JP2019031532A - Bace1阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、BACE1阻害性を有するフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用を提供する。
アルツハイマー病(AD)は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる利用可能な処置法は存在しない。ADは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
本発明は、式Iの化合物及びこれらの薬学的に許容しうるこれらの塩、上記化合物の製造、これらを含有する医薬及びこれらの製造、並びにBACE1の阻害に関連する疾患及び障害(例えば、アルツハイマー病)の治療的及び/又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更には、神経組織(例えば、脳)内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、APP又はAPP断片からのAβ産生を阻害することによって阻害される。
[式中、
R1は、
i)アリール、
ii)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基によって置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、及び
iv)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)ハロゲン
からなる群より選択され;
R3は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R4は、
i)ハロゲン、及び
ii)水素
からなる群より選択され、
R5は、ハロゲン−C1−6−アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
[式中、
R1は、
i)アリール、
ii)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、及び
iv)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)ハロゲン
からなる群より選択され;
R3は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R4は、
i)ハロゲン、及び
ii)水素
からなる群より選択され、
R5は、ハロゲン−C1−6−アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
[式中、
R1は、
i)アリール、
ii)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基によって置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、及び
iv)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)ハロゲン
からなる群より選択され;
R3は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R4は、
i)ハロゲン、及び
ii)水素
からなる群より選択され、
R5は、ハロゲン−C1−6−アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
[式中、
R1は、
i)アリール、
ii)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基によって置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、及び
iv)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)ハロゲン
からなる群より選択され;
R3は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R4は、
i)ハロゲン、及び
ii)水素
からなる群より選択され、
R5は、ハロゲン−C1−6−アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
[式中、
R1は、
i)アリール、
ii)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、及び
iv)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され、そして
R3は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R4は、
i)ハロゲン、及び
ii)水素
からなる群より選択される]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
R1が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されているヘテロアリールであり;
R2が、水素であり;
R3が、C1−6−アルキルであり;
R4が、
i)ハロゲン、及び
ii)水素
からなる群より選択され、そして
R5が、ハロゲン−C1−6−アルキルである、式Iの化合物を提供する。
R1が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されているヘテロアリールであり;
R2が、水素であり;
R3が、C1−6−アルキルであり;
R4が、水素であり、そして
R5が、ハロゲン−C1−6−アルキルである、式Iの化合物を提供する。
N−(6−((4R,5R,6R)−2−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(6−((4R,5R,6S)−2−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メトキシピコリンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロピコリンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−(フルオロメトキシ)ピコリンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、及び
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−クロロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド。
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書に定義されるとおりであり、そして、Xは、アミノ保護基である]
とを反応させて、式Iの化合物にすることを含むプロセスに関する。
一般式B3の市販されていないアリールケトンは、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの不活性非プロトン性溶媒中、強塩基、例えばLDA及びアルキルクロロシラン、好ましくはトリエチルクロロシランとの反応によってピリジンB1から調製される、シリル保護されたピリジンB2から合成されうる。次に、保護されたピリジンB2を、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの不活性非プロトン性溶媒中で、強塩基、例えばLDA及びアミド、例えばアセトアミド(R3=Me)、好ましくはN,N−ジメチルアセトアミドと再び反応させると、所望のアリールケトンB3を与えうる。
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、BACE1活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物を本明細書において以下で与えられる試験に従って調査した。
Aβ40αLISAアッセイを使用することができる。HEK293APP細胞を、細胞培養培地(Iscove、+10%(v/v)ウシ胎仔血清、ペニシリン/ストレプトマイシン)中96ウェルマイクロタイタープレートに播種して約80%コンフルエントにし、そして化合物を、1/3容量の培養培地中3×濃度で加えた(最終DMSO濃度は、1%v/vに保持した)。加湿したインキュベーター中37℃及び5% CO2で18〜20時間インキュベーション後、Perkin-Elmerヒトアミロイドβ1−40(高特異性)キット(Cat# AL275C)を使用するAβ40濃度の測定のために、培養上清を回収した。
式Iの化合物及び薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与されうる。しかし、投与はまた、例えば坐薬の形態で経直腸的に、又は例えば注射液の形態で非経口的に実施されうる。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し、適切な加圧成形機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式Iの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、45℃に冷却する。直ちに、微粉末化した式Iの化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤型に注ぎ入れ、放冷し、次に坐剤を型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
式Iの化合物を、乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
略語:
Boc=tert−ブトキシカルボニル、DCM=ジクロロメタン、EDC・HCl=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、HCl=塩化水素、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、MS=質量スペクトル、THF=テトラヒドロフラン、及びT3P=2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド。
MS:質量スペクトル(MS)は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレー正イオン又は負イオン(ISP又はISN)法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法(EI、70eV)のいずれかで測定した。
A2a: 6−クロロ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド
ジクロロメタン(430mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の市販の6−クロロ−3−フルオロピコリン酸(CAS-no. 884494-76-2)(25g、142mmol、Eq:1.00)の室温の磁気撹拌した懸濁液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(22.2g、228mmol、Eq:1.6)、N−メチルモルホリン(23.0g、25.1mL、228mmol、Eq:1.6)及びDMAP(1.74g、14.2mmol、Eq:0.1)を加え、0℃に冷却し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid hydrochloride)(EDC・HCl)(32.8g、171mmol、Eq:1.2)を加え、混合物を一晩放置して、周囲温度に達した。室温で16時間撹拌後、混合物を1M HClに注ぎ、DCMで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の液体(34.2g)が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、生成物を得、これをヘプタンでトリチュレートして、6−クロロ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(29.23g、134mmol、収率93.9%)を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=219.4[M+H]+及び221.4[M+2+H]+。
