JP2019069910A - 尿道狭窄治療剤および尿道狭窄治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(ハイドロゲル形成性の高分子)
本発明の「ハイドロゲル形成性高分子」とは、架橋(crosslinking)構造ないし網目構造を熱可逆的に生成し、該構造に基づき、その内部に水等の分散液体を保持するハイドロゲルを熱可逆的に形成可能な性質を有する高分子をいう。又、「ハイドロゲル」とは高分子からなる架橋ないし網目構造と該構造中に支持ないし保持された水を含むゲルをいう。
本発明においてハイドロゲルの貯蔵弾性率の測定は、文献(H. Yoshioka ら、Journal of Macromolecular Science, A31(1), 113 (1994))に記載された方法により行うことができる。即ち、観測周波数1Hzにおける試料の動的弾性率を所定の温度(10℃、25℃または37℃)で測定し、該試料の貯蔵弾性率(G´、弾性項)を求める。この測定に際しては、下記の測定条件が好適に使用可能である。
測定機器(商品名):ストレス制御式レオメーター AR500、TAインスツルメント社製
試料溶液の量:約0.8 g
測定用セルの形状・寸法:アクリル製平行円盤(直径4.0cm)、ギャップ600μm
測定周波数:1Hz
適用ストレス:線形領域内。
本発明の「ハイドロゲル形成性の高分子」として好適に使用可能な、架橋形成に疎水結合を利用したハイドロゲル形成性高分子は、曇点を有する複数のブロックと親水性のブロックが結合してなることが好ましい。
換言すれば、曇点を有するブロックは該曇点より低い温度では水に溶解し、該曇点より高い温度では水に不溶性に変化するために、曇点より高い温度で、該ブロックはゲルを形成するための疎水結合からなる架橋点としての役割を果たす。
曇点を有するブロックとしては、水に対する溶解度−温度係数が負を示す高分子のブロックであることが好ましく、より具体的には、ポリプロピレンオキサイド、プロピレンオキサイドと他のアルキレンオキサイドとの共重合体、ポリN−置換アクリルアミド誘導体、ポリN−置換メタアクリルアミド誘導体、N−置換アクリルアミド誘導体とN−置換メタアクリルアミド誘導体との共重合体、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール部分酢化物からなる群より選ばれる高分子が好ましく使用可能である。
ポリ−N−アクロイルピペリジン;ポリ−N−n−プロピルメタアクリルアミド;ポリ−N−イソプロピルアクリルアミド;ポリ−N,N−ジエチルアクリルアミド;ポリ−N−イソプロピルメタアクリルアミド;ポリ−N−シクロプロピルアクリルアミド;ポリ−N−アクリロイルピロリジン;ポリ−N,N−エチルメチルアクリルアミド;ポリ−N−シクロプロピルメタアクリルアミド;ポリ−N−エチルアクリルアミド。
上記の高分子は単独重合体(ホモポリマー)であっても、上記重合体を構成する単量体と他の単量体との共重合体であってもよい。このような共重合体を構成する他の単量体としては、親水性単量体、疎水性単量体のいずれも用いることができる。一般的には、親水性単量体と共重合すると生成物の曇点は上昇し、疎水性単量体と共重合すると生成物の曇点は下降する。従って、これらの共重合すべき単量体を選択することによっても、所望の曇点(例えば4℃より高く40℃以下の曇点)を有する高分子を得ることができる。
上記親水性単量体としては、N−ビニルピロリドン、ビニルピリジン、アクリルアミド、メタアクリルアミド、N−メチルアクリルアミド、ヒドロキシエチルメタアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルメタアクリレート、ヒドロキシメチルアクリレート、酸性基を有するアクリル酸、メタアクリル酸およびそれらの塩、ビニルスルホン酸、スチレンスルホン酸等、並びに塩基性基を有するN,N−ジメチルアミノエチルメタクリレート、N,N−ジエチルアミノエチルメタクリート、N,N−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドおよびそれらの塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