４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンへのパラジウム／活性炭を触媒とした接触還元による水素化反応は、反応の進行が遅く、収率が低いという問題がある。

特許文献２には、この水素化反応における問題の解決手段が提案されている。特許文献２には、パラジウム／活性炭を触媒とした４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンの接触還元反応をエタノール、メタノールなどのアルコール溶媒中で行うことで、収率の向上が認められることが記載されている。

ところで、芳香族ニトロ化合物を還元してアミノ化合物を得る方法は広く知られている。
芳香族ニトロ化合物を還元してアミノ化合物を得る方法としては、例えば、鉄、亜鉛、錫等の重金属を用いる方法、ハイドロサルファイト等の硫化物を用いる方法、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属を用いる方法、ヒドラジン等の有機還元性物質を用いる方法、固体触媒を用いる不均一系で実施される接触水素添加法などが挙げられる。

ここで、接触水素添加法には、常圧水素添加法と高圧水素添加法がある。
常圧水素添加法は、装置の準備が比較的簡単でかつ操作も簡便であるものの、大量の化合物を用いる場合には適当でない。一方、高圧水素添加法は高い水素圧を用いるため反応速度も大きく、かつ大量の化合物の水素添加が可能である。

また、不均一系で実施される接触水素添加法で用いられる固体触媒としては、白金系、パラジウム系、ニッケル系、コバルト系の触媒が利用されている（非特許文献１参照）。

特表２００３−５１９１４１号公報 特表２００７−５０５８２１号公報 特開２０１２−０９７１０６号公報 特表２００７−５１７８１６号公報 ＷＯ２００１／４７９１９号公報 特表２００６−５１３２２７号公報

新実験化学講座第１５巻、酸化と還元ＩＩ（丸善）

４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素化触媒の存在下で水素と反応させることによる、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法において、特許文献１及び２に記載の方法は、パラジウム／活性炭触媒という高価な貴金属を使用するため、コストの面から工業的には不利であった。

また、特許文献２に記載の方法は、特許文献１に記載の方法に比べ収率に優れるが、使用できる溶媒がアルコールに限定されており、その製造条件を厳しく制限しないと水素化を完結できないという重大な課題を有していた。

また、特許文献１及び２に記載の反応においては、反応終了後、パラジウム／活性炭をろ過により触媒を濾過・除去するが、しばしば、微量の触媒が混入し、最終製品の品質が劣化するという問題があった。

近年、医薬業界では、医療費抑制の観点で製剤の価格抑制が強く求められている。このような事情から、製剤に用いられる原薬の製造においても、安価な原料・試薬を使用すること、効率的に生成物を得るために副生物の少ない反応を実施すること、等の工夫が求められている。

このような状況に鑑み、本発明は工業的に有利な４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法を提供することを課題とする。

上記課題を解決する本発明は、水素化触媒の存在下で４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素と反応させることによる４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法であって、
該水素化触媒がニッケル及び／又はコバルトを含む不均一金属触媒であることを特徴とする。

水素化反応をニッケル及び／又はコバルトを含む不均一金属触媒により行う本発明の製造方法によれば、安価で効率的に、リバーロキサバンの重要中間体である４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを製造することができる。すなわち本発明の製造方法は、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを容易かつ大量に製造することを目的とする工業的製法として優れる。

本発明においては水素化触媒として、ニッケル及び／又はコバルトを担体に担持した不均一金属触媒を用いることが好ましい。
このような不均一金属触媒を用いることで、高い収率ないし純度で４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを製造することができる。

また、本発明においては水素化触媒として、スポンジニッケル、スポンジコバルト、ラネーニッケル、ラネーコバルトから選ばれる１又は２以上の不均一金属触媒を用いることが好ましい。
これら不均一金属触媒のうち、特にラネーニッケル及び／又はラネーコバルトを用いることが特に好ましい。
水素化触媒としてこれら不均一触媒を用いることで、高い収率ないし純度で４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを製造することができる。

水素化触媒としてラネーニッケル及び／又はラネーコバルトを用いる場合には、塩基の存在下で水素化を行うことが好ましい。
塩基の存在下で水素化を行うことで、より高い収率ないし純度で４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを製造することができる。

