JP2019071889A - 抗補体因子C1q抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年7月9日に出願した米国仮出願第61/844,369号及び2013年8月29日に出願した米国仮出願第61/871,813号の利益を主張し、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルによる以下の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:配列表(ファイル名:717192000640SeqList.txt、記録された日:2014年7月9日、サイズ:21KB)のコンピュータに読み込み可能な形態(CRF)。
本開示は、抗C1q抗体及びそれを使用する方法に関する。
過剰な補体活性化は、多くの炎症性及び自己免疫疾患を含む、ある範囲の疾患状態に関連している。より最近では、補体系はまた、神経変性疾患病理学に寄与することが示されている。具体的には、C1qなどの補体因子は、ニューロンシナプスにおいて発現され、排除のためにこれらのシナプスにマークを付すことが示された。例えば、米国特許公開第2012/0195880号及び第2012/328601号を参照されたい。選択的シナプス喪失は、正常な脳の発達の本質的な側面(「シナプス刈り込み」)であるが、過剰なシナプス喪失は、特に成熟又は加齢脳において、神経変性及び認知低下をもたらす。シナプス補体発現の上昇は、正常な加齢及び神経変性疾患の進行におけるシナプス喪失に寄与することが見出された。逆に、神経補体発現の低下は、神経保護的であることが見出された。これらの知見に基づいて、C1qなどの補体因子の活性を中和することは、シナプス喪失を防止し、神経変性疾患の進行並びに正常な加齢における認知低下を遅延させる有望な治療戦略として考えられる。
本明細書において記載され又は参照される技術及び手法は、当業者に一般的に十分に理解され、従来の方法を用いて通常使用され、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.、Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003))、the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987))、Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984)、Methods in Molecular Biology, Humana Press、Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press、Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press、Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons、Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.)、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987)、PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994)、Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991)、Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)、Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997)、Antibodies (P. Finch, 1997)、Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989)、Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000)、Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)、The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)、及びCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)に記載されている幅広く利用される方法が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「予防すること」には、個体における特定の疾患、障害又は状態の発生又は再発に対して予防を提供することが含まれる。個体は、特定の疾患、障害若しくは状態に対する素因がある、罹りやすい、又はこのような疾患、障害若しくは状態を発症する危険性があり得るが、該疾患、障害若しくは状態とまだ診断されていない。
第7,087,409号を参照されたい。
本開示は、抗C1q抗体及びその使用を提供する。本開示の抗C1q抗体は、本開示のC1qタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗C1q抗体は、C1qを中和する抗体である。いくつかの実施形態において、本開示の抗C1q抗体は、C1複合体に結合することができる。
本開示の抗体は、補体因子C1q及び/又は古典的補体活性化経路のC1複合体中のC1qを特異的に認識する。認識される補体因子は、限定されないが、補体系を有する任意の生物に由来してもよく、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ラクダ、ヒツジ、ヤギ又はブタなどの任意の哺乳類生物が挙げられる。
>gi|7705753|ref|NP_057075.1|補体C1qサブコンポーネントサブユニットA前駆体[ホモサピエンス]
MEGPRGWLVLCVLAISLASMVTEDLCRAPDGKKGEAGRPGRRGRPGLKGEQGEPGAPGIRTGIQGLKGDQGEPGPSGNPGKVGYPGPSGPLGARGIPGIKGTKGSPGNIKDQPRPAFSAIRRNPPMGGNVVIFDTVITNQEEPYQNHSGRFVCTVPGYYYFTFQVLSQWEICLSIVSSSRGQVRRSLGFCDTTNKGLFQVVSGGMVLQLQQGDQVWVEKDPKKGHIYQGSEADSVFSGFLIFPSA (配列番号1)
>gi|87298828|ref|NP_000482.3|補体C1qサブコンポーネントサブユニットB前駆体[ホモサピエンス]
MMMKIPWGSIPVLMLLLLLGLIDISQAQLSCTGPPAIPGIPGIPGTPGPDGQPGTPGIKGEKGLPGLAGDHGEFGEKGDPGIPGNPGKVGPKGPMGPKGGPGAPGAPGPKGESGDYKATQKIAFSATRTINVPLRRDQTIRFDHVITNMNNNYEPRSGKFTCKVPGLYYFTYHASSRGNLCVNLMRGRERAQKVVTFCDYAYNTFQVTTGGMVLKLEQGENVFLQATDKNSLLGMEGANSIFSGFLLFPDMEA (配列番号2)
>gi|166235903|ref|NP_001107573.1|補体C1qサブコンポーネントサブユニットC前駆体[ホモサピエンス]
MDVGPSSLPHLGLKLLLLLLLLPLRGQANTGCYGIPGMPGLPGAPGKDGYDGLPGPKGEPGIPAIPGIRGPKGQKGEPGLPGHPGKNGPMGPPGMPGVPGPMGIPGEPGEEGRYKQKFQSVFTVTRQTHQPPAPNSLIRFNAVLTNPQGDYDTSTGKFTCKVPGLYYFVYHASHTANLCVLLYRSGVKVVTFCGHTSKTNQVNSGGVLLRLQVGEEVWLAVNDYYDMVGIQGSDSVFSGFLLFPD (配列番号3)
本開示の抗体は、補体因子C1q及び/又は古典的補体経路のC1複合体中のC1qに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗C1q抗体はヒトC1qに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗C1q抗体はヒト及びマウスのC1qに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗C1q抗体はラットC1qに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗C1q抗体は、ヒトC1q、マウスC1q及びラットC1qに特異的に結合する。
00倍高くてもよい。例えば、本開示のC1q抗体の解離定数は、C1qに対するよりもC1sに対して少なくとも1,000倍高くてもよい。解離定数は、任意の生化学的又は生物物理学的技術、例えば、ELISA、表面プラズモン共鳴(SPR)、バイオレイヤー干渉法(例えば、ForteBioによるオクテットシステムを参照されたい)、等温滴定熱量測定(ITC)、示差走査熱量測定(DSC)、円偏光二色性(CD)、ストップフロー分析、及び比色又は蛍光タンパク質融解分析を含む任意の分析技術を介して決定され得る。C1qに対する抗C1q抗体の解離定数(KD)は、例えば、全長抗体又はFab断片などの抗体断片を用いて決定されてもよい。
本開示の抗C1q抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、抗体断片(例えば、Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及びF(ab')2断片)、二重特異性及び多特異性抗体、多価抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、ライブラリー由来の抗体、改変されたエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、並びに抗体のグリコシル化変異体、抗体のアミノ酸配列変異体及び共有結合的に修飾された抗体を含む、本開示のC1qタンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープなどの抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾立体配置を包含することができる。抗C1q抗体は、ヒト、マウス、ラット又は任意の他の起源(キメラ若しくはヒト化抗体を含む)であってもよい。