一方、上記疎水性単量体としては、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、グリシジルメタクリレート等のアクリレート誘導体およびメタクリレート誘導体、N−n−ブチルメタアクリルアミド等のN−置換アルキルメタアクリルアミド誘導体、塩化ビニル、アクリロニトリル、スチレン、酢酸ビニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一方、上記した曇点を有するブロックと結合すべき親水性のブロックとしては、具体的には、メチルセルロース、デキストラン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリN−ビニルピロリドン、ポリビニルピリジン、ポリアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリN−メチルアクリルアミド、ポリヒドロキシメチルアクリレート、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸およびそれらの塩;ポリN,N−ジメチルアミノエチルメタクリレート、ポリN,N−ジエチルアミノエチルメタクリレート、ポリN,N−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドおよびそれらの塩等が挙げられる。
上述したように本発明のハイドロゲル形成性の高分子は、体温(37℃)で実質的に水不溶性を示し、氷冷下で可逆的に水可溶性を示す。上記「実質的に水不溶性」とは、37℃において、水100mLに溶解する上記高分子の量が、5.0g以下(更には0.5g以下、特に0.1g以下)であることが好ましい。
更に「可逆的に水可溶性を示す」とは、上記「ハイドロゲル形成性の高分子」の水溶液が、一旦37℃で「実質的に水不溶性」のゲル状態となった後においても、10℃においては、上記した水可溶性を示すことをいう。
粘度計:ストレス制御式レオメータ(機種名:AR500、TAインスツルメンツ社製)
ローター直径:60mm
ローター形状:平行平板
すなわち、「ハイドロゲル形成性の高分子」0.15gを、氷冷下で、蒸留水1.35gに溶解して10wt%の水溶液を作製し、該水溶液を径が35mmのプラスチックシャーレ中に注入し、37℃に加温することによって、厚さ約1.5mmのゲルを該シャーレ中に形成させた後、該ゲルを含むシャーレ全体の重量(fグラム)を測定する。次いで、該ゲルを含むシャーレ全体を250ml中の水中に37℃で10時間静置した後、該ゲルを含むシャーレ全体の重量(gグラム)を測定して、ゲル表面からの該ゲルの溶解の有無を評価する。この際、本発明のハイドロゲル形成性の高分子においては、上記ゲルの重量減少率、すなわち(f−g)/fが、5.0%以下であることが好ましく、更には1.0%以下(特に0.1%以下)であることが好ましい。
本発明の尿道狭窄治療剤は、上記した「ハイドロゲル形成性の高分子」を少なくとも含むものであるが、生体の体液に近いpHや浸透圧を持たせるために、pH緩衝液や生理食塩水などの塩類を添加することが望ましい。
本発明の尿道狭窄治療剤は動物細胞を分散させて使用することができる。動物細胞としては、尿道粘膜上皮細胞が最も好ましい。採取の容易性と免疫拒絶反応を避けるためには、自己口腔粘膜細胞が好ましく利用される。
本発明の尿道狭窄治療剤には、尿道狭窄部位の粘膜細胞上皮化を促進させる目的で、各種サイトカインを含有させても良い。サイトカインは水溶性であるので、そのまま尿道狭窄部位に注入しても容易に拡散してしまうが、本発明の尿道狭窄治療剤は「ハイドロゲル形成性の高分子」により緻密な高分子網目を形成しているので、サイトカインの拡散を抑制する。そのため、尿道狭窄部位周辺にサイトカインを高濃度で保持することが出来るため、サイトカインの効果を長期間維持することができる。
本発明の尿道狭窄治療剤は、経尿道内視鏡的手技で切開処置した尿道内面に留置することで切開処置部位の上皮化を促進し、該部位の瘢痕組織化によって尿道狭窄が再発することを有効に防止する。