本発明の好ましい形態では、水素化触媒の存在下、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素と反応させ４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを得た後に、前記水素化触媒を除去する。
本発明において使用する水素化触媒は、特許文献１及び２に記載のパラジウム／活性炭素触媒とは異なり、濾過などによって除去すれば不純物として残留しにくい。そのため、本形態のように除去工程を踏むことで、より高い純度で４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを得ることができる。

また、本発明は上述した製造方法により４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを製造する工程を含むリバーロキサバンの製造方法にも関する。本発明の製造方法によれば、高い効率でリバーロキサバンを製造することができる。

本発明によれば、安価で効率的に４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン、またはこれを中間体としてリバーロキサバンを製造することができ、工業的に有利である。

以下、本発明について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の説明に限定されないことはいうまでもない。

本発明の製造方法は、下記反応式で表される、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン（以下、「本件ニトロ化合物」と称することがある）から４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（以下、「本件アミノ化合物」と称することがある）への水素化反応に関する。

本発明の特徴は、上記反応における水素化触媒として、ニッケル及び／又はコバルトを含む不均一金属触媒（以下、「本件水素化触媒」と称することがある）を用いる点にある。これにより、従来技術における種々の問題点を解決することができる。すなわち、使用する金属触媒は、従来上記反応の触媒として用いられてきたパラジウム／活性炭素触媒に比べて安価であることから、本発明の製造方法はコスト面において優れる。さらに、本発明の製造方法によれば、高い収率ないし純度で本件アミノ化合物を得ることができる。
本発明はこれらの利点を有しているため、安価かつ容易に大スケールでの化合物の製造が求められる工業的製法として非常に有効である。

なお、本明細書においては、本件水素化触媒の存在下で行われる本件ニトロ化合物から本件アミノ化合物への水素化反応のことを「本件水素化反応」と称することがある。

本件水素化反応の基質として用いる本件ニトロ化合物は、例えば、特許文献１に記載の製造方法により製造することができる。すなわち、モルホリン−３−オンを水素化ナトリウムで脱プロトン化し、次いで４−フルオロニトロベンゼンと反応させることで製造することができる。

不均一金属触媒としては、ニッケル及び／又はコバルトを担体に担持した不均一金属触媒（以下、「本件担持触媒」と称することがある）や、担体に担持されていない金属のみからなる不均一金属触媒（以下、「本件非担持触媒」と称することがある）を使用することができる。

本件担持触媒における担体には特段の制限はない。例えば、カーボン、シリカ、アルミナ、シリカ・アルミナ、チタニア、シリカ・チタニア、ニオブなどを担体として、これにニッケル及び／又はコバルトを担持させた担持触媒を使用することができる。

本件担持触媒には、ニッケルやコバルトの他、さらにパラジウム、銅などの他の金属が担持されていても良い。
なお、金属の担持は「触媒便覧」等に記載の公知の方法により実施することができる。

本件担持触媒におけるニッケル及びコバルトの合計担持量は、反応速度の向上の観点から、触媒全体の好ましくは０．５重量％以上、より好ましくは１重量％以上である。
また、コスト抑制の観点から、本件担持触媒におけるニッケル及びコバルトの合計担持量は、触媒全体の好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下である。

本件非担持触媒としては、ニッケル黒、コバルト黒等を好ましく挙げることができる。また、本件非担持触媒としてラネーニッケルやラネーコバルト（以下、「本件ラネー触媒」と称することがある）を好適に例示することができる。

本件ラネー触媒としては、ニッケルやコバルトと他の金属（アルミニウムなど）の合金（以下、「本件ラネー合金」と称することがある）を用いることもできるし、本件ラネー合金を展開し、ニッケルやコバルトを含むスポンジ状の金属粒子の形態として活性化させた展開ラネー触媒（以下、「本件展開ラネー触媒」と称することがある）を用いることができる。本発明においては本件展開ラネー触媒を用いることが好ましい。

なお、本件ラネー合金から本件展開ラネー触媒への展開は、本件ラネー合金を水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの強塩基の水溶液で処理して、前記他の金属を溶解した後、これを水洗し、後述する溶媒で置換することで得ることができる。