ポリクローナル抗C1q抗体などのポリクローナル抗体は、一般に、関連する抗原及びアジュバントを複数回の皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射によって動物において生起させる。関連する抗原(例えば、本開示の精製された又は組換えC1qタンパク質)を、免疫されるべき種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリン又は大豆トリプシン阻害剤に、二機能性又は誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介するコンジュゲーション)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、又はR1N=C=NR、式中、R及びR1は独立して低級アルキル基である、を用いてコンジュゲートすることは有用であり得る。採用され得るアジュバントの例には、フロイント完全アジュバント及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリルリピドA、合成トレハロースジコリノミコレート)が挙げられる。免疫化プロトコールは、過度の実験を行うことなしに当業者によって選択され得る。
モノクローナル抗C1q抗体などのモノクローナル抗体は、実質的に均質な抗体の集団から得られ、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る、天然に生じる可能性がある突然変異及び/又は翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)を除いて同一である。したがって、修飾語「モノクローナル」とは、個別の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。
本開示の抗C1q抗体又はそれらの抗体断片は、ヒト化又はヒト抗体をさらに含み得る。非ヒト(例えば、マウス)抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はその断片(例えば、抗体のFab、Fab'-SH、Fv、scFv、F(ab')2又は他の抗原結合部分配列)である。ヒト化抗体は、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット又はウサギなどの非ヒト種CDR(ドナー抗体)からの残基によって、レシピエントの相補性決定領域(CDR)からの残基が置き換えられたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。いくつかの例において、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、移入されたCDR、フレームワーク配列にも見出されない残基を含んでもよい。一般に、ヒト化抗体は、CDR領域の全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FR領域の全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものも含む。Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986)、Riechmann et al., Nature 332: 323-329 (1988)及びPresta, Curr. Opin. Struct. Biol. 2: 593-596 (1992)。いくつかの実施形態において、抗C1q抗体は、本明細書に記載されている抗C1q抗体(例えば、抗体M1及び4A4B11)のいずれかの重鎖及び軽鎖の可変ドメインとヒト免疫グロブリンの定常領域を含むキメラ抗体である。
あるいは、ヒト抗C1q抗体を生じさせ得る。例えば、ここで、内因性の免疫グロブリン産生がない場合、免疫化することでヒト抗体の全レパートリーを産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することができる。キメラ及び生殖系列変異型マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合欠失が内因性抗体産生の完全な阻害をもたらす。このような生殖系列変異型マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子アレイの転移は、抗原チャレンジ時にヒト抗体の産生をもたらす。例えば、Jakobovits et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993)、Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993)、Bruggermann et al., Year in Immunol., 7:33 (1993)、米国特許第5,591,669号及びWO97/17852を参照されたい。
特定の実施形態において、抗C1q抗体の全体よりも、抗C1q抗体断片を使用することに利点がある。より小さな断片サイズは、迅速なクリアランスを可能にする。
二重特異性抗体(BsAb)は、少なくとも2つの異なるエピトープ(例えば同じ又は別のタンパク質(例えば、本開示の1つ以上のC1qタンパク質)上のものを含む)に対する結合特異性を有する抗体である。あるいは、BsAbの一部分は、標的C1q抗原に結合するアームを備えることができ、別のものは、第2のタンパク質に結合するアームと組み合わせることができる。このような抗体は、全長抗体又は抗体断片(例えば、F(ab')2二重特異性抗体)に由来し得る。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも速く内在化(及び/又は異化)され得る。本開示の抗C1q抗体又はそれらの抗体断片は、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成することができる、3つ以上の抗原結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外のものである)(例えば、四価抗体)であり得る。多価抗体は、二量体化ドメインと3つ以上の抗原結合部位を含むことができる。いくつかの実施形態において、二量体化ドメインは、Fc領域又はヒンジ領域を含む。このシナリオにおいて、抗体は、Fc領域とアミノ末端でのFc領域に対する3つ以上の抗原結合部位を含む。いくつかの実施形態において、本明細書における多価抗体は、3〜約8個、及びいくつかの実施形態において4個の抗原結合部位を含む。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(及びいくつかの実施形態において2つのポリペプチド鎖)を含み、ここで、ポリペプチド鎖(単数又は複数)は2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖(単数又は複数)は、VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを含んでもよく、ここで、VD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。同様に、ポリペプチド鎖(単数又は複数)は、VH-CH1-フレキシブルリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖又はVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、少なくとも2つ(及びいくつかの実施形態において4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含むことができる。本明細書における多価抗体は、例えば、約2個〜約8個の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含んでよい。本明細書において企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、場合により、CLドメインをさらに含む。
ヘテロコンジュゲート抗体はまた、本開示の範囲内にある。ヘテロコンジュゲート抗体は、2つの共有結合した抗体(例えば、本開示の抗C1q抗体又はそれらの抗体断片)で構成される。例えば、ヘテロコンジュゲート中の抗体の1つは、アビジンに結合し、他方はビオチンに結合することができる。このような抗体は、例えば、望ましくない細胞へと免疫系細胞を標的化することが提唱され、米国特許第4,676,980号、HIV感染を治療するために使用されている。国際公開第WO91/00360、WO92/200373及びEP0308936。抗体は、架橋剤を伴うものを含む、合成タンパク質化学において公知の方法を用いてインビトロで調製されてもよいことが企図される。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を用いて又はチオエーテル結合を形成させることによって構築することができる。この目的に対して適切な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチリミデート、並びに例えば米国特許第4,676,980号で開示されているものが含まれる。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の簡便な架橋法を用いて作製することができる。適切な架橋剤は、当該技術分野において周知であり、いくつかの架橋技術とともに米国特許第4,676,980号に開示されている。
