JP2019065043A - 薬物混合および送達システムならびに方法 - Google Patents
薬物混合および送達システムならびに方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019065043A JP2019065043A JP2019012299A JP2019012299A JP2019065043A JP 2019065043 A JP2019065043 A JP 2019065043A JP 2019012299 A JP2019012299 A JP 2019012299A JP 2019012299 A JP2019012299 A JP 2019012299A JP 2019065043 A JP2019065043 A JP 2019065043A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- liquid
- item
- solution
- epinephrine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/24—Ampoule syringes, i.e. syringes with needle for use in combination with replaceable ampoules or carpules, e.g. automatic
- A61M5/2448—Ampoule syringes, i.e. syringes with needle for use in combination with replaceable ampoules or carpules, e.g. automatic comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
- A61M5/1407—Infusion of two or more substances
- A61M5/1409—Infusion of two or more substances in series, e.g. first substance passing through container holding second substance, e.g. reconstitution systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/19—Syringes having more than one chamber, e.g. including a manifold coupling two parallelly aligned syringes through separate channels to a common discharge assembly
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/20—Automatic syringes, e.g. with automatically actuated piston rod, with automatic needle injection, filling automatically
- A61M5/2046—Media being expelled from injector by gas generation, e.g. explosive charge
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
- A61M5/284—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
- A61M5/3294—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/44—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests having means for cooling or heating the devices or media
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/36—General characteristics of the apparatus related to heating or cooling
- A61M2205/364—General characteristics of the apparatus related to heating or cooling by chemical reaction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/36—General characteristics of the apparatus related to heating or cooling
- A61M2205/366—General characteristics of the apparatus related to heating or cooling by liquid heat exchangers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Abstract
【課題】医療液剤を調製する方法を提供すること。【解決手段】一部の態様では、その医療液剤は、自動注入器中で、第1の液体を第2の液体と混合するか、または固体成分を液体と混合することによって調製することができる。一部の態様では、混合によって放出される熱は、溶液中での乾燥医薬の溶解性を促進することができる。一部の実施形態では、本発明の態様は、患者(例えば、ヒト患者)への送達のために、迅速に溶解および/または再構成することができる乾燥薬物組成物(例えば、乾燥粉末組成物)に関する。【選択図】なし
Description
関連出願
本発明は、米国特許法§119(e)の下、2013年12月18日に出願された米国仮特許出願第61/917,925号および2014年6月24日に出願された同第62/016,260号(これら各々の全体の内容は、参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
本発明は、米国特許法§119(e)の下、2013年12月18日に出願された米国仮特許出願第61/917,925号および2014年6月24日に出願された同第62/016,260号(これら各々の全体の内容は、参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
特定の病状に苦しむ個体は、しばしば、医療上の必要性に対処するために、自動注入器または充填済みシリンジをそばに保持しておくことが必要である。その例を少し挙げると、糖尿病を有する人のためのインスリンペン、食物および虫刺されアレルギーを有する人のためのエピネフリン自動注入器、ならびに戦場における化学的および/または生物学的毒素への曝露の危険性のある兵士のための解毒剤などである。
例えばピーナツ、甲殻類、ハチ毒、特定の薬物、毒素など特定の物質への曝露は、敏感な個体においてアレルギー反応を引き起こす恐れがある。そうしたアレルギー反応は、アナフィラキシーショックをもたらす可能性がある。これは、血圧の急激な低下、じんましんおよび/または重篤な気道狭窄を引き起こす可能性があり、命にかかわる状態になり得る。アレルゲンに対する敏感な個体の応答は、時間とともに、徐々にまたは急激に増大または減少する可能性があり、それらの敏感な個体の大部分が、アナフィラキシーショックの影響を軽減するための解決法を必要としている。そうした曝露による影響を軽減するために迅速に応答することは、損傷および/または死を防止することができる。例えば、特定の状況では、エピネフリン(すなわち、アドレナリン)の注射は、アレルギー反応からの実質的および/または完全な救済を提供することができる。
アレルギーに関して、例えばアレルギー反応は、最寄りの病院または医療施設から物理的に遠い場所で起こる可能性がある。例えば、ハチ刺されは、室内より屋外で起こる可能性がより高い。ピーナツを含む食物は、野球場のような、管理された家庭環境から離れた個人に供給される可能性がより高い。
個体がアレルギー反応に苦しんでいるときに、緊急医療施設を利用できない可能性があるので、アレルギー反応に応答してエピネフリンを迅速に自己投与するために、例えば自動注入器などの医薬送達デバイスを携行する個体もいる。エピネフリン自動注入器をそばにもっていると、生命にかかわるアナフィラキシーの副作用を軽減しかつ/または逆転させるための、アレルゲンへの曝露後の緊急介入が可能になる。
エピネフリン自動注入器を携行する必要のある患者について、医薬品(medication)の熱安定性プロファイルは問題となる可能性がある。患者は、制御された室温から外れた過度の暑さまたは寒さにそれらの医薬品が曝露されないように配慮しなければならない。そうしない場合、医薬品は急速に分解し、アナフィラキシーショックの発現に対処するための推奨効力を持たない薬物になってしまう可能性がある。
一部の実施形態では、本発明の態様は、患者(例えば、ヒト患者)への送達のために、迅速に溶解および/または再構成することができる乾燥薬物組成物(例えば、乾燥粉末組成物)に関する。本発明の態様によれば、乾燥組成物は、長期にわたり、かつ温度変化へ曝露された場合の高い安定性(例えば、長い貯蔵寿命、効力および/またはキラル安定性)を含む、液体組成物より優れたいくつかの利点を有する。
一部の実施形態では、乾燥薬物組成物はエピネフリン遊離塩基を含む。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物はL−エピネフリン遊離塩基を含む。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物はエピネフリン塩を含む。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリンのマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酸性酒石酸塩、酒石酸水素塩または硫酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリン塩酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリン重酒石酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリンホウ酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリンはL−エピネフリンである。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、塩および/または酸化防止剤をさらに含む。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび/またはマンニトール(manitol)を含む。
一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、薬物溶液を乾燥することによって(この点に関しては本発明の態様は限定されないので、例えば、真空乾燥、フリーズドライ、凍結乾燥または適切な任意の乾燥技術によって)調製する。一部の実施形態では、乾燥薬物を、乾燥粉末として自動注入器の内部に入れる。一部の実施形態では、乾燥組成物は、効率的で迅速な再構成を可能にする適切な任意の粒径を有することができる。一部の実施形態では、乾燥薬物の粒径を、限定された容積内で薬物溶液を乾燥することによって制御することができる。例えば、一部の実施形態では、薬物溶液を、自動注入器の限定領域(confine)内で(例えば、自動注入器の1つまたは複数のマイクロ流体チャネルの中で)乾燥する。結果として、乾燥された薬物組成物の粒径は、マイクロ流体チャネルの直径のオーダー(例えば、直径で約1ミクロン〜約500ミクロン)のものであってよい。しかし、一部の実施形態ではより小さいまたは大きい粒径を使用することができる。
乾燥された薬物組成物は、薬物単独を含むことも、かつ/または薬物溶液中に存在した他の任意の分子(例えば、1つまたは複数の塩、安定剤、酸化防止剤等またはその任意の組合せ)を含むこともできることを理解すべきである。
その組成物は、使用される条件、およびその組成物の特性(例えば、その組成物の薬物および他の成分)に応じて、異なる程度に乾燥することができることも理解すべきである。一部の実施形態では、乾燥組成物は、50重量%未満の水、40重量%未満の水、30重量%未満の水、20重量%未満の水、10重量%未満の水、5重量%未満の水、1重量%未満の水、0.1重量%未満の水、0.01重量%未満の水またはそれ未満の水を有する。
塩および/または他の緩衝剤または成分を含むか含まないで、水または適切な任意の溶媒(水性または非水性)に曝露させることによって、乾燥薬物組成物を、溶解および/または混合および/または再構成することができることも理解すべきである。
したがって、一部の実施形態では、本開示は、乾燥成分として医薬を含む薬学的組成物を提供する。この医薬は、液相を排除し、乾燥医薬品として、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥した粉末、または化学的に誘導した粉末として貯蔵することができる。乾燥医薬は、長時間の貯蔵寿命、低い温度感受性、より大きい有効性および効力の利点を有していて、より長期間にわたって、かつ広範囲の温度環境を通して耐えられる。
一部の実施形態では、本発明の態様は、本明細書で説明するような乾燥薬物組成物(例えば、乾燥薬物粉末)を含む密封容器に関する。一部の実施形態では、密封容器を、注入器のハウジング内に組み込む。一部の実施形態では、密封容器は注入器中のマイクロ流体チャネルであり、そこで、チャネルは液体リザーバーと連結されている。一部の実施形態では、乾燥薬物を、マイクロ流体チャネルの内部に配置する。
一部の実施形態では、本発明の態様は、乾燥薬物組成物を含む注入器に関する。
一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、注入器デバイス中で調製および/または送達することができる。一部の実施形態では、注入器デバイスは液体リザーバーも含み、注入直前に、その薬物を可溶化および/または再水化(rehydrate)および/または溶解させるために、この液体リザーバーにアクセスして流体を乾燥組成物に送ることができる。一部の実施形態では、注入器は、その注入器が作動された場合、乾燥薬物組成物を流体と自動的に混合する自動注入器である。
一部の実施形態では、乾燥薬物を、乾燥粉末、例えばL−エピネフリン遊離塩基のローディングとして、自動注入器の限定領域中に配置する。一部の実施形態では、乾燥薬物、例えば、L−エピネフリン遊離塩基を、粒径を小さくし溶解速度を改善するために、乳鉢と乳棒を使用して粉砕する。一部の実施形態では、別の手段を用いてL−エピネフリン遊離塩基を粉砕する。
一部の実施形態では、本発明の態様は、乾燥薬物を溶解する(例えば、乾燥薬物の少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、約95%または90〜100%を溶解する)のに十分な溶液で、乾燥組成物(例えば、乾燥エピネフリン)を溶解および/または再水化および/または混合するステップと、その溶解した薬物(および、一部の実施形態では、いくらかの量の未溶解薬物)を、(例えば、薬物を溶解した直後)注入によって被験体に送達するステップとによって、薬物(例えば、エピネフリン)を被験体に送達する方法に関する。一部の実施形態では、これは、乾燥薬物と、その乾燥薬物を溶解させるための溶液を、自動注入器に予めローディングし、自動注入器を作動させることによりその薬物の混合および溶解を引き起こすことによって達成することができる。一部の実施形態では、乾燥薬物を溶解させるための溶液は、緩衝剤でpHが最適化されている。最適化されているpHとは、種々の形態のエピネフリンの溶解をもたらすことになるpHを意味する。一部の実施形態では、緩衝剤は酸である。一部の実施形態では、緩衝剤は塩酸である。一部の実施形態では、エピネフリン溶液を投与する。一部の実施形態では、L−エピネフリン溶液を投与する。一部の実施形態では、エピネフリン塩溶液を投与する。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリンのマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酸性酒石酸塩、酒石酸水素塩または硫酸塩である。一部の実施形態では、エピネフリン塩は、エピネフリンHCl、エピネフリン重酒石酸塩またはエピネフリンホウ酸塩である。一部の実施形態では、混合するステップを、注入前に、自動注入器中で実施する。一部の実施形態では、混合するステップを、注入前に、充填済みシリンジ中で実施する。一部の実施形態では、被験体はヒト被験体である。一部の実施形態では、被験体は非ヒトである。
別の態様では、本開示は、治療化合物を溶解するための溶液の構成成分から放出されるエネルギーを利用することによって、医療液剤(medical solution)を調製するための方法を提供する。
一態様では、乾燥医薬組成物(dry medicament composition)から医療液剤を調製する方法を本明細書で提供する。そうした方法は、第1の液体を第2の液体と混合して混合物を形成させるステップを含む。一部の実施形態では、2つの液体を混合するステップは熱を発生させて、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する。一部の実施形態では、乾燥医薬組成物と接触させる前に、第1の液体と第2の液体を一緒に混合する。しかし、一部の実施形態では、それらの液体のうちの1つを、他の液体と混合する前に乾燥医薬組成物と接触させるか、または、液体と乾燥医薬組成物の両方をすべて一緒に同時に混合することができることを理解すべきである。なぜなら、本開示の態様が、この点に関しては限定されないからである。
別の態様では、乾燥医薬、第1の液体および第2の液体を含む医療用キットを本明細書で提供する。一部の実施形態では、第1の液体と第2の液体との混合により熱を発生させて、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する。
別の態様では、固体成分を液体と混合して溶液を生成するステップを含む医療液剤を調製する方法を本明細書で提供する。固体成分と液体を混合するステップは熱を発生させて、溶液中での乾燥医薬の溶解性を促進することになる。
別の態様では、乾燥医薬および液体を含む医療用キットを本明細書で提供する。乾燥医薬を液体と混合することにより熱が発生して、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進することになる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
乾燥医薬と第1の液体とを混合するステップを含む、医療液剤を調製する方法。
(項目2)
前記第1の液体がpH最適化剤を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記pH最適化剤が酸である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記酸がHCl、リン酸または硫酸である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記pH最適化剤が塩基である、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記第1の液体が滅菌されている、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記第1の液体が1つの溶媒を含む、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記第1の液体が水を含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記第1の液体が水および酸を含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記第1の液体が水および塩基を含む、項目9に記載の方法。
(項目12)
前記乾燥医薬が、医療用デバイスの第1のチャンバー中に配置されている、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記第1の液体が、前記医療用デバイスの第2のチャンバー中に配置されている、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記医療用デバイスが自動注入器またはシリンジである、項目12から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記第1の液体と混合されると、前記乾燥医薬が、容易に可溶化される塩を形成する、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記乾燥医薬がエピネフリンである、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記乾燥医薬が、遊離塩基形態のエピネフリンである、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記乾燥医薬がグルカゴンである、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記乾燥医薬がスマトリプタンである、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