A3a: 1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エタノン
テトラヒドロフラン(500mL)中の6−クロロ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(27.04g、124mmol、Eq:1.00)の0℃の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(2−メチル−THF中3.2M)(58.0mL、186mmol、Eq:1.5)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。3M HClに注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、HVで乾燥して、1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エタノン(20.86g、120mmol、収率97.2%)を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=174.3[M+H]+及び176.3[M+2+H]+。
A4a: (R,E)−N−(1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エタノン(22.6g、130mmol、Eq:1.00)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(17.4g、143mmol、Eq:1.1)及びチタン(IV)エトキシド(44.6g、41.3mL、195mmol、Eq:1.5)を、テトラヒドロフラン(250mL)に溶解し、混合物を75℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を23℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液に注ぎ、セライトで濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液層を分離し、有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去すると、暗橙色の固体が残り、これをまずシリカゲルショートカラムろ過により精製して、残留チタン塩を除去し、次にカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜50%酢酸エチル)により、(R,E)−N−(1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(32.15g,116mmol、収率89.2%)を橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=277.4[M+H]+及び279.4[M+2+H]+。
A5a: (S)−エチル3−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタノアート
活性亜鉛(11.3g、173mmol、Eq:3.0)及び塩化銅(I)(5.72g、57.8mmol、Eq:1.00)をテトラヒドロフラン(100mL)に懸濁し、20分間加熱還流した。20℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン(40.0mL)中の2−ブロモ酢酸エチル(24.1g、16.0mL、145mmol、Eq:2.5)の溶液を滴下(dropwis)し、更に15分間撹拌を続けた。次に、テトラヒドロフラン(40.0mL)中の(R,E)−N−(1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(16g、57.8mmol、Eq:1.00)の溶液を25℃〜30℃で滴下した。23℃で1時間撹拌を続けた。 次にエタノール(4.79g、6.08mL、104mmol、Eq:1.8)を、氷冷下で加え、全固形分を濾過して取り除き、濾液を酢酸エチル及び飽和NH4Cl溶液で2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーに付して(SiO2100g、 Flashmaster、ヘプタン中0〜50%EtOAc)、(S)−エチル3−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタノアート(11.57g、31.7mmol、収率54.9%)を黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=365.4[M+H]+及び367.4[M+2+H]+。
A6a: (R)−N−((S)−2−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
テトラヒドロフラン(167mL)中の(S)−エチル3−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタノアート(11.57g、31.7mmol、Eq:1.00)の0℃の溶液に、水素化ホウ素リチウム(THF中2M)(23.8mL、47.6mmol、Eq:1.5)、続いてEtOH(1.46g、1.85mL、31.7mmol、Eq:1.00)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の油状物が残り、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)により精製して、(R)−N−((S)−2−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(8.85g、27.4mmol、収率86.5%)を黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=323.4[M+H]+及び325.4[M+2+H]+。
A7a: (R)−N−((S)−2−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−オキソブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
DMSO(20mL)及びトリエチルアミン(6.06g、8.34mL、59.8mmol、Eq:6.0)中の(R)−N−((S)−2−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.22g、9.97mmol、Eq:1.00)の溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(4.76g、29.9mmol、Eq:3.0)を15℃で加えた。混合物を23℃で2時間撹拌した。氷水及び飽和NaCl溶液 100mLを反応混合物に加え、10分間撹拌し、次に酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得た。残留物をクロマトグラフィーに付して(シリカゲル、50g、ヘプタン中0〜80%酢酸エチル)、(R)−N−((S)−2−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−オキソブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.96g、9.23mmol、収率92.5%)を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=321.5[M+H]+及び323.5[M+2+H]+。
A8a: (R)−N−((2S,4S)−2−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド及び(R)−N−((2S,4R)−2−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
テトラヒドロフラン(50mL)中の(R)−N−((S)−2−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−オキソブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.96g、9.23mmol、Eq:1.00)の溶液に、0℃で、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.97g、2.04mL、13.8mmol、Eq:1.5)を滴下した。次に、0℃でテトラメチルアンモニウムフルオリド(172mg、1.85mmol、Eq:0.2)を加え、褐色の溶液を0℃で10分間撹拌し、氷浴を除き、溶液を放置して室温に達し、2時間撹拌を続けた。次に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)(10.1mL、10.1mmol、Eq:1.1)を滴下し、混合物を周囲温度で更に2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液及び氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾別した。真空下で溶媒を除去すると、明黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0〜80%酢酸エチル)により精製し、(R)−N−((2S,4S)−2−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(710mg、1.82mmol、収率19.7%;低極性異性体)及び(R)−N−((2S,4R)−2−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(580mg、1.48mmol、収率16.1%; 高極性異性体)が、共に褐色の油状物として残った。MS(ISP):m/z=391.5[M+H]+及び393.5[M+2+H]+。
A9a: (2S,4S)−4−アミノ−4−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロペンタン−2−オール
テトラヒドロフラン中の(R)−N−((2S,4S)−2−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(710mg、1.82mmol、Eq:1.00)の溶液に、周囲温度で、濃HCl(水中37%)(537mg、448μL、5.45mmol、Eq:3.0)を加えた。褐色の反応溶液を23℃で2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、明褐色の油状物が残り、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、(2S,4S)−4−アミノ−4−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロペンタン−2−オール(264mg、921μmol、収率50.7%)を褐色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=287.4[M+H]+及び289.5[M+2+H]+。
A10a: (4S,6S)−4−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン
エタノール(5mL)中の(2S,4S)−4−アミノ−4−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロペンタン−2−オール(262mg、914μmol、Eq:1.00)の溶液に、アルゴン下、周囲温度で、重炭酸ナトリウム(30.7mg、366μmol、Eq:0.4)及び臭化シアン(290mg、2.74mmol、Eq:3.00)を加えた。褐色の反応溶液を、密閉チューブ中80℃で20時間撹拌した。氷水及び飽和NaHCO3溶液に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0〜80%酢酸エチル)により精製して、(4S,6S)−4−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン(170mg、436μmol、収率47.7%)を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/z=312.5[M+H]+及び314.5[M+2+H]+。