また、エフェクター機能を改変し、及び/又は抗体の血清半減期を増加させるために、本開示の抗C1q抗体を修飾することが望ましい場合がある。例えば、定常領域上のFc受容体結合部位を修飾又は突然変異して、FcγRI、FcγRII及び/又はFcγRIIなどの特定のFc受容体に対する結合親和性を除去又は減少させてもよい。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、抗体のFc領域(例えば、IgGのCH2ドメインにおける)のN-グリコシル化を除去することにより損なわれる。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、PCT WO99/58572及びArmour et al., Molecular Immunology 40: 585-593 (2003)、Reddy et al., J. Immunology 164:1925-1933 (2000)に記載されているように、ヒトIgGの233-236、297及び/又は327-331などの領域を修飾することによって損なわれる。
本開示の抗C1q抗体又はそれらの抗体断片のアミノ酸配列改変も企図される。例えば、抗体又は抗体断片の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体又は抗体断片のアミノ酸配列変異体は、該抗体若しくは抗体断片をコードする核酸に適切なヌクレオチド変化を導入することによって、又はペプチド合成によって調製される。このような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失及び/又はそれへの挿入及び/又はその置換を含む。欠失、挿入及び置換の任意の組合せは、最終構築物が所望の特徴(すなわち、本開示のC1qタンパク質に結合する又はそれと物理的に相互作用する能力)を有する限り、最終構築物に到達するためになされる。また、アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数又は位置の変化などの抗体の翻訳後プロセスを変更し得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile
(2)中性親水性:cys、ser、thr
(3)酸性:asp、glu
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:gly、pro、及び
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
本開示の抗C1q抗体又はそれらの抗体断片は、当該技術分野において公知であり、容易に利用できるさらなる非タンパク性部分を含むようにさらに修飾することができる。いくつかの実施形態において、抗体の誘導体化に適した部分は水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中におけるその安定性のために製造に利点を有し得る。ポリマーは任意の分子量であってもよく、分枝又は非分枝であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、1を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じ又は異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、限定されないが、改善されるべき抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が規定の条件下での治療に使用されるかどうかなどを含む考慮事項に基づいて決定され得る。このような技術及び他の適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Alfonso Gennaro, Ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science (2000)に開示されている。
本開示の抗C1q抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されているように、組換え法及び組成物を用いて生成することができる。いくつかの実施形態において、本開示の抗C1q抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗C1q抗体(例えば、該抗体の軽鎖及び/又は重鎖)のVLを含むアミノ酸配列及び/又はVHを含むアミノ酸配列をコードすることができる。いくつかの実施形態において、このような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。いくつかの実施形態において、そのような核酸を含む宿主細胞も提供される。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクター、を含む(例えば、それで形質導入されている)。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核生物であり、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。
本開示の抗C1q抗体は、抗体と適切な薬学的に許容される担体又は希釈剤とを組み合わせることによって、治療的使用(例えば、投与による)の様々な製剤に組み込むことができ、又は医薬(例えば、神経変性疾患若しくは自己免疫疾患を治療又は予防するため)の製造に組み込むことができ、固体、半固体、液体又は気体の形態の調製物に製剤化され得る。このような製剤の例としては、限定されないが、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア及びエアロゾルが挙げられる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物又はヒトへの投与のための医薬組成物を製剤化するために通常使用されるビヒクルである、薬学的に許容される希釈剤の非毒性担体を含むことができる。組合せの生物学的活性に影響を与えないように希釈剤が選択される。このような希釈剤の例としては、限定されないが、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、PBS、リンゲル液、デキストロース溶液及びハンクス液が含まれる。本開示の医薬組成物又は製剤は、他の担体、アジュバント又は非毒性、非治療的、非免疫原性安定化剤、賦形剤などをさらに含むことができる。組成物はまた、pH調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤及び界面活性剤などの生理学的条件に近づけるための追加の物質を含むことができる。
本開示の抗C1q抗体を含む本開示の医薬組成物は、公知の方法、例えば、ボーラスとしての静脈内投与に合致させて、又はある期間にわたる持続注入によって、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内、経口、局所又は吸入経路によって使用され得る(例えば、ヒト個体などの抗C1q抗体を用いた治療を必要とする個体に投与され得る)。
本開示は、C1qに結合し、C1qの生物学的活性を中和することができる抗C1q抗体及びそれらの抗原結合断片を提供する。これらの抗C1q抗体は、限定されないが、神経変性障害、炎症性障害及び自己免疫障害を含む補体活性化に関連するある範囲の疾患の予防、危険性の減少又は治療に有用である。したがって、本明細書に開示されるように、本開示の抗C1q抗体は、個体における、限定されないが、神経変性障害、炎症性障害及び自己免疫障害を含む補体活性化に関連する疾患の治療、予防又は危険性の減少に使用され得る。いくつかの実施形態において、個体はこのような疾患を有する。いくつかの実施形態において、個体はヒトである。
本開示の抗体は、限定されないが、神経変性障害、炎症性障害及び/又は自己免疫障害の任意の追加治療と併用して使用することができる。
本開示の抗体又はそれらの機能的断片はまた診断的有用性を有する。したがって、本開示は、個体における又は個体由来の組織試料におけるC1qの検出などの診断目的で、本開示の抗体又はそれらの機能的断片を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態において、個体はヒトである。いくつかの実施形態において、個体は、神経変性障害又は炎症性若しくは自己免疫疾患に罹患しているヒト患者である。いくつかの実施形態において、本開示の抗C1q抗体は、シナプスとシナプス喪失を検出するために使用される。例えば、シナプス喪失は、アルツハイマー病又は緑内障などの神経変性障害に罹患している個体において測定することができる。
本発明はまた、本開示の抗体又はその機能的断片を含むキットを提供する。本発明のキットは、本開示の精製された抗C1q抗体を含む1つ以上の容器を含む。いくつかの実施形態において、キットは、本開示の方法に従って使用するための指示をさらに含む。いくつかの実施形態において、これらの指示は、本開示の任意の方法に従って、限定されないが、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病)、炎症性疾患、自己免疫疾患及び/又は代謝性障害を含む補体活性化に関連する疾患を治療又は診断するための抗C1q抗体の投与の説明を含む。いくつかの実施形態において、指示は、例えば、個体において、組織試料において又は細胞においてC1qを検出する方法の説明を含む。キットは、その個体が疾患及び疾患の段階を有するかどうかを同定することに基づいて、治療に適した個体を選択する説明をさらに含んでもよい。
本発明は以下の実施形態を包含する:
1.軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む単離された抗C1q抗体であって、軽鎖可変ドメインが、ATCC受託番号PTA-120399を有するハイブリドーマ細胞株若しくはその子孫によって産生されるモノクローナル抗体M1のHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含み、かつ/又は重鎖可変ドメインが、ATCC受託番号PTA-120399を有するハイブリドーマ細胞株若しくはその子孫によって産生されるモノクローナル抗体M1のHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3を含む、抗体。
2.C1qタンパク質に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-L3からなる群から選択される軽鎖HVRを含み、かつ/又は配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-H3からなる群から選択される重鎖HVRを含む抗体。
3.配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L2及び配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含み、かつ/又は配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-H2及び配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む、実施形態2に記載の抗体。
4.配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインをさらに含む、実施形態2又は3に記載の抗体。
5.配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインをさらに含む、実施形態2〜4のいずれかに記載の抗体。
6.ヒトC1qとマウスC1qの両方に特異的に結合する、実施形態1〜5のいずれかに記載の抗体。
7.ラットC1qに特異的に結合する、実施形態1〜5のいずれかに記載の抗体。
8.ヒトC1q、マウスC1q及びラットC1qに特異的に結合する、実施形態1〜5のいずれかに記載の抗体。
9.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約30nM未満〜約100pM未満の範囲である、実施形態1〜8のいずれかに記載の抗体。
10.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約30nM未満である、実施形態1〜8のいずれかに記載の抗体。
11.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約20nM未満である、実施形態1〜8のいずれかに記載の抗体。
12.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約10nM未満である、実施形態1〜8のいずれかに記載の抗体。
13.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約5nM未満である、実施形態1〜8のいずれかに記載の抗体。
14.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約1nM未満である、実施形態1〜8のいずれかに記載の抗体。
15.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約100pM未満である、実施形態1〜8のいずれかに記載の抗体。
16.C1qに特異的に結合し、C1qの生物学的活性を中和する、実施形態1〜15のいずれかに記載の抗体。
17.前記生物学的活性が、(1)自己抗体へのC1q結合、(2)C1rへのC1q結合、(3)C1sへのC1q結合、(4)ホスファチジルセリンへのC1q結合、(5)ペントラキシン-3へのC1q結合、(6)C反応性タンパク質(CRP)へのC1q結合、(7)球形C1q受容体(gC1qR)へのC1q結合、(8)補体受容体1(CR1)へのC1q結合、(9)ベータ-アミロイドへのC1q結合又は(10)カルレティキュリンへのC1q結合である、実施形態16に記載の抗体。
18.前記生物学的活性が、(1)古典的補体活性化経路の活性化、(2)抗体及び補体依存性細胞傷害の活性化、(3)CH50溶血、(4)シナプス喪失、(5)B細胞抗体産生、(6)樹状細胞成熟、(7)T細胞増殖、(8)サイトカイン産生、(9)ミクログリア活性化、(10)アルサス反応、(11)シナプス又は神経終末の食作用、又は(12)補体受容体3(CR3/C3)を発現する細胞の活性化である、実施形態16又は17に記載の抗体。
19.CH50溶血が、ヒト、マウス及び/又はラットCH50溶血を含む、実施形態18に記載の抗体。
20.少なくとも50%、少なくとも80%又は少なくとも90%のCH50溶血を中和することができる、実施形態18又は19に記載の抗体。
21.200ng/ml未満、100ng/ml未満、50ng/ml未満又は20ng/ml未満の用量で少なくとも50%のCH50溶血を中和することができる、実施形態18〜20のいずれかに記載の抗体。
22.マウス抗体である、実施形態1〜21のいずれかに記載の抗体。
23.ヒト化又はキメラ抗体である、実施形態1〜21のいずれかに記載の抗体。
24.ATCC受託番号PTA-120399を有するハイブリドーマ細胞株又はその子孫によって産生される単離されたマウス抗ヒトC1qモノクローナル抗体M1。
25.ATCC受託番号PTA-120399を有するハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体M1又はその抗C1q結合断片と同じC1qエピトープに本質的に結合する単離された抗C1q抗体。26.C1qタンパク質に結合し、以下:
i.配列番号1のアミノ酸残基196-226(配列番号16)、又は配列番号1のアミノ酸残基196-226(GLFQVVSGGMVLQLQQGDQVWVEKDPKKGHI)(配列番号16)に対応するC1qタンパク質鎖A(C1qA)のアミノ酸残基、
ii.配列番号1のアミノ酸残基196-221(配列番号17)、又は配列番号1のアミノ酸残基196-221(GLFQVVSGGMVLQLQQGDQVWVEKDP)(配列番号17)に対応するC1qAのアミノ酸残基、
iii.配列番号1のアミノ酸残基202-221(配列番号18)、又は配列番号1のアミノ酸残基202-221(SGGMVLQLQQGDQVWVEKDP)(配列番号18)に対応するC1qAのアミノ酸残基、
iv.配列番号1のアミノ酸残基202-219(配列番号19)、又は配列番号1のアミノ酸残基202-219(SGGMVLQLQQGDQVWVEK)(配列番号19)に対応するC1qAのアミノ酸残基、並びに
v.配列番号1のアミノ酸残基Lys219及び/若しくはSer202、又は配列番号1のLys219及び/若しくはSer202に対応するC1qAのアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内のC1qタンパク質の1つ以上のアミノ酸に結合する、単離された抗C1q抗体。
27.(a)配列番号3のアミノ酸残基218-240(配列番号20)、又は配列番号3のアミノ酸残基218-240(WLAVNDYYDMVGIQGSDSVFSGF)(配列番号20)に対応するC1qタンパク質鎖C(C1qC)のアミノ酸残基、
(b)配列番号3のアミノ酸残基225-240(配列番号21)、又は配列番号3のアミノ酸残基225-240(YDMVGIQGSDSVFSGF)(配列番号21)に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(c)配列番号3のアミノ酸残基225-232(配列番号22)、又は配列番号3のアミノ酸残基225-232(YDMVGIQG)(配列番号22)に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(d)配列番号3のアミノ酸残基Tyr225、又は配列番号3のアミノ酸残基Tyr225に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(e)配列番号3のアミノ酸残基174-196(配列番号23)、又は配列番号3のアミノ酸残基174-196(HTANLCVLLYRSGVKVVTFCGHT)(配列番号23)に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(f)配列番号3のアミノ酸残基184-192(配列番号24)、又は配列番号3のアミノ酸残基184-192(RSGVKVVTF)(配列番号24)に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(g)配列番号3のアミノ酸残基185-187、又は配列番号3のアミノ酸残基185-187(SGV)に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(h)配列番号3のアミノ酸残基Ser185、又は配列番号3のアミノ酸残基Ser185に対応するC1qCのアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内のC1qタンパク質の1つ以上のアミノ酸にさらに結合する、実施形態26に記載の抗体。
28.C1qタンパク質に結合し、以下:
(a)配列番号3のアミノ酸残基218-240(配列番号20)、又は配列番号3のアミノ酸残基218-240(WLAVNDYYDMVGIQGSDSVFSGF)(配列番号20)に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(b)配列番号3のアミノ酸残基225-240(配列番号21)、又は配列番号3のアミノ酸残基225-240(YDMVGIQGSDSVFSGF)(配列番号21)に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(c)配列番号3のアミノ酸残基225-232(配列番号22)、又は配列番号3のアミノ酸残基225-232(YDMVGIQG)(配列番号22)に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(d)配列番号3のアミノ酸残基Tyr225、又は配列番号3のアミノ酸残基Tyr225に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(e)配列番号3のアミノ酸残基174-196(配列番号23)、又は配列番号3のアミノ酸残基174-196(HTANLCVLLYRSGVKVVTFCGHT)(配列番号23)に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(f)配列番号3のアミノ酸残基184-192(配列番号24)、又は配列番号3のアミノ酸残基184-192(RSGVKVVTF)(配列番号24)に対応するC1qCのアミノ酸残基、
(g)配列番号3のアミノ酸残基185-187、又は配列番号3のアミノ酸残基185-187(SGV)に対応するC1qCのアミノ酸残基、及び
(h)配列番号3のアミノ酸残基Ser185、又は配列番号3のアミノ酸残基Ser185に対応するC1qCのアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内のC1qタンパク質の1つ以上のアミノ酸に結合する、単離された抗C1q抗体。
29.配列番号1に示されるヒトC1qAのアミノ酸残基Lys219とSer202又は配列番号1に示されるLys219とSer202に対応するヒトC1qAのアミノ酸、及び配列番号3に示されるヒトC1qCのアミノ酸残基Tyr225又は配列番号3に示されるTyr225に対応するヒトC1qCのアミノ酸残基に結合する、実施形態28に記載の抗体。
30.配列番号1に示されるヒトC1qAのアミノ酸残基Lys219又は配列番号1に示されるLys219に対応するヒトC1qAのアミノ酸残基、及び配列番号3に示されるヒトC1qCのアミノ酸残基Ser185又は配列番号3に示されるSer185に対応するヒトC1qCのアミノ酸残基に結合する、実施形態28に記載の抗体。
31.ヒト化抗体、キメラ抗体又はヒト抗体である、実施形態25〜30のいずれかに記載の抗体。
32.ヒトC1qとマウスC1qの両方に特異的に結合する、実施形態25〜31のいずれかに記載の抗体。
33.ラットC1qに特異的に結合する、実施形態25〜31のいずれかに記載の抗体。
34.ヒトC1q、マウスC1q及びラットC1qに特異的に結合する、実施形態25〜31のいずれかに記載の抗体。
35.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約30nM未満〜約100pM未満の範囲である、実施形態25〜34のいずれかに記載の抗体。
36.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約30nM未満である、実施形態25〜34のいずれかに記載の抗体。
37.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約20nM未満である、実施形態25〜34のいずれかに記載の抗体。
38.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約10nM未満である、実施形態25〜34のいずれかに記載の抗体。
39.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約5nM未満である、実施形態25〜34のいずれかに記載の抗体。
40.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約1nM未満である、実施形態25〜34のいずれかに記載の抗体。
41.ヒトC1q及びマウスC1qについての解離定数(KD)が約100pM未満である、実施形態25〜34のいずれかに記載の抗体。
42.C1qに特異的に結合し、C1qの生物学的活性を中和する、実施形態25〜41のいずれかに記載の抗体。
43.前記生物学的活性が、(1)自己抗体へのC1q結合、(2)C1rへのC1q結合、(3)C1sへのC1q結合、(4)ホスファチジルセリンへのC1q結合、(5)ペントラキシン-3へのC1q結合、(6)C反応性タンパク質(CRP)へのC1q結合、(7)球形C1q受容体(gC1qR)へのC1q結合、(8)補体受容体1(CR1)へのC1q結合、(9)ベータ-アミロイドへのC1q結合又は(10)カルレティキュリンへのC1q結合である、実施形態42に記載の抗体。
44.前記生物学的活性が、(1)古典的補体活性化経路の活性化、(2)抗体及び補体依存性細胞傷害の活性化、(3)CH50溶血、(4)シナプス喪失、(5)B細胞抗体産生、(6)樹状細胞成熟、(7)T細胞増殖、(8)サイトカイン産生、(9)ミクログリア活性化、(10)アルサス反応、(11)シナプス又は神経終末の食作用、又は(12)補体受容体3(CR3/C3)を発現する細胞の活性化である、実施形態42又は43に記載の抗体。
45.CH50溶血が、ヒト、マウス及び/又はラットCH50溶血を含む、実施形態44に記載の抗体。
46.少なくとも50%、少なくとも80%又は少なくとも90%のCH50溶血を中和することができる、実施形態44又は45に記載の抗体。
47.200ng/ml未満、100ng/ml未満、50ng/ml未満又は20ng/ml未満の用量で少なくとも50%のCH50溶血を中和することができる、実施形態44〜46のいずれかに記載の抗体。
48.二重特異性抗体である、実施形態1〜23及び25〜47のいずれかに記載の抗体。
49.脳透過性を増加させるように操作されている、実施形態1〜23及び25〜47のいずれかに記載の抗体。
50.第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体である、実施形態1〜23及び25〜47のいずれかに記載の抗体。
51.第1の抗原がC1qタンパク質であり、第2の抗原が血液脳関門を横断する輸送を促進する抗原である、実施形態50に記載の抗体。
52.第2の抗原が、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様増殖因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、angiopepペプチド並びにANG1005からなる群から選択される、実施形態50又は51に記載の抗体。
53.IgGクラスのものである、実施形態1〜23及び25〜47のいずれかに記載の抗体。
54.IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプを有する、実施形態53に記載の抗体。
55.抗体断片である、実施形態1〜23及び25〜47のいずれかに記載の抗体。
56.Fab、F(ab')2又はFab'断片である、実施形態55に記載の抗体。
57.抗体断片が、C1qに特異的に結合し、C1qの生物学的活性を中和する、実施形態55又は56に記載の抗体。
58.抗体断片が、その対応する全長抗体と比較してより良好な脳透過性を有する、実施形態55〜57のいずれかに記載の抗体。
59.抗体断片が、その対応する全長抗体と比較してより短い半減期を有する、実施形態55〜58のいずれかに記載の抗体。
60.実施形態1〜59のいずれかに記載の抗体をコードする核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
61.実施形態60に記載の核酸配列を含む、単離された宿主細胞。
62.ATCC受託番号PTA-120399を有するハイブリドーマ細胞又はその子孫。
63.実施形態1〜59のいずれかに記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
64.そのような治療を必要とする個体における補体活性化に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効用量の実施形態1〜59のいずれかに記載の抗体を投与することを含む方法。
65.補体活性化に関連する疾患が神経変性障害である、実施形態64に記載の方法。
66.神経変性障害が、シナプスの喪失又は神経接合部喪失に関連する、実施形態65に記載の方法。
67.神経変性障害が、補体受容体3(CR3)/C3又は補体受容体CR1に依存性であるシナプス喪失に関連する、実施形態65又は66に記載の方法。
68.神経変性障害が、病理学的活性依存性のシナプス刈り込みに関連する、実施形態65〜67のいずれかに記載の方法。
69.神経変性障害が、ミクログリアによるシナプス食作用に関連する、実施形態65〜68のいずれかに記載の方法。
70.神経変性障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィー、ダウン症候群、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される、実施形態65〜69のいずれかに記載の方法。
71.補体活性化に関連する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患又は代謝性障害である、実施形態64に記載の方法。
72.炎症性疾患、自己免疫疾患又は代謝性障害が、糖尿病、肥満、関節リウマチ(RA)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、虚血及び再灌流後の遠隔組織傷害、心肺バイパス手術中の補体活性化、皮膚筋炎、天疱瘡、ループス腎炎とその結果生じる糸球体腎炎及び血管炎、心肺バイパス、心臓麻痺に誘発される冠動脈内皮機能障害、II型膜性増殖性糸球体腎炎、IgA腎症、急性腎不全、寒冷グロブリン血症、抗リン脂質症候群、黄斑変性疾患、加齢黄斑変性(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、虚血関連網膜症、眼内炎、眼内新生血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル-リンダウ病、眼のヒストプラスマ症、視神経脊髄炎(NMO)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、角膜血管新生、網膜血管新生、アロ移植、超急性拒絶反応、血液透析、慢性閉塞性肺窮迫症候群(COPD)、喘息並びに誤嚥性肺炎からなる群から選択される、実施形態71に記載の方法。