また、本件展開ラネー触媒に熱処理などの処理を加えることで製造されたスポンジニッケルやスポンジコバルトを本件非担持触媒として用いてもよい。

本件水素化反応における本件水素化触媒の使用量は、基質である本件ニトロ化合物に対して、好ましくは０．１重量％以上、より好ましくは０．２重量％以上である。
本件水素化触媒の使用割合を上記範囲とすることで、より反応を速く進行させることができる。

また、本件水素化反応における本件水素化触媒の使用量は、基質である本件ニトロ化合物に対して、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは７重量％以下である。
本件水素化触媒の使用割合を上記範囲とすることで、製造コストを抑えることができ、また、副反応の進行を抑え芳香環の水素化等の副生成物の生成を抑制することができる。

本件水素化反応の反応溶液中において、基質である本件ニトロ化合物の濃度は、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは、２〜３０重量％である。

本件水素化反応は、常圧、高圧の何れの条件下で行ってもよいが、工業化の観点では高圧条件下で行うことが好ましい。
高圧条件下で本件水素化反応を行う場合は、オートクレーブなど公知の耐圧容器を用いることができる。この耐圧容器としては、加熱手段や撹拌手段を備えているものが好ましく用いられる。必要に応じて容器内の温度など圧力に影響を与える要因とは独立に加圧する手段を備えていてもよい。かかる手段としては、例えば、容器内にアルゴンガス等の不活性ガスを導入する手段等が挙げられる。

本件水素化反応においては、水素圧は好ましくは０．２ＭＰａ以上、さらに好ましくは０．５ＭＰａ以上であり、反応温度は好ましくは１０℃以上、より好ましくは５０℃以上である。
上記範囲で本件水素化反応を行うことにより、反応速度を向上させることができ、工業的に好ましい。

また、本件水素化反応においては、水素圧は好ましくは１０ＭＰａ以下、より好ましくは３ＭＰａ以下であり、反応温度は好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１２０℃以下である。
上記範囲で本件水素化反応を行うことにより、副反応の進行を抑え芳香環の水素化等の副生成物の生成を抑制することができ、精製を容易にすることができる。

本件水素化触媒として本件ラネー触媒を用いる場合、上述した反応条件で行うこともできるが、より緩やかな条件で行うこともできる。
具体的には、本件ラネー触媒を用いた本件水素化反応において、水素圧は好ましくは０．０５ＭＰａ以上、より好ましくは０．１ＭＰａ以上であり、反応温度は好ましくは５℃以上、より好ましくは３０℃以上である。
上記範囲で本件水素化反応を行うことにより、反応速度を向上させることができ、工業的に好ましい。

また、本件ラネー触媒を用いた本件水素化反応においては、水素圧は好ましくは３ＭＰａ以下、より好ましくは１．５ＭＰａ以下であり、反応温度は好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１００℃以下である。
上記範囲で本件水素化反応を行うことにより、副反応の進行を抑え芳香環の水素化等の副生成物の生成を抑制することができ、精製を容易にすることができる。

本件水素化反応は、水素ガスのみの雰囲気下で行ってもよいし、水素ガスを含む混合気体の雰囲気下で行ってもよい。
混合ガスの雰囲気下で本件水素化反応を行う場合には、混合ガスにおける水素ガスの濃度は、好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以上、さらに好ましくは７０％以上である。

混合ガスに含まれる水素ガス以外のガスとしては、窒素やアルゴンなどの不活性ガスや、アンモニアガスが好ましく挙げられる。特にアンモニアガスを含む場合には、副反応として脱アンモニアによる二量化反応が起こることを防ぐことができるため好ましい。

本件展開ラネー触媒を用いて本件水素化反応を行う場合には、塩基の存在下で水素化反応を行うことが好ましい。より穏やかな条件で本件水素化反応を進行させることができ、かつ副反応の進行を抑え芳香環の水素化等の副生成物の生成を抑制することができる。

この場合、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機強塩基に加えて、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、アンモニア等の弱塩基も使用することができる。弱塩基であるアンモニアは、後処理のし易さの点で好ましい。
用いられる塩基の量は、基質である本件ニトロ化合物１ｍｏｌに対し、好ましくは０.０５〜２.０ｍｏｌ、より好ましくは０.１〜１.０ｍｏｌである。