A11a: (4S,6S)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−4−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン
ジクロロメタン(10mL)及びジイソプロピルエチルアミン(113mg、152μL、873μmol、Eq:2.0)中の(4S,6S)−4−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン(170mg、436μmol、Eq:1.00)の溶液に、周囲温度で、4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(222mg、655μmol、Eq:1.5)を加えた。反応溶液を23℃で4時間撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、(4S,6S)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−4−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン(163mg、265μmol、収率60.8%)をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ISP):m/z=615.1[M+H]+及び617.2[M+2+H]+。
A12a: (4S,6S)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−4−(6−(ジフェニルメチレンアミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン
アルゴン下、密閉チューブ中で、トルエン(3mL)中の(4S,6S)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−4−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン(160mg、261μmol、Eq:1.00)の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(75.1mg、782μmol、Eq:3.00)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos)(18.6mg、39.1μmol、Eq:0.15)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11.9mg、13.0μmol、Eq:0.05)を加えた。ベンゾフェノンイミン(94.4mg、87.5μL、521μmol、Eq:2.00)を、最後にシリンジを介して加えた。チューブをアルゴン下で密閉し、混合物を85℃で3.5時間撹拌した。周囲温度に冷却後、褐色の溶液を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物を得た。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、(4S,6S)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−4−(6−(ジフェニルメチレンアミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン(123mg、162μmol、収率62.2%)を明黄色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=759.3[M+H]+。
A13a: (4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン
ジクロロメタン(10mL)中の(4S,6S)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−4−(6−(ジフェニルメチレンアミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン(122mg、161μmol、Eq:1.00)の溶液に、周囲温度で、トリフルオロ酢酸(1.83g、1.24mL、16.1mmol、Eq:100)を加えた。橙色の反応溶液を23℃で1時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をジオキサン(20mL)に溶解し、1N HCl(3.22mL、3.22mmol、Eq:20)を加えた。23℃で3時間撹拌を続けた。1M Na2CO3に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の油状物が残り、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、5g;酢酸エチル/MeOH 8:1)により精製して、(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン(35mg、120μmol、収率74.5%)をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ISP):m/z=293.5[M+H]+。
A14a: tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート
ジクロロメタン(1mL)及びジイソプロピルエチルアミン(19.8mg、26.8μL、153μmol、Eq:1.4)中の(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン(32mg、110μmol、Eq:1.00)の溶液に、室温で、ジ−tert−ブチルジカルボナート(Boc2O)(28.7mg、131μmol、Eq:1.2)を加えた。清澄で無色の反応溶液を23℃で20時間撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、10g;酢酸エチル/MeOH 8:1)により精製して、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート(41.3mg、105μmol、収率96.1%)を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=393.4[M+H]+。
A15a: tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−(5−シアノピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート
5−シアノピコリン酸(19.4mg、131μmol、Eq:1.30)をジクロロメタン(0.8mL)及びDMF(0.4mL)に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン(39.0mg、52.7μL、302μmol、Eq:3.00)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メタンイミニウムへキサフルオロホスファート(HATU)(57.4mg、151μmol、Eq:1.50)を周囲温度で加えた。得られた黄色の溶液を10分間撹拌し、次にジクロロメタン(0.8mL)中のtert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート(39.5mg、101μmol、Eq:1.00)の溶液を加えた。褐色の反応溶液を23℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和NaHCO3溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−(5−シアノピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート(16mg、30.6μmol、収率30.4%)を無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=523.6[M+H]+。
THF(170mL)中のジイソプロピルアミン(10.6g)の溶液に、−20℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、65.6mL)を30分間かけて加え、溶液を放置して0℃まで温め、30分間撹拌を続けた。溶液を再度−78℃に冷却し、THF(30mL)中の2−ブロモ−5−クロロピリジン(19.2g)の溶液で15分間かけて処理し、1時間撹拌を続けた。暗褐色の溶液にトリエチルクロロシラン(16.6g)を3分間かけて加え、混合物を−20℃に温め、水性HCl(1M、110mL)及び半飽和水性NH4Cl(110mL)の混合物に注ぎ、t−ブチルメチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、0〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物(30.7g、86%)を淡黄色の液体として得た。MS(ESI):m/z=306.3、308.3、310.3[M+H]+。
THF(400mL)中のジイソプロピルアミン(17.2g)の溶液に、−20℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、106mL)を30分間かけて加え、溶液を放置して0℃まで温め、30分間撹拌を続けた。溶液を再度−78℃に冷却し、THF(40mL)中の2−ブロモ−5−クロロ−4−(トリエチルシリル)ピリジンB2b(40.0g)の溶液で15分間かけて処理し、15分間撹拌を続けた。暗赤色の溶液にN,N−ジメチルアセトアミド(14.8g)を2分間かけて加え、20分間撹拌を続けた。混合物を−40℃に温め、水性HCl(1M、200mL)及びブライン(200mL)の混合物に注ぎ、t−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗標記化合物を褐色の油状物(41.5g)として得た。
B4a(R2=F):(R,E)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
THF(59mL)中のBadiger, S. et al., 国際特許出願WO2012095469A1に従って調製した1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エタノン(8.13g)の溶液に、22℃で、(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド(3.26g)及びチタン(IV)エトキシド(11.2g)を逐次的に加え、溶液を60℃で6時間撹拌した。混合物を22℃に冷却し、ブラインで処理し、懸濁液を10分間撹拌し、ジカライトで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n−ヘプタン/EtOAc、5:1)により精製して、標記化合物(7.5g、70%)を黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=435.3、437.3[M+H]+。
化合物B4aの調製と同様にして、粗1−(6−ブロモ−3−クロロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エタノンB3b(41.5g)を、(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミドと反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、0〜10% EtOAc)による精製後、標記化合物(18.0g)を橙色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=451.1、453.1、455.1[M+H]+。
