JP2019011265A

JP2019011265A - 油性製剤

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Publication number: JP2019011265A
Application number: JP2017127755A
Authority: JP
Inventors: 田中　美穂; Yoshio Tanaka; 美穂田中
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-06-29
Filing date: 2017-06-29
Publication date: 2019-01-24
Anticipated expiration: 2037-06-29
Also published as: JP7143060B2

Abstract

【課題】本発明は、ヒマシ油を含有しながらも皮膚感作性が低減された油性製剤を提供することを目的とする。【解決手段】ヒマシ油１０質量％以上、ビタミンＡ類及び水０〜８質量％を含有する油性製剤。【選択図】なし

Description

本発明は油性製剤に関する。

従来、ヒマシ油には皮膚感作性があることが知られており、ヒマシ油の接触により、腫れや痒みといったアレルギー性接触皮膚炎が生じることが報告されている（非特許文献１）。

このような皮膚炎が生じると、その製剤の使用を断念せざるを得ないことも多いことから、皮膚感作性を低減させることは重要である。

吉川邦彦ら、ヒマシ油による接触性皮膚炎の１例、皮膚、第２８巻、増刊第２号昭和６１年８月、増２６３−増２６５

そこで、本発明は、ヒマシ油を含有しながらも皮膚感作性が低減された油性製剤を提供することを目的とする。

本発明者が前記課題に鑑み鋭意検討を行ったところ、ヒマシ油とビタミンＡ類とを組み合わせることにより、ヒマシ油を含有する油性製剤において、ヒマシ油の皮膚感作性を低減できることを見出した。本発明は該知見に基づき更に検討を重ねた結果完成されたものであり、次に掲げるものである。

項１．ヒマシ油１０質量％以上、ビタミンＡ類及び水０〜８質量％を含有する油性製剤。

項２．更にビタミンＥ類を含有する、項１に記載の油性製剤。

本発明によれは、ヒマシ油とビタミンＡ類とを組み合わせることにより、ヒマシ油を含有する油性製剤において、ヒマシ油の皮膚感作性を低減できる。

図１は、ヒマシ油を含有する各油性製剤におけるペプチド結合性試験の結果を示す。

本発明は、ヒマシ油１０質量％以上、ビタミンＡ類及び水０〜８質量％を含有する油性製剤に関する。

ヒマシ油は、トウゴマ（Ricinus communis）の種子から得られる脂肪油であり、従来公知の油である。ヒマシ油は、薬学的または香粧学的に許容可能である限り制限されない。

本発明の油性製剤中、ヒマシ油の含有量は１０質量％以上である限り制限されない。本発明を制限するものではないが、ヒマシ油の含有量は、油性製剤中、好ましくは２０〜９９．９９質量％、より好ましくは３０〜９９．９９質量％、更に好ましくは４０〜９９．９９質量％、更により好ましくは５０〜９９．９９質量％、特に好ましくは６０〜９９．９９質量％、特により好ましくは７０〜９９．９９質量％が例示される。本発明の油性製剤において、ヒマシ油の含有量はこの限りにおいて制限されないが、より好ましくは８０〜９９．９９質量％、更に好ましくは９０〜９９．９９質量％、更により好ましくは９５〜９９．９９質量％、特に好ましくは９８〜９９．９９質量％、特により好ましくは９９〜９９．９９質量％が例示される。

ビタミンＡ類としては、薬学的または香粧学的に許容される限り制限されず、レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ビタミンＡ脂肪酸エステル、ｄ−δ−トコフェリルレチノエート、α−トコフェリルレチノエート、β−トコフェリルレチノエート等が例示される。ビタミンＡ類として、好ましくはパルミチン酸レチノール、酢酸レチノールが例示され、より好ましくはパルミチン酸レチノールが例示される。