本件水素化反応において使用することができる溶媒の自由度は高い。そのため、本件水素化反応における溶媒は、本件ニトロ化合物及び本件アミノ化合物と反応せず、本件水素化反応において変質しない溶媒であれば、特に制限はなく用いることができる。例えば、アルコール、エステル、エーテル、アミド、芳香族炭化水素などを用いることができる。

本件水素化反応の溶媒として用いることができるアルコールとしては、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜５、さらに好ましくは炭素数１〜４、さらに好ましくは炭素数１〜３の低級アルコールを挙げることができる。
アルコールの級数は第一級〜第三級の何れでもよい。環状であってもよいが、好ましくは環状構造を有さないものが好ましい。
アルコールの価数は好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、さらに好ましくは１〜２、さらに好ましくは１である。
具体的にはエタノール、メタノール、イソプロピルアルコールなどを好適に例示することができる。

本件水素化反応の溶媒として用いることができるエステルとしては、カルボン酸エステルを挙げることができる。
カルボン酸エステルを構成するカルボン酸由来部分における炭素数は、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜３、さらに好ましくは１〜２である。
また、カルボン酸エステルを構成するアルコール由来部分の炭素数は、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜３である。
具体的には、酢酸エチルや酢酸ブチルなどを好適に例示することができる。

本件水素化反応の溶媒として用いることができるエーテルとしては、炭素数１〜１０のエーテルを好適に例示することができ、環状・非環状の何れのエーテルも用いることができる。
具体的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフランなどを好適に例示することができる。

本件水素化反応の溶媒として用いることができるアミド類としては、特に以下の構造を有するアミドを好適に例示することができる。

Ｒ^１は水素原子、又は炭素数１〜３、好ましくは炭素数１〜２、より好ましくは炭素数１のアルキル基である。
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素原子、若しくは炭素数１〜３、好ましくは炭素数１〜２、より好ましくは炭素数１のアルキル基であるか、或いは、Ｒ^２及びＲ^３は一体となり４〜７員環、好ましくは５〜６員環、より好ましくは６員環を形成する。

このようなアミドとしては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを好適に例示することができる。

本件水素化反応の溶媒として用いることができる芳香族炭化水素としては、単環化合物、縮合環化合物の何れも用いることができるが、好ましくは単環の芳香族炭化水素を用いる。
単環の芳香族炭化水素としては、好ましくはベンゼン又はその置換化合物を好ましく例示できる。ベンゼンの置換化合物としては、一置換化合物及び二置換化合物を好ましく例示できる。この場合の置換基は好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜３、さらに好ましくは炭素数１〜２の炭化水素基が挙げられる。
このような芳香族炭化水素としては、トルエン、ベンゼンなどを好適に例示することができる。

本件アミノ化合物はリバーロキサバンの重要中間体である。そのため、本件水素化反応により本件アミノ化合物を製造した後に、これを基質として更なる反応工程を踏む必要性が生じることがある。この場合、本件水素化反応に続く反応工程において本件水素化触媒が作用しないように、これを除去することが好ましい。

本件水素化反応の後に反応溶液から本件水素化触媒を除去する方法は特に限定されず、フィルターによる濾過が好ましく例示できる。本件水素化反応の後の反応溶液に任意の溶媒を加え希釈してから、濾過を行ってもよい。

本件水素化触媒は、濾過により容易に除去することができ、濾液に不純物として混入しにくい。そのため、濾過により本件水素化反応を除去することで、純度の高い本件アミノ化合物を得ることができる。

本件水素化反応の後、任意の精製工程を加えてもよい。具体的には本件アミノ化合物の結晶化、液−液抽出、カラムクロマトグラフィーによる精製などが挙げられる。

本発明は、上述した本件アミノ化合物の製造方法により本件アミノ化合物を製造し、これを中間体としてリバーロキサバンを製造する方法にも関する。本発明において本件アミノ化合物を中間体とするリバーロキサバンの製造方法の具体的な態様は特に限定されず、公知の何れの製造方法も採用することができる。