B5a(R2=F):(S)−エチル3−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタノアート
THF(325mL)中のジイソプロピルアミド(9.41g)の溶液に、−20℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液、58.1mL)を加え、0℃で30分間撹拌を続けた。溶液を−78℃に冷却し、温度を−70℃未満に維持しながら酢酸エチル(8.19g)で処理し、−78℃で30分間撹拌を続けた。THF(65mL)中のクロロトリイソプロポキシチタン(24.2g)の溶液を加え、−78℃で30分間撹拌を続けた。混合物をTHF(65mL)中の(R,E)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB4a(13.5g)の溶液で処理し、−78℃で1時間撹拌を続けた。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、ジカライトで濾過し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n−ヘプタン/EtOAcの勾配(5〜45% EtOAc))により精製して、標記化合物(11.5g、71%)を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=523.6、525.6[M+H]+。
化合物B5aの調製と同様にして、(R,E)−N−(1−(6−ブロモ−3−クロロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB4b(14.0g)を、酢酸エチルと反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、0〜50% EtOAc)による精製後、標記化合物(6.1g)を橙色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=539.2、541.2、543.2[M+H]+。2番目のフラクションが出発物質(7.44g)を含んでいた。
活性亜鉛(3.33g、51.0mmol)をテトラヒドロフラン(90mL)に懸濁し、加熱還流した。テトラヒドロフラン(50mL)中のエチル2−ブロモ−2−フルオロアセタート(9.43g、6.03mL、51.0mmol)及び(R,E)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(11.1g、25.5mmol)の溶液を滴下し、70℃で更に1時間撹拌した。油浴から取り出し、エタノール(2mL)の滴下により反応をクエンチし、セライトで濾過し、EtOAc及び飽和NH4Cl溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により精製して、(2R,3R)−エチル3−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−フルオロブタノアート(9.9g、18.3mmol、収率71.7%)を黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=541.6、543.6[M+H]+。
B6a(R2=F):(S)−エチル3−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタノアート
THF(100mL)中の(S)−エチル3−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタノアートB5a(11.5g)の溶液に、22℃で、酢酸(2.64g)、KF(2.55g)及びDMF(100mL)を逐次的に加え、22℃で2時間、及び40℃で30分間撹拌を続けた。混合物をEtOAc(600mL)と飽和NaHCO3水溶液(600mL)との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて(50℃、2ミリバール)、粗標記化合物(9.27g)を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=409.5、411.5[M+H]+。
化合物B6aの調製と同様にして、(S)−エチル3−(6−ブロモ−3−クロロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタノアートB5b(3.7g)を、KFと反応させて、粗標記化合物(3.05g)を明褐色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=425.1、427.1、429.1[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(105mL)及びテトラヒドロフラン(105mL)中の(2R,3R)−エチル3−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−フルオロブタノアートB5c(10.5g、19.4mmol)の溶液に、室温で、乾燥フッ化カリウム(2.25g、38.8mmol)及び酢酸(1.16g、1.11mL、19.4mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、(2R,3R)−エチル3−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−フルオロブタノアート(6g、14.0mmol、収率72.4%)が明黄色の油状物として残った。MS(ESI):m/z=427.5、429.5[M+H]+。
B7a(R2=F):(R)−N−((S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−オキソブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
ジクロロメタン(220mL)中の粗(S)−エチル3−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタノアートB6a(8.8g)の溶液に、−78℃で15分間かけて水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1M、49mL)を加え、1時間撹拌を続けた。混合物を水性飽和NH4Clで処理し、23℃に温め、ジカライトで濾過し、有機層を乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、5〜100% EtOAc)により精製して、標記(4.0g、51%)を無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=365.3、367.3[M+H]+。
化合物B7aの調製と同様にして、粗(S)−エチル3−(6−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタノアートB6b(3.0g)を、水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、0〜50% EtOAc)後、標記化合物(2.69g、45%)を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=381.1、383.1、385.1[M+H]+。
テトラヒドロフラン(26.6mL)中の(2R,3R)−エチル3−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−フルオロブタノアートB6c(4.13g、9.67mmol)及びエタノール(445mg、564μL、9.67mmol、Eq:1.00)の0℃の溶液に、THF(7.25mL、14.5mmol)中の水素化ホウ素リチウムの2M溶液を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、(R)−N−((2R,3R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.65g、9.47mmol、収率98.0%)を白色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=385.2、387.2[M+H]+。
B8a(R2=F):(R)−N−((2S,4S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5,5−トリフルオロ−4−(トリメチルシリルオキシ)ペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
THF(40mL)中の(R)−N−((S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−オキソブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB7a(2.0g)の溶液に、−28℃で、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.56g)及びテトラメチルアンモニウムフルオリド(51.2mg)を逐次的に加え、黄色の溶液の撹拌を1時間続けた。テトラメチルアンモニウムフルオリド(564mg)の更なる部分を加え、−20℃で1時間撹拌を続けた。混合物を水性飽和NaHCO3(100mL)とEtOAc(200mL)との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中AcOEtの勾配、17〜25% EtOAc)により精製して、標記化合物及びその脱保護されたアルコールの分離不可能な1:1混合物(1.10g)を黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=507.3、509.3[M+H]+。
化合物B8aの調製と同様にして、(R)−N−((S)−2−(6−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)−4−オキソブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB7b(1.10g)を、(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、15〜35% EtOAc)後、より早く溶出する所望でないエピマー、(R)−N−((2S,4R)−2−(6−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)−5,5,5−トリフルオロ−4−(トリメチルシリルオキシ)ペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(165mg、11%)を無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=523.0、525.0、527.0[M+H]+。
テトラヒドロフラン(30.7mL)中の(R)−N−((2R,3R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−フルオロ−4−オキソブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB7c(2.047g、5.34mmol)の−20℃の溶液に、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.52g、1.71mL、10.7mmol、Eq:2)、次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF、THF中1M)(534μL、534μmol)を加え、混合物を−20℃で2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、黄色の油状物が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、(R)−N−((2R,3R,4R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリメチルシリルオキシ)ペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB8d(432mg、822μmol、収率15.4%)をより早く溶出する異性体として、(R)−N−((2R,3R,4S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリメチルシリルオキシ)ペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB8c(495mg、942μmol、収率17.6%)をより遅く溶出する異性体として、得た。更に(R)−N−((2R,3R,4R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,5,5,5−テトラフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(376mg、830μmol、収率15.5%)も単離した。