ビタミンＡ類は、ビタミンＡ油に含まれているものであってもよく、ビタミンＡ油として従来公知のものを使用できる。ビタミンＡ油として、前記ビタミンＡ類に植物油を加えたもの、その希釈物、濃縮物等が例示される。本発明を制限するものではないが、ビタミンＡ油としては、ビタミンＡ油１ｇあたりビタミンＡ類を３０００ＩＵ以上含むものが好ましく例示される。なお、加えられる植物油の含有量について、植物油がヒマシ油である場合、これは前記ヒマシ油の含有量に合算され、植物油がヒマシ油以外の油である場合、これは後述の油性成分の含有量に合算される。

これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

ビタミンＡ類の含有量は制限されないが、油性製剤１００ｇ中、好ましくは５００〜７００，０００ＩＵ、より好ましくは５，０００〜５００，０００ＩＵ、更に好ましくは５，０００〜７０，０００ＩＵ、特に好ましくは１０，０００〜７０，０００ＩＵが例示される。

本発明の油性製剤は、水を含んでいても、含んでいなくてもよいが、水を含む場合、その含有量は８質量％以下である。このことから、水の含有量は、本発明の油性製剤中、０〜８質量％、好ましくは０〜５質量％、より好ましくは０〜３質量％、更に好ましくは０〜２質量％、更により好ましくは０〜１質量％、特に好ましくは０〜０．５質量％、特により好ましくは０〜０．３質量％、更に特に好ましくは０質量％が例示される。

本発明の油性製剤は、更にビタミンＥ類を含んでいても良い。ビタミンＥ類としては、薬学的または香粧学的に許容される限り制限されず、トコフェロール、トコトリエノール、これらの誘導体、これらの塩が例示される。トコフェロール、トコトリエノールは、α−、β−、γ−、δ−のいずれであってもよく、また、ｄ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。

ビタミンＥ類として、好ましくはトコフェロール、その誘導体、これらの塩が例示される。トコフェロールの誘導体としては、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、リノレン酸トコフェロール等のトコフェロール有機酸エステル等が例示される。これらのトコフェロールの誘導体も、ｄ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。

ビタミンＥ類の含有量は制限されないが、油性製剤中、好ましくは０．００１〜０．７質量％、より好ましくは０．００１〜０．１質量％、更に好ましくは０．００１〜０．０５質量％が例示される。

本発明の油性製剤には、ヒマシ油以外の油性成分（以下、本明細書において「油性成分」は「ヒマシ油以外の油性成分」を意味する）を任意に含有してもよい。油性成分としては、薬学的または香粧学的に許容される限り制限されないが、ウイキョウ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ゴマ油、ダイズ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ツバキ油、ラッカセイ油、アルモンド油、小麦胚芽油、ヒマワリ油、綿実油、オリブ油、ローズ油、ベニバナ油等の動植物油脂、流動パラフィン、ワセリン、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等が例示される。油性成分として好ましくは、ウイキョウ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、流動パラフィン、ワセリン、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等が例示される。

油性成分の含有量も制限されないが、本発明の油性製剤が油性成分を含有する場合、油性製剤中、０．０００１〜５０質量％、好ましくは０．０００１〜４０質量％、より好ましくは０．０００１〜３０質量％、更に好ましくは０．０００１〜２０質量％、更により好ましくは０．０００１〜１０質量％、特に好ましくは０．０００１〜８質量％、特により好ましくは０．０００１〜５質量％、更に特に０．０００１〜３質量％が例示される。

本発明の油性製剤には、前記成分以外に、薬学的または香粧学的に許容される他の任意の成分を更に含有していてもよい。任意の成分としては、界面活性剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、可溶化剤、防腐剤、増粘剤、安定化剤、粘稠化剤、抗酸化剤、分散剤、等張化剤、キレート剤、清涼化剤、着色剤、香料、各種有用成分（抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、ピント調節機能改善剤、消炎剤、収斂剤、抗菌剤、角膜保護剤、充血除去剤、アミノ酸、ビタミン剤（ビタミンＡ類及びビタミンＥ類以外）等）等が例示される。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよく、また、その含有量も目的等に応じて適宜設定すればよい。

