JP2018533556A - 望ましくないまたは異常な筋収縮のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、筋痙攣、筋攣縮、筋痙縮、ジストニアおよび線維束攣縮を処置するための方法および組成物に関する。本発明は、例えば、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)と、前記組成物中の総ショウガオール濃度の約25%未満(例えば、重量による)のその関連類似体とを含む、方法を提供する。
Description
発明の分野
本発明は、筋痙攣、筋攣縮、筋痙縮、ジストニアおよび線維束攣縮を評価および処置するための方法および組成物に関する。
本発明は、筋痙攣、筋攣縮、筋痙縮、ジストニアおよび線維束攣縮を評価および処置するための方法および組成物に関する。
背景
望ましくないまたは異常な筋収縮は痛みを伴うことが多く、長期間継続し得る。これらの収縮は、運動によってトリガーされ得るか、または自然発生的にも起こり得る(例えば、筋攣縮または夜間下肢痙攣)。望ましくないまたは異常な筋収縮の根本的な生理学的機構は不明である。最近の理解により、筋痙攣および筋攣縮などのこれらの筋収縮は、脊髄から突出しており骨格筋の収縮をトリガーするα運動ニューロンの過剰な電気的合図に起因するという仮説が導かれた(Schwellnus,M.P.Br J Sports Med(2009)43:401−408;Miller,K.Cら、Med Sci Sports Exerc(2010)42:953−61)。研究では、一次感覚ニューロンを刺激して阻害シグナルをα運動ニューロンに送ることによって、α運動ニューロン回路における負のフィードバック調節をモデュレートすることが、望ましくないまたは異常な筋収縮を軽減または阻害するために有効であり得ることが明らかになった。加えて、望ましくないまたは異常な筋収縮、例えば筋痙攣、攣縮、ジストニアまたは線維束攣縮は、神経筋疾患、呼吸器症状および他の障害を有する患者によっても経験される。
望ましくないまたは異常な筋収縮は痛みを伴うことが多く、長期間継続し得る。これらの収縮は、運動によってトリガーされ得るか、または自然発生的にも起こり得る(例えば、筋攣縮または夜間下肢痙攣)。望ましくないまたは異常な筋収縮の根本的な生理学的機構は不明である。最近の理解により、筋痙攣および筋攣縮などのこれらの筋収縮は、脊髄から突出しており骨格筋の収縮をトリガーするα運動ニューロンの過剰な電気的合図に起因するという仮説が導かれた(Schwellnus,M.P.Br J Sports Med(2009)43:401−408;Miller,K.Cら、Med Sci Sports Exerc(2010)42:953−61)。研究では、一次感覚ニューロンを刺激して阻害シグナルをα運動ニューロンに送ることによって、α運動ニューロン回路における負のフィードバック調節をモデュレートすることが、望ましくないまたは異常な筋収縮を軽減または阻害するために有効であり得ることが明らかになった。加えて、望ましくないまたは異常な筋収縮、例えば筋痙攣、攣縮、ジストニアまたは線維束攣縮は、神経筋疾患、呼吸器症状および他の障害を有する患者によっても経験される。
現在のところ、望ましくないまたは異常な筋収縮、例えば筋痙攣、攣縮、ジストニア、線維束攣縮などを緩和するために利用可能な有効な処置および治療レジメンはほとんどない。したがって、当技術分野では、これらの望ましくないまたは異常な筋収縮を予防、処置および改善するための改善された方法および組成物の必要性が存在する。さらに、攣縮または痙攣の治療に応答するであろう被験体を特定または分類するための診断方法の必要性が存在する。
Schwellnus,M.P.Br J Sports Med(2009)43:401−408
Miller,K.Cら、Med Sci Sports Exerc(2010)42:953−61
一態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が、単一ギンゲロール類似体と、前記組成物中の前記総ギンゲロール濃度の約25%未満(例えば、モルでまたは重量による)のその関連類似体(例えば、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.1%未満のその関連類似体、またはその関連類似体を実質的に含まない)とを含む方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体は、例えば、6−ギンゲロールである。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
いくつかの実施形態では、組成物は、単一ショウガオール類似体、例えば6−ショウガオールをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が、単一ショウガオール類似体と、前記組成物中の前記総ショウガオール濃度の約25%未満(例えば、モルでまたは重量による)のその関連類似体(例えば、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.1%未満のその関連類似体、またはその関連類似体を実質的に含まない)とを含む方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ショウガオール類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、単一ショウガオール類似体は、例えば、6−ショウガオールである。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
いくつかの実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体、例えば6−ギンゲロールをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
任意のおよびすべての態様において、いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)と単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)とのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。
いくつかの実施形態では、組成物は、単一カプサイシノイド類似体、例えばカプサイシンをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、0.001mg〜約20mg(例えば、約0.01mg〜約10mg、約0.05mg〜約5mg、約0.075mg〜約2.5mg、約0.1mg〜約1mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)と単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)とのモル比は、約1000:1〜約5:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1)である。いくつかの実施形態では、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)と単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)とのモル比は、約1000:1〜約5:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1)である。
いくつかの実施形態では、組成物は、トランス−桂皮アルデヒドをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約20%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、組成物中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)とトランス−桂皮アルデヒドとのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。いくつかの実施形態では、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)とトランス−桂皮アルデヒドとのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。
いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の口腔内で約5秒間超、例えば約6秒間超、約7秒間、約8秒間、約9秒間、約10秒間、約11秒間、約12秒間、約13秒間、約14秒間、約15秒間、約20秒間、約25秒間、約30秒間、約45秒間、約60秒間、約90秒間、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間またはそれを超える滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の口腔内で約60秒間超、例えば約90秒間超、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間、約6分間、約7分間、約8分間、約9分間、約10分間またはそれを超える滞留時間を有する。
いくつかの実施形態では、組成物は、被験体において最小全身曝露を有するように製剤化され、例えば、全身曝露は、被験体の血液、尿または組織(例えば、脂肪組織)中の有効成分(例えば、ギンゲロール、例えば、6−ギンゲロール)の濃度によって測定される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体において約50%未満の総全身曝露、例えば被験体において約40%未満、約30%未満、約20%未満、約10%未満、約5%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.01%未満またはそれ未満の全身曝露を有するように製剤化される。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が、単一カプサイシノイド類似体と、前記組成物中の前記総カプサイシノイド濃度の約25%未満(例えば、モルでまたは重量による)のその関連類似体(例えば、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.1%未満のその関連類似体、またはその関連類似体を実質的に含まない)とを含む方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一カプサイシノイド類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、単一カプサイシノイド類似体は、例えば、カプサイシンである。いくつかの実施形態では、組成物中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、0.001mg〜約20mg(例えば、約0.01mg〜約10mg、約0.05mg〜約5mg、約0.075mg〜約2.5mg、約0.1mg〜約1mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
いくつかの実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体、例えば、6−ギンゲロールをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)と単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)とのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。
いくつかの実施形態では、組成物は、単一ショウガオール類似体、例えば6−ショウガオールをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)と単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)とのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。
いくつかの実施形態では、組成物は、トランス−桂皮アルデヒドをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約20%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、組成物中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)とトランス−桂皮アルデヒドとのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。
いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の口腔内で約5秒間超、例えば約6秒間超、約7秒間、約8秒間、約9秒間、約10秒間、約11秒間、約12秒間、約13秒間、約14秒間、約15秒間、約20秒間、約25秒間、約30秒間、約45秒間、約60秒間、約90秒間、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間またはそれを超える滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の口腔内で約60秒間超、例えば約90秒間超、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間、約6分間、約7分間、約8分間、約9分間、約10分間またはそれを超える滞留時間を有する。
いくつかの実施形態では、組成物は、被験体において最小全身曝露を有するように製剤化され、例えば、全身曝露は、被験体の血液、尿または組織(例えば、脂肪組織)中の有効成分(例えば、カプサイシノイド、例えばカプサイシン)の濃度によって測定される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体において約50%未満の総全身曝露、例えば被験体において約40%未満、約30%未満、約20%未満、約10%未満、約5%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.01%未満またはそれ未満の全身曝露を有するように製剤化される。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)と、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)または単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の1つとを含み、前記組成物が、その関連類似体を実質的に含まない方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)と、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)または単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の1つと、組成物中の総カプサイシノイド、ギンゲロールまたはショウガオール濃度の約25%未満(例えば、モルでまたは重量による)のその関連類似体(例えば、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.1%未満のその関連類似体、またはその関連類似体を実質的に含まない)とを含む。