73.補体活性化に関連する疾患が、重症筋無力症、1型真性糖尿病、橋本甲状腺炎、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、腫瘍随伴症候群、血管炎病、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される自己免疫疾患である、実施形態64に記載の方法。
74.実施形態1〜59のいずれかに記載の抗体、及びそのような治療を必要とする個体において補体活性化に関連する疾患を治療又は予防するために該抗体を使用するための指示を含む添付文書を含むキット。
75.補体活性化に関連する疾患が神経変性障害である、実施形態74に記載のキット。
76.神経変性障害が、シナプスの喪失又は神経接合部喪失に関連する、実施形態75に記載のキット。
77.神経変性障害が、補体受容体3(CR3)/C3又は補体受容体CR1に依存性であるシナプス喪失に関連する、実施形態75又は76に記載のキット。
78.神経変性障害が、病理学的活性依存性のシナプス刈り込みに関連する、実施形態75〜77のいずれかに記載のキット。
79.神経変性障害が、ミクログリアによるシナプス食作用に関連する、実施形態75〜78のいずれかに記載のキット。
80.神経変性障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィー、ダウン症候群、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される、実施形態75〜79のいずれかに記載のキット。
81.補体活性化に関連する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患又は代謝性障害である、実施形態74に記載のキット。
82.炎症性疾患、自己免疫疾患又は代謝性障害が、糖尿病、肥満、関節リウマチ(RA)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、虚血及び再灌流後の遠隔組織傷害、心肺バイパス手術中の補体活性化、皮膚筋炎、天疱瘡、ループス腎炎とその結果生じる糸球体腎炎及び血管炎、心肺バイパス、心臓麻痺に誘発される冠動脈内皮機能障害、II型膜性増殖性糸球体腎炎、IgA腎症、急性腎不全、寒冷グロブリン血症、抗リン脂質症候群、黄斑変性疾患、加齢黄斑変性(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、虚血関連網膜症、眼内炎、眼内新生血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル-リンダウ病、眼のヒストプラスマ症、視神経脊髄炎(NMO)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、角膜血管新生、網膜血管新生、アロ移植、超急性拒絶反応、血液透析、慢性閉塞性肺窮迫症候群(COPD)、喘息並びに誤嚥性肺炎からなる群から選択される、実施形態81に記載のキット。
83.補体活性化に関連する疾患が、重症筋無力症、1型真性糖尿病、橋本甲状腺炎、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、腫瘍随伴症候群、血管炎病、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される自己免疫疾患である、実施形態74に記載のキット。
84.実施形態1〜59のいずれかに記載の抗体を含む診断用キット。
85.個体におけるシナプスを検出する方法であって、
a)実施形態1〜59のいずれかに記載の抗体を個体に投与するステップ、及び
b)シナプスに結合した抗体を検出し、それによって個体におけるシナプスを検出するステップ
を含む、方法。
86.シナプスに結合した抗体が、陽電子放出断層撮影(PET)、X線コンピュータ断層撮影、単一光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)、コンピュータ断層撮影(CT)及びコンピュータ体軸断層撮影(CAT)からなる群から選択される画像技術を用いて検出される、実施形態85に記載の方法。
87.シナプスに結合した抗体の検出が、個体におけるシナプス数の定量的測定をもたらす、実施形態85又は86に記載の方法。
88.個体が神経変性疾患又は自己免疫疾患を有する、実施形態85〜87のいずれかに記載の方法。
89.個体におけるシナプス数が、ある期間にわたって反復して測定され、個体におけるシナプスの喪失が経時的に検出される、実施形態85〜88のいずれかに記載の方法。
90.経時的なシナプスの喪失が、神経変性疾患又は自己免疫疾患に対する治療の有効性についての尺度である、実施形態89に記載の方法。
91.生物学的試料におけるシナプスを検出する方法であって、
a)生物学的試料を実施形態1〜59のいずれかに記載の抗体と接触させるステップ、及びb)シナプスに結合した抗体を検出し、それによって生物学的試料におけるシナプスを検出するステップ
を含む、方法。
92.ステップa)の前に、個体から生物学的試料を得るステップをさらに含む、実施形態91に記載の方法。
93.生物学的試料が、生検標本、組織又は細胞を含む、実施形態91又は92に記載の方法。
94.抗体が、免疫蛍光顕微鏡法、免疫細胞化学、免疫組織化学、ELISA、FACS分析又は免疫沈降によって検出される、実施形態91〜93のいずれかに記載の方法。
[実施例1]
抗C1q抗体の生成
抗C1q抗体M1は、標準的なマウスの免疫化及びハイブリドーマスクリーニング技術を用いて、ヒトC1qでC1qノックアウトマウスを免疫することによりAntibody Solutions Inc.(Sunnyvale CA)によって生成された(Milstein, C (1999). Bioessays 21: 966-73、Mark Page, Robin Thorpe, The Protein Protocols Handbook 2002, Editors: John M. Walker, pp 1111-1113)。
抗C1q抗体はC1qに特異的に結合する
ELISAスクリーニング
抗C1q抗体1C7、2A1、3A2及び5A3は、標準的なELISAプロトコールを用いて、C1q結合についてスクリーニングされた。
ヒト及びマウスのC1qタンパク質との全長抗C1q抗体M1の相互作用は、最初に、動態モードで測定され、その後、熱力学的解離定数を算出した。さらに、M1結合データは、参照抗体4A4B11を用いて得られた対応データと比較した。4A4B11は、米国特許第4,595,654号に記載されている。4A4B11を産生するハイブリドーマ細胞株はATCC(ATCC HB-8327TM)から入手可能である。
ブロッキング実験は、抗C1q抗体M1と4A4B11がヒトC1qの同じ若しくは重複するエピトープに結合するかどうか又はM1と4A4B11が別々のC1qエピトープに結合するかどうかを決定するために行われた。
抗C1q抗体は補体が媒介する溶血を阻害する
抗C1q抗体は、C1qを中和し、下流の補体カスケードのその活性化をブロックする能力について、ヒト及びげっ歯類の溶血アッセイ(CH50)で試験された。本質的にはCurrent Protocols in Immunology (1994) Supplement 9 Unit 13.1に記載されているようにCH50アッセイを行った。簡単には、5マイクロリットル(μl)のヒト血清(Cedarlane、Burlington、NC)、0.625μlのウィスターラット血清又は2.5μlのC57Bl/6マウス血清は、50μlのGVB緩衝液(Cedarlane、Burlington、NC)で希釈して、GVB緩衝液で希釈された50μlのモノクローナル抗体(1μg)に添加した。抗体:血清混合物を氷上で30分間プレインキュベートし、次に、ラットとヒトのアッセイについて100μlのEA細胞(2×108/ml)に添加し、マウスのアッセイについて4×107/mlに添加した。EA細胞は、Alsever'sのヒツジ血液(Cedarlane Cat #CL2581)と溶血素(Cedalane Cat #CL9000)を使用して、Current Protocolsにおいて指定されているように正確に生成された。EA細胞、血清及び抗体混合物を37℃で30分間インキュベートし、次に氷上に置いた。次に、1.2mlの0.15M NaClを混合物に添加し、試料のOD412を分光光度計で読み取り、細胞溶解の量を決定した。試験抗体の阻害率は、対照マウスIgG1抗体(Abcam ab18447)と比較して決定された。
抗体4A4B11及びM1についてのエピトープマッピング
エピトープの性質(すなわち、直線状又は立体構造)を決定するために、C1q抗原のタンパク質分解によって生成された非構造化ペプチドによる、C1Qタンパク質と抗体4A4B11(ANN-001)及びM1(ANN-005)との間の相互作用の阻害を評価した。この抗原の完全なタンパク質分解によって生成されたペプチドが抗体上の抗原の結合を阻害することができる場合は、相互作用は立体構造に基づかず、エピトープは直線状である。抗原の完全なタンパク質分解によって生成されたペプチドが抗体4A4B11とM1上の抗原の結合を阻害することができない場合は、立体構造が相互作用に必要である。以下に詳細に記載されたデータに基づくと、天然のC1qの消化によって生成された非構造化ペプチドは、4A4B11(ANN-001)及びM1(ANN-005)抗体への結合に対してインタクトC1qと競合しなかった(図2を参照されたい)。これは、これらの抗体に対するC1qエピトープが複雑な立体構造エピトープであることを示唆している。
MEGPRGWLVLCVLAISLASMVTEDLCRAPDGKKGEAGRPGRRGRPGLKGEQGEPGAPGIR ヒト