本発明の油性製剤は、１０質量％以上のヒマシ油、ビタミンＡ類、必要に応じて水、ビタミンＥ類、油性成分、任意の成分を混合することにより製造できる。

本発明の油性製剤の剤形は制限されないが、好ましくは粘膜及び／または皮膚に適用される油性外用剤（眼科用薬（点眼剤、洗眼剤等）、点鼻薬、外皮用薬、坐薬等を含む）が例示され、より好ましくは油性眼科用薬、更に好ましくは点眼剤が例示される。

本発明の油性製剤の形態も制限されず、前記剤形等に応じて適宜決定すればよい。本発明の油性製剤の形態として、室温（２４℃）で液状、半固形状、固形状等が例示され、より好ましくは液状、半固形状が例示される。本発明の油性製剤が油性眼科用薬として使用される場合、好ましくは液状が例示される。

本発明の油性製剤は、澄明であってもよく、澄明でなくてもよい。本発明の油性製剤が油性眼科用薬として使用される場合、好ましくは澄明が例示される。また、本発明の油性製剤は有色、無色を問わない。

本発明の油性製剤のｐＨも制限されず、使用目的に応じて決定すればよいが、通常、２４℃でｐＨ５．５〜８が例示される。本発明の油性製剤が油性眼科用薬として使用される場合、そのｐＨとして好ましくは２４℃でｐＨ６〜７．５が例示される。ｐＨは、卓上型ｐＨメーターＦ−５２（堀場製作所製）で測定される。

本発明の油性製剤の粘度は、前記剤形、形態等に応じて適宜決定すればよく制限されないが、本発明の油性製剤が油性眼科用薬として使用される場合、好ましくは２４℃で５０〜８００ｃｐ、より好ましくは２００〜７００ｃｐ、更に好ましくは３００〜７００ｃｐが例示される。粘度は、ブルックフィールド粘度計（LVDV-II+）（Brookfield Engineering Labs社製）においてスピンドルＦを使用し、スクリュー管Ｎｏ．７（３５×７８、マルエル社製）に、油性製剤５０ｇを充填し、回転速度４ｒｐｍ、２４℃にて、計測開始から５分後の粘度である。

本発明の油性製剤の使用目的も、前記剤形、形態等に応じて適宜決定すればよく制限されないが、保湿、シワ抑制、紫外線ケア、角質軟化、角化抑制、皮膚のバリア機能向上等が例示される。本発明の油性製剤が油性眼科用薬として使用される場合、例えば、疲れ目、かすみ目、目のかゆみ、充血、ドライアイ、紫外線による眼炎（雪目等）、目の不快感、結膜炎、ものもらい、なみだ目、異物感等の予防や改善を目的として、また、角膜保護、角膜修復、抗アレルギー、抗菌、紫外線ケア、眼病予防、ドライアイ対策、眼瞼摩擦の潤滑、涙液油層の補充等を目的として使用できる。

本発明の油性製剤は、プラスチック製、ガラス製、缶等の従来公知の容器に収容することができ、これを粘膜及び／または皮膚に適用して使用することができる。

本発明を制限するものではないが、本発明の油性製剤が油性眼科用薬として使用される場合、油性眼科用薬を従来の眼科用薬に使用されている容器に充填することができ、特に油性点眼剤の場合は、容器として、例えば、第十六改正日本薬局方解説書の製剤総則の点眼剤の説明に従うものが好ましい。本発明の油性点眼剤は、通常、このような点眼剤用の容器から目に直接滴下することにより使用される。容器の素材も制限されず、ポリプロピレン製（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート製（ＰＥＴ）、ポリアクリレート製、ポリエチレン製（ＰＥ）、低密度ポリエチレン製（ＬＤＰＥ）、ポリカーボネート製等のプラスチック製、ガラス製等の従来公知のものが例示され、好ましくはプラスチック製である。また、容器は、異物の観察に差し支えのない程度の透明性を有していれば良く、有色であっても無色であってもよい。