別の態様では、本開示は、望ましくないもしくは異常な収縮または正常な筋収縮の欠如を予防または処置するための方法であって、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)または単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の投与量を含む組成物を経口投与することを含み、存在する場合には、前記組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)または単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の投与量が約0.01mg〜約1000mgであり;存在する場合には、前記組成物中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の投与量が約0.001mg〜約100mgである方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)または単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、望ましくないもしくは異常な収縮または正常な筋収縮の欠如を予防または処置するための方法であって、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)または単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の投与量を含む組成物を経口投与することを含み、存在する場合には、前記組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)または単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の投与量が約0.05mM〜約500mMであり;存在する場合には、前記組成物中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の投与量が約0.05μM〜約100μMである方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)または単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、望ましくないもしくは異常な収縮または正常な筋収縮の欠如を予防または処置するための方法であって、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)または単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)を含む組成物を経口投与することを含み、存在する場合には、前記組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)または単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の投与量が約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約10%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)であり;存在する場合には、前記組成物中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の投与量が約0.0001%(w/v)もしくは(w/w)〜約5%(w/v)もしくは(w/w)または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約10%(w/v)もしくは(w/w)である方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)または単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、望ましくないもしくは異常な収縮または正常な筋収縮の欠如を予防または処置するための方法であって、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)と、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)または単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の1つとを含む組成物を経口投与することを含み、前記組成物中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)または単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の投与量が約0.01mg〜約1000mgであり;前記組成物中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の投与量が約0.001mg〜約100mgである方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)または単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)と、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)とを含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が単一ギンゲロール類似体を含み、前記被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な投与量で、前記組成物を投与する方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が単一ショウガオール類似体を含み、前記被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な投与量で、前記組成物を投与する方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が単一カプサイシノイド類似体を含み、前記被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な投与量で、前記組成物を投与する方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が、単一カプサイシノイド類似体と、単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の1つとを含み、前記被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な投与量で、前記組成物を投与する方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)または単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)と、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)とを含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が単一ギンゲロール類似体を含み、例えば、前記被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な量で、前記組成物を毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与する方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)を含み、例えば、前記被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な量で、前記組成物を毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与する方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)を含み、例えば、前記被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な量で、前記組成物を毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与する方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が、単一カプサイシノイド類似体と、単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の1つとを含み、例えば、前記被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な投与量で、前記組成物を毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与する方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)または単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)と、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)とを含み、その関連類似体を実質的に含まない。
別の態様では、本開示は、被験体における望ましくないもしくは異常な筋収縮または正常な筋収縮の欠如について被験体を評価するための方法であって、a)例えば、単一ギンゲロール類似体、単一ショウガオール類似体または単一カプサイシノイド類似体を含む組成物であって、その関連類似体を実質的に含まない組成物の試験アリコートを前記被験体に投与することの有効性に関する試験結果の知識を間接的または直接的に取得すること;およびb)例えば、前記結果に応じて、望ましくないもしくは異常な筋収縮または正常な筋収縮の欠如を緩和するために十分な量の前記組成物を前記被験体に投与することを含む方法を特徴とする。一実施形態では、組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)または単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
上記態様ではいずれも、いくつかの実施形態では、前記方法および組成物は、下記特徴のいずれかを含み得る。いくつかの実施形態では、望ましくないまたは異常な筋収縮は、筋痙攣(例えば、夜痙攣)を含む。いくつかの実施形態では、筋収縮は、筋攣縮を含む。いくつかの実施形態では、筋収縮は、筋緊張または筋痙縮の全体的な増加を含む。いくつかの実施形態では、筋収縮は、ジストニア(例えば、頚部ジストニア)を含む。いくつかの実施形態では、筋収縮は、線維束攣縮を含む。いくつかの実施形態では、筋収縮は、骨格筋で起こる。いくつかの実施形態では、筋収縮は、平滑筋で起こる。いくつかの実施形態では、被験体は、中枢神経系障害または中枢神経系傷害、例えば脳傷害、脳卒中または外傷性脊髄傷害を有する。
いくつかの実施形態では、被験体は、多発性硬化症と診断されているか、またはそれを有すると特定されている。いくつかの実施形態では、被験体は、多発性硬化症と診断されているか、またはそれを有すると特定されており、痙縮、攣縮または痙攣をさらに患っている。被験体は、当技術分野で公知の任意の方法によって、例えば臨床全般印象(CGI)尺度または数値評価尺度(NRS)のスコアリングの決定によって、多発性硬化症と診断され得るか、またはそれを有すると特定され得る。いくつかの実施形態では、被験体は、多発性硬化症に関する痙縮、攣縮または痙攣を患っており、組成物は、例えば、修正アシュワース尺度、タルデュー尺度、数値評価尺度(例えば、痙縮に関する数値評価尺度)、バルテル日常生活動作(ADL)尺度、臨床全般印象(CGI)尺度または生活の質に関する質問票(例えば、36項目簡易調査(SF−36)および多発性硬化症痙縮尺度(MSSS−88)によって測定した場合に、前記前記痙縮、攣縮または痙攣を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な量で、被験体に毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与される。いくつかの実施形態では、多発性硬化症に関する痙縮、攣縮または痙攣は、例えば、修正アシュワース尺度、タルデュー尺度または数値評価尺度(例えば、痙縮に関する数値評価尺度)によって測定した場合に、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて軽減される。
いくつかの実施形態では、被験体は、多発性硬化症に関する痙縮、攣縮または痙攣を患っており、組成物は、例えば、時限25フィート歩行試験によって測定した場合に、被験体の歩行を改善するために十分な量で、被験体に毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与される。いくつかの実施形態では、歩行の改善は、時限25フィート歩行試験によって測定した場合に、より速い歩行速度、より速い歩調またはより長い歩幅を含む。いくつかの実施形態では、多発性硬化症に関する痙縮、攣縮または痙攣を患っている被験体の歩行は、例えば、時限25フィート歩行試験によって測定した場合に、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
いくつかの実施形態では、被験体は、多発性硬化症に関する痙縮、攣縮または痙攣を患っており、組成物は、例えば、不眠症重症度指数睡眠調査、エプワース睡眠尺度または医学的転帰研究−睡眠尺度によって測定した場合に、睡眠の質を改善するために十分な量で、被験体に毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与される。いくつかの実施形態では、多発性硬化症に関する痙縮、攣縮または痙攣を患っている被験体の睡眠の質は、例えば、不眠症重症度指数睡眠調査、エプワース睡眠尺度または医学的転帰研究−睡眠尺度によって測定した場合に、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
いくつかの実施形態では、被験体は、ジストニア、例えば限局性ジストニア、眼瞼攣縮、頚部ジストニア、頭蓋ジストニア、咽頭ジストニアおよび手ジストニアと診断されているか、またはそれを有すると特定されている。いくつかの実施形態では、被験体は、頸部ジストニアと診断されているか、またはそれを有すると特定されている。いくつかの実施形態では、被験体は、頸部ジストニアを患っており、組成物は、例えば、西トロント痙性斜頸評価尺度、ツイスコアまたは口腔咽頭嚥下効率試験によって測定した場合に、処置前の頭または首の動きの振幅と比べて頭または首の動きの振幅を改善するために十分な量で、被験体に毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与される。いくつかの実施形態では、頸部ジストニアを患っている被験体の頭または首の動きの振幅は、例えば、西トロント痙性斜頸評価尺度、ツイスコアまたは口腔咽頭嚥下効率試験によって測定した場合に、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
いくつかの実施形態では、被験体は、頸部ジストニアを患っており、組成物は、例えば、西トロント痙性斜頸評価尺度、ツイスコアまたは口腔咽頭嚥下効率試験によって測定した場合に、前記頸部ジストニアに関する痛みを予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な量で、被験体に毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与される。いくつかの実施形態では、頸部ジストニアを患っている被験体の痛みは、例えば、西トロント痙性斜頸評価尺度、ツイスコアまたは口腔咽頭嚥下効率試験によって測定した場合に、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
いくつかの実施形態では、被験体は、脊髄痙攣と診断されているか、またはそれを有すると特定されている。いくつかの実施形態では、被験体は、脊髄傷害による痙縮と診断されているか、またはそれを有すると特定されている。いくつかの実施形態では、被験体は、筋症状または筋障害、例えば本明細書に開示される障害、例えば夜間痙攣、多発性硬化症、脊髄痙縮またはジストニア(例えば、頸部ジストニア)のいずれかと診断されているか、またはそれを有すると特定されている。