B8c:MS(ESI):m/z=525.1、527.1[M+H]+;B8d:MS(ESI):m/z=525.1、527.1[M+H]+。
B9a(R2=F):(2S,4S)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロペンタン−2−オール
ジオキサン(38mL)中の(R)−N−((2S,4S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5,5−トリフルオロ−4−(トリメチルシリルオキシ)ペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB8a及びその脱保護されたアルコールの1:1混合物(1.07g)に、22℃で、塩酸(ジオキサン中4M、2.5mL)を加え、溶液の撹拌を1時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物をEtOAcと氷水との間で分配し、水層のpHを水性飽和NaHCO3で8に調整し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、粗標記化合物(0.70g)を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=331.3、333.3[M+H]+。
化合物B9aの調製と同様にして、(R)−N−((2S,4S)−2−(6−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)−5,5,5−トリフルオロ−4−(トリメチルシリルオキシ)ペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB8b(0.56g)を、塩酸で脱保護して、粗標記化合物(345mg、93%)を無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=347.4、349.4、351.4[M+H]+。
テトラヒドロフラン(19mL)中の(R)−N−((2R,3R,4S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリメチルシリルオキシ)ペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB8c(495mg、942μmol)の室温の溶液に、濃HCl(495mg、309μL、3.77mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、黄色の油状物が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、(2S,3R,4R)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1,3−テトラフルオロペンタン−2−オール(95mg、272μmol、収率28.9%)を無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=349.1、351.1[M+H]+。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(R)−N−((2R,3R,4R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,5,5,5−テトラフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB8d(680mg、1.5mmol)の0℃の溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(375μL、1.5mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、黄色の油状物が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、キラル補助(chiral auxiliary)がヒドロキシル基に移動した白色物373mgを得た。MeOH(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、過剰な量の3M NaOHを加え、30分間撹拌した。水及びEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾別し、完全に蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中EtOAc、0〜50%)により精製して、(2R,3R,4R)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1,3−テトラフルオロペンタン−2−オール(373mg、1.07mmol、収率71.2%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=349.1、351.1[M+H]+。
B10a(R2=F):(4S,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミン
エタノール(14mL)中の(2S,4S)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロペンタン−2−オールB9a(670mg)の溶液に、22℃で、アセトニトリル中のBr−CNの溶液(5M、0.61mL)を加え、混合物を密閉チューブ中85℃に15分間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を半飽和水性Na2CO3とEtOAcとの間で分配し、有機層を乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、20〜80% EtOAc)により精製して、標記化合物(255mg、35%)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=356.4、358.4[M+H]+。
化合物B10aの調製と同様にして、(2S,4S)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロペンタン−2−オールB9b(335mg)を、Br−CNと反応させて、標記化合物(148mg、41%)を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=372.0、374.0、376,0[M+H]+。
B11a(R2=F):tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート
その後、ジクロロメタン(5mL)中の(4S,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミンB10a(245mg)の溶液に、22℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(124mg)及びBoc−無水物(180mg)を逐次的に加え、15時間撹拌を続けた。混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、5〜100% EtOAc)により精製して、標記化合物(276mg、88%)を無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=456.3、458.3[M+H]+。
化合物B11aの調製と同様にして、(4S,6S)−4−(6−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−アミンB10b(27mg)を、Boc−無水物と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、0〜20% EtOAc)後、標記化合物(27mg、79%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=472.2、474.2、476.2[M+H]+。
テトラヒドロフラン(14mL)中の(2S,3R,4R)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1,3−テトラフルオロペンタン−2−オールB9c(145mg、415μmol)の室温の溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート(67.8mg、55.9μL、415μmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、N−((2R,3R,4S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,5,5,5−テトラフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミド(203mg、396μmol、収率95.4%)を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=512.1、514.1[M+H]+。
アセトニトリル(4mL)中の(上記工程1からの)N−((2R,3R,4S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,5,5,5−テトラフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミド(203mg、396μmol)の室温の溶液に、EDC・HCl(114mg、594μmol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、N−((4R,5R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)ベンズアミド(157mg、328μmol、収率82.9%)を白色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=478.2、480.2[M+H]+。
テトラヒドロフラン(15.4mL)中の(上記工程2からの)N−((4R,5R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)ベンズアミド(157mg、328μmol)の室温の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(Boc2O)(78.8mg、83.8μL、361μmol)及びトリエチルアミン(36.5mg、50.3μL、361μmol)、続いて、4−ジメチルアミノピリジン(8.02mg、65.7μmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下、周囲温度で除去すると、明黄色の油状物が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜35% EtOAc)により精製して、tert−ブチルベンゾイル((4R,5R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマート(129mg、223μmol、収率67.9%)を白色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=578.2、580.2[M+H]+。