自動注入デバイスもしくは充填済みシリンジまたはニードルアセンブリー中でエピネフリン溶液を形成させるための方法であって、前記方法は、以下:
乾燥エピネフリンを、自動注入デバイス内のチャンバーに入れるステップと、
前記自動注入デバイス内の別個のチャンバーにpH最適化された溶液を入れるステップと、
前記自動注入デバイスを作動させ、前記乾燥エピネフリンが前記pH最適化された溶液によって溶解されるようにするステップであって、エピネフリン溶液が前記自動注入デバイスの内部で形成される、ステップと
を含む、方法。
(項目21)
前記pH最適化された溶液が酸を含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記pH最適化された溶液が塩酸を含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記pH最適化された溶液が塩酸およびメタ重亜硫酸塩を含む、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記乾燥エピネフリンがエピネフリン遊離塩基である、項目20に記載の方法。
(項目25)
前記乾燥エピネフリンがL−エピネフリン遊離塩基である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記乾燥エピネフリンがエピネフリン塩である、項目20に記載の方法。
(項目27)
前記エピネフリン溶液の最終濃度が0.7mg/ml〜1.3mg/mlである、項目20に記載の方法。
(項目28)
前記エピネフリン溶液の最終pHが1〜5である、項目20に記載の方法。
(項目29)
自動注入デバイスもしくは充填済みシリンジまたはニードルアセンブリー中でエピネフリン溶液を形成させるための方法であって、前記方法は、以下:
乾燥エピネフリンを、自動注入デバイス内のチャンバーに入れるステップと、
前記自動注入デバイス内の別個のチャンバーにpH最適化された溶液を入れるステップと、
前記自動注入デバイス内の第3のチャンバーにpH調整溶液を入れ、前記自動注入デバイスを作動させ、前記乾燥エピネフリンが前記pH最適化された溶液によって溶解されるようにするステップであって、エピネフリン溶液が前記自動注入デバイスの内部で形成され、次いで、このエピネフリン溶液が、前記pH調整溶液によって目標pHに調整される、ステップと
を含む、方法。
(項目30)
前記pH調整溶液が注入用の水である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記pH調整溶液が塩基である、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記pH調整溶液が水酸化ナトリウムである、項目29に記載の方法。
(項目33)
エピネフリン塩を含む乾燥粉末。
(項目34)
前記エピネフリン塩が、エピネフリンのマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酸性酒石酸塩、酒石酸水素塩または硫酸塩である、項目33に記載の乾燥粉末。
(項目35)
前記エピネフリン塩がエピネフリン塩酸塩である、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目36)
前記エピネフリン塩がエピネフリン重酒石酸塩である、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目37)
前記エピネフリン塩がエピネフリンホウ酸塩である、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目38)
前記エピネフリンがL−エピネフリンである、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目39)
塩および/または酸化防止剤をさらに含む、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目40)
メタ重亜硫酸ナトリウムおよび/またはマンニトールをさらに含む、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目41)
項目33から40のいずれかに記載の乾燥粉末を含む注入器。
(項目42)
エピネフリンを被験体に送達する方法であって、前記方法は、乾燥エピネフリン塩を、前記乾燥エピネフリンを溶解するのに十分な溶液と混合するステップと、溶解した前記エピネフリンを注入によって直ちに被験体へ送達するステップとを含む、方法。
(項目43)
前記エピネフリン塩が、エピネフリンのマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酸性酒石酸塩、酒石酸水素塩または硫酸塩である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記エピネフリン塩がエピネフリンHClである、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記エピネフリン塩がエピネフリン重酒石酸塩である、項目42に記載の方法。
(項目46)
前記エピネフリン塩がエピネフリンホウ酸塩である、項目42に記載の方法。
(項目47)
前記混合するステップを、注入前に、自動注入器中で実施する、項目42に記載の方法。
(項目48)
前記被験体がヒト被験体である、項目42に記載の方法。
(項目49)
項目33から40のいずれか一項に記載の乾燥粉末を含む密封容器。
(項目50)
注入器のハウジング中に組み込まれている、項目49に記載の密封容器。
(項目51)
前記密封容器が、注入器中のマイクロ流体チャネルであり、前記チャネルが液体リザーバーと連結されている、項目49に記載の密封容器。
(項目52)
第1の液体を第2の液体と混合して混合物を生成するステップを含む医療液剤を調製する方法であって、前記混合するステップが熱を発生させて、前記混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する、方法。
(項目53)
前記第1の液体および前記第2の液体が、前記混合するステップの間に発熱化学反応を起こす、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記乾燥医薬を、続いて前記混合物に添加する、項目52に記載の方法。
(項目55)
前記乾燥医薬を、前記第2の液体と混合する前に前記第1の液体に添加する、項目52に記載の方法。
(項目56)
前記乾燥医薬が非晶質である、項目52に記載の方法。
(項目57)
前記乾燥医薬が結晶性である、項目52に記載の方法。
(項目58)
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目52に記載の方法。
(項目59)
前記乾燥医薬が1つの治療剤を含む、項目52に記載の方法。
(項目60)
前記乾燥医薬が2つまたはそれ超の治療剤を含む、項目52に記載の方法。
(項目61)
前記第1の液体が1つの溶媒を有する、項目52から60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記第1の液体が、1つの溶媒および1つの共溶媒を有する、項目52から60のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記第1の液体が水を含む、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記第1の液体が非水性溶媒を含む、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。(項目65)
前記第1の液体が極性溶媒を含む、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記第1の液体が非極性溶媒を含む、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。(項目67)
前記第1の液体が、非治療剤を含む水溶液である、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記非治療剤が酸である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記酸が有機酸である、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記酸が無機酸である、項目68に記載の方法。
(項目71)
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目68に記載の方法。
(項目72)
前記第2の液体が水を含む、項目52から71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記第2の液体が非水性溶媒を含む、項目52から71のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記第2の液体が極性溶媒を含む、項目52から71のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記第2の液体が非極性溶媒を含む、項目52から71のいずれか一項に記載の方法。(項目76)
前記第2の液体が非治療剤を含む水溶液である、項目52から71のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記非治療剤が塩基である、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記塩基がアルカリ塩基である、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記塩基がLiOH、KOHまたはNaOHである、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記第1の液体が塩酸を含む水溶液であり、前記第2の液体がNaOHを含む水溶液である、項目52に記載の方法。
(項目81)
前記医薬がエピネフリンである、項目52から80のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記混合物が約2.0〜約8.0のpHを有する、項目52から81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
前記混合物が約2.0〜約5.0のpHを有する、項目52から82のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
前記医療液剤が、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与のためのものである、項目52から83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
乾燥医薬、第1の液体および第2の液体を含む医療用キットであって、前記第1の液体と前記第2の液体との混合が熱を発生させて、混合物中での前記乾燥医薬の溶解性を促進する、医療用キット。
(項目86)
前記第1の液体および前記第2の液体が、前記混合の間に発熱化学反応を起こす、項目85に記載のキット。
(項目87)
前記乾燥医薬を、続いて、前記第1の液体および前記第2の液体によって形成された前記混合物に添加する、項目85に記載のキット。
(項目88)
前記乾燥医薬を、前記第2の液体と混合する前に前記第1の液体に添加する、項目85に記載のキット。
(項目89)
前記乾燥医薬が非晶質である、項目85に記載のキット。
(項目90)
前記乾燥医薬が結晶性である、項目85に記載のキット。
(項目91)
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目85に記載のキット。
(項目92)
前記乾燥医薬が1つの治療剤を含む、項目85に記載のキット。
(項目93)
前記乾燥医薬が2つまたはそれ超の治療剤を含む、項目85に記載のキット。
(項目94)
前記第1の液体が1つの溶媒を有する、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目95)
前記第1の液体が、1つの溶媒および1つの共溶媒を有する、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目96)
前記第1の液体が水を含む、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目97)
前記第1の液体が非水性溶媒を含む、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目98)
前記第1の液体が極性溶媒を含む、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。(項目99)
前記第1の液体が非極性溶媒を含む、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目100)
前記第1の液体が非治療剤を含む水溶液である、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目101)
前記非治療剤が酸である、項目100に記載のキット。
(項目102)
前記酸が有機酸である、項目101に記載のキット。
(項目103)
前記酸が無機酸である、項目101に記載のキット。
(項目104)
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目101に記載のキット。
(項目105)
前記第2の液体が水を含む、項目85から104のいずれか一項に記載のキット。
(項目106)
前記第2の液体が非水性溶媒を含む、項目85から104のいずれか一項に記載のキット。
(項目107)
前記第2の液体が極性溶媒を含む、項目85から104のいずれか一項に記載のキット。
(項目108)
前記第2の液体が非極性溶媒を含む、項目85から104のいずれか一項に記載のキット。
(項目109)
前記第2の液体が非治療剤を含む水溶液である、項目85から104のいずれか一項に記載のキット。
(項目110)
前記非治療剤が塩基である、項目109に記載のキット。
(項目111)
前記塩基がアルカリ塩基である、項目109に記載のキット。
(項目112)
前記塩基がLiOH、KOHまたはNaOHである、項目111に記載のキット。
(項目113)
前記第1の液体が塩酸を含む水溶液であり、前記第2の液体がNaOHを含む水溶液である、項目85から112のいずれか一項に記載のキット。
(項目114)
前記医薬がエピネフリンである、項目85から113のいずれか一項に記載のキット。(項目115)
前記混合物が約2.0〜約8.0のpHを有する、項目85から114のいずれか一項に記載のキット。
(項目116)
前記混合物が約2.0〜約5.0のpHを有する、項目85から115のいずれか一項に記載のキット。
(項目117)
医療液剤が、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与のためのものである、項目85から115のいずれか一項に記載のキット。
(項目118)
固体成分を液体と混合して溶液を生成するステップを含む医療液剤を調製する方法であって、前記混合するステップが熱を発生させて、前記溶液中での乾燥医薬の溶解性を促進する、方法。
(項目119)
前記固体成分が乾燥医薬を含む、項目118に記載の方法。
(項目120)
前記固体成分が乾燥医薬とは別個である、項目119に記載の方法。
(項目121)
前記固体成分および前記液体が、前記混合するステップの間に、発熱化学反応を起こす、項目118に記載の方法。
(項目122)
前記乾燥医薬が非晶質である、項目118から121のいずれか一項に記載の方法。
(項目123)
前記乾燥医薬が結晶性である、項目118から121のいずれか一項に記載の方法。
(項目124)
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目118から121のいずれか一項に記載の方法。
(項目125)
前記乾燥医薬が1つの治療剤を含む、項目118から121のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
前記乾燥医薬が2つまたはそれ超の治療剤を含む、項目118から121のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
前記液体が1つの溶媒を有する、項目118から126のいずれか一項に記載の方法。(項目128)
前記液体が、1つの溶媒および1つの共溶媒を有する、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記液体が水を含む、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
前記液体が非水性溶媒を含む、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目131)
前記液体が極性溶媒を含む、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目132)
前記液体が非極性溶媒を含む、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
前記液体が非治療剤を含む水溶液である、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記非治療剤が酸である、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記酸が有機酸である、項目134に記載の方法。
(項目136)
前記酸が無機酸である、項目134に記載の方法。
(項目137)
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目134に記載の方法。
(項目138)
前記非治療剤が塩基である、項目133に記載の方法。
(項目139)
前記塩基がアルカリ塩基である、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記塩基がLiOH、KOHまたはNaOHである、項目139に記載の方法。
(項目141)
前記液体が、塩酸を含む水溶液である、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
前記液体が、NaOHを含む水溶液である、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目143)
前記医薬がエピネフリンである、項目118から142のいずれか一項に記載の方法。(項目144)
混合物が約2.0〜約8.0のpHを有する、項目118から142のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
前記混合物が約2.0〜約5.0のpHを有する、項目118から142のいずれか一項に記載の方法。
(項目146)
前記医療液剤が、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与のためのものである、項目118から145のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
前記乾燥医薬を、続いて、前記固体成分および前記液体によって形成された前記混合物に添加する、項目118から145のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
前記乾燥医薬を、前記液体と混合する前に、前記固体成分と混合する、項目118から145のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
固体成分、乾燥医薬および液体を含む医療用キットであって、前記固体成分と前記液体との混合が熱を発生させて、混合物中での前記乾燥医薬の溶解性を促進する、医療用キット。
(項目150)
前記固体成分および前記液体が、前記混合の間に、発熱化学反応を起こす、項目149に記載のキット。
(項目151)
前記乾燥医薬が非晶質である、項目149から150のいずれか一項に記載のキット。(項目152)
前記乾燥医薬が結晶性である、項目149から150のいずれか一項に記載のキット。(項目153)
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目149から150のいずれか一項に記載のキット。
(項目154)
前記乾燥医薬が1つの治療剤を含む、項目149から150のいずれか一項に記載のキット。
(項目155)
前記乾燥医薬が2つまたはそれ超の治療剤を含む、項目149から150のいずれか一項に記載のキット。
(項目156)
前記液体が1つの溶媒を有する、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。
(項目157)
前記液体が、1つの溶媒および1つの共溶媒を有する、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。
(項目158)
前記液体が水を含む、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。
(項目159)
前記液体が非水性溶媒を含む、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。(項目160)
前記液体が極性溶媒を含む、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。