本発明において容器は、ビタミンＡ類の光安定性を向上できる点から、オレンジ色等の有色であることがより好ましい。これにより、特に光照射下でのビタミンＡ類の光安定性を一層向上できる。オレンジ色等の有色とは、特に限定されないが、波長６００ｎｍにおける光透過率が、好ましくは６０％以下であり、より好ましくは５０％以下であるものをいう。無色透明の容器の少なくとも一部分が、オレンジ色等の有色のフィルムで包装されたものであってもよい。このような有色の容器は公知であり、本発明において従来公知の容器を使用してもよい。本発明において使用される容器が透明である場合や波長６００ｎｍにおける光透過率が高い場合、油性製剤を収容した容器は遮光下で保存されることが好ましい。波長６００ｎｍにおける光透過率は、分光光度計を用いて測定する。

また、容器の容量も制限されないが、好ましくは３〜５００ｍＬが例示され、本発明の油性製剤が油性点眼剤として使用される場合、より好ましくは５〜１５ｍＬが例示される。

本発明の油性製剤の使用回数や使用量等も制限されず、前記形態、剤形、適用者の年齢、症状、使用目的等に応じて適宜決定すればよく、通常１日１〜数回を皮膚に適用すればよい。

本発明を制限するものではないが、本発明の油性製剤を油性眼科用薬として使用する場合、その使用回数や使用量も制限されず、通常１日１〜数回、好ましくは１日３〜６回、より好ましくは１日３〜４回が例示され、特に油性点眼剤として使用する場合、通常１回あたり１〜数滴、好ましくは１回あたり１〜２滴が例示される。また、油性点眼剤の場合、目に滴下して使用される限り制限されないが、好ましくは滴下後１０〜６０秒間、より好ましくは４０〜６０秒間は目を閉じておくことが好適な例示として挙げられる。

本発明によれば、ヒマシ油とビタミンＡ類とを組み合わせて使用することにより、ヒマシ油の皮膚感作性を抑制することができる。このことから、本発明によれば、ヒマシ油に起因するアレルギー性接触皮膚炎を抑制することができる。本発明において皮膚感作性は、後述の実施例に示すペプチド結合性試験に従い評価される。

また、特に、本発明の油性製剤は油性眼科用薬としても使用可能であるが、水が多く含まれる点眼剤は目に入った際に冷たく感じることから、点眼剤が苦手な人は、滴下された瞬間が分かることから、使用が怖かったり、不快であったりし、敬遠することも多々ある。本発明によれば、水の含有量が０〜８質量％と非常に低く、後述の実施例に示す通り、滴下されたことに気づきにくく、ヒマシ油に起因する皮膚感作性のリスクを抑制しながら、点眼剤が苦手な人にとっても非常に利用しやすい油性点眼剤を提供できる。一方、滴下したことに気づくことにより使用感を高めたい場合は、後述の実施例に示す通り、更にｌ−メントールを添加すればよく、これにより、皮膚感作性のリスクを抑制しながら、点眼したことに気づきやすくなる。

本発明はまた、ヒマシ油を含む油性製剤において、ビタミンＡ類を組み合わせることを特徴とする、ヒマシ油の皮膚感作性抑制方法を提供するともいえる。該方法において使用されるヒマシ油、ビタミンＡ類、油性製剤等は前述と同様に説明され、また、該方法において該油性製剤に使用可能な成分、各成分の含有量等も前述と同様に説明される。

以下、実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

試験例１
次の表１に従い、各成分を混合し、油性製剤を調製した（実施例１〜４、比較例２及び３）。また、ヒマシ油のみを含む油性製剤を比較例１とした。

得られた実施例１〜４及び比較例１〜３について、ペプチド結合性試験により皮膚感作性の評価を行った。ペプチド結合性試験は、皮膚感作性試験の一つであり、皮膚感作性成立の初期段階の反応であるハプテンとタンパク質との結合性に基づく評価方法である。これらの結合率が高いほど皮膚感作性のリスクが高いと判断できる。試験手順は次の通りとした。