いくつかの実施形態では、被験体は、夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)と診断されているか、またはそれを有すると特定されている。被験体は、当技術分野で公知の任意の方法によって、例えば被験体が、夜間痙攣に関する米国睡眠医学会(AASM)の最小基準を満たすかの決定によって、夜間痙攣と診断され得るか、またはそれを有すると特定され得る。いくつかの実施形態では、被験体は、夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)を患っており、組成物は、例えば、痙攣頻度、痙攣重症度、無痙攣の夜および/もしくは無痙攣の日によって測定した場合に、ならびに/または視覚的アナログ尺度、痛みに関する数値評価尺度、変化に関する臨床全般印象(CGI−C)尺度または変化に関する患者全般印象(PGI−C)尺度によって評価した場合に、被験体における夜間下肢痙攣を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な量で、被験体に毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与される。いくつかの実施形態では、被験体における夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)の頻度または重症度は、例えば、痙攣頻度、痙攣重症度、無痙攣の夜の数および/もしくは無痙攣の日の数によって測定した場合に、ならびに/または視覚的アナログ尺度、痛みに関する数値評価尺度によって、もしくは変化に関する臨床全般印象(CGI−C)尺度もしくはおよび/もしくは患者全般印象尺度によって評価した場合に、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて軽減される。いくつかの実施形態では、夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)は、基礎疾患または基礎障害(例えば、周期性四肢運動障害)に起因する。いくつかの実施形態では、夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)は、別の疾患または障害の結果ではなく、他の点では健康な個体に存在する。いくつかの実施形態では、夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)は、被験体の日常機能の破壊(例えば、有意味な破壊)を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、被験体、例えば夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)を有する被験体の日常機能を改善する。
いくつかの実施形態では、被験体は、夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)を患っており、組成物は、例えば、不眠症重症度指数睡眠調査、エプワース睡眠尺度または医学的転帰研究−睡眠尺度によって測定した場合に、睡眠の質を改善するために十分な量で、被験体に毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与される。いくつかの実施形態では、夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)を患っている被験体の睡眠の質は、例えば、不眠症重症度指数睡眠調査、エプワース睡眠尺度または医学的転帰研究−睡眠尺度によって測定した場合に、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。いくつかの実施形態では、夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)は、基礎疾患または基礎障害(例えば、周期性四肢運動障害)に起因する。いくつかの実施形態では、夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)は、別の疾患または障害の結果ではなく、他の点では健康な個体に存在する。いくつかの実施形態では、夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)は、被験体の日常機能の破壊(例えば、有意味な破壊)を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、被験体、例えば夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)を有する被験体の日常機能を改善する。
いくつかの実施形態では、筋収縮は、足の筋肉、例えば短母指屈筋の収縮を含む。いくつかの実施形態では、筋収縮は多発性硬化症に関連し、例えば、腕または下肢の筋肉の収縮を含む。いくつかの実施形態では、筋収縮は脊髄痙縮に関連し、例えば、首または背中の筋肉の収縮を含む。いくつかの実施形態では、筋収縮はジストニアに関連し、例えば、首、手、腕または足の筋肉に収縮を含む。
いくつかの実施形態では、筋収縮は、神経学的症状(例えば、末梢神経系症状または中枢神経系症状)に関連する。いくつかの実施形態では、筋収縮は、末梢神経系症状、例えば痙攣性線維束攣縮症候群、アイザック症候群または神経筋緊張症、末梢性ニューロパシー、末梢神経過敏性障害、手根管症候群またはエプスタイン・バーウイルス感染症に関連する。いくつかの実施形態では、筋収縮は、中枢神経系症状、例えば多発性硬化症、脳性麻痺、脳卒中、外傷性脳傷害、脊柱傷害(例えば、脊髄傷害)、狭窄(例えば、脊髄狭窄)、運動ニューロン疾患または中枢神経系腫瘍(例えば、脳腫瘍または脊髄腫瘍)に関連する。いくつかの実施形態では、筋収縮は、咽喉症状、例えば酸逆流、喉頭痙攣、嚥下障害、攣縮性嚥下障害に関連するか、または咽喉症状は、化学的傷害、癌、外科的傷害もしくは病原体感染に関連する。いくつかの実施形態では、筋収縮は、電解質不均衡またはビタミン欠乏症、例えば低ナトリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、腎疾患、くる病、カルシウム欠乏症もしくはマグネシウム欠乏症、チアミン欠乏症、副甲状腺機能低下症、髄質嚢胞性疾患または副腎皮質癌腫に関連する。
いくつかの実施形態では、筋収縮は、運動ニューロン疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症またはポリオ後症候群に関連する。いくつかの実施形態では、被験体は、運動ニューロン疾患または末梢神経興奮性障害を患っており、組成物は、例えば、痙攣の痛みおよび強度、ALS評価質問票、数値評価尺度(例えば、痙縮に関する数値評価尺度)、修正アシュワース尺度、タルデュー尺度、変化に関する患者全般印象尺度、臨床全般印象尺度または不眠症重症度指数(ISIS)調査によって測定した場合に、被験体における前記筋痙攣または筋攣縮を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な量で、被験体に毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与される。いくつかの実施形態では、被験体における運動ニューロン疾患または末梢神経興奮性障害に関する筋痙攣または筋攣縮の頻度または重症度は、例えば、痙攣の痛みおよび強度、ALS評価質問票、数値評価尺度(例えば、痙縮に関する数値評価尺度)、修正アシュワース尺度、タルデュー尺度、変化に関する患者全般印象尺度、臨床全般印象尺度または不眠症重症度指数(ISIS)調査によって測定した場合に、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて軽減される。
いくつかの実施形態では、被験体は、運動ニューロン疾患または末梢神経興奮性障害に関する筋痙攣または筋攣縮を患っており、組成物は、例えば、不眠症重症度指数睡眠調査またはエプワース睡眠尺度によって測定した場合に、睡眠の質を改善するために十分な量で、被験体に毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与される。いくつかの実施形態では、運動ニューロン疾患または末梢神経興奮性障害に関する筋痙攣または筋攣縮を患っている被験体の睡眠の質は、例えば、不眠症重症度指数睡眠調査またはエプワース睡眠尺度によって測定した場合に、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
いくつかの実施形態では、筋収縮は、呼吸器症状、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、肺炎、嚢胞性線維症、胸腔疾患、インフルエンザまたは風邪に関連する。いくつかの実施形態では、筋収縮は、結合組織疾患、例えばエーラー・ダンロス症候群、表皮水疱症、マルファン症候群、骨形成不完全症、関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、狼瘡、血管炎、混合性結合組織疾患、蜂巣炎、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連する。
いくつかの実施形態では、前記方法は、a)組成物の試験アリコートを前記被験体に投与すること;b)電気刺激、例えば経皮刺激または表面刺激の適用によって、試験筋肉、例えば短母指屈筋の収縮を誘導すること;およびc)例えば、前記試験筋肉の電気的活動を評価することによって、例えばEMGによって、試験筋収縮に対する組成物の試験アリコートの投与の効果を評価することを含む試験を含む。いくつかの実施形態では、工程aは、工程bの前に実施される。いくつかの実施形態では、工程aは、工程bの後に実施される。
別の態様では、本開示は、単一ギンゲロール類似体と、固体経口剤形中の総ギンゲロール濃度の約25%未満(例えば、モルでまたは重量による)のその関連類似体(例えば、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.1%未満のその関連類似体、またはその関連類似体を実質的に含まない)とを含む固体経口剤形を特徴とする。一実施形態では、固体経口剤形は、単一ギンゲロール類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体は、例えば、6−ギンゲロールである。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、単一ショウガオール類似体、例えば6−ショウガオールをさらに含む。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)と単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)とのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。
別の態様では、本開示は、単一ショウガオール類似体と、固体経口剤形中の前記総ショウガオール濃度の約25%未満(例えば、モルでまたは重量による)のその関連類似体(例えば、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.1%未満のその関連類似体、またはその関連類似体を実質的に含まない)とを含む固体経口剤形を特徴とする。一実施形態では、固体経口剤形は、単一ショウガオール類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、単一ショウガオール類似体は、例えば、6−ショウガオールである。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、単一ギンゲロール類似体、例えば6−ギンゲロールをさらに含む。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)と単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)とのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。
任意のおよびすべての態様において、いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、単一カプサイシノイド類似体、例えばカプサイシンをさらに含む。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、0.001mg〜約20mg(例えば、約0.01mg〜約10mg、約0.05mg〜約5mg、約0.075mg〜約2.5mg、約0.1mg〜約1mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)と単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)とのモル比は、約1000:1〜約5:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1)である。いくつかの実施形態では、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)と単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)とのモル比は、約1000:1〜約5:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1)である。
いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、トランス−桂皮アルデヒドをさらに含む。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約20%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、組成物中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)とトランス−桂皮アルデヒドとのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。いくつかの実施形態では、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)とトランス−桂皮アルデヒドとのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。
いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、被験体の口腔内で約5秒間超、例えば約6秒間超、約7秒間、約8秒間、約9秒間、約10秒間、約11秒間、約12秒間、約13秒間、約14秒間、約15秒間、約20秒間、約25秒間、約30秒間、約45秒間、約60秒間、約90秒間、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間またはそれを超える滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、被験体の口腔内で約60秒間超、例えば約90秒間超、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間、約6分間、約7分間、約8分間、約9分間、約10分間またはそれを超える滞留時間を有する。
いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、被験体において最小全身曝露を有するように製剤化され、例えば、全身曝露は、被験体の血液、尿または組織(例えば、脂肪組織)中の有効成分(例えば、ギンゲロール、例えば6−ギンゲロール)の濃度によって測定される。いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、被験体において約50%未満の総全身曝露、例えば被験体において約40%未満、約30%未満、約20%未満、約10%未満、約5%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.01%未満またはそれ未満の全身曝露を有するように製剤化される。