(項目161)
前記液体が非極性溶媒を含む、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。(項目162)
前記液体が非治療剤を含む水溶液である、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。
(項目163)
前記非治療剤が酸である、項目162に記載のキット。
(項目164)
前記酸が有機酸である、項目163に記載のキット。
(項目165)
前記酸が無機酸である、項目163に記載のキット。
(項目166)
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目163に記載のキット。
(項目167)
前記非治療剤が塩基である、項目162に記載のキット。
(項目168)
前記塩基がアルカリ塩基である、項目162に記載のキット。
(項目169)
前記塩基がLiOH、KOHまたはNaOHである、項目168に記載のキット。
(項目170)
前記液体が、塩酸を含む水溶液である、項目149に記載のキット。
(項目171)
前記液体が、NaOHを含む水溶液である、項目149に記載のキット。
(項目172)
前記医薬がエピネフリンである、項目149から171のいずれか一項に記載のキット。
(項目173)
前記混合物が約2.0〜約8.0のpHを有する、項目149から172のいずれか一項に記載のキット。
(項目174)
前記混合物が約2.0〜約5.0のpHを有する、項目149から173のいずれか一項に記載のキット。
(項目175)
L−エピネフリン遊離塩基を溶解させる方法であって、自動注入器中で、L−エピネフリン遊離塩基を酸と混合するステップを含む、方法。
(項目176)
前記酸がHClである、項目175に記載の方法。
(項目177)
エピネフリン塩を溶解させる方法であって、自動注入器中で、エピネフリン塩を水と混合するステップを含む、方法。
(項目178)
前記エピネフリン塩がエピネフリン塩酸塩である、項目177に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
乾燥医薬と第1の液体とを混合するステップを含む、医療液剤を調製する方法。
(項目2)
前記第1の液体がpH最適化剤を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記pH最適化剤が酸である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記酸がHCl、リン酸または硫酸である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記pH最適化剤が塩基である、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記第1の液体が滅菌されている、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記第1の液体が1つの溶媒を含む、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記第1の液体が水を含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記第1の液体が水および酸を含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記第1の液体が水および塩基を含む、項目9に記載の方法。
(項目12)
前記乾燥医薬が、医療用デバイスの第1のチャンバー中に配置されている、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記第1の液体が、前記医療用デバイスの第2のチャンバー中に配置されている、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記医療用デバイスが自動注入器またはシリンジである、項目12から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記第1の液体と混合されると、前記乾燥医薬が、容易に可溶化される塩を形成する、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記乾燥医薬がエピネフリンである、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記乾燥医薬が、遊離塩基形態のエピネフリンである、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記乾燥医薬がグルカゴンである、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記乾燥医薬がスマトリプタンである、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
自動注入デバイスもしくは充填済みシリンジまたはニードルアセンブリー中でエピネフリン溶液を形成させるための方法であって、前記方法は、以下:
乾燥エピネフリンを、自動注入デバイス内のチャンバーに入れるステップと、
前記自動注入デバイス内の別個のチャンバーにpH最適化された溶液を入れるステップと、
前記自動注入デバイスを作動させ、前記乾燥エピネフリンが前記pH最適化された溶液によって溶解されるようにするステップであって、エピネフリン溶液が前記自動注入デバイスの内部で形成される、ステップと
を含む、方法。
(項目21)
前記pH最適化された溶液が酸を含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記pH最適化された溶液が塩酸を含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記pH最適化された溶液が塩酸およびメタ重亜硫酸塩を含む、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記乾燥エピネフリンがエピネフリン遊離塩基である、項目20に記載の方法。
(項目25)
前記乾燥エピネフリンがL−エピネフリン遊離塩基である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記乾燥エピネフリンがエピネフリン塩である、項目20に記載の方法。
(項目27)
前記エピネフリン溶液の最終濃度が0.7mg/ml〜1.3mg/mlである、項目20に記載の方法。
(項目28)
前記エピネフリン溶液の最終pHが1〜5である、項目20に記載の方法。
(項目29)
自動注入デバイスもしくは充填済みシリンジまたはニードルアセンブリー中でエピネフリン溶液を形成させるための方法であって、前記方法は、以下:
乾燥エピネフリンを、自動注入デバイス内のチャンバーに入れるステップと、
前記自動注入デバイス内の別個のチャンバーにpH最適化された溶液を入れるステップと、
前記自動注入デバイス内の第3のチャンバーにpH調整溶液を入れ、前記自動注入デバイスを作動させ、前記乾燥エピネフリンが前記pH最適化された溶液によって溶解されるようにするステップであって、エピネフリン溶液が前記自動注入デバイスの内部で形成され、次いで、このエピネフリン溶液が、前記pH調整溶液によって目標pHに調整される、ステップと
を含む、方法。
(項目30)
前記pH調整溶液が注入用の水である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記pH調整溶液が塩基である、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記pH調整溶液が水酸化ナトリウムである、項目29に記載の方法。
(項目33)
エピネフリン塩を含む乾燥粉末。
(項目34)
前記エピネフリン塩が、エピネフリンのマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酸性酒石酸塩、酒石酸水素塩または硫酸塩である、項目33に記載の乾燥粉末。
(項目35)
前記エピネフリン塩がエピネフリン塩酸塩である、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目36)
前記エピネフリン塩がエピネフリン重酒石酸塩である、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目37)
前記エピネフリン塩がエピネフリンホウ酸塩である、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目38)
前記エピネフリンがL−エピネフリンである、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目39)
塩および/または酸化防止剤をさらに含む、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目40)
メタ重亜硫酸ナトリウムおよび/またはマンニトールをさらに含む、項目33から34のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
(項目41)
項目33から40のいずれかに記載の乾燥粉末を含む注入器。
(項目42)
エピネフリンを被験体に送達する方法であって、前記方法は、乾燥エピネフリン塩を、前記乾燥エピネフリンを溶解するのに十分な溶液と混合するステップと、溶解した前記エピネフリンを注入によって直ちに被験体へ送達するステップとを含む、方法。
(項目43)
前記エピネフリン塩が、エピネフリンのマレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酸性酒石酸塩、酒石酸水素塩または硫酸塩である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記エピネフリン塩がエピネフリンHClである、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記エピネフリン塩がエピネフリン重酒石酸塩である、項目42に記載の方法。
(項目46)
前記エピネフリン塩がエピネフリンホウ酸塩である、項目42に記載の方法。
(項目47)
前記混合するステップを、注入前に、自動注入器中で実施する、項目42に記載の方法。
(項目48)
前記被験体がヒト被験体である、項目42に記載の方法。
(項目49)
項目33から40のいずれか一項に記載の乾燥粉末を含む密封容器。
(項目50)
注入器のハウジング中に組み込まれている、項目49に記載の密封容器。
(項目51)
前記密封容器が、注入器中のマイクロ流体チャネルであり、前記チャネルが液体リザーバーと連結されている、項目49に記載の密封容器。
(項目52)
第1の液体を第2の液体と混合して混合物を生成するステップを含む医療液剤を調製する方法であって、前記混合するステップが熱を発生させて、前記混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する、方法。
(項目53)
前記第1の液体および前記第2の液体が、前記混合するステップの間に発熱化学反応を起こす、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記乾燥医薬を、続いて前記混合物に添加する、項目52に記載の方法。
(項目55)
前記乾燥医薬を、前記第2の液体と混合する前に前記第1の液体に添加する、項目52に記載の方法。
(項目56)
前記乾燥医薬が非晶質である、項目52に記載の方法。
(項目57)
前記乾燥医薬が結晶性である、項目52に記載の方法。
(項目58)
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目52に記載の方法。
(項目59)
前記乾燥医薬が1つの治療剤を含む、項目52に記載の方法。
(項目60)
前記乾燥医薬が2つまたはそれ超の治療剤を含む、項目52に記載の方法。
(項目61)
前記第1の液体が1つの溶媒を有する、項目52から60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記第1の液体が、1つの溶媒および1つの共溶媒を有する、項目52から60のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記第1の液体が水を含む、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記第1の液体が非水性溶媒を含む、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。(項目65)
前記第1の液体が極性溶媒を含む、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記第1の液体が非極性溶媒を含む、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。(項目67)
前記第1の液体が、非治療剤を含む水溶液である、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記非治療剤が酸である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記酸が有機酸である、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記酸が無機酸である、項目68に記載の方法。
(項目71)
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目68に記載の方法。
(項目72)
前記第2の液体が水を含む、項目52から71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記第2の液体が非水性溶媒を含む、項目52から71のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記第2の液体が極性溶媒を含む、項目52から71のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記第2の液体が非極性溶媒を含む、項目52から71のいずれか一項に記載の方法。(項目76)
前記第2の液体が非治療剤を含む水溶液である、項目52から71のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記非治療剤が塩基である、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記塩基がアルカリ塩基である、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記塩基がLiOH、KOHまたはNaOHである、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記第1の液体が塩酸を含む水溶液であり、前記第2の液体がNaOHを含む水溶液である、項目52に記載の方法。
(項目81)
前記医薬がエピネフリンである、項目52から80のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記混合物が約2.0〜約8.0のpHを有する、項目52から81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
前記混合物が約2.0〜約5.0のpHを有する、項目52から82のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
前記医療液剤が、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与のためのものである、項目52から83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
乾燥医薬、第1の液体および第2の液体を含む医療用キットであって、前記第1の液体と前記第2の液体との混合が熱を発生させて、混合物中での前記乾燥医薬の溶解性を促進する、医療用キット。
(項目86)
前記第1の液体および前記第2の液体が、前記混合の間に発熱化学反応を起こす、項目85に記載のキット。
(項目87)
前記乾燥医薬を、続いて、前記第1の液体および前記第2の液体によって形成された前記混合物に添加する、項目85に記載のキット。
(項目88)
前記乾燥医薬を、前記第2の液体と混合する前に前記第1の液体に添加する、項目85に記載のキット。
(項目89)
前記乾燥医薬が非晶質である、項目85に記載のキット。
(項目90)
前記乾燥医薬が結晶性である、項目85に記載のキット。
(項目91)
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目85に記載のキット。
(項目92)
前記乾燥医薬が1つの治療剤を含む、項目85に記載のキット。
(項目93)
前記乾燥医薬が2つまたはそれ超の治療剤を含む、項目85に記載のキット。
(項目94)
前記第1の液体が1つの溶媒を有する、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目95)
前記第1の液体が、1つの溶媒および1つの共溶媒を有する、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目96)
前記第1の液体が水を含む、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目97)
前記第1の液体が非水性溶媒を含む、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目98)
前記第1の液体が極性溶媒を含む、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。(項目99)
前記第1の液体が非極性溶媒を含む、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目100)
前記第1の液体が非治療剤を含む水溶液である、項目85から93のいずれか一項に記載のキット。
(項目101)
前記非治療剤が酸である、項目100に記載のキット。
(項目102)
前記酸が有機酸である、項目101に記載のキット。
(項目103)
前記酸が無機酸である、項目101に記載のキット。
(項目104)
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目101に記載のキット。
(項目105)
前記第2の液体が水を含む、項目85から104のいずれか一項に記載のキット。
(項目106)
前記第2の液体が非水性溶媒を含む、項目85から104のいずれか一項に記載のキット。
(項目107)
前記第2の液体が極性溶媒を含む、項目85から104のいずれか一項に記載のキット。
(項目108)
前記第2の液体が非極性溶媒を含む、項目85から104のいずれか一項に記載のキット。
(項目109)
前記第2の液体が非治療剤を含む水溶液である、項目85から104のいずれか一項に記載のキット。
(項目110)
前記非治療剤が塩基である、項目109に記載のキット。
(項目111)
前記塩基がアルカリ塩基である、項目109に記載のキット。
(項目112)
前記塩基がLiOH、KOHまたはNaOHである、項目111に記載のキット。
(項目113)
前記第1の液体が塩酸を含む水溶液であり、前記第2の液体がNaOHを含む水溶液である、項目85から112のいずれか一項に記載のキット。
(項目114)
前記医薬がエピネフリンである、項目85から113のいずれか一項に記載のキット。(項目115)
前記混合物が約2.0〜約8.0のpHを有する、項目85から114のいずれか一項に記載のキット。
(項目116)
前記混合物が約2.0〜約5.0のpHを有する、項目85から115のいずれか一項に記載のキット。
(項目117)
医療液剤が、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与のためのものである、項目85から115のいずれか一項に記載のキット。
(項目118)
固体成分を液体と混合して溶液を生成するステップを含む医療液剤を調製する方法であって、前記混合するステップが熱を発生させて、前記溶液中での乾燥医薬の溶解性を促進する、方法。
(項目119)
前記固体成分が乾燥医薬を含む、項目118に記載の方法。
(項目120)
前記固体成分が乾燥医薬とは別個である、項目119に記載の方法。
(項目121)
前記固体成分および前記液体が、前記混合するステップの間に、発熱化学反応を起こす、項目118に記載の方法。
(項目122)
前記乾燥医薬が非晶質である、項目118から121のいずれか一項に記載の方法。
(項目123)
前記乾燥医薬が結晶性である、項目118から121のいずれか一項に記載の方法。
(項目124)
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目118から121のいずれか一項に記載の方法。
(項目125)
前記乾燥医薬が1つの治療剤を含む、項目118から121のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
前記乾燥医薬が2つまたはそれ超の治療剤を含む、項目118から121のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
前記液体が1つの溶媒を有する、項目118から126のいずれか一項に記載の方法。(項目128)