本件アミノ化合物を中間体とするリバーロキサバンの製造方法としては、例えば、特許文献１〜５に記載されている方法を挙げることができる。この方法では、本件アミノ化合物の他、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン及び５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドを出発化合物とする。

具体的には、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオンを、本件アミノ化合物と反応させ、２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオンを得る。これをホスゲン等価物で２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオンに変換する。フタルイミド保護基の除去により、４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オンを得て、これと５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドと反応させ、リバーロキサバンを得る。この製造方法のスキームを以下の式に表す。

本件アミノ化合物を中間体とするリバーロキサバンの製造方法としては、他に特許文献６に記載されている方法を挙げることができる。具体的には、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドを、（２Ｓ）−３−アミノ−プロパン−１,２−ジオールヒドロクロリドと反応させ、Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドを得る。これを、Ｎ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドに変換する。これを本件アミノ化合物と反応させ、Ｎ−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドを得る。これを、ホスゲンまたはホスゲン均等物と反応させ、リバーロキサバンを得る。この製造方法のスキームを以下の式に表す。

本件水素化反応によれば高い純度で本件アミノ化合物を製造することができる。そのため、本件水素化反応により製造された本件アミノ化合物を出発化合物とする後続の反応工程に不純物が混入しにくい。したがって、本発明によればリバーロキサバンを効率的に製造することができる。

以下、実施例を示しながら本発明についてより詳細に説明する。なお、純度はＨＰＬＣを用いて目的物ピークの面積比によって求めた。

攪拌機付３リットルオートクレーブに、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン１２０ｇ（０.５４ｍｏｌ）、エタノール５００ｇ及び展開ラネーニッケル（触媒）６ｇを投入し、１．５ＭＰａの水素と８０℃で５時間接触させた。

反応終了後室温まで放冷させ、窒素で置換後、反応液をエタノール２５０ｇとイオン交換水２５０ｇからなる溶液と混合した。混合液を５０℃に加熱し、触媒を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、濃縮後の固体を５０℃、減圧下の条件で一定重量まで乾燥させ、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン９９．９ｇ（０．５２ｍｏｌ、収率：９６％、純度：９６％）を得た。

攪拌機付３リットルオートクレーブに、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン１２０ｇ（０.５４ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５００ｇ及び展開ラネーコバルト６ｇ（触媒）を投入し、２ＭＰａの水素と、８０℃で５時間接触させた。

反応終了後室温まで放冷させ、窒素置換した後、懸濁液をテトラヒドロフラン２５０ｇと混合した。混合液を５０℃に加熱し、濾過により触媒を除去した。濾液を５００ｇのイオン交換水で２回水洗し、水洗後の溶液を減圧下で濃縮した。濃縮後の固体を、５０℃、減圧下の条件で一定重量まで乾燥させ、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン９９．０ｇ（０．５２ｍｏｌ、収率：９５％、純度：９６％）を得た。

攪拌機付３リットルオートクレーブに、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン１２０ｇ（０.５４ｍｏｌ）、メタノール５００ｇ、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌ及び展開ラネーニッケル６ｇを投入し、０．８ＭＰａの水素と、５０℃で３時間接触させた。

反応終了後室温まで放冷させ、窒素置換した後、懸濁液をメタノール２５０ｇとイオン交換水２５０ｇからなる溶液と混合した。混合液を５０℃に加熱し、濾過により触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル３００ｇに溶解し、水５００ｍｌで２回洗浄した。有機層を、５０℃、減圧下の条件で一定重量まで乾燥させ、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン９５．０ｇ（０．４９ｍｏｌ、収率：９１％、純度：９７％）を得た。

攪拌機付３リットルオートクレーブに、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン１２０ｇ（０．５４ｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム２０．７ｇ（０．２５ｍｏｌ）、メタノール４００ｇ、ジメチルホルムアミド２００ｇ及び展開ラネーニッケル触媒６ｇを加えて、水素圧０．８ＭＰａ／５０℃の条件下で、水素添加した。