別の態様では、本開示は、単一カプサイシノイド類似体と、固体経口剤形中の前記カプサイシノイド濃度の約25%未満(例えば、モルでまたは重量による)のその関連類似体(例えば、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.1%未満のその関連類似体、またはその関連類似体を実質的に含まない)とを含む固体経口剤形を特徴とする。一実施形態では、固体経口剤形は、単一カプサイシノイド類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、単一カプサイシノイド類似体は、例えば、カプサイシンである。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、0.001mg〜約20mg(例えば、約0.01mg〜約10mg、約0.05mg〜約5mg、約0.075mg〜約2.5mg、約0.1mg〜約1mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、単一ギンゲロール類似体、例えば6−ギンゲロールをさらに含む。いくつかの実施形態では、固体剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)と単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)とのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。
いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、単一ショウガオール類似体、例えば6−ショウガオールをさらに含む。いくつかの実施形態では、固体剤形中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.1mg〜約500mg、約0.5mg〜約250mg、約10mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、組成物中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)と単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)とのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。
いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、トランス−桂皮アルデヒドをさらに含む。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約20%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体経口剤形中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)とトランス−桂皮アルデヒドとのモル比は、約1000:1〜約1:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1、約5:1、約2.5:1)である。
いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、被験体の口腔内で約5秒間超、例えば約6秒間超、約7秒間、約8秒間、約9秒間、約10秒間、約11秒間、約12秒間、約13秒間、約14秒間、約15秒間、約20秒間、約25秒間、約30秒間、約45秒間、約60秒間、約90秒間、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間またはそれを超える滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、被験体の口腔内で約60秒間超、例えば約90秒間超、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間、約6分間、約7分間、約8分間、約9分間、約10分間またはそれを超える滞留時間を有する。
いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、被験体において最小全身曝露を有するように製剤化され、例えば、全身曝露は、被験体の血液、尿または組織(例えば、脂肪組織)中の有効成分(例えば、カプサイシノイド、例えばカプサイシン)の濃度によって測定される。いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、被験体において約50%未満の総全身曝露、例えば被験体において約40%未満、約30%未満、約20%未満、約10%未満、約5%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.01%未満またはそれ未満の全身曝露を有するように製剤化される。
別の態様では、本開示は、単一カプサイシノイド類似体と、単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の1つとを含む固体経口剤形であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まない固体経口剤形を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一ギンゲロール類似体を含む錠剤(例えば、口腔内崩壊錠)であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まない錠剤(例えば、口腔内崩壊錠)を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一ショウガオール類似体を含む錠剤(例えば、口腔内崩壊錠)であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まない錠剤(例えば、口腔内崩壊錠)を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一カプサイシノイド類似体を含む錠剤(例えば、口腔内崩壊錠)であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まない錠剤(例えば、口腔内崩壊錠)を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一カプサイシノイド類似体と、単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の1つとを含む錠剤(例えば、口腔内崩壊錠)であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まない錠剤(例えば、口腔内崩壊錠)を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一ギンゲロール類似体を含むロゼンジまたは速溶製剤であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まないロゼンジまたは速溶製剤を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一ショウガオール類似体を含むロゼンジまたは速溶製剤であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まないロゼンジまたは速溶製剤を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一カプサイシノイド類似体を含むロゼンジまたは速溶製剤であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まないロゼンジまたは速溶製剤を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一カプサイシノイド類似体と、単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の1つとを含むロゼンジまたは速溶製剤であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まないロゼンジまたは速溶製剤を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一ギンゲロール類似体を含む飲料であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まない飲料を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一ショウガオール類似体を含む飲料であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まない飲料を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一カプサイシノイド類似体を含む飲料であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まない飲料を特徴とする。
別の態様では、本開示は、単一カプサイシノイド類似体と、単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の1つとを含む飲料であって、組成物は、その関連類似体を実質的に含まない飲料を特徴とする。
別の態様では、本開示は、被験体への経口投与のために製剤化された製品であって、単一ギンゲロール類似体、単一ショウガオール類似体または単一カプサイシノイド類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まず、存在する場合には、前記製品中の単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の量が約0.01mg〜約1000mgであり;存在する場合には、前記製品中の単一カプサイシノイド類似体の量が約0.001mg〜約100mgである製品を特徴とする。
別の態様では、本開示は、被験体への経口投与のために製剤化された製品であって、単一ギンゲロール類似体、単一ショウガオール類似体または単一カプサイシノイド類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まず、存在する場合には、前記製品中の単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の量が約0.05mM〜約500mMであり;存在する場合には、前記製品中の単一カプサイシノイド類似体の量が約0.05μM〜約100μMである製品を特徴とする。
別の態様では、本開示は、被験体への経口投与のために製剤化された製品であって、単一ギンゲロール類似体、単一ショウガオール類似体または単一カプサイシノイド類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まず、存在する場合には、前記製品中の単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の量が約0.0001%(w/v)もしくは(w/w)〜約10%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約30%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)であり;存在する場合には、前記製品中の単一カプサイシノイド類似体の量が約0.0001%(w/v)もしくは(w/w)〜約5%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である製品を特徴とする。
別の態様では、本開示は、経口投与のために製剤化された医薬組成物であって、有効量の単一ギンゲロール類似体、単一ショウガオール類似体または単一カプサイシノイド類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まず、ならびに薬学的に許容され得る賦形剤を含み、存在する場合には、前記製品中の単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の投与量が約0.01mg〜約1000mgであり;存在する場合には、前記製品中の単一カプサイシノイド類似体の投与量が約0.001mg〜約100mgである医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本開示は、経口投与のために製剤化された医薬組成物であって、有効量の単一カプサイシノイド類似体と、単一ギンゲロールまたは単一ショウガオール類似体の1つとを含み、その関連類似体を実質的に含まず、ならびに薬学的に許容され得る賦形剤とを含み、前記製品中の単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の投与量が約0.01mg〜約1000mgであり;前記製品中の単一カプサイシノイド類似体の投与量が約0.001mg〜約100mgである医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本開示は、経口投与のために製剤化された医薬組成物であって、有効量の単一ギンゲロール類似体、単一ショウガオール類似体または単一カプサイシノイド類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まず、ならびに薬学的に許容され得る賦形剤を含み、存在する場合には、前記製品中の単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の投与量が約0.05mM〜約500mMであり;存在する場合には、前記製品中の単一カプサイシノイド類似体の投与量が約0.05μM〜約100μMである医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本開示は、経口投与のために製剤化された医薬組成物であって、有効量の単一カプサイシノイド類似体と、単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の1つとを含み、その関連類似体を実質的に含まず、ならびに薬学的に許容され得る賦形剤とを含み、前記製品中の単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の投与量が約0.05mM〜約500mMであり;前記製品中の単一カプサイシノイド類似体の投与量が約0.05μM〜約100μMである医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本開示は、経口投与のために製剤化された医薬組成物であって、有効量の単一ギンゲロール類似体、単一ショウガオール類似体または単一カプサイシノイド類似体を含み、その関連類似体を実質的に含まず、ならびに薬学的に許容され得る賦形剤を含み、存在する場合には、前記製品中の単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の投与量が約0.0001%(w/v)もしくは(w/w)〜約10%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約30%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)であり;存在する場合には、前記製品中の単一カプサイシノイド類似体の投与量が約0.0001%(w/v)もしくは(w/w)〜約5%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本開示は、経口投与のために製剤化された医薬組成物であって、有効量の単一カプサイシノイド類似体と、単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の1つとを含み、その関連類似体を実質的に含まず、ならびに薬学的に許容され得る賦形剤とを含み、前記製品中の単一ギンゲロール類似体または単一ショウガオール類似体の投与量が約0.0001%(w/v)もしくは(w/w)〜約10%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約30%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)であり;前記製品中の単一カプサイシノイド類似体の投与量が約0.0001%(w/v)もしくは(w/w)〜約5%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である医薬組成物を特徴とする。