前述のようにして得た実施例１〜４及び比較例１〜３の各油性製剤を１００ｍｇ／１ｍＬとなるようにＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）と混合し、被験溶液を得た。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）用のバイアル遮光瓶を用いて、各被験溶液について、次の通り２つの検体（サンプル、コントロール）を調製した。
サンプル被験溶液：システイン含有ペプチド＝１：１
コントロールＤＭＳＯ：システイン含有ペプチド＝１：１
ここで、システイン含有ペプチドとしては、「H-Phe-Thr-Leu-Cyc-Phe-Arg-NH₂」の配列を有する合成ペプチドを使用した。

これらの検体を調製後、遮光下で４０℃、２４時間静置した。次いで、各検体について、未反応のシステイン含有ペプチド量（ピーク面積）をＨＰＬＣを用いて次の条件で分析した。
カラム：ＯＤＳカラム４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２２０ｎｍ
移動層・流速：０．１％リン酸水溶液と０．１％リン酸アセトニトリルを混合し、平衡化した後、システイン含有ペプチドのピークが１３分になるよう流速を調節した。

このようにして得たサンプル及びコントロールのピーク面積から、次の式により、ペプチド結合率を算出した。
ペプチド結合率
＝（１−（サンプルのピーク面積／コントロールのピーク面積））×１００
結果を表１に示す。

表１から明らかなように、ヒマシ油のみを含有する比較例１では、結合率が５．２９％と高い値であった。また、ヒマシ油に酢酸トコフェロール（ビタミンＥ類）を組み合わせた比較例２及び３においても、結合率が５．５９％、５．１８％であり、酢酸トコフェロールの含有量にかかわらず、ヒマシ油のみを含有する比較例１と同様の結果となった。

これに対して、ヒマシ油にパルミチン酸レチノール（ビタミンＡ類）を組み合わせた実施例１〜４では、結合率が高くても１．９２％であった。

このことから、ヒマシ油とビタミンＡ類とを組み合わせることにより、ヒマシ油単体よりも、ペプチド結合率が低くなり、皮膚感作性リスクが低減したことが分かった。

また、実施例１〜４から分かる通り、ヒマシ油にビタミンＡ類とビタミンＥ類とを組み合わせた実施例３及び４では、ヒマシ油にビタミンＡ類のみを組みあわせた実施例１及び２よりも、ペプチド結合率を更に低減できたことが分かった。

試験例２
前記試験例１で調製した油性製剤（実施例３）と、次の表２に従い各成分を混合して調製した、ｌ−メントールを添加した油性製剤（実施例５）について、これを油性点眼剤として、目に適用した際の使用感を評価した。評価は、日常的に点眼剤を使用している者１０名に、点眼の際、油性製剤を点眼したことに気づいた場合を「気づきあり」、点眼したことに気づかなかった場合を「気づきなし」と判定してもらう方法で行った。

表２から明らかなように、ｌ−メントールを含んでいない実施例３では油性点眼剤を滴下したことに気づきにくかったが（１０名中８名が「気づきなし」と判定した）、更にｌ−メントールを含有する実施例５では、被験者全員が滴下したことに気づいた（１０名中１０名が「気づきあり」と判定した）。このように、ｌ−メントールを更に組み合わせることにより、使用感を変更できた。このことから、皮膚感作性リスクを低減しながら、使用者の好みに応じて使用感を適宜変更でき、より使い勝手のよい油性製剤を提供できることが分かった。

処方例
表３及び４に示す処方に従い油性製剤を調製した。処方例１〜１３、１８〜２１、２３、２５及び２６は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を混合して調製した。処方例１４〜１７、２２及び２４は、（Ｂ）成分を混合して得た混合液を８０℃に温め、攪拌しながら、これに、別途（Ａ）成分を混合して得た混合液を、少しずつ加えることにより調製した。これらは、前記試験例の場合と同様に、ペプチド結合率が低減されており、ヒマシ油に起因するアレルギー性接触皮膚炎の抑制効果が期待できる油性製剤である。

Claims

ヒマシ油１０質量％以上、ビタミンＡ類及び水０〜８質量％を含有する油性製剤。
更にビタミンＥ類を含有する、請求項１に記載の油性製剤。