METSQGWLVACVLTMTLVWTVAEDVCRAPNGKDGAPGNPGRPGRPGLKGERGEPGAAGIR マウス
** .:**** ***:::*. *:**:****:**.* .*.*** ********:*****.***
TGIQGLKGDQGEPGPSGNPGKVGYPGPSGPLGARGIPGIKGTKGSPGNIKDQPRPAFSAI ヒト
TGIRGFKGDPGESGPPGKPGNVGLPGPSGPLGDSGPQGLKGVKGNPGNIRDQPRPAFSAI マウス
***:*:*** **.**.*:**:** ******** * *:**.**.****:**********
RRNPPMGGNVVIFDTVITNQEEPYQNHSGRFVCTVPGYYYFTFQVLSQWEICLSIVSSSR ヒト
RQNPMTLGNVVIFDKVLTNQESPYQNHTGRFICAVPGFYYFNFQVISKWDLCLFIKSSSG マウス
*:** *******.*:****.*****:***:*:***:***.***:*:*::** * ***
GQVRRSLGFCDTTNKGLFQVVSGGMVLQLQQGDQVWVEKDPKKGHIYQGSEADSVFSGFL ヒト
GQPRDSLSFSNTNNKGLFQVLAGGTVLQLRRGDEVWIEKDPAKGRIYQGTEADSIFSGFL マウス
** * **.*.:*.*******::** ****::**:**:**** **:****:****:*****
IFPSA ヒト (配列番号1)
IFPSA マウス (配列番号14)
*****
MDVGPSSLPHLGLKLLLLLLLLP-LRGQANTGCYGIPGMPGLPGAPGKDGYDGLPGPKGE ヒト
MVVGPSCQPPCGLCLLLLFLLALPLRSQASAGCYGIPGMPGMPGAPGKDGHDGLQGPKGE マウス
* ****. ** ** ****:** **.**.:**********:********:*** *****
PGIPAIPGIRGPKGQKGEPGLPGHPGKNGPMGPPGMPGVPGPMGIPGEPGEEGRYKQKFQ ヒト
PGIPAVPGTRGPKGQKGEPGMPGHRGKNGPRGTSGLPGDPGPRGPPGEPGVEGRYKQKHQ マウス
*****:** ***********:*** ***** * *:** *** * ***** ******* *
SVFTVTRQTHQPPAPNSLIRFNAVLTNPQGDYDTSTGKFTCKVPGLYYFVYHASHTANLC ヒト
SVFTVTRQTTQYPEANALVRFNSVVTNPQGHYNPSTGKFTCEVPGLYYFVYYTSHTANLC マウス
********* * * .*:*:***:*:*****.*:.*******:*********::*******
VLLYRSGVKVVTFCGHTSKTNQVNSGGVLLRLQVGEEVWLAVNDYYDMVGIQGSDSVFSG ヒト
VHLNLNLARVASFCDHMFNSKQVSSGGVLLRLQRGDEVWLSVNDYNGMVGIEGSNSVFSG マウス
* * . .:*.:**.* :::**.********* *;****;**** .****:**:*****
FLLFPD ヒト (配列番号3)
FLLFPD マウス (配列番号15)
******
C1q/抗体複合体は、C1q抗原と抗体の等モル溶液(それぞれ5μl中に4μM)を混合することによって生成された。得られた混合物の1μlを、アセトニトリル/水(1:1、v/v)中の再結晶化されたシナピン酸マトリックス(10mg/ml)、0.1%TFA(K200 MALDIキット)で構成されたマトリックスの1μlと混合した。混合した後、各試料の1μlをMALDIプレート(SCOUT384)上にスポットした。室温で結晶化した後、プレートをMALDI質量分析計に導入し、直ちに分析した。分析を三連で繰り返した。図5は、C1q/4A4B11(図5A)とC1q/M1(図5B)に関する、抗原、抗体及び抗原/抗体複合体の存在を示す。ピークは、単量体抗体(約150kDa)とC1q単量体(約460kDa)の予測された分子量で存在し、約615kDaで存在する抗体:抗原の1:1複合体がある。
C1q/抗体複合体がペプチドと競合することができたかどうかを決定するために、C1q抗原を固定化ペプシンで消化した。10μMの濃度の抗原25μlを固定化ペプシン5μMと混合し、室温で30分間インキュベートした。インキュベーション時間後、試料を遠心分離し、上清をピペットで移した。タンパク質分解の完了は、線形モードで高質量MALDI質量分析によって調節された。ペプシンのタンパク質分解は、1000〜3500Daの範囲の大量のペプチドを得るために最適化された。次に、タンパク質分解によって生成された抗原ペプチド5μlをANN-001又はANN-005(8μM)5μlと混合し、37℃で6時間インキュベートした。C1Q抗原ペプチドを伴うANN-001又はANN-005のインキュベーション後、混合物5μlをC1Q抗原5μl(4μM)と混合し、それにより、最終混合物は2μM/2μM/2.5μMのC1Q抗原/4A4B11又はM1/C1Q抗原ペプチドを含んだ。
化学的架橋、高質量MALDI質量分析及びnLC-オービトラップ質量分析を用いて、抗原C1Qと2つのモノクローナル抗体ANN-001及びANN-005との間の相互作用インターフェイスを特徴付けた。最終濃度が2μM/2μMの抗体/抗原混合物を得るために、5μlの試料C1Q抗原(濃度4μM)を5μlの試料ANN-001(濃度4μM)又はANN-005(濃度4μM)と混合した。混合物を37℃で180分間インキュベートした。第1のステップにおいて、1mgのジスクシンイミジルスベレートH12(DSS-H12)架橋剤を1mgのジスクシンイミジルスベレートD12(DSS-D12)架橋剤と混合した。DSS H12/D12の2mg/ml溶液を得るために、2mgの調製物を1mlのDMFと混合した。先に調製された10μlの抗体/抗原混合物を、調製された架橋剤d0/d12(2mg/ml)の溶液1μlと混合した。架橋反応を達成するために、溶液を室温で180分間インキュベートした。タンパク質分解を促進するために、このタンパク質に存在する結合したジスルフィドを減らす必要があった。架橋された試料を20μlの重炭酸アンモニウム(25mM、pH8.3)と混合した。混合した後、2.5μlのDTT(500mM)を溶液に添加する。次に、混合物を55℃で1時間インキュベートした。インキュベーション後、2.5μlのヨードアセトアミド(1M)を添加し、その後、暗室内で室温にて1時間インキュベーションを行った。インキュベーション後、タンパク質分解のために使用される120μlの緩衝液を添加することによって溶液を1/5に希釈した。145μlの還元/アルキル化された架橋試料を2μlのトリプシン(Sigma、T6567)と混合した。タンパク質分解混合物を37℃で一晩インキュベートした。キモトリプシンタンパク質分解について、タンパク質分解の緩衝液は100mMのTris-HCL、10mMのCaCl2、pH7.8であった。145μlの還元/アルキル化された架橋複合体を2μlのα-キモトリプシン200μMと混合し、30℃で一晩インキュベートした。この分析について、オービトラップ質量分析と組み合わせてnLCを使用した。架橋剤ペプチドは、Xquest バージョン2.0及びstavroxソフトウェアを用いて分析された。同定されたペプチドと架橋されたアミノ酸を以下の表Dに示す。
標準的な技術を用いて、抗体M1の軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインをコードする核酸及びアミノ酸配列を決定した。
GATGTCCAGATAACCCAGTCTCCATCTTATCTTGCTGCATCTCCTGGAGAAACCATTACTATTAATTGCAGGGCAAGTAAGAGCATTAACAAATATTTAGCCTGGTATCAAGAGAAACCTGGGAAAACTAATAAGCTTCTTATCTACTCTGGATCCACTTTGCAATCTGGAATTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGTACAGATTTCACTCTCACCATCAGTAGCCTGGAGCCTGAAGATTTTGCAATGTATTACTGTCAACAACATAATGAATACCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA(配列番号12)
であると決定した。重鎖可変ドメインをコードする核酸配列は、
CAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAGCTGGTAAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGTTGTCCTGCAAGTCTTCTGGCTACCATTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAGTGATTCATCCTAATAGTGGTAGTATTAACTACAATGAGAAGTTCGAGAGCAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCGGCGGTCTATTATTGTGCAGGAGAGAGAGATTCTACGGAGGTTCTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(配列番号13)
であると決定した。
以下の材料は、American Type Culture Collection、ATCC Patent Depository、10801 University Blvd.、Manassas、Va. 20110-2209、USA (ATCC)においてブダペスト条約に従って寄託された。
Claims (45)