上記態様ではいずれも、いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、下記特徴のいずれかを含み得る。いくつかの実施形態では、前記固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)を含む。いくつかの実施形態では、前記固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.5〜約500mg、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.001%(w/v)または(w/w)〜約30%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中の単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)を含む。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のショウガオール(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.01mg〜約1000mg(例えば、約0.5〜約500mg、約10mg〜約250mg、約15mg〜約200mg、約20mg〜約100mg、約25mg〜約75mg)である。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のショウガオール(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のショウガオール(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.001%(w/v)または(w/w)〜約30%(w/v)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)を含む。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のカプサイシノイド(例えば、カプサイシン)の量は、約0.001mg〜約20mg(例えば、約0.01mg〜約10mg、約0.05mg〜約5mg、約0.075mg〜約2.5mg、約0.1mg〜約1mg)である。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のカプサイシノイド(例えば、カプサイシン)の量は、約0.01mg〜約50mgである。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のカプサイシノイド(例えば、カプサイシン)の量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/w)または(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中の単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)と、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)とを含む。いくつかの実施形態では、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)とカプサイシノイド(例えば、カプサイシン)とのモル比は、約1000:1〜約5:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1)である。
いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)と、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)とを含む。いくつかの実施形態では、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)とカプサイシノイド(例えば、カプサイシン)とのモル比は、約1000:1〜約5:1(例えば、約750:1、約500:1、約250:1、約200:1、約100:1、約50:1、約25:1、約10:1)である。
一実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)または単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)を含み、その関連類似体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)または単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)と、組成物中の総ギンゲロール、ショウガオールまたはカプサイシノイド濃度の約25%未満(例えば、モルでまたは重量による)のその関連類似体(例えば、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、約1%未満、約0.1%未満のその関連類似体、またはその関連類似体を実質的に含まない)とを含む。
いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、トランス−桂皮アルデヒドをさらに含む。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、約5mg〜約1000mg(例えば、約10mg〜約750mg、約25mg〜約500mg、約50mg〜約250mg、約100mg〜約200mg)である。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、約0.0001%(w/v)または(w/w)〜約10%(w/v)である。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)中のトランス−桂皮アルデヒドの量は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)である。
いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、さらなる成分(例えば、薬学的に許容され得る賦形剤または製剤基材)をさらに含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸、グリセリン、クエン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、製剤基材は、水、エタノールまたはリン酸緩衝生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩は、マンニトール、ラクトース、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはシリカ(例えば、ヒュームドシリカ)を含む。
いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、油、親油性添加剤、香味剤、着色剤、溶解剤、粘度調整剤、電解質、ビタミン、ミネラル、抗酸化剤または保存剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、油は、植物油、鉱油、大豆油、ヒマワリ油、コーン油、オリーブ油、ナッツ油および流動パラフィンからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、親油性添加剤は、ポリエチレングリコール、ポリメタクリレート、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリドまたは脂肪酸トリグリセリド、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、カンデリラ蝋、カルナバ蝋、ポリエチレンオキシド蝋および石油蝋からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、香味剤は、甘味剤である。いくつかの実施形態では、甘味剤は、サトウキビ、ペクチン、カロシロップ(例えば、ライトカロシロップ、ダークカロシロップ)、ハチミツ、サッカリン(例えば、サッカリンナトリウム)またはソルビトールを含む。
いくつかの実施形態では、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、液体または固体剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、液体剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、液体剤形は、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、リンクタス、ドロップ、スプレー、うがい薬およびエリキシル剤からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、飲料として製剤化される。
いくつかの実施形態では、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、固体剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、固体剤形は、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、ロゼンジ、トローチ、ガム、キャンディ、チュー、食料品、溶解ストリップ、フィルムおよび半固形製剤からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、カプセルは、硬質カプセルまたは軟質カプセルである。いくつかの実施形態では、錠剤は、口腔内崩壊錠、舌下錠、咀嚼錠または口腔錠である。
いくつかの実施形態では、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、口腔内崩壊錠、舌下錠または口腔錠として製剤化され、賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)のpHは、約1.5〜約7.5、例えば約2.0〜約5.0または約2.5〜約4.0である。
いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、被験体の口腔内で約5秒間超、例えば約6秒間超、約7秒間、約8秒間、約9秒間、約10秒間、約11秒間、約12秒間、約13秒間、約14秒間、約15秒間、約20秒間、約25秒間、約30秒間、約45秒間、約60秒間、約90秒間、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間またはそれを超える滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、固体剤形、ロゼンジ、速溶製剤、飲料、錠剤、製品または組成物(例えば、医薬組成物)は、被験体の口腔内で約60秒間超、例えば約90秒間超、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間、約6分間、約7分間、約8分間、約9分間、約10分間またはそれを超える滞留時間を有する。
発明の詳細な説明
望ましくないまたは異常な筋収縮は、1つまたはそれを超える筋肉の制御不可能な収縮であり、動きもしくは運動によってトリガーされ得るか、または自然発生的に起こり得る。望ましくないまたは異常な筋収縮は、体の任意の筋肉で生じ得るが、それらは、足、脹脛、大腿(例えば、四頭筋またはハムストリング)、手、腕(例えば、二頭筋または三頭筋)、腹部の筋肉、および胸郭に沿った筋肉で最も頻繁に起こる。本発明の方法、製品および組成物は、望ましくないまたは異常な筋収縮、例えば筋痙攣、攣縮、ジストニア、線維束攣縮などの予防および処置を対象とする。いくつかの実施形態では、本発明の方法、製品および組成物は、TRPチャネル(例えば、TRPV1またはTRPA1)もしくはASICチャネルのアゴニストもしくは活性化剤またはその使用を含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法、製品および組成物は、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシン)またはその使用を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
望ましくないまたは異常な筋収縮は、1つまたはそれを超える筋肉の制御不可能な収縮であり、動きもしくは運動によってトリガーされ得るか、または自然発生的に起こり得る。望ましくないまたは異常な筋収縮は、体の任意の筋肉で生じ得るが、それらは、足、脹脛、大腿(例えば、四頭筋またはハムストリング)、手、腕(例えば、二頭筋または三頭筋)、腹部の筋肉、および胸郭に沿った筋肉で最も頻繁に起こる。本発明の方法、製品および組成物は、望ましくないまたは異常な筋収縮、例えば筋痙攣、攣縮、ジストニア、線維束攣縮などの予防および処置を対象とする。いくつかの実施形態では、本発明の方法、製品および組成物は、TRPチャネル(例えば、TRPV1またはTRPA1)もしくはASICチャネルのアゴニストもしくは活性化剤またはその使用を含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法、製品および組成物は、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシン)またはその使用を含み、その関連類似体を実質的に含まない。
定義
本明細書で「含む」という用語と併せて使用される場合の「a」または「an」という語は、「1つ」を意味し得るが、「1つまたはそれを超える」、「少なくとも1つ」および「1つまたは1つを超える」の意味とも一致する。
本明細書で「含む」という用語と併せて使用される場合の「a」または「an」という語は、「1つ」を意味し得るが、「1つまたはそれを超える」、「少なくとも1つ」および「1つまたは1つを超える」の意味とも一致する。
本明細書で使用される「酸味料」という用語は、組成物のpHを低下させるために使用される酸性化合物(例えば、酸)を指す。いくつかの実施形態では、pHは、約2.5〜約6.5の範囲内(例えば、pH2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0または6.5)で低下され得る。いくつかの実施形態では、pHは、約1.5〜約5.0の範囲内(例えば、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0のpH)、例えば約1.5〜約4.4の範囲内(例えば、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.4のpH)で低下され得る。
本明細書で使用される「取得する」または「取得すること」という用語は、値または物理的実体を「直接的に取得すること」または「間接的に取得すること」によって、値、例えば数値または画像または物理的実体(例えば、サンプル)を入手することを指す。「直接的な取得」は、プロセスを実施して(例えば、被験体に電流を適用して、もしくは被験体からの電流を測定して、または被験体もしくはサンプルからのシグナルを捕捉して、または合成方法もしくは分析方法を実施して)、値または物理的実体を得ることを意味する。「間接的な取得」は、別の団体または供給業者(例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第3者研究所)から値または物理的実体を受け取ることを指す。値または物理的実体の直接的な取得は、物理的物質の物理的変化または機械もしくはデバイスの使用を含むプロセスを実施することを含む。例示的な変化は、電流を被験体の筋肉に適用すること、または被験体の筋肉からの電流を測定することを含む。値の直接的な取得は、機械またはデバイス、例えば、痙攣を誘導するデバイスまたは痙攣に関連するパラメータを測定するデバイスを使用するプロセスを実施することを含む。