前記液体が、1つの溶媒および1つの共溶媒を有する、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記液体が水を含む、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
前記液体が非水性溶媒を含む、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目131)
前記液体が極性溶媒を含む、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目132)
前記液体が非極性溶媒を含む、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
前記液体が非治療剤を含む水溶液である、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記非治療剤が酸である、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記酸が有機酸である、項目134に記載の方法。
(項目136)
前記酸が無機酸である、項目134に記載の方法。
(項目137)
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目134に記載の方法。
(項目138)
前記非治療剤が塩基である、項目133に記載の方法。
(項目139)
前記塩基がアルカリ塩基である、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記塩基がLiOH、KOHまたはNaOHである、項目139に記載の方法。
(項目141)
前記液体が、塩酸を含む水溶液である、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
前記液体が、NaOHを含む水溶液である、項目118から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目143)
前記医薬がエピネフリンである、項目118から142のいずれか一項に記載の方法。(項目144)
混合物が約2.0〜約8.0のpHを有する、項目118から142のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
前記混合物が約2.0〜約5.0のpHを有する、項目118から142のいずれか一項に記載の方法。
(項目146)
前記医療液剤が、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与のためのものである、項目118から145のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
前記乾燥医薬を、続いて、前記固体成分および前記液体によって形成された前記混合物に添加する、項目118から145のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
前記乾燥医薬を、前記液体と混合する前に、前記固体成分と混合する、項目118から145のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
固体成分、乾燥医薬および液体を含む医療用キットであって、前記固体成分と前記液体との混合が熱を発生させて、混合物中での前記乾燥医薬の溶解性を促進する、医療用キット。
(項目150)
前記固体成分および前記液体が、前記混合の間に、発熱化学反応を起こす、項目149に記載のキット。
(項目151)
前記乾燥医薬が非晶質である、項目149から150のいずれか一項に記載のキット。(項目152)
前記乾燥医薬が結晶性である、項目149から150のいずれか一項に記載のキット。(項目153)
前記乾燥医薬が、多孔質マトリクスまたは粉末のゆるい集合体である、項目149から150のいずれか一項に記載のキット。
(項目154)
前記乾燥医薬が1つの治療剤を含む、項目149から150のいずれか一項に記載のキット。
(項目155)
前記乾燥医薬が2つまたはそれ超の治療剤を含む、項目149から150のいずれか一項に記載のキット。
(項目156)
前記液体が1つの溶媒を有する、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。
(項目157)
前記液体が、1つの溶媒および1つの共溶媒を有する、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。
(項目158)
前記液体が水を含む、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。
(項目159)
前記液体が非水性溶媒を含む、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。(項目160)
前記液体が極性溶媒を含む、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。
(項目161)
前記液体が非極性溶媒を含む、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。(項目162)
前記液体が非治療剤を含む水溶液である、項目149から155のいずれか一項に記載のキット。
(項目163)
前記非治療剤が酸である、項目162に記載のキット。
(項目164)
前記酸が有機酸である、項目163に記載のキット。
(項目165)
前記酸が無機酸である、項目163に記載のキット。
(項目166)
前記酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せである、項目163に記載のキット。
(項目167)
前記非治療剤が塩基である、項目162に記載のキット。
(項目168)
前記塩基がアルカリ塩基である、項目162に記載のキット。
(項目169)
前記塩基がLiOH、KOHまたはNaOHである、項目168に記載のキット。
(項目170)
前記液体が、塩酸を含む水溶液である、項目149に記載のキット。
(項目171)
前記液体が、NaOHを含む水溶液である、項目149に記載のキット。
(項目172)
前記医薬がエピネフリンである、項目149から171のいずれか一項に記載のキット。
(項目173)
前記混合物が約2.0〜約8.0のpHを有する、項目149から172のいずれか一項に記載のキット。
(項目174)
前記混合物が約2.0〜約5.0のpHを有する、項目149から173のいずれか一項に記載のキット。
(項目175)
L−エピネフリン遊離塩基を溶解させる方法であって、自動注入器中で、L−エピネフリン遊離塩基を酸と混合するステップを含む、方法。
(項目176)
前記酸がHClである、項目175に記載の方法。
(項目177)
エピネフリン塩を溶解させる方法であって、自動注入器中で、エピネフリン塩を水と混合するステップを含む、方法。
(項目178)
前記エピネフリン塩がエピネフリン塩酸塩である、項目177に記載の方法。
治療剤を含む医療液剤を調製する方法を本明細書で提供する。一部の実施形態では、本発明の態様は、患者に送達するために容易に再構成することができる(例えば、自動注入器の関連で)薬物の乾燥組成物(例えば、乾燥塩形態)を調製することによって、薬物を安定化させ、温度誘発性の分解の影響をより受けないようにすることに関する。
乾燥組成物は、薬学的処方物において使用されるような適切な任意の方法により調製することができる。例えば、薬物を、化学的に誘導する、凍結乾燥する(フリーズドライする)かつ/または噴霧乾燥することができ、かつ/または薬物および/または医薬を乾燥形態にする他の任意の技術を使用することができる。しかし、一部の実施形態では、自動注入器を作動させると(例えば、注入の直前かまたは注入時点で)乾燥薬物と混合されてそれを可溶化することができる液体成分も含む自動注入器において、その乾燥組成物を使用できるように、その乾燥された薬物が容易にかつ急速に可溶性になることが重要である。
心停止ならびにアナフィラキシーを処置するのに使用されるものを含め、何らかの形態のエピネフリンを含む多くの一般的な薬物処方物が存在する。エピネフリン遊離塩基の不溶性に起因して、ヘルスケアにおいて使用されるエピネフリンの最終的な剤形は、一般に、塩酸塩、重酒石酸塩またはホウ酸塩を形成させるために酸を使用して処方される。
エピネフリン遊離塩基は水中においてわずかしか溶解しないが、ある種のエピネフリン塩は容易に溶解する。しかし、塩酸などの酸で、6未満のpH、5未満のpH、2〜5のpH、1〜5のpHに適切にpH調整した場合、エピネフリン遊離塩基はより可溶性となる。メタ重亜硫酸塩を溶液に添加することも、エピネフリン遊離塩基が溶液により容易に溶解するのを助ける。薬物用途において使用する場合、エピネフリンは、通常、溶液を形成させるために、水またはその同等物に溶解した塩として投与される。
一部の実施形態では、本発明の態様は、乾燥エピネフリン組成物に関する。一部の実施形態では、組成物は、以下の成分のうちの1つもしくは複数またはそのすべてを含む物質の、化学的に誘導、凍結乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥されたもの、または乾燥組成物を作製するための他の方法によるものを含む:エピネフリン、酸または酸と一緒のエピネフリン、張度を調整するために添加された塩化ナトリウムまたは他の塩もしくは化合物、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは他の酸化防止剤および/またはマンニトール。その酸は、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸などのような多くの実施形態のものであってよい。
一部の実施形態では、乾燥した(例えば、フリーズドライした)形態の(−)−エピネフリン塩酸塩(EpiHCl)を使用する。(−)−エピネフリンは、L−エピネフリンとも称されることを理解すべきである。活性成分を乾燥する(例えば、フリーズドライする)ことによって、これを水に容易に溶解させることができる。医療液剤において処方される遊離塩基のエピネフリンは、溶液中で遊離塩基を効率的に可溶性の塩に転換する、溶解のための塩酸を利用する。したがって、本明細書で説明するような(−)−エピネフリン塩酸塩の再構成(例えば、自動注入器の関連で)は、塩酸を使用するエピネフリンベースの処方と同等である。
一実施形態では、L−エピネフリン遊離塩基を、自動注入器の内部、例えば、1つのチャンバー中に配置する。HClまたは他の任意の酸でpH最適化されている溶液を、別のチャンバーに入れる。一実施形態では、HCl溶液は、1Mまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、HCl溶液は、0.1Mまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、HCl溶液は、0.01Mまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、HCl溶液は、0.001Mまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、HCl溶液は、0.0001Mまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、HCl溶液は、0.00001Mまたはそれ超のものである。一部の実施形態では、HCl溶液は、0.000001Mまたはそれ超のものである。
一実施形態では、メタ重亜硫酸塩、塩化ナトリウムおよび他の物質などの追加の成分を、エピネフリンを溶解させるための溶液中に含めることもできる。一実施形態では、すべてを1ステップで、自動注入器を作動させ、かつ/またはpH最適化された溶液とエピネフリン遊離塩基の間に流体伝達(fluid communication)をもたらし、そのエピネフリン遊離塩基が溶液中に容易に溶解し患者に注入されるようにする(図1)。
別の実施形態では、エピネフリン遊離塩基の溶解を1ステップで行い、溶解した溶液を、次のステップまで自動注入器または充填済みシリンジ内に保持し、かつ/または、使用者による入力が液体用量のエピネフリンを体内に注入させるようにする(図2Aおよび図2B)。
一実施形態では、エピネフリン遊離塩基を、溶解した物質のpHが6未満のpH、5未満のpH、4未満のpH、3未満のpH、2未満のpH、2〜5のpHとなるように、第1の溶液(例えば、pH最適化溶液)を使用して溶液中に溶解させる。一実施形態では、溶解したエピネフリン溶液を、次に、最終pHが投与のために生理学的に許容されるように、第2の溶液(例えば、pH調整溶液)で調整する。
特定の実施形態では、第1の溶液(例えば、pH最適化溶液)は、医薬乾燥粉末(例えば、エピネフリン乾燥粉末)を溶解または可溶化させることができるpHを有する。特定の実施形態では、第1の溶液は酸を含む。特定の実施形態では、第1の溶液は塩基を含む。特定の実施形態では、第1の溶液は緩衝剤を含む。
特定の実施形態では、第2の溶液(例えば、pH調整溶液)は、例えば生理学的に許容されるpHをもたらすように、医薬溶液(例えば、エピネフリン溶液)のpHを調整することができる。特定の実施形態では、第2の溶液は酸を含む。特定の実施形態では、第2の溶液は塩基を含む。特定の実施形態では、第2の溶液は緩衝剤を含む。
一部の実施形態では、溶解溶液のpHを調整するための緩衝剤を、溶解溶液を受け入れるためのリザーバー内に含める。例えば、この緩衝剤を存在させて、溶解によってpHが2未満のpHに低下した場合、溶解溶液のpHを2超のpHに増大させるようにすることができる。一実施形態では、pH調整溶液は水である。一実施形態では、pH調整溶液は塩基である。一実施形態では、pH調整溶液は水酸化ナトリウムである。pH調整緩衝剤でpHを調整することによって、その溶液は注入に適したものになる。
一部の実施形態では、溶液中の治療剤または医薬(例えば、L−エピネフリン)の最終濃度が1mg/mlとなるように、各溶液の成分を秤量し、測定する。一実施形態では、治療剤または医薬(例えば、L−エピネフリン)の最終濃度は0.8mg/ml〜1.2mg/mlである。一実施形態では、治療剤または医薬(例えば、L−エピネフリン)の最終濃度は0.7mg/ml〜1.3mg/mlである。一部の実施形態では、治療剤または医薬(例えば、L−エピネフリン)の最終濃度は、0.8mg/ml未満、例えば0.7mg/ml未満である。一部の実施形態では、治療剤または医薬(例えば、L−エピネフリン)の最終濃度は、1.2mg/ml超、例えば1.3mg/ml超である。
一部の実施形態では、1つまたは複数の成分(例えば、1つまたは複数の酸、塩基、緩衝剤、塩、賦形剤、治療剤、医薬、薬物、または本明細書で説明する他の成分)の濃度は、1nM〜1M、例えば1nM〜1μM、1μm〜1mM、1mM〜10mM、10mM〜100mM、100mM〜500mM、500mM〜1M、約1mM、約5mM、約10mM、約50mM、約100mM、約500mM、約1M、あるいは成分および/または適用に応じてそれより多いかまたは少ない範囲である。
一部の実施形態では、本発明の態様は、a)長期間にわたって安定であり、b)注入のために急速に、溶解および/または混合および/または再構成して液体形態にし得る乾燥薬物形態を調製するために有用である。一部の実施形態では、乾燥薬物組成物は、作動させるまで乾燥組成物から分離されている液体と共に、注入器ハウジング中に貯蔵される。作動は、乾燥相と液相の貯蔵および混合を制御するために使用できる、適切な任意の技術、またはチャネル、リザーバー、シールおよび/または電気機械的要素の組合せを使用して、液相と乾燥相を接触させることができる。
一部の実施形態では、本発明の態様は、乾燥エピネフリン組成物に関する。すべての医薬品、薬物または解毒剤と同様に、エピネフリンは、その間にわたってそれが許容可能に有効であり、それを超えると分解し、許容不能な量のその効力を失う可能性がある寿命を有する。さらに、大きな温度の変動に曝された場合、特に、温度がその許容される貯蔵温度を超過した場合、エピネフリンの分解は加速される可能性がある。本発明の態様によれば、溶液中のエピネフリンは、環境条件の変化の影響を特に受けやすい。例えば、エピネフリン溶液の効力を維持するために、一般のエピネフリン自動注入器製造業者は、そのデバイスを、制御された室温(20℃〜25℃。許容し得る温度可動域は低くて15℃で、高くて30℃である)で貯蔵することを推奨している。この温度範囲が正確に保たれれば、エピネフリンは、製造日から最大で20カ月間、安定なままであり得る。この推奨温度範囲外のエピネフリンおよび/または自動注入器のあらゆる逸脱は、エピネフリンの効力を失わせ、アナフィラキシーショックの影響を逆転させるのに、より効果が少なく、潜在的に不十分であるエピネフリンをもたらすようにする可能性がある。熱的な不安定性に加えて、光、酸素および特定の物質に曝露された場合、エピネフリンはやはり分解する可能性がある。
本明細書で使用される、pH最適化溶液は、混合物のpHを変化させる能力を有する溶液を指す。特定の実施形態では、pH最適化溶液は、乾燥医薬の溶解を容易にする。特定の実施形態では、最適化溶液は、一般に本明細書で説明するような酸である。特定の実施形態では、最適化溶液は、一般に本明細書で説明するような塩基である。特定の実施形態では、pH最適化溶液は緩衝剤である。
本明細書で使用される、pH調整溶液は、溶液のpH値を変えることができる溶液である。特定の実施形態では、pH調整溶液は、溶液のpHを、投与に適した生理学的に許容されるpHに調整する。特定の実施形態では、pH調整溶液は、一般に本明細書で説明するような酸である。特定の実施形態では、pH調整溶液は、一般に本明細書で説明するような塩基である。特定の実施形態では、pH調整溶液は、一般に本明細書で説明するような緩衝剤である。特定の実施形態では、pH調整溶液は塩である。
本明細書で一般に定義されるように、酸は、水溶液中で解離してH+をもたらす化学物質である。特定の実施形態では、酸は有機酸である。特定の実施形態では、酸は無機酸である。酸の例には、これらに限定されないが、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、2,2−ジクロロ酢酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、2−オキソグルタル酸、4−アセトアミド安息香酸、4−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸またはウンデシレン酸が含まれる。一部の実施形態では、酸は、塩酸;硫酸;リン酸;マレイン酸;1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸;2,2−ジクロロ酢酸;2−ヒドロキシエタンスルホン酸;2−オキソグルタル酸;4−アセトアミド安息香酸;4−アミノサリチル酸;酢酸;アジピン酸;アスコルビン酸(L);アスパラギン酸(L);ベンゼンスルホン酸;安息香酸;ショウノウ酸(+);カンファー−10−スルホン酸(+);カプリン酸(デカン酸);カプロン酸(ヘキサン酸);カプリル酸(オクタン酸);炭酸;桂皮酸;クエン酸;シクラミン酸;ドデシル硫酸;エタン−1,2−ジスルホン酸;エタンスルホン酸;ギ酸;フマル酸;ガラクタル酸;ゲンチシン酸;グルコヘプトン酸(D);グルコン酸(D);グルクロン酸(D);グルタミン酸;グルタル酸;グリセロリン酸;グリコール酸;馬尿酸;臭化水素酸;塩酸;イソ酪酸;乳酸(DL);ラクトビオン酸;ラウリン酸;マレイン酸;リンゴ酸(−L);マロン酸;マンデル酸(DL);メタンスルホン酸;ナフタレン−1,5−ジスルホン酸;ナフタレン−2−スルホン酸;ニコチン酸;硝酸;オレイン酸;シュウ酸;パルミチン酸;パモ酸;リン酸;プロピオン酸;ピログルタミン酸(−L);サリチル酸;セバシン酸;ステアリン酸;コハク酸;硫酸;酒石酸(+L);チオシアン酸;トルエンスルホン酸(p)またはウンデシレン酸である。一部の実施形態では、酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸またはその組合せである。特定の実施形態では、酸は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸またはギ酸である。
本明細書で一般に定義されるように、塩基は、水溶液中で解離してOH−をもたらす化学物質である。特定の実施形態では、塩基は有機塩基である。特定の実施形態では、塩基は無機塩基である。特定の実施形態では、塩基はアルカリ塩基である。塩基の例には、これらに限定されないが、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化マンガン、水酸化アルミニウム、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、トロメタミン、N−メチルグルカミンまたはその組合せが含まれる。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
本明細書で使用されるような「緩衝剤(buffer)」という用語は、緩衝剤(buffering agent)か、または1つもしくは複数の緩衝剤を含む緩衝液を指す。本明細書で一般に定義されるように、緩衝剤は、別の酸または塩基を添加した後、溶液のpHを、選択された値の近傍に維持するのに使用される弱い酸または塩基である。緩衝剤の機能は、酸または塩基がその溶液に添加された場合に、pHの急激な変化を防止するためである。例示的な緩衝剤には、これらに限定されないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物(potassium mixture)、リン酸二カリウム、リン酸2水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、リン酸2水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびその混合物が含まれる。特定の実施形態では、緩衝剤は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩である。特定の実施形態では、緩衝剤は、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩またはマレイン酸塩である。特定の実施形態では、緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、コハク酸ナトリウムまたはコハク酸カリウムである。