- 軽鎖可変ドメインを含む軽鎖及び重鎖可変ドメインを含む重鎖を含む抗C1q抗体であって、
(i)軽鎖可変ドメインが、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含み、かつ
(ii)重鎖可変ドメインが、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む、抗体。 - 配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインをさらに含む、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインをさらに含む、請求項1又は2に記載の抗体。
- マウス抗体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト化又はキメラ抗体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- ATCC受託番号PTA-120399を有するハイブリドーマ細胞株又はその子孫によって産生されるマウス抗ヒトC1qモノクローナル抗体M1又はその抗C1q結合断片。
- 二重特異性抗体である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- 脳透過性を増加させるように操作されている、請求項1〜5及び7のいずれか一項に記載の抗体。
- 第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項1〜5、7及び8のいずれか一項に記載の抗体。
- 第1の抗原がC1qタンパク質であり、第2の抗原が血液脳関門を横断する輸送を促進する抗原である、請求項9に記載の抗体。
- 第2の抗原が、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様増殖因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、angiopepペプチド並びにANG1005からなる群から選択される、請求項9又は10に記載の抗体。
- IgGクラスのものである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプを有する、請求項12に記載の抗体。
- 抗体断片である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- Fab、F(ab')2又はFab'断片である、請求項14に記載の抗体。
- 抗体断片が、C1qに特異的に結合し、C1qの生物学的活性を中和する、請求項14又は15に記載の抗体。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
- 請求項17に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- ATCC受託番号PTA-120399を有するハイブリドーマ細胞又はその子孫。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 補体活性化に関連する疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 補体活性化に関連する疾患が神経変性障害である、請求項21に記載の使用。
- 神経変性障害が、シナプスの喪失又は神経接合部喪失に関連する、請求項22に記載の使用。
- 神経変性障害が、補体受容体3(CR3)/C3又は補体受容体CR1に依存性であるシナプス喪失に関連する、請求項22又は23に記載の使用。
- 神経変性障害が、病理学的活性依存性のシナプス刈り込みに関連する、請求項22〜24のいずれか一項に記載の使用。
- 神経変性障害が、ミクログリアによるシナプス食作用に関連する、請求項22〜25のいずれか一項に記載の使用。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィー、ダウン症候群、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される、請求項22〜26のいずれか一項に記載の使用。
- 補体活性化に関連する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患又は代謝性障害である、請求項21に記載の使用。
- 炎症性疾患、自己免疫疾患又は代謝性障害が、糖尿病、肥満、関節リウマチ(RA)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、虚血及び再灌流後の遠隔組織傷害、心肺バイパス手術中の補体活性化、皮膚筋炎、天疱瘡、ループス腎炎とその結果生じる糸球体腎炎及び血管炎、心肺バイパス、心臓麻痺に誘発される冠動脈内皮機能障害、II型膜性増殖性糸球体腎炎、IgA腎症、急性腎不全、寒冷グロブリン血症、抗リン脂質症候群、黄斑変性疾患、加齢黄斑変性(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、虚血関連網膜症、眼内炎、眼内新生血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル-リンダウ病、眼のヒストプラスマ症、視神経脊髄炎(NMO)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、角膜血管新生、網膜血管新生、アロ移植、超急性拒絶反応、血液透析、慢性閉塞性肺窮迫症候群(COPD)、喘息並びに誤嚥性肺炎からなる群から選択される、請求項28に記載の使用。
- 補体活性化に関連する疾患が、重症筋無力症、1型真性糖尿病、橋本甲状腺炎、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、腫瘍随伴症候群、血管炎病、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される自己免疫疾患である、請求項21に記載の使用。
- 請求項1〜5及び7〜16のいずれか一項に記載の抗体、及びそのような治療を必要とする個体において補体活性化に関連する疾患を治療又は予防するために該抗体を使用するための指示を含む添付文書を含むキット。
- 補体活性化に関連する疾患が神経変性障害である、請求項31に記載のキット。
- 神経変性障害が、シナプスの喪失又は神経接合部喪失に関連する、請求項32に記載のキット。
- 神経変性障害が、補体受容体3(CR3)/C3又は補体受容体CR1に依存性であるシナプス喪失に関連する、請求項32又は33に記載のキット。
- 神経変性障害が、病理学的活性依存性のシナプス刈り込みに関連する、請求項32〜34のいずれか一項に記載のキット。
- 神経変性障害が、ミクログリアによるシナプス食作用に関連する、請求項32〜35のいずれか一項に記載のキット。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィー、ダウン症候群、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される、請求項32〜36のいずれか一項に記載のキット。
- 補体活性化に関連する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患又は代謝性障害である、請求項31に記載のキット。
- 炎症性疾患、自己免疫疾患又は代謝性障害が、糖尿病、肥満、関節リウマチ(RA)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、虚血及び再灌流後の遠隔組織傷害、心肺バイパス手術中の補体活性化、皮膚筋炎、天疱瘡、ループス腎炎とその結果生じる糸球体腎炎及び血管炎、心肺バイパス、心臓麻痺に誘発される冠動脈内皮機能障害、II型膜性増殖性糸球体腎炎、IgA腎症、急性腎不全、寒冷グロブリン血症、抗リン脂質症候群、黄斑変性疾患、加齢黄斑変性(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、虚血関連網膜症、眼内炎、眼内新生血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル-リンダウ病、眼のヒストプラスマ症、視神経脊髄炎(NMO)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、角膜血管新生、網膜血管新生、アロ移植、超急性拒絶反応、血液透析、慢性閉塞性肺窮迫症候群(COPD)、喘息並びに誤嚥性肺炎からなる群から選択される、請求項38に記載のキット。
- 補体活性化に関連する疾患が、重症筋無力症、1型真性糖尿病、橋本甲状腺炎、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、腫瘍随伴症候群、血管炎病、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される自己免疫疾患である、請求項31に記載のキット。
- 請求項1〜5及び7〜16のいずれか一項に記載の抗体を含む診断用キット。
- インビトロにおいて生物学的試料におけるシナプスを検出する方法であって、
a)生物学的試料を請求項1〜5及び7〜16のいずれか一項に記載の抗体と接触させるステップ、及び
b)シナプスに結合した抗体を検出し、それによって生物学的試料におけるシナプスを検出するステップ
を含む、方法。 - ステップa)の前に、個体からの生物学的試料を準備するステップをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 生物学的試料が、生検標本、組織又は細胞を含む、請求項42又は43に記載の方法。
- 抗体が、免疫蛍光顕微鏡法、免疫細胞化学、免疫組織化学、ELISA、FACS分析又は免疫沈降によって検出される、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
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