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、生物学的反応を刺激する分子を指す。いくつかの実施形態では、アゴニストは、活性化剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で言及されるアゴニストおよび活性化剤は、TRPイオンチャネル(例えば、TRPV1またはTRPA1)またはASICイオンチャネルを活性化し得る。
「投与すること」および「投与」という用語は、送達の様式を指す。1日用量は、適切な形態で1回用量、2回用量、3回用量またはそれを超えて分割されて、期間全体で1回、2回、3回またはそれを超えて投与され得る。本発明の好ましい実施形態では、組成物および溶液は、経口投与される。
1つまたは複数の化合物に関して本明細書で使用される「類似体」または「関連類似体」という用語は、別の化合物と類似の化学構造を有するが、1つまたは複数の特定の成分に関してそれと異なる物質を指す。
本明細書で使用される「誘導体」という用語は、直接的に、または改変もしくは部分的な置換によって別の物質から生産された物質を指す。
本明細書で使用される「ジストニア」は、反復運動または捻転および他の異常な姿勢を引き起こす持続的な筋収縮を指す。いくつかの実施形態では、ジストニアは、四肢、例えば手または足で起こり得る。
本明細書で使用される「線維束攣縮」は、不随意筋の一連の小さい急速な収縮および弛緩を指す。いくつかの実施形態では、線維束攣縮は、「筋単収縮」として一般に公知である。
本明細書で使用される「筋痙攣」は、本明細書に記載される組成物で処置される筋痙攣である。いくつかの実施形態では、それは誘導されないが、活動または根本的病因、例えば運動活動または夜痙攣のいずれかから自然発生的に生じる。いくつかの実施形態では、筋痙攣は、試験目的で誘導される。いくつかの実施形態では、筋痙攣は、試験筋痙攣の筋肉以外の筋肉における痙攣を含む。いくつかの実施形態では、筋痙攣は、骨格筋または平滑筋の収縮であり得る。いくつかの実施形態では、筋痙攣は、骨格筋、例えば短母指屈筋の収縮である。
本明細書で使用される「筋攣縮」は、筋肉またはさらには数本の筋線維の不随意収縮を指す。いくつかの実施形態では、攣縮の規模または期間は、痙攣未満である。
本明細書で使用される「予防する」または「予防すること」という用語は、障害または疾患との関連で使用される場合、障害または疾患の少なくとも1つの症候の発症が、薬剤の投与の非存在下で見られるものと比較して遅延するような、被験体への前記薬剤の投与を指す。同等の未処置対照と比較して、このような予防は、任意の標準的な技術によって測定した場合に、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%または100%である。
本明細書で言及される「痙縮」という用語は、脊髄傷害または様々な神経系疾患を有する個体において多く見られる筋肉の制御不可能な拘縮または収縮である。いくつかの実施形態では、痙縮は、過剰な伸張反射から生じる、過度の腱反射、クローヌスおよび攣縮を伴う緊張性伸張反射(筋緊張)の速度依存的な増加を指す。
本明細書で使用される「被験体」という用語は、限定されないが、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばウシ、ブタ、イヌ、ヒツジまたはネコ哺乳動物を含む哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、被験体という用語は、ヒト(例えば、ヒトの男性または女性)を指す。
本明細書で使用される「実質的に純粋な」という用語は、TRPV1、TRPA1または/またはASICチャネルを活性化しない有機種および/または無機種を含まない組成物であって、組成物の60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%または99.5%(w/w)が単一の化学種から構成される組成物を指す。実質的に純粋な組成物は、当技術分野で公知の標準的な方法(例えば、クロマトグラフィー分離、抽出など)を使用して調製および分析され得る。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な組成物は、特定の化学種の異性体不純物(例えば、幾何異性体)および/または塩もしくは溶媒和物を含まない。
本明細書で使用される「試験筋収縮」は、典型的には、例えば、被験体において電流を適用することによって誘導される筋収縮である。刺激は、自然に起こる筋痙攣、筋攣縮、ジストニアまたは線維束攣縮、例えば試験筋痙攣、試験筋攣縮、試験筋ジストニアまたは試験筋線維束攣縮を再現する筋収縮を誘導するために適用され得る。実施形態では、試験筋痙攣は、短母指屈筋における痙攣を含む。いくつかの実施形態では、被験体における試験筋痙攣の誘導の有効性は、例えば、本明細書に記載される組成物による筋痙攣の処置の有効性を示す。他の実施形態では、試験筋痙攣の処置の有効性は、筋痙攣、痙縮、ジストニアまたは線維束攣縮の処置の有効性を示す。
本明細書で使用される「処置する」または「処置すること」は、障害を既に患っている被験体に治療目的で組成物を投与しまたは処置を投与して、被験体の症状を改善することを指す。「症状または障害の処置」または「症状または障害の緩和」は、症状または障害(例えば、望ましくないまたは異常な筋収縮)および症状または障害に関連する症候が、例えば、予防され、緩和され、軽減され、治癒され、または寛解状態に置かれることを意味する。同等の未処置対照と比較して、このような緩和または処置の程度は、任意の標準的な技術によって測定した場合に、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%または100%である。
本明細書で使用される「粘度」という用語は、流れに対する流体の内部抵抗の測定結果(例えば、濃度)を指す。粘度は、一般に、センチポワズ(cP)またはパスカル秒で表される。
本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
製品および組成物
本明細書に記載される製品および組成物は、被験体(例えば、ヒト)への投与に適切な食物製剤であり、望ましくないまたは異常な筋収縮(例えば、筋痙攣、攣縮、痙縮、ジストニア、線維束攣縮)を予防または処置することができる1つまたはそれを超える薬剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、イオンチャネル(例えば、TRPまたはASICイオンチャネル)を活性化することができる化合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン)を含む。いくつかの実施形態では、製品および組成物は、本明細書に記載される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、医薬組成物である。例示的な非限定的組成物としては、経口投与のための固体剤形(例えば、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、ロゼンジ(例えば、液体充填ロゼンジ)、トローチ、ガム、キャンディ、チュー、食料品、フィルムなど)、経口投与のための液体剤形(例えば、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ(例えば、シロップ濃縮液)、リンクタス、ドロップ、スプレー、エリキシル剤、うがい薬など)、レディ・トゥ・ドリンク飲料、液体で再構成され得る乾燥組成物(例えば、水で再構成され得る粉末、顆粒または錠剤)、ゲル、半固体(例えば、アイスクリーム、プリンまたはヨーグルト)、冷凍液体(例えば、アイスポップ)、ハードキャンディ、溶解ストリップ(例えば、プルランおよび本発明の組成物を含有する食用ストリップ)およびチューイングガムであるものが挙げられる。
本明細書に記載される製品および組成物は、被験体(例えば、ヒト)への投与に適切な食物製剤であり、望ましくないまたは異常な筋収縮(例えば、筋痙攣、攣縮、痙縮、ジストニア、線維束攣縮)を予防または処置することができる1つまたはそれを超える薬剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、イオンチャネル(例えば、TRPまたはASICイオンチャネル)を活性化することができる化合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン)を含む。いくつかの実施形態では、製品および組成物は、本明細書に記載される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、医薬組成物である。例示的な非限定的組成物としては、経口投与のための固体剤形(例えば、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、ロゼンジ(例えば、液体充填ロゼンジ)、トローチ、ガム、キャンディ、チュー、食料品、フィルムなど)、経口投与のための液体剤形(例えば、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ(例えば、シロップ濃縮液)、リンクタス、ドロップ、スプレー、エリキシル剤、うがい薬など)、レディ・トゥ・ドリンク飲料、液体で再構成され得る乾燥組成物(例えば、水で再構成され得る粉末、顆粒または錠剤)、ゲル、半固体(例えば、アイスクリーム、プリンまたはヨーグルト)、冷凍液体(例えば、アイスポップ)、ハードキャンディ、溶解ストリップ(例えば、プルランおよび本発明の組成物を含有する食用ストリップ)およびチューイングガムであるものが挙げられる。
TRPチャネルおよびASICチャネル
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、イオンチャンネル(例えば、TRPまたはASICイオンチャネル)を活性化することができる化合物、例えばギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシン)を含む。一過性受容体タンパク質(TRP)チャネルは、細胞センサーとして機能する非選択的イオンチャネルのファミリーであり、温度、機械的ストレス、外因性化学物質および内因性化学物質、例えば細胞内および細胞外メッセンジャーを含む多様なシグナルに応答してそれらを統合する。これらのチャネルは、痛み、温度および機械的感覚、カルシウムおよびマグネシウムホメオスタシス、リソソーム機能、心臓血管調節、ならびに細胞成長および増殖の制御を含む複数の機能に関与する。TRPチャネルの誤調節または異常機能もまた、多数の筋症状に関与している(Brinkmeier,H.Adv Exp Med Biol(2011)704:749−758;Yang X.Rら、Adv Exp Med Biol(2010)661:109−122;Szallasi,A.(Ed.)TRP Channels as Therapeutic Targets(2015)Waltham,MA:Elsevier)。TRPチャネルファミリーのメンバーはいくつかの構造類似性を共有し、TRPA、TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRMPNおよびTRPPを含むサブファミリーで構成される。これらのサブファミリーはそれぞれ、例えば、TRPV1、TRPV2、TRPV4、TRPV3、TRPV5、TRPV6、TRPA1、TRPP3、TRPP2、TRPP5、TRPC4、TRPC5、TRPC1、TRPC3、TRPC7、TRPC6、TRPM1、TRPM3、TRPM6、TRPM7、TRPM4、TRPM5、TRPM2、TRPM8、TRPML1、TRPML3およびTRPML2を含むサブユニット遺伝子を含む。本明細書に記載される組成物は、TRPチャネルのいずれかの少なくとも1つの活性化剤またはアゴニストを含み得、望ましくないまたは異常な筋収縮(例えば、筋痙攣、攣縮、ジストニア、線維束攣縮)を予防または処置するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、イオンチャンネル(例えば、TRPまたはASICイオンチャネル)を活性化することができる化合物、例えばギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシン)を含む。一過性受容体タンパク質(TRP)チャネルは、細胞センサーとして機能する非選択的イオンチャネルのファミリーであり、温度、機械的ストレス、外因性化学物質および内因性化学物質、例えば細胞内および細胞外メッセンジャーを含む多様なシグナルに応答してそれらを統合する。これらのチャネルは、痛み、温度および機械的感覚、カルシウムおよびマグネシウムホメオスタシス、リソソーム機能、心臓血管調節、ならびに細胞成長および増殖の制御を含む複数の機能に関与する。TRPチャネルの誤調節または異常機能もまた、多数の筋症状に関与している(Brinkmeier,H.Adv Exp Med Biol(2011)704:749−758;Yang X.Rら、Adv Exp Med Biol(2010)661:109−122;Szallasi,A.(Ed.)TRP Channels as Therapeutic Targets(2015)Waltham,MA:Elsevier)。TRPチャネルファミリーのメンバーはいくつかの構造類似性を共有し、TRPA、TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRMPNおよびTRPPを含むサブファミリーで構成される。これらのサブファミリーはそれぞれ、例えば、TRPV1、TRPV2、TRPV4、TRPV3、TRPV5、TRPV6、TRPA1、TRPP3、TRPP2、TRPP5、TRPC4、TRPC5、TRPC1、TRPC3、TRPC7、TRPC6、TRPM1、TRPM3、TRPM6、TRPM7、TRPM4、TRPM5、TRPM2、TRPM8、TRPML1、TRPML3およびTRPML2を含むサブユニット遺伝子を含む。本明細書に記載される組成物は、TRPチャネルのいずれかの少なくとも1つの活性化剤またはアゴニストを含み得、望ましくないまたは異常な筋収縮(例えば、筋痙攣、攣縮、ジストニア、線維束攣縮)を予防または処置するために使用され得る。
酸感受性イオンチャネル(ASIC)は、細胞外プロトンによって活性化されるニューロン電圧非感受性カチオンチャネルである。ASICチャネルは神経系で主に発現され、主にNa+を伝導する。最近の証拠は、特定の筋症状および筋障害を異常なASICチャネル機能に関連付けている(例えば、Gautam,M.and Benson,C.J.(2013)FASEB J 27:793−802を参照のこと)。少なくとも6つのASICチャネル(ASIC3、ASCI4、ならびにASIC1およびASIC2のスプライス変異体であるASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b)をコードする4つのASICチャネル遺伝子(ASIC1、ASIC2、ASIC3およびASIC4)がある。本明細書に記載される組成物は、ASICチャネルのいずれかの少なくとも1つの活性化剤またはアゴニストを含み得、望ましくないまたは異常な筋収縮(例えば、筋痙攣、攣縮、ジストニア、線維束攣縮)の予防または処置において使用され得る。
TRPおよびASICチャネル活性化剤