反応終了後室温まで放冷させ、窒素置換した後、懸濁液をメタノール２５０ｇとイオン交換水２５０ｇからなる溶液と混合した。混合液を５０℃に加熱し、濾過により触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残っている固体を酢酸エチル５００ｇに溶解後、水５００ｍｌで２回洗浄したのち、有機層を５０℃、減圧下の条件で一定重量まで乾燥させ、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン９０．０ｇ（０．４７ｍｏｌ、収率：８７％、純度：９７％）を得た。

攪拌機付３リットルオートクレーブに、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン１２０ｇ（０．５４ｍｏｌ）、メタノール４００ｇ、ジメチルホルムアミド２００ｇ及び展開ラネーニッケル触媒６ｇを加えたのち、アンモニアガス０．４ＭＰａをフィード後、水素圧が１．２ＭＰａとなるように加圧しながら水素ガスをフィードして、５０℃の条件下で、水素添加した。

反応終了後室温まで放冷させ、窒素置換した後、懸濁液をメタノール２５０ｇとイオン交換水２５０ｇからなる溶液と混合した。混合液を５０℃に加熱し、濾過により触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残っている固体を酢酸エチル５００ｇに溶解後、水５００ｍｌで２回洗浄したのち、有機層を５０℃、減圧下の条件で一定重量まで乾燥させ、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン９２．０ｇ（０．４８ｍｏｌ、収率：８９％、純度：９８％）を得た。

攪拌機付３リットルオートクレーブに、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン１２０ｇ（０.５４ｍｏｌ）、エタノール５００ｇ及びニッケル・アルミナ触媒（ニッケル担持量２重量％）１０ｇを投入し、３ＭＰａの水素と、８０℃で５時間接触させた。

反応終了後室温まで放冷させ、窒素置換した後、濾過により触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残った固体を、５０℃、減圧下の条件で一定重量まで乾燥させ、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン９０．０ｇ（０．４７ｍｏｌ、収率：８７％、純度：９４％）を得た。

攪拌機付３リットルオートクレーブに、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン１２０ｇ（０.５４ｍｏｌ）、エタノール５００ｇ及びコバルト・アルミナ触媒（コバルト担持量２重量％）１０ｇを投入し、５ＭＰａの水素と、８０℃で５時間接触させた。

反応終了後室温まで放冷させ、窒素置換した後、反応液を濾過し、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残った固体を、５０℃、減圧下の条件で一定重量まで乾燥させ、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン９５．０ｇ（０．４９ｍｏｌ、収率：９１％、純度：９４％）を得た。

攪拌機付３リットルオートクレーブに、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノン１２０ｇ（０.５４ｍｏｌ）、エタノール５００ｇ及びスポンジコバルト６ｇを投入し、１．５ＭＰａの水素と、８０℃で５時間接触させた。

反応終了後室温まで放冷させ、窒素置換した後、反応液を濾過し、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残っている固体を、５０℃、減圧下の条件で一定重量まで乾燥させ、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン９０．１ｇ（０．４７ｍｏｌ、収率：８７％、純度：９４％）を得た。

本発明は４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン、及びこれを中間体とする５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの工業的な製造に応用することができる。

Claims (8)

1. 水素化触媒の存在下で４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素と反応させることによる４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法であって、
   該水素化触媒がニッケル及び／又はコバルトを含む不均一金属触媒であることを特徴とする製造方法。
2. 前記水素化触媒がニッケル及び／又はコバルトを担体に担持した不均一金属触媒であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記水素化触媒が、スポンジニッケル、スポンジコバルト、ラネーニッケル、ラネーコバルトから選ばれる１又は２以上の不均一金属触媒であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
4. 前記水素化触媒が、ラネーニッケル及び／又はラネーコバルトであることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
5. 塩基の存在下で水素化を行うことを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
6. 前記水素化触媒の存在下、４−（４−ニトロフェニル）−３−モルホリノンを水素と反応させ４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンを得た後に、前記水素化触媒を除去することを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の製造方法。
7. 反応溶媒としてアルコール、エステル、エーテル、アミド及び芳香族炭化水素から選ばれる１又は２以上を用いることを特徴とする、請求項１〜６の何れか一項に記載の製造方法。
8. 請求項１〜７の何れか１項に記載の４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンの製造方法を含む、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造方法。