メタノール(10mL)中の(上記工程3からの)tert−ブチルベンゾイル((4R,5R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマート(129mg、223μmol)の0℃の溶液に、MeOH中の7M アンモニア(3.19mL、22.3mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下、周囲温度で除去すると、黄色の油状物が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜60% EtOAc)により精製して、tert−ブチル(4R,5R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート(75mg、158μmol、収率70.9%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=474.1、476.1[M+H]+。
テトラヒドロフラン(35mL)中の(2S,3R,4R)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1,3−テトラフルオロペンタン−2−オールB9d(373mg、1.07mmol)の室温の溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート(174mg、144μL、1.07mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、N−((2R,3R,4R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,5,5,5−テトラフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミド(473mg、923μmol、収率86.4%)を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=512.1、514.1[M+H]+。
アセトニトリル(10mL)中の(上記工程1からの)N−((2R,3R,4S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,5,5,5−テトラフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミド(473mg、923μmol)の室温の溶液に、EDC・HCl(265mg、1.38mmol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、N−((4R,5R,6R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)ベンズアミド(330mg、690μmol、収率74.7%)を白色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=478.2、480.2[M+H]+。
テトラヒドロフラン(32.4mL)中の(上記工程2からの)N−((4R,5R,6R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)ベンズアミド(330mg、690μmol)の室温の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(Boc2O)(166mg、176μL、759μmol)及びトリエチルアミン(76.8mg、106μL、759μmol)、次いで、4−ジメチルアミノピリジン(16.9mg、138μmol)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を真空下、周囲温度で除去すると、明黄色の油状物が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜35% EtOAc)により精製して、tert−ブチルベンゾイル((4R,5R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマート(399mg、690μmol、収率100%)を白色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=578.2、580.2[M+H]+。
メタノール(20mL)中の(上記工程3からの)tert−ブチルベンゾイル((4R,5R,6R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマート(399mg、690μmol)の0℃の溶液に、MeOH中の7M アンモニア(9.86mL、69.0mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下、周囲温度で除去すると、黄色の油状物が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜60% EtOAc)により精製して、tert−ブチル(4R,5R,6R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート(237mg、500μmol、収率72.4%)を無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=474.1、476.1[M+H]+。
B12a(R2=F):tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート
エタノール(5.4mL)及び水(2.4mL)中のtert−ブチル(4S,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB11a(175mg)の溶液に、23℃で、アジ化ナトリウム(199mg)、ヨウ化銅(I)(29mg)、L−アスコルビン酸ナトリウム(15.2mg)及びtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(33mg)を逐次的に加え、明青色の溶液の撹拌を70℃で1時間続けた。混合物を飽和水性NaHCO3とEtOAcとの間で分配し、有機層を乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、25〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(82mg、54%)を無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=393.5[M+H]+。
化合物B12aの調製と同様にして、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB11b(25mg)を、アジ化ナトリウムと反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中AcOEtの勾配、10〜50% EtOAc)後、標記化合物(9mg、42%)を無色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=409.2、411.2[M+H]+。
ジオキサン(3.00mL)及び水(1.00mL)中のtert−ブチル(4R,5R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB11c(75mg、158μmol)の室温の溶液に、アジ化ナトリウム(82.3mg、1.27mmol)、L−アスコルビン酸ナトリウム(6.27mg、31.6μmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(13.5mg、15.0μL、94.9μmol)及びヨウ化銅(I)(12.0mg、63.3μmol)を加え、10分後、暗緑青色であり、混合物を70℃で30分間撹拌した。再度、L−アスコルビン酸ナトリウム(6.27mg、31.6μmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(13.5mg、15.0μL、94.9μmol)及びヨウ化銅(I)(12.0mg、63.3μmol)を加え、70℃で更に30分間撹拌を続けた。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、暗緑色の油状物が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、tert−ブチル(4R,5R,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート(29mg、70.7μmol、収率44.7%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=411.2[M+H]+。
ジオキサン(3.00mL)及び水(1.00mL)中のtert−ブチル(4R,5R,6R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB11d(237mg、500μmol)の室温の溶液に、アジ化ナトリウム(260mg、4.00mmol)、L−アスコルビン酸ナトリウム(19.8mg、100μmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(42.7mg、47.3μL、300μmol)及びヨウ化銅(I)(38.1mg、200μmol)を加え、10分後、暗緑青色であり、混合物を70℃で1時間撹拌した。再度、L−アスコルビン酸ナトリウム(19.8mg、100μmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(42.7mg、47.3μL、300μmol)及びヨウ化銅(I)(38.1mg、200μmol)を加え、70℃で更に30分間撹拌を続けた。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、暗緑色の油状物が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、tert−ブチル(4R,5R,6R)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート(50mg、122μmol、収率24.4%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=411.2[M+H]+。
Boc−アミノピリジン類A14又はB12を酸とカップリングしてBoc−アミドA15又はB13にする一般手順
T3P法:EtOAc(1.2mL)中のBoc−アミノピリジンA14又はB12(0.10mmol)及び酸(0.2mmol)の溶液に、22℃で、T3P(EtOAc中50%、0.09mL、0.15mmol)を加え、2時間撹拌を続けた。T3Pの更なる部分(0.05mL、0.08mmol)を加え、2時間撹拌を続けた。混合物を飽和水性NaHCO3とEtOAcとの間で分配し、有機層を乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配)により精製して、Boc−アミドA15又はB13を得た。
ジクロロメタン(0.5mL)中のBoc−アミドA15又はB13(0.04mmol)の溶液に、22℃で、トリフルオロ酢酸(1.2mmol)を加え、16時間撹拌を続けた。混合物を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、再度蒸発させた。残留物をジエチルエーテル/ペンタンでトリチュレートし、懸濁液を濾過し、残留物を乾燥して、アミドIを得た。遊離塩基を得るための代替の試案:16時間撹拌後、全ての揮発物を真空下で除去し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し真空下で溶媒を除去すると、粗生成物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アミドIを得た。