いくつかの実施形態では、本発明に記載される製品および組成物は、イオンチャネル(例えば、TRPまたはASICイオンチャネル)を活性化することができる化合物を特徴とする。例示的な化合物としては、限定されないが、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール、8−ギンゲロール、10−ギンゲロール、12−ギンゲロール、14−ギンゲロールならびにその他の合成変異体および天然に存在する変異体、例えばメトキシ−10−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール、8−ショウガオール、10−ショウガオール、12−ショウガオール、14−ショウガオールならびにその他の合成変異体および天然に存在する変異体)、パラドール(例えば、6−パラドール)、ギンゲルジオン(例えば、10−ギンゲルジオン)、ギンゲレノンA、カプサイシノイド(例えば、カプサイシンおよびジヒドロカプサイシン)および桂皮アルデヒド(例えば、トランス−桂皮アルデヒド)が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール、8−ギンゲロール、10−ギンゲロール、12−ギンゲロール、14−ギンゲロールならびにその他の合成変異体および天然に存在する変異体、例えばメトキシ−10−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール、8−ショウガオール、10−ショウガオール、12−ショウガオール、14−ショウガオールならびにその他の合成変異体および天然に存在する変異体)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシンおよびジヒドロカプサイシン)、パラドール(例えば、6−パラドール)および桂皮アルデヒド(例えば、トランス−桂皮アルデヒド)を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)、単一パラドール(例えば、6−パラドール)または桂皮アルデヒド(例えば、トランス−桂皮アルデヒド)を含み、その類似体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、6−ギンゲロール、6−ショウガオール、カプサイシン、6−パラドールまたは桂皮アルデヒドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、6−ギンゲロール、6−ショウガオール、カプサイシン、6−パラドールまたは桂皮アルデヒドを含み、その関連類似体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、本明細書に記載される化合物の同位体標識類似体、例えばギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシン)、パラドール(例えば、6−パラドール)または桂皮アルデヒド(例えば、トランス−桂皮アルデヒド)の重水素化類似体を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載される製品および組成物は、イオンチャネル(例えば、TRPまたはASICイオンチャネル)を活性化することができる化合物を特徴とする。例示的な化合物としては、限定されないが、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール、8−ギンゲロール、10−ギンゲロール、12−ギンゲロール、14−ギンゲロールならびにその他の合成変異体および天然に存在する変異体、例えばメトキシ−10−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール、8−ショウガオール、10−ショウガオール、12−ショウガオール、14−ショウガオールならびにその他の合成変異体および天然に存在する変異体)、パラドール(例えば、6−パラドール)、ギンゲルジオン(例えば、10−ギンゲルジオン)、ギンゲレノンA、カプサイシノイド(例えば、カプサイシンおよびジヒドロカプサイシン)および桂皮アルデヒド(例えば、トランス−桂皮アルデヒド)が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール、8−ギンゲロール、10−ギンゲロール、12−ギンゲロール、14−ギンゲロールならびにその他の合成変異体および天然に存在する変異体、例えばメトキシ−10−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール、8−ショウガオール、10−ショウガオール、12−ショウガオール、14−ショウガオールならびにその他の合成変異体および天然に存在する変異体)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシンおよびジヒドロカプサイシン)、パラドール(例えば、6−パラドール)および桂皮アルデヒド(例えば、トランス−桂皮アルデヒド)を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)、単一パラドール(例えば、6−パラドール)または桂皮アルデヒド(例えば、トランス−桂皮アルデヒド)を含み、その類似体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、6−ギンゲロール、6−ショウガオール、カプサイシン、6−パラドールまたは桂皮アルデヒドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、6−ギンゲロール、6−ショウガオール、カプサイシン、6−パラドールまたは桂皮アルデヒドを含み、その関連類似体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、本明細書に記載される化合物の同位体標識類似体、例えばギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシン)、パラドール(例えば、6−パラドール)または桂皮アルデヒド(例えば、トランス−桂皮アルデヒド)の重水素化類似体を含む。
ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシン)、パラドール(例えば、6−パラドール)または桂皮アルデヒド(例えば、トランス−桂皮アルデヒド)は、組成物の総重量を基準にして約0.001%〜約10重量/重量(w/w)%の濃度範囲(例えば、約0.001、約0.005、約0.01、約0.1、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9または約10%)で、または組成物の総体積を基準にして約0.001%〜約10重量/体積(w/v)%の濃度範囲(例えば、約0.001、約0.005、約0.01、約0.1、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9または約10%)で、本発明の組成物中に存在し得るが、これらの化合物の1つまたはそれよりも多くは、より低濃度またはより高濃度(例えば、約0.01%未満、例えば約0.008%、約0.005%、約0.004%、約0.001%(w/w)もしくは(w/v)、または約10%超、例えば約12%、約15%、約20%、約30%、約35%、約40%、約50%(w/w)もしくは(w/v))で存在し得る。いくつかの実施形態では、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシン)、パラドール(例えば、6−パラドール)または桂皮アルデヒド(例えば、トランス−桂皮アルデヒド)は、約0.001%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.01%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約0.1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約1%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)、または約5%(w/v)もしくは(w/w)〜約50%(w/v)もしくは(w/w)の濃度範囲で、本発明の組成物中に存在し得る。ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシン)、パラドール(例えば、6−パラドール)または桂皮アルデヒド(例えば、トランス−桂皮アルデヒド)は、約0.001mg〜約1000mg/単位投与量(例えば、約0.001mg、約0.005mg、約0.01mg、約0.05mg、約0.1mg、約0.5mg、約0.75mg、約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約60mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mgまたは約900mg)の濃度範囲で存在し得る。
これらの成分はそれぞれ、以下でより詳細に記載される。
ギンゲロール、ショウガオールおよびパラドール
Zingiber officinale Roscoeの根茎に由来するジンジャーは周知の香辛料であり、数千年もの間、食品の中心的要素であった。それは、胃腸疾患および呼吸器疾患の処置のための伝統的な薬として最も頻繁に処方され、血液循環の促進および鬱血の除去に有効であることが示されている(Koo,K.Lら、Thromb Res(2001)103:387−397;Shih,H.Cら、Int J Mol Sci(2014)15:3926−3951)。ジンジャー根茎は、いくつかのグループに分類されている数百もの化合物、例えば、他の密接に関連する類似体に加えて、ジンゲロン、ギンゲロール、ギンゲルジオール、ギンゲルジオン、パラドールおよびショウガオールを産生する。ジンジャー抽出物中に存在する化合物の最も大きいクラスはギンゲロールであり、そのうち、6−ギンゲロールが最も豊富である。しかしながら、密接に関連する種である8−ギンゲロール、10−ギンゲロールおよび12−ギンゲロールも存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)を含み、その類似体を実質的に含まない。
Zingiber officinale Roscoeの根茎に由来するジンジャーは周知の香辛料であり、数千年もの間、食品の中心的要素であった。それは、胃腸疾患および呼吸器疾患の処置のための伝統的な薬として最も頻繁に処方され、血液循環の促進および鬱血の除去に有効であることが示されている(Koo,K.Lら、Thromb Res(2001)103:387−397;Shih,H.Cら、Int J Mol Sci(2014)15:3926−3951)。ジンジャー根茎は、いくつかのグループに分類されている数百もの化合物、例えば、他の密接に関連する類似体に加えて、ジンゲロン、ギンゲロール、ギンゲルジオール、ギンゲルジオン、パラドールおよびショウガオールを産生する。ジンジャー抽出物中に存在する化合物の最も大きいクラスはギンゲロールであり、そのうち、6−ギンゲロールが最も豊富である。しかしながら、密接に関連する種である8−ギンゲロール、10−ギンゲロールおよび12−ギンゲロールも存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)を含み、その類似体を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約90%超の純度で、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)を含む。いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約90%超、例えば約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%またはそれを超える。いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約95%超、例えば約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%またはそれを超える。いくつかの実施形態では、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約98%超、例えば約98.5%、約99%、約99.5%、約99.9%、約99.99%またはそれを超える。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、6−ギンゲロールの2つの立体異性体、例えば(R)−6−ギンゲロールおよび(S)−6−ギンゲロールの混合物を含む。いくつかの実施形態では、混合物は、約1:1の(R)−6−ギンゲロール対(S)−6−ギンゲロール比を含む(例えば、ラセミ混合物)。いくつかの実施形態では、混合物は、約51:49、約52:48、約53:47、約54:46、約55:45、約60:40、約65:35、約70:30、約75:25、約80:20、約85:15、約90:10、約95:5、約99:1またはそれを超える(R)−6−ギンゲロール対(S)−6−ギンゲロール比を含む。いくつかの実施形態では、混合物は、約70:30、約75:25、約80:20、約85:15、約90:10、約95:5、約99:1またはそれを超える(R)−6−ギンゲロール対(S)−6−ギンゲロール比を含む。いくつかの実施形態では、混合物は、約80:20、約85:15、約90:10、約95:5、約99:1またはそれを超える(R)−6−ギンゲロール対(S)−6−ギンゲロール比を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、(R)−6−ギンゲロールと、約50%未満の(S)−6−ギンゲロール、例えば約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約2.5%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.1%未満または約0.05%未満の(S)−6−ギンゲロールとを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、(R)−6−ギンゲロールを含み、(S)−6−ギンゲロールを実質的に含まない。
ショウガオールはジンジャー根茎によって産生される別のクラスの化合物であり、6−ショウガオール種が最も豊富である。しかしながら、ショウガオールの最も一般的な生産方法は、ジンジャー抽出物の乾燥および加熱中にギンゲロールを脱水することによるものである。パラドールもジンジャー抽出物に天然に見られるが、これらの分子(例えば、6−パラドール)は、ギニアペッパー(Aframomum melegueta)を含む他の植物によってより大量に産生される。ショウガオールおよびパラドールは両方とも、ギンゲロールと同様に、様々なイオンチャネル、例えばTRPV1チャネルおよびTRPA1チャネルの強力な活性化剤であり(例えば、Riera,C.Eら、Br J Pharmacol(2009)157:1398−1409を参照のこと)、抗菌活性および抗腫瘍活性を示す(例えば、Chung,W.Yら、Mutat Res(2001)496:199−206;Jolad,S.Dら、Phytochemistry(2005)66:1614−1635を参照のこと)ことが示されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約90%超の純度で、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)を含む。いくつかの実施形態では、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約90%超、例えば約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%またはそれを超える。いくつかの実施形態では、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約95%超、例えば約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%またはそれを超える。いくつかの実施形態では、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約98%超、例えば約98.5%、約99%、約99.5%、約99.9%、約99.99%またはそれを超える。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約90%超の純度で、単一パラドール類似体(例えば、6−パラドール)を含む。いくつかの実施形態では、単一パラドール類似体(例えば、6−パラドール)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約90%超、例えば約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%またはそれを超える。いくつかの実施形態では、単一パラドール類似体(例えば、6−パラドール)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約95%超、例えば約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%またはそれを超える。いくつかの実施形態では、単一パラドール類似体(例えば、6−パラドール)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約98%超、例えば約98.5%、約99%、約99.5%、約99.9%、約99.99%またはそれを超える。