本明細書で使用される、第1の液体は、溶媒または溶液であってよい。一部の実施形態では、第1の液体は単一の溶媒である。一部の実施形態では、第1の液体は、pH最適化剤および単一の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第1の液体は水を含む。一部の実施形態では、第1の液体は、水およびpH最適化剤を含む。一部の実施形態では、pH最適化剤は、本明細書で一般的に定義されるような酸である。一部の実施形態では、pH最適化剤はHClである。一部の実施形態では、第1の液体は、HClを含む水溶液である。一部の実施形態では、pH最適化剤は、本明細書で一般的に定義されるような塩基である。一部の実施形態では、pH最適化剤はアルカリ塩基である。
一部の実施形態では、第1の液体のpHは約0.1〜約6.9である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約0.5〜約5.0である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約1.0〜約5.0である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約2.0〜約5.0である。一実施形態では、第1の液体のpHは、約0.1〜約6.0である。一実施形態では、第1の液体のpHは、約0.1〜約5.0である。一実施形態では、第1の液体のpHは、約0.1〜約4.0である。一実施形態では、第1の液体のpHは、約0.1〜約3.0である。一実施形態では、第1の液体のpHは、約0.1〜約2.0である。一実施形態では、第1の液体のpHは、約0.1〜約1.0である。一実施形態では、第1の液体のpHは、約0.01〜約2.2であり、乾燥医薬はエピネフリンである。
一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約7.0〜約13.5である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約8.0〜約13.5である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約9.0〜約13.5である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約9.5〜約13.5である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約9.5〜約13.5であり、乾燥医薬はグルカゴンである。
本開示は、医療液剤の組成物、および短期間(例えば、数分間から数秒間)で固体形態の治療剤から医療液剤を調製するための方法をさらに提供する。本開示の態様は、医療調製物の2つまたはそれ超の構成成分を混合することにより、エネルギー(例えば、温度の変化の形で)を発生させ、そのエネルギーを使用して、被験体への投与に適した医薬の溶液を調製するのを助けることに関する。
本明細書で提供する方法は、固体形態の薬物が、液体と接触させても容易に溶解しない状況において有利である。そうした状況において、典型的な調製方法は、投与前に、薬物を溶解するかつ/または再構成するために、追加の時間およびエネルギー(例えば、数分間にわたる激しい振とう)を伴う。この振とうは、緊急の状況において即時の薬物送達を必要とする場合、不利である可能性がある。他の場合では、例えば、固体薬物のこの種の再構成が、注入に不適切な泡状物または他の形態をもたらす可能性がある場合、または、再構成の間に薬物が分解する場合、充填済みシリンジまたは自動注入器内で投与に適した溶液を作製するのは困難である可能性がある。本開示は、医療液剤の2つまたはそれ超の構成成分(例えば、1つの液体成分と別の液体成分または固体成分)を混合することにより発生するエネルギー(例えば、熱)を利用することによって、振とうの欠点を克服する。このエネルギー(例えば、熱)を再吸収させて、乾燥医薬の溶解を促進することができる。本明細書で説明する方法によって調製される医療液剤は、任意の経路で、または任意のデバイス、例えば、充填済みシリンジまたは自動注入器デバイス(例えば、EpiPen)によって投与することができる。
一態様では、本発明は、乾燥医薬から医療液剤を調製する方法であって、第1の液体を第2の液体と混合して混合物を形成させるステップを含む方法を提供する。2つの液体を混合するステップは熱を発生させて、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する。特定の実施形態では、本発明は、乾燥医薬から医療液剤を調製する方法であって、第1の液体、第2の液体および少なくとも別の液体を混合して混合物を形成させるステップを含む方法を提供する。少なくとも2つの液体を混合するステップは熱を発生させて、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する。
一部の実施形態では、その熱は、第1の液体と第2の液体を混合することによる発熱化学反応によって放出される。本明細書で使用される発熱反応は、光または熱の形態でエネルギーを放出する化学反応である。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜5000kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜3000kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜1000kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜500kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜300kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜100kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜50kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜30kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜20kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜10kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約1kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約5kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約10kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約20kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約30kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約40kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約50kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約1kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約5kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約10kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約20kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約30kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約40kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約50kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。治療剤の1モル当たりに放出されるエネルギーの量は、適切な比の熱発生試薬(例えば、第1および第2の溶液または液体および固体成分)と治療剤を提供することによって決定できることを理解すべきである。熱またはエネルギーは、本明細書で説明するような熱発生試薬(例えば、第1および第2の溶液または液体および固体成分)の混合により放出される。一部の実施形態では、その熱は、混合物中での乾燥医薬の溶解において再吸収される。
一部の実施形態では、乾燥医薬を、続いて、第1の液体および第2の液体によって形成された混合物に添加する。一部の実施形態では、乾燥医薬を、第1の液体を第2の液体と混合する前に第1の液体に添加する。
本明細書で使用される、乾燥医薬は、任意の固体形態のものであってよい。一部の実施形態では、乾燥医薬は粉末である。一部の実施形態では、その粉末形態の乾燥医薬を、液体医薬品を凍結乾燥することにより調製する。一部の実施形態では、粉末形態の乾燥医薬を、医療液剤を噴霧乾燥、真空乾燥するまたは化学的に沈殿させることにより調製する。一部の実施形態では、この乾燥医薬は非晶質である。別の態様では、この乾燥医薬は結晶性である。一部の実施形態では、乾燥医薬は、多孔質マトリクスを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、多孔質マトリクスのゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、粒子(例えば、約1nm〜約1000μmのサイズの)を伴う、粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約500μmの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約100μmの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約50μmの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約10μmの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約1μmの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約500nmの範囲の粒径を有する粉末のゆるい集合体を形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、粒子(例えば、約1nm〜約1000μmのサイズの)を伴う多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約500μmの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約100μmの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約50μmの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約10μmの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約1μmの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約500nmの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、約1nm〜約100nmの範囲の粒径を有する多孔質マトリクスからなるケーキを形成することができる。
一部の実施形態では、乾燥医薬は、1つの治療剤を含む。一部の実施形態では、乾燥医薬は、2つまたはそれ超の治療剤を含む。一部の実施形態では、乾燥医薬は、1つの治療剤および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、乾燥医薬は、2つまたはそれ超の治療剤および薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書で使用される、治療剤は、体の構造または機能に影響を及ぼすことによって、疾患または病気の処置、防止、治癒または緩和のために使用される物質を指す。治療剤は、それらが所定の生理学的環境に置かれた後、生物学的に活性にまたはより活性になるプロドラッグを含む。治療剤の例には、これらに限定されないが、小分子薬物、ペプチド、タンパク質、抗体、糖、多糖、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、アプタマー、siRNA、核酸およびその組合せが含まれる。
一部の実施形態では、治療剤は、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生生物剤、抗炎症剤、抗がん剤、心臓血管疾患の処置のための薬剤、アレルギー反応の処置のための薬剤または除痛剤(pain−relieving agent)である。一部の実施形態では、治療剤はアレルギー反応の処置のための薬剤である。一部の実施形態では、この薬剤は、アナフィラキシーの処置のためである。一部の実施形態では、この薬剤は、エピネフリンである。
例示的な治療剤には、これらに限定されないが、抗炎症剤、解熱剤、抗けいれん剤または鎮痛剤、例えばインドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、コデイン、イブプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、セレクキシプ(selecxip)、バルデクキシプ(valdecxip)およびトラマドール(tolamadol)、抗リウマチ薬、例えばエトドラク、抗結核薬、例えばイソニアジド(isoniazide)および塩酸エタンブトール、心臓血管薬、例えば二硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモール、アムリノン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジン、メチルドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、リシノプリル、メトプロロール、ピロカルピンおよびタルセチン(talcetin)、抗精神病薬、例えば塩酸クロルプロマジン、塩酸アミトリプチリン、ネモナプリド、ハロペリドール、塩酸モペロン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド(chlorodiazepoxide)、アジナゾラム、アルプラゾラム、メチルフェニデート、ミルナシプラン(myrnasipran)、パロキセチン(peroxetin)、リスペリドンおよびバルプロ酸ナトリウム、制吐剤、例えばメトクロプラミド、塩酸ラモセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロンおよび塩酸アザセトロン(azacetron hydrochloride)、抗ヒスタミン剤、例えばマレイン酸クロルフェニラミンおよび塩酸ジフェンヒドラミン、ビタミン、例えば硝酸チアミン、酢酸トコフェロール、シコチアミン、リン酸ピリドキサール、コバマミド(cobarnamide)、アスコルチン酸(ascortic acid)およびニコチンアミド、抗痛風薬、例えばアロプリノール、コルヒチンおよびプロベネシド(probenecide)、抗パーキンソン病薬、例えばレボドパおよびセレギリン(selegrine)、鎮静剤および睡眠剤、例えばアモバルビタール、ブロムラリルウレア(bromuralyl urea)、ミダゾラムおよび抱水クロラール、抗新生物剤、例えばフルオロウラシル、カルモフール、塩酸アクラルビジン、シクロホスファミドおよびチオテパ(thiodepa)、抗アレルギー薬、例えばプソイドエフェドリンおよびテルフェナジン、うっ血除去剤、例えばフェニルプロパノールアミンおよびエフェドリン(ephedorine)、真性糖尿病薬、例えばアセトヘキサミド、インスリン、トルブタミド、デスモプレシンおよびグリピジド、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、ポリチアジドおよびトリアムテレン、気管支拡張剤、例えばアミノフィリン、フマル酸フォルモテロールおよびテオフィリン、鎮咳剤、例えばリン酸コデイン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン(dimorfan phosphate)およびデキストロメトルファン、抗不整脈剤、例えば硝酸キニジン(quinidine nitrate)、ジギトキシン、塩酸プロパフェノンおよびプロカインアミド、局所麻酔剤、例えばアミノ安息香酸エチル、リドカインおよび塩酸ジブカイン、抗けいれん剤、例えばフェニトイン(phenyloin)、エトスクシミドおよびプリミドン、合成グルココルチコイド、例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンおよびベタメタゾン、抗潰瘍剤、例えばファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルファート、スルピリド、テプレノン、プラウノトール、5−アミノサリチル酸、スルファサラジン、オメプラゾールおよびランソプラゾール、中枢神経系薬、例えばインデロキサジン、イデベノン、塩酸チアプリド(thiapride)、塩酸ビフェメラン(bifemelane hydrocide)およびホモパントテン酸カルシウム、抗高リポタンパク血症薬、例えばプラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチンおよびアトルバスタチン、抗生物質、例えば塩酸アンピシリン、フタリルスルファセタミド、セフォテタンおよびジョサマイシン、BPH治療剤、例えば塩酸タムスロシン、メシル酸ドキサゾシンおよび塩酸テラゾシン、子宮の運動に影響を及ぼす薬物、例えばブラニルカスト(branylcast)、ザフィルカスト、アルブテロール、アンブロキソール、ブデソニドおよびレプロテロール、プロスタグランジンI誘導体の末梢循環改善剤(peripheral circulation improver)、例えばベラプロストナトリウム、抗凝血剤、降圧剤(hypotensive)、心不全の処置のための薬剤、糖尿病の種々の合併症を処置するために使用される薬剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、高脂血症を処置するために使用される薬剤、早産防止薬等が含まれる。
特定の実施形態では、治療剤は、Agrylin(アナグレリドHCl)、Akten(塩酸リドカイン)、Apokyn(塩酸アポモルヒネ)、Arestin(塩酸ミノサイクリン)、Avandamet(マレイン酸ロシグリタゾンおよびメトホルミンHCl)、Avelox I.V.(塩酸モキシフロキサシン)、Cardizem(R)(注射用ジルチアゼムHCl)、Contrave(ナルトレキソンHClおよびブプロピオンHCl)、Gemzar(ゲムシタビンHCL)、Hycamtin(塩酸トポテカン)、Lamisil(塩酸テルビナフィン)、Metozolv ODT(塩酸メトクロプラミド)、Namenda(メマンチンHCl)、Paxil(塩酸パロキセチン)、Oxecta(オキシコドンHCl)、Quillivant XR(塩酸メチルフェニデート)、Redux(塩酸デクスフェンフルラミン)、Relpax(臭化水素酸エレトリプタン)、Reminyl(臭化水素酸ガランタミン)、Renagel(塩酸セベラマー)、Requip(塩酸ロピニロール)、Ritalin LA(メチルフェニデートHCl)、Savella(塩酸ミルナシプラン)、Strattera(アトモキセチンHCl)、Tasigna(ニロチニブ塩酸塩一水和物)、Tiazac(塩酸ジルチアゼム)、Valcyte(バルガンシクロビルHCl)、Valtrex(バラシクロビルHCl)、VERSED(ミダゾラムHCI)、ザナフレックス(Zanaflex)(塩酸チザニジン)、Zingo(リドカイン塩酸塩一水和物)、ジプラシドン(塩酸ジプラシドン)、Zoloft(セルトラリンHCl)、Zometa(ゾレドロン酸)、Zyrtec(セチリジンHCl)、グルカゴンまたはスマトリプタンからなる群より選択される。