T3P法に従って、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12a(39mg)を、3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、5〜50% EtOAc)後、標記化合物(17mg、30%)を無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=557.6、559.6[M+H]+。
T3P法に従って、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12a(39mg)を、3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、5〜50% EtOAc)後、標記化合物(26 mg、44%)を無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=600.3、602.3[M+H]+。
T3P法に従って、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12a(39mg)を、5−メトキシピラジン−2−カルボン酸とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中AcOEtの勾配、5〜50% EtOAc)後、標記化合物(14mg、27%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=529.4[M+H]+。
T3P法に従って、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12a(39mg)を、5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、5〜50% EtOAc)後、標記化合物(22mg、41%)を無色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=537.6[M+H]+。
T3P法に従って、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12a(39mg)を、5−メトキシピリジン−2−カルボン酸とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、5〜50% EtOAc)後、標記化合物(16mg、30%)を無色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=528.6[M+H]+。
T3P法に従って、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12a(39mg)を、H. Hilpert et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 3980に従って調製した4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)ピラゾール−3−カルボン酸とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、5〜50% EtOAc)後、標記化合物(26mg、46%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=571.5、573.5[M+H]+。
T3P法に従って、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12a(39mg)を、WO2009091016に従って調製した5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、5〜50% EtOAc)後、標記化合物(30mg、55%)を無色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=549.2[M+H]+。
T3P法に従って、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12a(39mg)を、3,5−ジクロロピリジン−2−カルボン酸とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、5〜50% EtOAc)後、標記化合物(26mg、46%)を無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=566.5、568.5[M+H]+。
T3P法に従って、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12a(39mg)を、WO2009091016に従って調製した5−(フルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、5〜60% EtOAc)後、標記化合物(18mg、33%)を無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=546.5[M+H]+。
ジクロロメタン(0.6mL)及びジメチルホルムアミド(0.3mL)中の5−シアノピリジン−2−カルボン酸(14mg)の溶液に、22℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(29mg)及びHATU(42mg)、15分後、tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−アミノ−3−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12b(30mg)を逐次的に加え、4時間撹拌を続けた。混合物を飽和水性NaHCO3とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、5〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(4mg、10%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=539.2、541.2[M+H]+。
Ghosez試薬法に従って、tert−ブチル(4R,5R,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12c(29mg、70.7μmol)を、5−シアノピコリン酸とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、0〜45% EtOAc)後、標記化合物(23mg、42.6μmol、収率60.2%)を白色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=541.3[M+H]+。
Ghosez試薬法に従って、tert−ブチル(4R,5R,6R)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB12d(54mg、132μmol)を、5−シアノピコリン酸とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中EtOAcの勾配、0〜45% EtOAc)後、標記化合物(55mg、102μmol、収率77.3%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=541.2[M+H]+。
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド
ジクロロメタン(0.5mL)中のtert−ブチル(4S,6S)−4−(6−(5−シアノピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマート(16mg、30.6μmol、Eq:1.00)の溶液に、TFA(105mg、70.8μL、919μmol、Eq:30)を10℃で加えた。明黄色の反応溶液を23℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に氷冷した1N Na2CO3溶液で塩基性にし、10℃で15分間撹拌し、次に酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル、次に酢酸エチル中0〜10% MeOH)により精製して、N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド(9.5mg、22.5μmol、収率73.4%)を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=423.6[(M+H)+]。
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド
tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−(3−クロロ−5−シアノピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13a(18mg)を脱保護して、標記化合物(14mg、76%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=457.1、459.1[M+H]+。
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、トリフルオロ酢酸との塩
tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13a−2(26mg)を脱保護して、標記化合物(27mg、quant.)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=500.3、501.3[M+H]+。
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
tert−ブチル(4S,6S)−4−(3−フルオロ−6−(5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13a−3(14mg)を脱保護して、標記化合物(14mg、80%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=429.6[M+H]+。
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、トリフルオロ酢酸との塩
tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−(5−シアノ−3−メチルピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13a−4(20mg)を脱保護して、標記化合物(21mg、78%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=437.5[M+H]+。
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メトキシピコリンアミド、トリフルオロ酢酸との塩
tert−ブチル(4S,6S)−4−(3−フルオロ−6−(5−メトキシピコリンアミド)ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13a−5(16mg)を脱保護して、標記化合物(9mg、55%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=428.2[M+H]+。
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−(4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13a−6(23mg)を脱保護して、標記化合物(14mg、59%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=471.5、473.5[M+H]+。
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−(5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13a−7(21mg)を脱保護して、標記化合物(18mg、84%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=449.2[M+H]+。