ポリプロピレンオキサイド−ポリエチレンオキサイド共重合体(プロピレンオキサイド/エチレンオキサイド平均重合度約60/180、旭電化工業(株)製:プルロニックF−127)10gを乾燥クロロホルム30mlに溶解し、五酸化リン共存下、ヘキサメチレンジイソシアネート0.13gを加え、沸点還流下に6時間反応させた。溶媒を減圧留去後、残さを蒸留水に溶解し、分画分子量50万の限外濾過膜を用いて限外濾過を行い、高分子量重合体と低分子量重合体を分画した。得られた水溶液を凍結して、F−127高重合体およびF−127低重合体を得た。
トリメチロールプロパン1モルに対し、エチレンオキサイド160モルをカチオン重合により付加して、平均分子量約7000のポリエチレンオキサイドトリオールを得た。
上記により得たポリエチレンオキサイドトリオール100gを蒸留水1000mlに溶解した後、室温で過マンガン酸カリウム12gを徐々に加えて、そのまま約1時間、酸化反応させた。固形物を濾過により除いた後、生成物をクロロホルムで抽出し、溶媒(クロロホルム)を減圧留去してポリエチレンオキサイドトリカルボキシル体90gを得た。
上記により得たポリエチレンオキサイドトリカルボキシル体10gと、ポリプロピレンオキサイドジアミノ体(プロピレンオキサイド平均重合度約65、米国ジェファーソンケミカル社製、商品名:ジェファーミンD−4000、曇点:約9℃)10gとを四塩化炭素1000mlに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.2gを加えた後、沸点還流下に6時間反応させた。反応液を冷却し、固形物を濾過により除いた後、溶媒(四塩化炭素)を減圧留去し、残さを真空乾燥して、複数のポリプロピレンオキサイドとポリエチレンオキサイドとが結合した本発明のハイドロゲル形成性高分子(「ハイドロゲル形成性の高分子」−2)を得た。この高分子1gを、19gの蒸留水に氷冷下で溶解し、5wt%の水溶液を得た。この水溶液の貯蔵弾性率をストレス制御式レオメーター(AR500、TAインスツルメント社製)を用い、適用周波数1Hzで測定したところ、10℃で1Pa、25℃で550Pa、37℃で3360Paであった。この温度依存性貯蔵弾性率変化は、可逆的に繰り返し観測された。
N−イソプロピルアクリルアミド(イーストマンコダック社製)96g、N−アクリロキシスクシンイミド(国産化学(株)製)17g、およびn−ブチルメタクリレート(関東化学(株)製)7gをクロロホルム4000mlに溶解し、窒素置換後、N,N’−アゾビスイソブチロニトリル1.5gを加え、60℃で6時間重合させた。反応液を濃縮した後、ジエチルエーテルに再沈(再沈殿)した。濾過により固形物を回収した後、真空乾燥して、78gのポリ(N−イソプロピルアクリルアミド−コ−N−アクリロキシスクシンイミド−コ−n−ブチルメタクリレート)を得た。
上記により得たポリ(N−イソプロピルアクリルアミド−コ−N−アクリロキシスクシンイミド−コ−n−ブチルメタクリレート)に、過剰のイソプロピルアミンを加えてポリ(N−イソプロピルアクリルアミド−コ−n−ブチルメタクリレート)を得た。このポリ(N−イソプロピルアクリルアミド−コ−n−ブチルメタクリレート)の水溶液の曇点は19℃であった。
この高分子1gを、9gの蒸留水に氷冷下で溶解し、10wt%の水溶液を得た。この水溶液の貯蔵弾性率をストレス制御式レオメーター(AR500、TAインスツルメント社製)を用い、適用周波数1Hzで測定したところ、10℃で1Pa以下、25℃で30Pa、37℃で250Paであった。この温度依存性貯蔵弾性率変化は、可逆的に繰り返し観測された。
(滅菌方法)
上記した本発明のハイドロゲル形成性高分子(「ハイドロゲル形成性の高分子」-3)の2.0gを、EOG(エチレンオキサイドガス)滅菌バッグ(ホギメディカル社製、商品名:ハイブリッド滅菌バッグ)に入れ、EOG滅菌装置(イージーパック、井内盛栄堂製)でEOGをバッグに充填し、室温にて一昼夜放置した。さらに40℃で半日放置した後、EOGをバッグから抜き、エアレーションを行った。バッグを真空乾燥器(40℃)に入れ、時々エアレーションしながら半日放置することにより滅菌した。