薬学的に許容される賦形剤には、所望される特定の剤形に適している、あらゆる全ての希釈剤、分散物、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。薬学的組成物薬剤の処方および/または製造における全般的な考察は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第16版、E.W.Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa.、1980年)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版(Lippincott Williams & Wilkins、2005年)に見ることができる。
本明細書で使用される、第1の液体は溶媒または溶液であってよい。一部の実施形態では、第1の液体は、単一の溶媒である。一部の実施形態では、第1の液体は、溶質および単一の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第1の液体は、2つまたはそれ超の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第1の液体は、溶媒および共溶媒を含む。一部の実施形態では、第1の液体は水を含む。一部の実施形態では、第1の液体は水である。一部の実施形態では、第1の液体は水溶液である。一部の実施形態では、第1の液体は、非水性溶媒、例えば極性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、n−ブタノール、エタノール、イソプロパノールまたはn−プロパノール)または非極性溶媒(例えば、ヘキサンなどのアルカン炭化水素)を含む。一部の実施形態では、第1の液体は、水および共溶媒を含む。水と使用できる共溶媒の例は、PEG300、プロピレングリコール(propylene glyco)またはエタノールである。
一部の実施形態では、第1の液体は、非治療剤をさらに含むことができる。一部の実施形態では、第1の液体は、非治療剤を含む水溶液である。非治療剤は、少なくとも1つの治療剤の溶解性を改変するように作用する。一部の実施形態では、非治療剤は酸である。一部の実施形態では、非治療剤は、薬学的に許容される酸である。一部の実施形態では、非治療剤は、薬学的に許容される有機酸である。一部の実施形態では、非治療剤は、薬学的に許容される無機酸である。非治療剤のための酸の例には、これらに限定されないが、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、2,2−ジクロロ酢酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、2−オキソグルタル酸、4−アセトアミド安息香酸、4−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸またはウンデシレン酸が含まれる。一部の実施形態では、酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸またはその組合せである。
一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約0.1未満である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約0.1〜約6.9である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約0.5〜約5.0である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約1.0〜約5.0である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約2.0〜約5.0である。一部の実施形態では、第1の液体のpHは、約2.0〜約4.0である。
本明細書で使用される、第2の液体は溶媒または溶液であってよい。一部の実施形態では、第2の液体は単一の溶媒である。一部の実施形態では、第2の液体は、溶質および単一の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第2の液体は、2つまたはそれ超の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第2の液体は溶媒および共溶媒を含む。一部の実施形態では、第2の液体は水を含む。一部の実施形態では、第2の液体は水である。一部の実施形態では、第2の液体は水溶液である。一部の実施形態では、第2の液体は、非水性溶媒、例えば極性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、n−ブタノール、エタノール、イソプロパノールまたはn−プロパノール)または非極性溶媒(例えば、ヘキサンなどのアルカン炭化水素)を含む。一部の実施形態では、第2の液体は水および共溶媒を含む。水と使用できる共溶媒の例は、PEG300、プロピレングリコールまたはエタノールである。
一部の実施形態では、第2の液体は、非治療剤をさらに含む。一部の実施形態では、第2の液体は、非治療剤を含む水溶液である。一部の実施形態では、第2の液体中の非治療剤は、混合すると、第1の液体のpHを改変するように作用する。一部の実施形態では、第2の液体中の非治療剤は塩基である。一部の実施形態では、第2の液体中の非治療剤は薬学的に許容される塩基である。一部の実施形態では、非治療剤は、薬学的に許容される有機塩基である。一部の実施形態では、非治療剤は、薬学的に許容される無機塩基である。一部の実施形態では、塩基はアルカリ塩基である。第2の液体において使用できる塩基の例には、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化マンガン、水酸化アルミニウム、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、トロメタミン、N−メチルグルカミンまたはその組合せが含まれる。一部の実施形態では、塩基はLiOH、KOHまたはNaOHである。
一部の実施形態では、第2の液体のpHは、約7.0〜約14.0である。一部の実施形態では、第2の液体のpHは、約7.0〜約12.0である。一部の実施形態では、第2の液体のpHは、約7.0〜約10.0である。一部の実施形態では、第2の液体のpHは、約8.0〜約10.0である。
一部の実施形態では、第1の液体は塩酸を含む水溶液であり、第2の液体はNaOHを含む水溶液である。一部の実施形態では、第1の液体は塩酸および乾燥医薬を含む水溶液であり、第2の液体はNaOHを含む水溶液である。
医薬品投与の際、乾燥医薬は、しばしば、ヒトまたは非ヒト患者に送達される前に、溶解および/または再水化して液体形態とされる。一部の実施形態では、乾燥医薬を、続いて、第1の液体および第2の液体によって形成された混合物に添加する。一部の実施形態では、乾燥医薬を、第2の液体と混合する前に第1の液体に添加する。一部の実施形態では、乾燥医薬を、第1の液体と混合する前に第2の液体に添加する。一部の実施形態では、第1の液体は、乾燥医薬を含む溶液である。一部の実施形態では、第1の液体は、乾燥医薬を含む水溶液である。一部の実施形態では、第1の液体は、乾燥医薬および酸(例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、酒石酸またはその組合せ)を含む水溶液である。一部の実施形態では、第1の液体は、乾燥医薬、溶媒および共溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、第1の液体は、乾燥医薬、非治療剤、溶媒および共溶媒を含む溶液である。
本発明は、医療液剤のいくつかの構成成分を混合することにより発生する熱を利用することによって、振とうの欠点を克服する。一部の実施形態では、熱は、第1の液体と第2の液体を混合することにより放出される。一部の実施形態では、熱は、第1の液体と第2の液体の間の発熱反応により放出される。発熱反応は、溶液の温度の変化を引き起こすことが可能であり得る。一部の実施形態では、発熱反応は、混合前の溶液の温度に対して、その溶液の温度を、約1℃、約1℃〜約2℃、約2℃、約2℃〜約3℃、約3℃、約3℃〜約4℃、約4℃、約4℃〜約5℃、約5℃、約5℃〜約10℃、約10℃、約10℃または10℃超上昇させる。
一部の実施形態では、熱は、塩基を含む第2の液体と共に酸を含む第1の液体から放出される。一部の実施形態では、熱は、強酸を含む第1の液体を、強塩基を含む第2の液体と混合することによって放出される。一部の実施形態では、熱は、強酸を含む第1の液体を、弱塩基を含む第2の液体と混合することによって放出される。一部の実施形態では、熱は、弱酸を含む第1の液体を、強塩基を含む第2の液体と混合することによって放出される。一部の実施形態では、これは、弱酸を含む第1の液体を、弱塩基を含む第2の液体と混合することによって達成されることになる。一部の実施形態では、これは、酸を含む第1の液体を、緩衝剤を含む第2の液体と混合することによって達成されることになる。一部の実施形態では、これは、緩衝剤を含む第1の液体を、塩基を含む第2の液体と混合することによって達成されることになる。
一部の実施形態では、提供される方法は、HCl水溶液を含む第1の液体をNaOH水溶液を含む第2の液体と混合して、エピネフリン遊離塩基の溶解性を促進する。エピネフリン遊離塩基は、水にそれほど可溶性ではない。エピネフリンの溶解度は、酸性環境において増大する。一部の実施形態では、エピネフリン遊離塩基は、HClを含む水溶液に溶解する。エピネフリン遊離塩基は、その溶液のpH値を調整すると、プロトン化して完全に溶解させることができる。
一部の実施形態では、エピネフリンおよびHClを含む第1の液体へのNaOHを含む第2の液体の添加は、エピネフリンの溶解度をさらに増大させることができる。特定の実施形態では、エピネフリンおよびHClを含む第1の液体へのNaOHを含む第2の液体の添加は、温度を上昇させることによって、エピネフリンの溶解度をさらに増大させることができ、したがって、HClだけを添加することによって通常達成されるpHより高いpHで、エピネフリンの溶解度を増大させることができる。
治療剤および/または薬学的に許容される賦形剤の相対量は、処置される被験体の正体、サイズおよび/または状態に応じて、さらには、医療液剤が投与される経路に応じて変わることになる。一例として、医療液剤は、0.1%〜100%(w/w)の1つまたは複数の治療剤を含むことができる。
本明細書で提供する医療液剤は、緩衝剤を含むことができる。一部の実施形態では、緩衝剤は第1の液体中にある。一部の実施形態では、緩衝剤は第2の液体中にある。一部の実施形態では、緩衝剤を、第1の液体が第2の液体と混合された後に添加する。例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸二カリウム、リン酸2水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、リン酸2水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびその混合物が含まれる。
提供される医療液剤を、皮内、筋肉内、鼻腔内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所または膣投与により送達することができる。特定の実施形態では、提供される医療液剤を皮内または筋肉内で投与する。本明細書で説明する皮内または筋肉内医療液剤を送達するのに適したデバイスには、米国特許第4,886,499号、同第5,190,521号、同第5,328,483号、同第5,527,288号、同第4,270,537号、同第5,015,235号、同第5,141,496号および同第5,417,662号に記載されているものなどの従来のシリンジまたは短いニードルデバイスが含まれる。
一部の実施形態では、医療液剤中の治療剤の量は、所望の生物学的応答を引き出す、すなわちその状態を処置するのに十分な有効量である。一部の実施形態では、医療液剤中の治療剤の量は、状態の処置において治療利益をもたらす、あるいは、その状態に関連する1つまたは複数の症状を遅延させるまたは最小にするのに十分な治療有効量である。「治療有効量」という用語は、治療全体を改善する、その状態の症状または原因を低減させるまたはそれを回避する、あるいは別の治療剤の治療有効性を増進させる量を包含することができる。一部の実施形態では、有効量は、状態、またはその状態に関連する1つもしくは複数の症状を防止する、あるいはその再発を防止するのに十分な予防的に有効な量である。
本明細書で使用される、治療剤の有効量は、例えば、被験体の種、年齢および全身状態、副作用または障害の重症度、具体的な化合物の正体、投与の方式などに応じて、被験体ごとに変わることになる。所望の投薬量を、1日3回、1日2回、1日1回、2日に1回、3日に1回、週1回、2週間に1回、3週間に1回または4週間に1回送達することができる。特定の実施形態では、所望の投薬量を、複数回投与(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14回またはそれ超の回数の投与)を用いて送達することができる。
特定の実施形態では、70kg成人に1日に1回または複数回投与するための化合物の有効量は、単位剤形当たり、約0.0001mg〜約3000mg、約0.0001mg〜約2000mg、約0.0001mg〜約1000mg、約0.001mg〜約1000mg、約0.01mg〜約1000mg、約0.1mg〜約1000mg、約1mg〜約1000mg、約1mg〜約100mg、約10mg〜約1000mgまたは約100mg〜約1000mgの化合物を含むことができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日に1回または複数回、1日当たり被験体の体重に対して約0.001mg/kg〜約100mg/kg、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、好ましくは約0.1mg/kg〜約40mg/kg、好ましくは約0.5mg/kg〜約30mg/kg、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、より好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kg送達するのに十分な投薬量レベルであってよい。
本明細書で説明するような用量範囲は、成人へ提供される薬学的組成物の投与の指針をもたらすものであることを理解されよう。例えば、子供または青年に投与する量は、担当医師(medical practitioner)または当業者が決定することができ、それは、成人に投与される量より少ないかまたはそれと同じであってよい。
特定の実施形態では、乾燥医薬、第1の液体および第2の液体を含む医療用キットであって、その第1の液体と第2の液体との混合が熱を発生させて、混合物中での乾燥医薬の溶解性を促進する、医療用キットを本明細書で提供する。一部の実施形態では、提供されるキットは、任意選択で、治療剤の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含む第2の容器をさらに含むことができる。一部の実施形態では、第1の液体、第2の液体および乾燥医薬を合わせて1つの単位剤形を形成させる。
本発明は、固体成分を液体と混合して溶液を生成するステップを含む、乾燥医薬から医療液剤を調製する方法を提供する。固体成分と液体を混合するステップは熱を発生させて、溶液中での乾燥医薬の溶解性を促進する。
一部の実施形態では、熱は、固体成分と液体を混合するステップによる発熱化学反応によって放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜5000kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜3000kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜1000kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜500kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜300kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜100kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜50kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜30kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜20kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、熱は、治療剤の1モル当たり約0kcal〜10kcalの範囲で放出される。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約1kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約5kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約10kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約20kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約30kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約40kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約50kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約1kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約5kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約10kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約20kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約30kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約40kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。一部の実施形態では、放出される熱は、治療剤の1モル当たり少なくとも約50kcalであり、治療剤の1モル当たり多くて約100kcalである。治療剤の1モル当たりに放出されるエネルギーの量は、適切な比の熱発生試薬(例えば、第1および第2の溶液または液体および固体成分)と治療剤を提供することによって決定できることを理解すべきである。熱またはエネルギーは、本明細書で説明するような熱発生試薬(例えば、第1および第2の溶液または液体および固体成分)の混合により放出される。一部の実施形態では、その熱は、混合物中での乾燥医薬の溶解において再吸収される。
一部の実施形態では、固体成分は、本明細書で定義したような乾燥医薬を含む。一部の実施形態では、固体成分は、本明細書で定義したような乾燥医薬とは別個である。
一部の実施形態では、その液体は1つの溶媒である。一部の実施形態では、液体は、2つまたはそれ超の溶媒を含む溶液である。一部の実施形態では、液体は、本明細書で説明するような治療剤を含む。一部の実施形態では、液体は、本明細書で説明するような非治療剤を含む。一部の実施形態では、液体は、本明細書で定義したような塩基を含む。一部の実施形態では、液体は、本明細書で説明するような酸を含む。一部の実施形態では、液体は、非治療剤を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、塩基を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、酸を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、共溶媒(本明細書で定義したような)および治療剤を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、共溶媒(本明細書で定義したような)および非治療剤を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、共溶媒(本明細書で定義したような)および塩基を含む水溶液である。一部の実施形態では、液体は、共溶媒(本明細書で定義したような)および酸を含む水溶液である。
一部の実施形態では、熱は、固体成分を液体と混合することによって放出される。一部の実施形態では、熱は、固体成分と液体を混合する発熱反応によって放出される。一部の実施形態では、発熱反応は、酸と塩基の組合せを含む中和反応を含む。例えば、塩酸を含む液体と水酸化ナトリウムを含む固体成分の混合。
一部の実施形態では、乾燥医薬を添加する前に、その固体成分を液体と混合する。一部の実施形態では、乾燥医薬を、液体と混合する前に固体成分に添加する。
提供される方法は、伝統的なシリンジ、自動注入器(例えば、EpiPen)、ポンプまたは注入システムなどの構成に適用できることを理解されたい。提供される方法は、バイアルを用いて手動で実施することもできる。この構成は、乾燥医薬の溶解性を促進するための混合において発生する熱を封じ込めるように、絶縁体を有し得ることを理解されたい。