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、トリフルオロ酢酸との塩
tert−ブチル(4S,6S)−4−(6−(3,5−ジクロロピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13a−8(26mg)を脱保護して、標記化合物(21mg、90%)を無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=466.4、468.4、470.4[M+H]+。
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−(フルオロメトキシ)ピコリンアミド、トリフルオロ酢酸との塩
tert−ブチル(4S,6S)−4−(3−フルオロ−6−(5−(フルオロメトキシ)ピコリンアミド)ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13a−9(16mg)を脱保護して、標記化合物(16mg、93%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/z=446.5[M+H]+。
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−クロロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド
tert−ブチル(4S,6S)−4−(3−クロロ−6−(5−シアノピコリンアミド)ピリジン−2−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13b(4mg)をCF3COOHで脱保護し、蒸発させた。残留物を飽和水性Na2CO3とEtOAcとの間で分配し、有機層を乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(BiotageのNH2相、ヘプタン中EtOAcの勾配、0〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(3mg、98%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=439.2、441.2[M+H]+。
N−(6−((4R,5R,6S)−2−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド
tert−ブチル(4R,5R,6S)−4−(6−(5−シアノピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13c−1(23mg、42.6μmol)を脱保護し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜100% EtOAc)により精製して、標記化合物(12mg、27.3μmol、収率64.0%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=441.2[M+H]+。
N−(6−((4R,5R,6R)−2−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド
tert−ブチル(4R,5R,6R)−4−(6−(5−シアノピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルカルバマートB13d−1(55mg、102μmol)を脱保護し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜100% EtOAc)により精製して、標記化合物(30mg、68.1μmol、収率66.9%)を白色の泡状物として得た。MS(ESI):m/z=441.2[M+H]+。
Claims (30)
- 式I:
[式中、
R1は、
i)アリール、
ii)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基によって置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、及び
iv)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)ハロゲン
からなる群より選択され;
R3は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R4は、
i)ハロゲン、及び
ii)水素
からなる群より選択され、
R5は、ハロゲン−C1−6−アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 式Ia−1:
[式中、
R1は、
i)アリール、
ii)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、及び
iv)アミノ、シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、C2−6−アルキニル及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され、そして
R3は、
i)C1−6−アルキル、及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R4は、
i)ハロゲン、及び
ii)水素
からなる群より選択される]
の化合物である、式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルコキシ、ハロゲン−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ及びC1−6−アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されているヘテロアリールである、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- R1が、アミノ及びシアノから個々に選択される1〜2個の置換基によって置換されているヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R1が、ヘテロアリールである場合はいつでも、それが、ピリジニル、1H−ピラゾリル又はピラジニルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R1が、ヘテロアリールである場合はいつでも、それが、ピリジニル又はピラジニルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R1が、ヘテロアリールである場合はいつでも、それが、ピリジニルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が、3,5−ジクロロ−ピリジニル、3−クロロ−5−シアノ−ピリジニル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジニル、4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾリル、5−(ジフルオロメチル)−ピラジニル、5−(フルオロメトキシ)ピリジニル、5−シアノ−3−メチル−ピリジニル、5−シアノ−ピリジニル、5−メトキシ−ピラジニル又は5−メトキシ−ピリジニルである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R1が、5−シアノ−ピリジン−2−イルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R2が、ハロゲンである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R2が、Fである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R3が、C1−6−アルキルである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R4が、ハロゲンである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R4が、フルオロである、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R5が、フルオロ−C1−6−アルキルである、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- R5が、トリフルオロメチルである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物:
N−(6−((4R,5R,6R)−2−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(6−((4R,5R,6S)−2−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メトキシピコリンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロピコリンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−(フルオロメトキシ)ピコリンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、及び
N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−クロロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド、
又はその薬学的に許容しうる塩。 - N−(6−((4S,6S)−2−アミノ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- いかなる時も請求項17に定義されるプロセスによって調製される、請求項1〜20のいずれかに記載の式Iの化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜20のいずれかに記載の式Iの化合物。
- β−アミロイドレベル及び/又はβ−アミロイドオリゴマー及び/又はβ−アミロイド斑及び更にはβ−アミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、すなわちアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜20に記載の式Iの化合物。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫性/炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び/又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜20に記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の式Iの化合物と薬学的に許容しうる担体及び/又は薬学的に許容しうる補助物質とを含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれかに記載の式Iの化合物の使用。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫性/炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれかに記載の式Iの化合物の使用。
- アルツハイマー病又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫性/炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び/又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に請求項1〜20のいずれかに記載の式Iの化合物を投与することを含む、方法。
- 本明細書に上述される発明。
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