この滅菌操作により高分子水溶液の貯蔵弾性率が変化しないことを、別途確認した。
N−イソプロピルアクリルアミド71.0gおよびn−ブチルメタクリレート4.4gをエタノール1117gに溶解した。これにポリエチレングリコールジメタクリレート(PDE6000、日本油脂(株)製)22.6gを水773gに溶解した水溶液を加え、窒素気流下70℃に加温した。窒素気流下70℃を保ちながら、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(TEMED)0.8mLと10%過硫酸アンモニウム(APS)水溶液8mLを加え30分間攪拌反応させた。さらにTEMED0.8mLと10%APS水溶液8mLを30分間隔で4回加えて重合反応を完結させた。反応液を10℃以下に冷却後、10℃の冷却蒸留水5Lを加えて希釈し、分画分子量10万の限外ろ過膜を用いて10℃で2Lまで濃縮した。
該濃縮液に冷却蒸留水4Lを加えて希釈し、上記限外ろ過濃縮操作を再度行った。上記の希釈、限外ろ過濃縮操作を更に5回繰り返し、分子量10万以下のものを除去した。この限外ろ過によりろ過されなかったもの(限外ろ過膜内に残留したもの)を回収して凍結乾燥し、分子量10万以上の本発明のハイドロゲル形成性高分子(「ハイドロゲル形成性の高分子」−5)72gを得た。
N−イソプロピルアクリルアミド42.0gおよびn−ブチルメタクリレート4.0gをエタノール592gに溶解した。これにポリエチレングリコールジメタクリレート(PDE6000、日本油脂(株)製)11.5gを水65.1gに溶解した水溶液を加え、窒素気流下70℃に加温した。窒素気流下70℃を保ちながら、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(TEMED)0.4mLと10%過硫酸アンモニウム(APS)水溶液4mLを加え30分間攪拌反応させた。さらにTEMED0.4mLと10%APS水溶液4mLを30分間隔で4回加えて重合反応を完結させた。反応液を5℃以下に冷却後、5℃の冷却蒸留水5Lを加えて希釈し、分画分子量10万の限外ろ過膜を用いて5℃で2Lまで濃縮した。
該濃縮液に冷却蒸留水4Lを加えて希釈し、上記限外ろ過濃縮操作を再度行った。上記の希釈、限外ろ過濃縮操作を更に5回繰り返し、分子量10万以下のものを除去した。この限外ろ過によりろ過されなかったもの(限外ろ過膜内に残留したもの)を回収して凍結乾燥し、分子量10万以上の本発明のハイドロゲル形成性高分子(「ハイドロゲル形成性の高分子」−6)40gを得た。
上記により得た本発明のハイドロゲル形成性高分子(「ハイドロゲル形成性の高分子」−6)1gを、9gの蒸留水に氷冷下で溶解し10wt%の水溶液を得た。この水溶液の貯蔵弾性率をストレス制御式レオメーター(AR500、TAインスツルメント社製)を用い、適用周波数1Hzで測定したところ、10℃で43Pa、25℃で680Pa、37℃で1310Paであった。この温度依存性貯蔵弾性率変化は、可逆的に繰り返し観測された。
N−イソプロピルアクリルアミド45.5gおよびn−ブチルメタクリレート0.56gをエタノール592gに溶解した。これにポリエチレングリコールジメタクリレート(PDE6000、日本油脂(株)製)11.5gを水65.1gに溶解した水溶液を加え、窒素気流下70℃に加温した。窒素気流下70℃を保ちながら、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(TEMED)0.4mLと10%過硫酸アンモニウム(APS)水溶液4mLを加え30分間攪拌反応させた。さらにTEMED0.4mLと10%APS水溶液4mLを30分間隔で4回加えて重合反応を完結させた。反応液を10℃以下に冷却後、10℃の冷却蒸留水5Lを加えて希釈し、分画分子量10万の限外ろ過膜を用いて10℃で2Lまで濃縮した。
該濃縮液に冷却蒸留水4Lを加えて希釈し、上記限外ろ過濃縮操作を再度行った。上記の希釈、限外ろ過濃縮操作を更に5回繰り返し、分子量10万以下のものを除去した。この限外ろ過によりろ過されなかったもの(限外ろ過膜内に残留したもの)を回収して凍結乾燥し、分子量10万以上の本発明のハイドロゲル形成性高分子(「ハイドロゲル形成性の高分子」−7)22gを得た。