一部の実施形態では、本発明の方法は注入器デバイスで送達できる医療液剤を調製する。一部の実施形態では、混合するステップを、注入前に自動注入器中で実施する。一部の実施形態では、混合するステップを、注入前に充填済みシリンジ中で実施する。一部の実施形態では、注入器デバイスは液体リザーバーも含み、注入直前に、その薬物を可溶化および/または再水化および/または溶解させるために、この液体リザーバーにアクセスして流体を乾燥医薬に送達することができる。一部の実施形態では、注入器は、その注入器が作動されたら、乾燥医薬を流体と自動的に混合する自動注入器である。
本明細書で説明する本発明をより完全に理解できるように、本発明の方法を実行するための例示的な自動注入器デバイスを図1〜11に示す。これらの例示的なデバイスは、例示のために過ぎず、本発明を限定すると解釈されるものでは全くないことを理解すべきである。
本発明の方法は、例えば、チャネル、管路またはチャンバーの形態(図4参照)の単一の混合区画を有するデバイスにおいて使用することができる。その単一混合区画は、第1の液体、第2の液体を乾燥医薬と混合して溶液を作製する役割を果たす。単一混合区画は、液体を乾燥医薬と混合して溶液を作製する役割を果たすこともできる。本発明の方法は、複数の混合区画、例えば、2つの混合区画または3つの混合区画を有するデバイスにおいて実施することもできる。
例示的な注入システム20(図4)は、乾燥医薬を保持するためのシリンジ40および混合物(mixture)22を有する。シリンジ40は、容積44を画定する円筒状の管42を有する。シリンジ40の円筒状管42は、出口ポート48の方へ向かって先細になっている。シリンジ40は、液体成分26を出口ポート48から強制的に出すための、押し下げハンドル52、シャフト54、およびピストン56を備えたプランジャー50を有する。注入器30は、混合器22から離れていてよいが、混合器22の一部としてのニードル60として示されている。注入器30は、混合して合わせた医薬28の送達のためのノズルまたは管状材料であってもよい。
別の例示的な注入システム(図4)は、入口68および出口70を備えた内部流チャンバー66を画定するハウジング64を備えた混合器22を有する。マイクロチャネル124などの単一のチャネルを備えた混合器22が示されている。混合デバイス22のマイクロチャネル124は、入口68と出口70の間の流体経路を画定する蛇行状チャネルである。流体は、出口70ならびに入口68を出入りすることができる。蛇行状チャネル124は2つの機能を有する:第1の機能は、チャネルが折り返すことができるように流体の流れ方向を曲げることによってチャネル構造の小型化を可能にし、それによって、より長いチャネルが、より小さい領域をより効率的に利用することになる。第2の機能は、チャネル中に屈曲部またはエルボーがあるたびに自然な流れは乱されるようになり、チャネルの断面に左右される混合がもたらされることである。特定の実施形態では、液体は、混合器22に押し込まれてニードル60を出る。
例示的な二重チャンバーデバイスを図5Aおよび図5Bに示す。二重チャンバーデバイスの1つの実施形態では、第1の液体および第2の液体を、乾燥医薬と同時にまたは逐次的に混合して、医療液剤を作製することができる。二重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第1の液体を乾燥医薬と混合し、次いで第2の液体を添加する。二重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第2の液体を乾燥医薬と混合し、次いで第1の液体を添加する。二重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第1の液体と第2の液体を、乾燥医薬とは独立に混合する。一部の実施形態では、混合された液体を、乾燥医薬を含むチャンバーに移すことができ、一部の実施形態では、乾燥医薬を、混合された液体を含むチャンバーに添加することができる。なぜなら、本開示の態様が、この点に関しては限定されないからである。
例示的な注入システム(図5Aおよび図5B)1500は、乾燥医薬と混合する前に一緒に混合される第1の液体1508aと第2の液体1508bを含む一対のウェット成分容器1516aおよび1516bを有する。システム1500のシリンジは、それぞれの液体成分容積でプランジャー1506をそれぞれ駆動する、一対のシャフト1504を備えたプランジャー1502を有する。それぞれの液体成分1508aおよび1508bが押されてそれらのそれぞれの弁1510aおよび1510bを通ると、2つの液体成分はウェット混合容積1512中で混合され、そこで液体混合物が形成される。プランジャー1502が押し続ける場合、合わさった混合物は、乾燥医薬を含む混合器1520の流体チャネル1530を通過する。合わさった液体混合物中に乾燥医薬を含む、合わさった医薬は、ニードル1540を流れて通過する。
例示的な三重チャンバーデバイスを図6に示す。三重チャンバーデバイスの1つの実施形態では、第1の液体、第2の液体および第3の液体を、乾燥医薬と、同時にまたは逐次的に混合して医療液剤を生成することができる。三重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第1の液体を乾燥医薬と混合し、次いで、第2の液体および第3の液体を添加する。三重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第2の液体を乾燥医薬と混合し、次いで、第1の液体および第3の液体を添加する。三重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第1の液体と第2の液体を混合し、次いで、乾燥医薬を添加し、続いて第3の液体を添加する。三重チャンバーデバイスの別の実施形態では、第1の液体、第2の液体および第3の液体を混合し、次いで、乾燥医薬を添加する。
例示的な注入システム300(図6)は、第3の液体312を保持するための容器310を備えた混合器302を有する。このシステム300は、乾燥医薬24と混合する前に一緒に混合されている第1の液体332および第2の液体334を含む、一対の液体成分容器322および324を有するシリンジ320を有する。システム300のシリンジ320は、それぞれの液体容積でプランジャー362および364をそれぞれ駆動する一対のシャフト352および354を備えたプランジャー350を有する。それぞれの液体332および334が押されてそれらのそれぞれの弁336および338を通ると、液体成分はウェット混合容積340中で混合し、そこで合わさった液体混合物が形成される。プランジャー350が押し続けると、合わさった液体混合物は、乾燥医薬24を含む混合器302の流体チャネル124を流れて通過する。乾燥医薬24と混合する合わさった液体混合物は、発熱特性を有することができる。この発熱特性は、乾燥医薬24との改善された混合をもたらすことができる。
例示的な薬物混合システム700(図7)は、複数の管路またはチャネルおよびシールを有することができる。混合器122は、入口孔隙(inlet void)126の方へ開口している入口68を有する。複数のチャネル124は、入口孔隙126で始まり、出口70の出口孔隙128で終わる。チャネル124のそれぞれは、種々の半径および乱れ誘発特性を備えた遠回り経路130を有する。各チャネル124は、液体26の流れが乾燥医薬と完全に混合されるように、断面積、およびチャネル124の壁の特性にばらつきがあってもよい。
本発明の方法を、熱が外部から提供されるデバイスで実施できることを理解されたい。一部の実施形態では、本発明の方法を実施するために、熱を、外部加熱システムから混合デバイスに提供する。一部の実施形態では、本発明の方法を実施するために、熱を、外部照射システムから混合デバイスに提供する。一部の実施形態では、本発明の方法を実施するために、熱を、外部圧力システムから混合デバイスに提供する。一部の実施形態では、本発明の方法を実施するために、こすること(rubbing)などの物理的手段により、熱を混合デバイスに提供する。
一部の実施形態では、乾燥医薬を第1の液体および/または第2の液体と直接接触させることによって、熱を、乾燥医薬を溶解させるために提供する。一部の実施形態では、乾燥医薬を液体および固体成分と直接接触させることによって、熱を、乾燥医薬を溶解させるために提供する。一部の実施形態では、第1の液体と第2の液体の間または液体と固体成分の間の発熱反応によって、熱を提供する。しかし、一部の実施形態では、乾燥医薬と、乾燥医薬と混合される1つまたは複数の液体および/または固体成分の間の発熱反応によって(例えば、それに加えて、またはその代わりに)熱を発生させることができることを理解すべきである。
一部の実施形態では、熱を、乾燥医薬を溶解するために、熱交換器(例えば、乾燥医薬を含む混合物以外の供給源から)によって提供する。特定の実施形態では、熱交換器はマイクロ流体スケールの熱交換器である。一部の実施形態では、熱交換器は、第1の液体と第2の液体との混合による熱を、乾燥医薬へ移動させる。一部の実施形態では、熱交換器は、液体と固体成分の混合による熱を、乾燥医薬へ移動させる。特定の実施形態では、熱発生成分(例えば、第1の液体および第2の液体、または液体および固体成分)を別個の容器中に貯蔵し、医薬の流れとは別個のチャネル中で混合する。特定の実施形態では、熱発生反応を、熱交換器の閉ループシステム内に封じ込める(図8〜11を参照)。一部の実施形態では、熱交換は、注入前に液体貯蔵バイアルを加熱することによって、またはマイクロ流体熱交換器により混合チャネルを加熱することによって達成される。マイクロ流体熱交換は、熱移動速度を増大させることができる。一部の実施形態では、熱交換器の閉ループシステムは、医薬注入プロセスを推し進めるために使用できるガス、または熱を含むガス(heat contained gas)(空気など)を発生させることもできる。一部の実施形態では、熱を発生させる発熱反応が開始された場合、この反応による副生成物は、図5〜図8に示す反応物プランジャーの背面への圧力を増大させるガス種であり得る。このガス状の副生成物は、次に、医薬プランジャーに対して注入力を提供するので、加熱が起き、医薬の適切な混合が可能となるまで注入が行われないことを保証する。
一部の実施形態では、看護師および/または医師は2つのバイアルをとることになる:1つは乾燥医薬のバイアル、1つは溶媒、例えば、注入用の滅菌水を含むバイアルである。次いで、看護師および/または医師は、シリンジを使用して滅菌水を抜き取り、続いてこの水を、乾燥医薬のバイアル中に分注する。次いで、看護師および/または医師は、その水と乾燥医薬を含むバイアルを、医薬がすべて溶液になるまで撹拌する。次いで、看護師および/または医師は、混合されかつ/または溶解した液体用量の医薬をシリンジ中に抜き取り、次いでその医療液剤を患者に注入する。一部の実施形態では、この注入を、経口で医薬品を与える前に実施する。一部の実施形態では、注入を、I/Vにより医薬品を与える前に実施する。一部の実施形態では、注入を、送達前に化合物を再構成することが必要になる局所送達機構、および/またはヒトおよび/または非ヒトへ薬物を導入する他の任意の方法を使用して、医薬品を与える前に皮膚を介して実施する。
一部の実施形態では、乾燥医薬を、薬物溶液の乾燥によって、例えば、真空乾燥、フリーズドライ、凍結乾燥または適切な任意の乾燥技術によって調製する。一部の実施形態では、乾燥薬物を、乾燥粉末として自動注入器内に入れる。一部の実施形態では、乾燥医薬は、効率的で迅速な再構成を可能にする適切な任意の粒径を有することができる。一部の実施形態では、乾燥医薬の粒径は、限定された容積内で薬物溶液を乾燥することによって制御することができる。例えば、一部の実施形態では、薬物溶液を、デバイス、例えば、自動注入器の限定領域中で乾燥する。結果として、乾燥された薬物組成物の粒径は、マイクロ流体チャネルの直径のオーダー(例えば、直径で約1ミクロン〜約500ミクロン)のものであってよい。
一部の実施形態では、医療液剤を、ヒト被験体に投与する。一部の実施形態では、医療液剤を、非ヒト被験体に投与する。
一部の実施形態では、本明細書で説明する任意の注入システムまたはデバイスの1つまたは複数のコンポーネントは、適切な任意の材料、例えば、被験体(例えば、ヒト被験体)への医薬の送達に許容される材料から製造することができることを理解すべきである。例えば、1つまたは複数のコンポーネント(例えば、チャンバー、バイアル、プランジャー、容器、チャネル、管等)は、ガラスおよび/または生体適合性のプラスチックまたはポリマーおよび/または金属、および/または任意の他の許容される材料、およびまたは規制機関(FDAなど)または承認されている機関によって受け入れられている他の材料でできていてよい。一部の実施形態では、本明細書で説明する任意の注入システムまたはデバイスの1つまたは複数のコンポーネントは、被験体(例えば、ヒト被験体)に送達するために、治療的に許容される容積の医薬を調製および/または注入するのに適したサイズのものであることも理解すべきである。例えば、1つまたは複数のコンポーネント(例えば、チャンバー、バイアル、プランジャー、容器、チャネル、管等)は、0.01ml〜2mlの溶液、例えば0.5ml〜1mlの溶液、0.1ml〜0.4mlの溶液、または約0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4mlもしくは0.5mlの溶液を含める、かつ/または調製する(例えば、混合する)、かつ/または送達する(例えば、被験体、例えばヒト被験体へ)のに適したサイズのものであってよい。
一部の実施形態では、本明細書で説明しかつ/または本明細書で例示する乾燥組成物は、以下の、−30℃未満、または−30℃〜−25℃、または−25℃未満、または−25℃〜−20℃、または−20℃未満、または−20℃〜−15℃、または−15℃未満、または−15℃〜−10℃、または−10℃未満、または−10℃〜−5℃、または−5℃未満、または−5℃〜0℃、または0℃未満、または0℃〜5℃、または5℃未満、または5℃〜10℃、または10℃未満、または10℃〜15℃、または15℃未満、または15℃〜20℃、または20℃未満、または20℃〜25℃、または25℃超、または25℃〜30℃、または30℃超、または30℃〜35℃、または35℃超、または35℃〜40℃、または40℃超、または40℃〜45℃、または45℃超、または45℃〜50℃、または50℃超、または50℃〜55℃、または55℃超、または55℃〜60℃または60℃超の温度曝露に、最大で1年間、2年間、3年間、5年間、7年間、最大で10年間または10年間を超えて供された場合、90%超の効力、95%超の効力、90%〜100%の効力または90%〜115%の効力を保持する。
一部の実施形態では、L−エピネフリン粉末を注入器デバイス中に溶解させた後、得られる溶液は、その乾燥L−エピネフリンが、以前に、−30℃未満、または−30℃〜−25℃、または−25℃未満、または−25℃〜−20℃、または−20℃未満、または−20℃〜−15℃、または−15℃未満、または−15℃〜−10℃、または−10℃未満、または−10℃〜−5℃、または−5℃未満、または−5℃〜0℃、または0℃未満、または0℃〜5℃、または5℃未満、または5℃〜10℃、または10℃未満、または10℃〜15℃、または15℃未満、または15℃〜20℃、または20℃未満、または20℃〜25℃、または25℃超、または25℃〜30℃、または30℃超、または30℃〜35℃、または35℃超、または35℃〜40℃、または40℃超、または40℃〜45℃、または45℃超、または45℃〜50℃、または50℃超、または50℃〜55℃、または55℃超、または55℃〜60℃または60℃超の温度曝露に、最大で1年間、2年間、3年間、5年間、7年間、最大で10年間または10年間を超えて供された場合でも、90%超の効力、95%超の効力、90%〜100%の効力または90%〜115%の効力を保持する。
一部の実施形態では、本明細書で説明するまたは実施例において例示する乾燥組成物は、−30℃未満、または−30℃〜−25℃、または−25℃未満、または−25℃〜−20℃、または−20℃未満、または−20℃〜−15℃、または−15℃未満、または−15℃〜−10℃、または−10℃未満、または−10℃〜−5℃、または−5℃未満、または−5℃〜0℃、または0℃未満、または0℃〜5℃、または5℃未満、または5℃〜10℃、または10℃未満、または10℃〜15℃、または15℃未満、または15℃〜20℃、または20℃未満、または20℃〜25℃、または25℃超、または25℃〜30℃、または30℃超、または30℃〜35℃、または35℃超、または35℃〜40℃、または40℃超、または40℃〜45℃、または45℃超、または45℃〜50℃、または50℃超、または50℃〜55℃、または55℃超、または55℃〜60℃または60℃超の温度曝露に、最大で1年間、最大で2年間、最大で3年間、最大で5年間、最大で7年間、最大で10年間または10年間を超えて供された場合、60%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、95%〜100%L−エピネフリンのキラル純度を保持する。
一部の実施形態では、L−エピネフリン粉末を注入器デバイス中に溶解させた後、得られる溶液は、その乾燥L−エピネフリンが、以前に、−30℃未満、または−30℃〜−25℃、または−25℃未満、または−25℃〜−20℃、または−20℃未満、または−20℃〜−15℃、または−15℃未満、または−15℃〜−10℃、または−10℃未満、または−10℃〜−5℃、または−5℃未満、または−5℃〜0℃、または0℃未満、または0℃〜5℃、または5℃未満、または5℃〜10℃、または10℃未満、または10℃〜15℃、または15℃未満、または15℃〜20℃、または20℃未満、または20℃〜25℃、または25℃超、または25℃〜30℃、または30℃超、または30℃〜35℃、または35℃超、または35℃〜40℃、または40℃超、または40℃〜45℃、または45℃超、または45℃〜50℃、または50℃超、または50℃〜55℃、または55℃超、または55℃〜60℃または60℃超の温度曝露に、最大で1年間、最大で2年間、最大で3年間、最大で5年間、最大で7年間、最大で10年間または10年間を超えて供された場合でも、60%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、95%〜100%のキラル純度を保持する。
均等物および範囲
均等物および範囲
特許請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、それとは反対に指定されていないか、あるいは文脈から明らかでない限り、1つまたは複数を意味することができる。ある群の1つまたは複数のメンバーの間に「または(or)」を含む特許請求の範囲または説明は、それとは反対に指定されているか、あるいは文脈から明らかであるのでない限り、その群メンバーの1つ、1つ超またはすべてが、所与の産物またはプロセス中に存在する、その中で使用されているあるいはそれに関連している場合に満たされているものと考える。本開示は、その群の正確に1つのメンバーが所与の産物またはプロセス中に存在する、その中で使用されているあるいはそれに関連している実施形態を含む。本開示は、その群メンバーの1つ超またはすべてが所与の産物またはプロセス中に存在する、その中で使用されているあるいはそれに関連している実施形態を含む。
さらに、本開示は、挙げられている請求項の1つまたは複数から、1つまたは複数の限定、要素、節(clause)および記述用語が別の請求項に導入されているすべての変更形態、組合せ形態および置換形態を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項において見出される1つまたは複数の限定を含むように改変することができる。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群形式で提示されている場合、その要素の各下位群も開示されており、その群から任意の要素を取り出すことができる。一般に、開示、または開示の態様が、特定の要素および/または特徴を含むものとして参照されている場合、その開示、または開示の態様の特定の実施形態は、そうした要素および/または特徴からなる、またはから本質的になることを理解すべきである。簡潔にするために、それらの実施形態は、本明細書においてこの通りの言葉で(in haec verba)具体的に示されてはいない。「含むこと(comprising)」および「含むこと(containing)」という用語は、開放されていることを意図するものであり、追加的な要素またはステップの包含を許容することも留意されたい。範囲が与えられている場合、末端は包含される。さらに、別段の指定がないか、あるいは、文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表されている値は、その文脈による別段の明らかな指定のない限り、その範囲の下限の単位の10分の1まで、開示の異なる実施形態における記述範囲内の特定の任意の値または下位範囲を想定することができる。
本出願は、様々な交付済み特許、公開特許出願、学術論文および他の刊行物を参照するが、そのすべてを参照により本明細書に組み込む。組み込まれている参照のいずれかと本明細書との間に不一致がある場合、本明細書が優先されるものとする。さらに、従来技術に含まれる本開示の特定の任意の実施形態は、請求項の任意の1つまたは複数から明らかに排除することができる。そうした実施形態は当業者に公知であると見なされるので、本明細書でその排除が明らかに示されていなくても、それらを排除することができる。従来技術の存在に関係していてもいなくても、本開示の特定の任意の実施形態を、いかなる理由があるにせよ、任意の請求項から排除することができる。