上記により得たハイドロゲル形成性高分子(「ハイドロゲル形成性の高分子」−7)1gを、9gの蒸留水に氷冷下で溶解し10wt%の水溶液を得た。この水溶液の貯蔵弾性率をストレス制御式レオメーター(AR500、TAインスツルメント社製)を用い、適用周波数1Hzで測定したところ、10℃で1Pa以下、25℃で1Pa以下、37℃で90Paであった。この温度依存性貯蔵弾性率変化は、可逆的に繰り返し観測された。
製造例6で得た凍結乾燥ハイドロゲル形成性高分子-6を製造例4と同様にしてEOG滅菌した。EOG滅菌後のハイドロゲル形成性高分子-6を10wt%の濃度でリン酸緩衝液に氷冷下で溶解した。男性尿管狭窄患者の口腔粘膜組織(2cmx1cm)を採取し、コラゲナーゼ処理した細胞に患者本人の血清(細胞と等量)を添加し、上記ハイドロゲル形成性高分子-6のリン酸緩衝液に氷冷下で分散させた。この細胞分散液を37℃に昇温してゲル化させ、そのまま10日間培養し細胞数を約10倍に増殖させた。患者に対し、経尿道内視鏡的切開術により、尿道狭窄部位の切開を行い、尿道カテーテルを挿入後、尿道カテーテル周囲と尿道内面切開部位の間に氷冷した前記細胞培養後の本発明の尿道狭窄治療剤を注入した。本発明の尿道狭窄治療剤は体温により暖められて即座にゲル化、尿道内面切開部位全体を覆うように留置された。術後3週間で尿道カテーテルを抜去した。狭窄切開部位は瘢痕化することなく粘膜上皮細胞で覆われ、良好な尿の流通が確保された。10名の患者に同様の治療を行い、全ての患者で再狭窄は認められなかった。
男性尿管狭窄患者の口腔粘膜細胞と血清を添加しないこと以外は実施例1と同じ治療を10人の患者に行った結果、全ての患者で再狭窄は認められなかったが、2例で狭窄切開部位の瘢痕化を認めた。
製造例6で得た凍結乾燥ハイドロゲル形成性高分子-6の代わりに製造例5で得た凍結乾燥ハイドロゲル形成性高分子-5を使用すること以外は実施例2と同じ治療を10人の患者に行った結果、2例で再狭窄を認めた。
製造例6で得た凍結乾燥ハイドロゲル形成性高分子-6の代わりに製造例7で得た凍結乾燥ハイドロゲル形成性高分子-7を使用すること以外は実施例1と同じ治療を10人の患者に行った結果、全ての患者で狭窄切開部位の瘢痕化を認めた。ハイドロゲル形成性高分子-7の37℃での貯蔵弾性率が100Pa未満と低いため、本発明の尿道狭窄治療剤として機能しなかったものと考えられる。
実施例1において、EOG滅菌後の凍結乾燥ハイドロゲル形成性高分子-6を11wt%の濃度でリン酸緩衝液に氷冷下で溶解した。この水溶液の貯蔵弾性率をストレス制御式レオメーター(AR500、TAインスツルメント社製)を用い、適用周波数1Hzで測定したところ、10℃で75Paであった。この溶液は氷冷下でも流動性が低く、カテーテルを介して尿道狭窄部位へ注入することが出来ず、本発明の尿道狭窄治療剤として機能しなかった。
Claims (4)
- ハイドロゲル形成性高分子を少なくとも含み、10℃における貯蔵弾性率が50Pa以下かつ37℃における貯蔵弾性率が100Pa以上であることを特徴とする尿道狭窄治療剤。
- 前記尿道狭窄治療剤が動物細胞を含むことを特徴とする請求項1に記載の尿道狭窄治療剤。
- 前記動物細胞が患者自身の口腔粘膜細胞であることを特徴とする請求項2に尿道狭窄治療剤。
- 経尿道内視鏡的手技で切開処置した尿道内面に、請求項1記載の尿道狭窄治療剤を10℃以下の温度に冷却して注入し、室温以上の温度で該尿道内面に留置する操作を少なくとも含むことを特徴とする尿道狭窄治療方法。
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ACTA BIOMATERIA, 2016 DEC, VOL.50, P.154-164, JPN6019045637, ISSN: 0004161257 * |
J INJ VIOLENCE RES., 2016, VOL.8 NO.2, P.75-79, JPN6019045636, ISSN: 0004161256 * |
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