当業者は、慣行的なものに過ぎない実験を用いて、本明細書で説明する特定の実施形態の多くの均等物を理解するか、またはそれを確認することができよう。本明細書で説明する本実施形態の範囲は、上記説明に限定されるものではなく、むしろ、それは、添付の特許請求の範囲に示される通りのものである。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義するような本開示の趣旨または範囲を逸脱することなく、本説明に、種々の変更および改変を加えることができることを理解されよう。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361917925P | 2013-12-18 | 2013-12-18 | |
US61/917,925 | 2013-12-18 | ||
US201462016260P | 2014-06-24 | 2014-06-24 | |
US62/016,260 | 2014-06-24 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016560859A Division JP2017503017A (ja) | 2013-12-18 | 2014-12-18 | 薬物混合および送達システムならびに方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019065043A true JP2019065043A (ja) | 2019-04-25 |
Family
ID=53403885
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016560859A Pending JP2017503017A (ja) | 2013-12-18 | 2014-12-18 | 薬物混合および送達システムならびに方法 |
JP2019012299A Pending JP2019065043A (ja) | 2013-12-18 | 2019-01-28 | 薬物混合および送達システムならびに方法 |
JP2021008755A Withdrawn JP2021063134A (ja) | 2013-12-18 | 2021-01-22 | 薬物混合および送達システムならびに方法 |
JP2023024163A Pending JP2023057163A (ja) | 2013-12-18 | 2023-02-20 | 薬物混合および送達システムならびに方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016560859A Pending JP2017503017A (ja) | 2013-12-18 | 2014-12-18 | 薬物混合および送達システムならびに方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021008755A Withdrawn JP2021063134A (ja) | 2013-12-18 | 2021-01-22 | 薬物混合および送達システムならびに方法 |
JP2023024163A Pending JP2023057163A (ja) | 2013-12-18 | 2023-02-20 | 薬物混合および送達システムならびに方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150231334A1 (ja) |
EP (1) | EP3082419A4 (ja) |
JP (4) | JP2017503017A (ja) |
CN (2) | CN113230486A (ja) |
AU (3) | AU2014364433A1 (ja) |
CA (1) | CA2934538C (ja) |
WO (1) | WO2015095624A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11771841B2 (en) | 2020-12-23 | 2023-10-03 | Tolmar International Limited | Systems and methods for mixing syringe valve assemblies |
USD1029245S1 (en) | 2022-06-22 | 2024-05-28 | Tolmar International Limited | Syringe connector |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9517307B2 (en) | 2014-07-18 | 2016-12-13 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering opioid antagonists including formulations for naloxone |
AU2015364280A1 (en) * | 2014-12-18 | 2017-07-06 | Windgap Medical, Inc. | Method and compositions for dissolving or solubilizing therapeutic agents |
WO2016154427A2 (en) | 2015-03-24 | 2016-09-29 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering a lyophilized medicament |
EP3397321B1 (en) * | 2015-12-30 | 2022-10-05 | Ascendis Pharma A/S | Auto injector with temperature control |
WO2017114906A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Ascendis Pharma A/S | Auto injector with cartridge locking system |
NZ742538A (en) | 2015-12-30 | 2023-06-30 | Ascendis Pharma As | Auto injector with adaptable air-shot mechanism |
US11179524B2 (en) | 2015-12-30 | 2021-11-23 | Ascendis Pharma A/S | Auto injector with detection of used cartridge and associated method |
US11406760B2 (en) | 2015-12-30 | 2022-08-09 | Ascendis Pharma A/S | Auto injector with charger safety |
US10420955B2 (en) * | 2016-01-18 | 2019-09-24 | Nikolai Tankovich | Attachable tip for laser hand piece |
FR3047903B1 (fr) * | 2016-02-18 | 2018-03-23 | Crossject | Dispositif d’injection sans aiguille a membrane cintree |
KR20230056801A (ko) | 2017-05-23 | 2023-04-27 | 아센디스 파마 에이에스 | 가변 플런저 힘을 갖는 자동 인젝터 |
MX2019013977A (es) | 2017-06-29 | 2020-08-03 | Ascendis Pharma As | Inyector automatico con soporte de manejo de reconstitucion. |
JP7138702B2 (ja) | 2017-09-22 | 2022-09-16 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | カテーテルロック溶液としての使用のための4%クエン酸三ナトリウム溶液 |
EP3737381A4 (en) | 2018-01-10 | 2021-11-10 | Eye Co Pty Ltd | MEDICAL DEVICE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF AN EYE DISEASE OR DISEASE |
WO2019156239A1 (ja) * | 2018-02-09 | 2019-08-15 | 株式会社ダイセル | 注入器及びそれを用いた注入対象の細胞核内への生体分子を含む溶液の注入方法 |
WO2019182745A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Bryn Pharma, LLC | Epinephrine spray formulations |
WO2023038778A1 (en) * | 2021-08-19 | 2023-03-16 | Innovative Health Strategies Llc | A smart self-activating wearable device for automatically injecting medicines |
GB2616663A (en) | 2022-03-18 | 2023-09-20 | Alkaloid Ad Skopje | Pharmaceutical formulation |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1077842A (en) * | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
US4479794A (en) * | 1981-11-27 | 1984-10-30 | Alza Corporation | System for intravenous therapy |
US4511351A (en) * | 1984-05-14 | 1985-04-16 | Alza Corporation | Parenteral delivery system utilizing a hollow fiber cellular unit |
AU2997500A (en) * | 1999-02-16 | 2000-09-04 | Prismedical Corporation | Single dose delivery device |
US6527738B1 (en) * | 1999-04-30 | 2003-03-04 | Prismedical Corporation | Drug delivery pack |
US6428505B1 (en) * | 1999-11-19 | 2002-08-06 | Prismedical Corporation | In-line IV drug delivery pack with controllable dilution |
US6743194B2 (en) * | 2002-03-28 | 2004-06-01 | Igal Sharon | Multi-compartment syringe |
AU2003280102B2 (en) * | 2002-06-28 | 2007-01-25 | Alkermes, Inc. | Inhalable epinephrine |
US8067031B2 (en) * | 2004-04-28 | 2011-11-29 | Angiodevice International Gmbh | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use |
GB0523638D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Cambridge Biostability Ltd | Pharmaceutical device for the administration of substances to patients |
US7323477B2 (en) * | 2006-02-02 | 2008-01-29 | Allergan, Inc. | 7-((1H-imidazol-4-yl)methyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline |
TW200744568A (en) * | 2006-02-28 | 2007-12-16 | Verus Pharmaceuticals Inc | Epinephrine dosing regimens |
US20080269347A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-10-30 | Azopharma, Inc. | Epinephrine formulations |
US7671270B2 (en) * | 2007-07-30 | 2010-03-02 | Emcore Solar Power, Inc. | Solar cell receiver having an insulated bypass diode |
CN106109397A (zh) * | 2009-06-04 | 2016-11-16 | 爱尔开-阿贝优公司 | 包含至少一种肾上腺素能化合物的稳定化组合物 |
ES2636741T3 (es) * | 2009-07-31 | 2017-10-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composición de insulina de acción prolongada |
JP6345590B2 (ja) * | 2011-06-21 | 2018-06-20 | ブレント・ブシーン | 自動混合デバイスおよび送達システム |
-
2014
- 2014-12-18 CA CA2934538A patent/CA2934538C/en active Active
- 2014-12-18 JP JP2016560859A patent/JP2017503017A/ja active Pending
- 2014-12-18 CN CN202110304779.6A patent/CN113230486A/zh active Pending
- 2014-12-18 EP EP14872735.7A patent/EP3082419A4/en active Pending
- 2014-12-18 AU AU2014364433A patent/AU2014364433A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-18 WO PCT/US2014/071324 patent/WO2015095624A2/en active Application Filing
- 2014-12-18 CN CN201480075650.0A patent/CN106061253A/zh active Pending
- 2014-12-18 US US14/576,179 patent/US20150231334A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-28 JP JP2019012299A patent/JP2019065043A/ja active Pending
- 2019-05-09 AU AU2019203236A patent/AU2019203236A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-22 JP JP2021008755A patent/JP2021063134A/ja not_active Withdrawn
- 2021-02-11 AU AU2021200878A patent/AU2021200878A1/en active Pending
-
2022
- 2022-11-21 US US17/991,676 patent/US20230088439A1/en active Pending
-
2023
- 2023-02-20 JP JP2023024163A patent/JP2023057163A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11771841B2 (en) | 2020-12-23 | 2023-10-03 | Tolmar International Limited | Systems and methods for mixing syringe valve assemblies |
US11931559B2 (en) | 2020-12-23 | 2024-03-19 | Tolmar International Limited | Systems and methods for mixing syringe valve assemblies |
USD1029245S1 (en) | 2022-06-22 | 2024-05-28 | Tolmar International Limited | Syringe connector |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2017503017A (ja) | 2017-01-26 |
AU2014364433A1 (en) | 2016-08-04 |
JP2023057163A (ja) | 2023-04-20 |
US20150231334A1 (en) | 2015-08-20 |
WO2015095624A3 (en) | 2015-10-22 |
EP3082419A4 (en) | 2017-09-20 |
CN113230486A (zh) | 2021-08-10 |
JP2021063134A (ja) | 2021-04-22 |
AU2019203236A1 (en) | 2019-05-30 |
CA2934538C (en) | 2023-03-14 |
US20230088439A1 (en) | 2023-03-23 |
WO2015095624A2 (en) | 2015-06-25 |
EP3082419A2 (en) | 2016-10-26 |
CN106061253A (zh) | 2016-10-26 |
AU2021200878A1 (en) | 2021-03-04 |
CA2934538A1 (en) | 2015-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230088439A1 (en) | Drug mixing and delivery system and method | |
ES2527448T3 (es) | Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña | |
JP2022031534A (ja) | 新規な鎮痛組成物 | |
US11246842B2 (en) | Method and compositions for dissolving or solubilizing therapeutic agents | |
ES2263282T3 (es) | Composiciones en polvo para administracion nasal. | |
JP2008500288A (ja) | 経口治療用化合物の供給系 | |
JP2010523673A (ja) | メラトニンタブレットならびに調剤及び使用方法 | |
MX2007006833A (es) | Composiciones y metodos para tratar condiciones de la unidad de una. | |
CN105163722A (zh) | 多阶段生物可降解药物递送平台 | |
CN112789059A (zh) | 氨基酸类营养素的应用以及包含它的药物组合物 | |
JP2017164514A (ja) | 再調製デバイス | |
KR20210071009A (ko) | 슬러리 및 용액 조성물 | |
CA3013751C (en) | Compositions and methods for treatment and prevention of pyrexia in horses | |
JP4119502B2 (ja) | 新規な経皮吸収促進剤を含有する外用剤組成物 | |
KR20060123329A (ko) | 월경 곤란증의 예방 및/또는 치료제 | |
WO2024107115A1 (en) | Methods of compounding an injectable drug into a film or wafer and systems thereof | |
CN103432074A (zh) | 吡喹酮乳剂注射液及其制备工艺 | |
RU2020116704A (ru) | Комбинированный продукт, содержащий дициклоплатин, и способ его получения и применения | |
WO2009157009A1 (en) | An intravenous drug delivery system |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191210 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200305 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200707 |