カプサイシン
カプサイシンおよびいくつかの関連化合物は、カプサイシノイドと称される化合物のクラスに属し、チリペッパーによって二次代謝産物として産生される。カプサイシンおよび他のカプサイシノイドは、非常に辛い無臭の脂溶性化合物であり、TRPイオンチャネルの直接的な活性化を介してチリペッパーの辛味を提供する役割を果たす。カプサイシンは、鎮痛ならびに抗癌活性、抗炎症活性、抗酸化活性および抗肥満活性を含む複数の薬理学的効果および生理学的効果を発揮することが示されている(Hayman,M.and Kam,P.C.A.Curr Anaesth Crit Care(2008)19:338−343)。
カプサイシンおよびいくつかの関連化合物は、カプサイシノイドと称される化合物のクラスに属し、チリペッパーによって二次代謝産物として産生される。カプサイシンおよび他のカプサイシノイドは、非常に辛い無臭の脂溶性化合物であり、TRPイオンチャネルの直接的な活性化を介してチリペッパーの辛味を提供する役割を果たす。カプサイシンは、鎮痛ならびに抗癌活性、抗炎症活性、抗酸化活性および抗肥満活性を含む複数の薬理学的効果および生理学的効果を発揮することが示されている(Hayman,M.and Kam,P.C.A.Curr Anaesth Crit Care(2008)19:338−343)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約90%超の純度で、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)を含む。いくつかの実施形態では、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約90%超、例えば約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%またはそれを超える。いくつかの実施形態では、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約95%超、例えば約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%またはそれを超える。いくつかの実施形態では、単一カプサイシノイド類似体(例えば、カプサイシン)の純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約98%超、例えば約98.5%、約99%、約99.5%、約99.9%、約99.99%またはそれを超える。
トランス−桂皮アルデヒド
トランス−桂皮アルデヒドは、Cinnamomum科の木の内皮から得られる香辛料である桂皮の主要成分の1つであり、その特徴的な風味および香りの原因である。トランス−桂皮アルデヒドは、市販の食品添加剤および香水として広く使用されている。加えて、トランス−桂皮アルデヒドは、例えば、一酸化窒素の産生を阻害して転写因子NF−κBを抑制するその能力を介して、強力な抗炎症活性および抗酸化活性を有することが示されている(Cassia da Silveira e Saら、Molecules(2014)19:1459−1480)。
トランス−桂皮アルデヒドは、Cinnamomum科の木の内皮から得られる香辛料である桂皮の主要成分の1つであり、その特徴的な風味および香りの原因である。トランス−桂皮アルデヒドは、市販の食品添加剤および香水として広く使用されている。加えて、トランス−桂皮アルデヒドは、例えば、一酸化窒素の産生を阻害して転写因子NF−κBを抑制するその能力を介して、強力な抗炎症活性および抗酸化活性を有することが示されている(Cassia da Silveira e Saら、Molecules(2014)19:1459−1480)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約90%超の純度で、トランス−桂皮アルデヒドを含む。いくつかの実施形態では、トランス−桂皮アルデヒドの純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約90%超、例えば約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%またはそれを超える。いくつかの実施形態では、トランス−桂皮アルデヒドの純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約95%超、例えば約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%またはそれを超える。いくつかの実施形態では、トランス−桂皮アルデヒドの純度は、例えば、他の合成的に生成された不純物に対して約98%超、例えば約98.5%、約99%、約99.5%、約99.9%、約99.99%またはそれを超える。
組成物のさらなる成分
本発明の組成物は、例えば、下記電解質(例えば、カリウム塩または他の塩)、緩衝剤、甘味料、香味剤および着色剤、ビタミン、ミネラル、保存剤、粘度調整剤、増粘剤、溶解剤、溶媒および抗酸化剤をさらに含み得る。他の例示的な賦形剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第7版,Roweら、Eds.,Pharmaceutical Press(2009)に記載されている。
本発明の組成物は、例えば、下記電解質(例えば、カリウム塩または他の塩)、緩衝剤、甘味料、香味剤および着色剤、ビタミン、ミネラル、保存剤、粘度調整剤、増粘剤、溶解剤、溶媒および抗酸化剤をさらに含み得る。他の例示的な賦形剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第7版,Roweら、Eds.,Pharmaceutical Press(2009)に記載されている。
粘度調整剤および増粘剤
粘度は、剪断速度に対する剪断応力の比であり、ダイン−秒/cm2またはポワズとして表される。センチポワズ(cP)は、ポワズの100分の1である。
粘度は、剪断速度に対する剪断応力の比であり、ダイン−秒/cm2またはポワズとして表される。センチポワズ(cP)は、ポワズの100分の1である。
本発明の組成物は、水(すなわち、20℃で約1.0cP)よりも高い粘度、例えば約100、200、300、400、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、6000、7000、8000、9000cPまたはそれよりも高い粘度を有し得る。コーンシロップの稠度が望まれる場合、約2500cPの範囲内の粘度が適切である。軟ゲルまたはハチミツの稠度が望まれる場合、約10000cP〜約15000cPの範囲内の粘度が適切である。プリン様製品の場合、約30000cP〜約38000cPの範囲内の粘度が望ましい。本発明の組成物の粘度は、例えば、レオメータまたは粘度計を用いて測定され得るが、粘度を測定するさらなる方法は、当技術分野で公知である。
粘度調整剤および増粘剤が本発明の組成物に追加され得る。このような粘度調整剤および増粘剤としては、例えば、コラーゲン、ゲランガム、炭水化物ゲル形成ポリマー、カロブビーンガム、イナゴマメガム、カラゲナン、アルギン酸塩(例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウムおよびアルギン酸カルシウム)、寒天、グアーガム、キサンタンガム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、透明デンプン、ペクチン、ゼラチン、クズウコン、コーンスターチ、カタクリデンプン、ジャガイモデンプン、サゴ、タピオカ、ファーセレラン、カロシロップ(例えば、ライトカロシロップおよびダークカロシロップ)、グリセリンおよびピロリン酸ナトリウムが挙げられる。粘度調整剤または増粘剤は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.01重量%〜約10重量%(例えば、約0.01、約0.1、約0.5、約1、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%または約10%)の量で組成物中に存在し得るが、粘度調整剤または増粘剤は、より低濃度または高濃度(例えば、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%または約90%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、粘度調整剤または増粘剤は、約40%〜約60%(例えば、約50%)で組成物中に存在する。
電解質および緩衝剤
例示的な電解質および緩衝剤としては、カリウム塩、塩化物塩、臭化物塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、重炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウム)、乳酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、セレナイト塩、モリブデン酸塩、ヨウ化物塩、酸化物およびそれらの組み合わせが挙げられる。電解質または緩衝剤は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.01重量%〜約10重量%の濃度範囲(例えば、約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.1%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%または約10%)で本発明の組成物中に存在し得るが、電解質または緩衝剤は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
例示的な電解質および緩衝剤としては、カリウム塩、塩化物塩、臭化物塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、重炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウム)、乳酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、セレナイト塩、モリブデン酸塩、ヨウ化物塩、酸化物およびそれらの組み合わせが挙げられる。電解質または緩衝剤は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.01重量%〜約10重量%の濃度範囲(例えば、約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.1%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%または約10%)で本発明の組成物中に存在し得るが、電解質または緩衝剤は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、高濃度のカリウム(例えば、塩化カリウム)を含む。組成物中のカリウムの濃度は、組成物の総重量または総体積を基準にして、例えば、約0.01重量%、約0.02重量%、約0.03重量%、約0.04重量%、約0.05重量%、約0.1重量%、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量または約7重量%またはそれを超え得る。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、高濃度のマグネシウム(例えば、塩化マグネシウム)を含む。組成物中のマグネシウムの濃度は、組成物の総重量または総体積を基準にして、例えば、約0.01重量%、約0.02重量%、約0.03重量%、約0.04重量%、約0.05重量%、約0.1重量%、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量または約7重量%またはそれを超え得る。
いくつかの実施形態では、電解質または緩衝剤は、pHレベルに影響を及ぼすために本発明の組成物に追加され得る。いくつかの実施形態では、組成物のpHは、例えば、電解質または緩衝剤の追加によって、例えば約1.5、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0、約7.5、約8.0または約8.5である。
甘味料
甘味料が本発明の組成物に含まれ得る。例示的な甘味料としては、コーンシロップ(例えば、高フルクトースコーンシロップまたはカロシロップ)、マンノース、マルトース、グルコースポリマー、スクロース(例えば、甘藷糖またはビーツ糖)、グルコース、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、フルクトース、多糖(例えば、マロデキストリン)、ライスシロップ、ハチミツおよび天然果汁(例えば、オレンジ果汁、パパイヤ果汁、パイナップル果汁、リンゴ果汁、グレープ果汁、アプリコット果汁、西洋ナシ果汁、トマト果汁、アガベネクターまたはクランベリー果汁)が挙げられる。加えて、ノンカロリー甘味料または低カロリー甘味料が、本発明の組成物において使用され得る。このようなノンカロリー甘味料または低カロリー甘味料の例としては、限定されないが、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラメート、アセトスルファム、ソルビトール、マンニトール、スクラロース、キシリトール、エリスリトール、ステビア抽出物、L−アスパルチル−L−フェニル−アラニンエステル(例えば、アスパルタム)、L−アスパルチル−D−アラニンアルキルアミド、L−アスパルチル−L−1−ヒドロキシメチルアルカンアミドおよびL−アスパルチル−1−ヒドロキシエチルアルカンアミドが挙げられる。いくつかの実施形態では、甘味料は、組成物の総重量または総体積を基準にして約2重量%〜約20重量%の濃度範囲(例えば、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%または約20%)で本発明の組成物中に存在し得るが、甘味料は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
甘味料が本発明の組成物に含まれ得る。例示的な甘味料としては、コーンシロップ(例えば、高フルクトースコーンシロップまたはカロシロップ)、マンノース、マルトース、グルコースポリマー、スクロース(例えば、甘藷糖またはビーツ糖)、グルコース、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、フルクトース、多糖(例えば、マロデキストリン)、ライスシロップ、ハチミツおよび天然果汁(例えば、オレンジ果汁、パパイヤ果汁、パイナップル果汁、リンゴ果汁、グレープ果汁、アプリコット果汁、西洋ナシ果汁、トマト果汁、アガベネクターまたはクランベリー果汁)が挙げられる。加えて、ノンカロリー甘味料または低カロリー甘味料が、本発明の組成物において使用され得る。このようなノンカロリー甘味料または低カロリー甘味料の例としては、限定されないが、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラメート、アセトスルファム、ソルビトール、マンニトール、スクラロース、キシリトール、エリスリトール、ステビア抽出物、L−アスパルチル−L−フェニル−アラニンエステル(例えば、アスパルタム)、L−アスパルチル−D−アラニンアルキルアミド、L−アスパルチル−L−1−ヒドロキシメチルアルカンアミドおよびL−アスパルチル−1−ヒドロキシエチルアルカンアミドが挙げられる。いくつかの実施形態では、甘味料は、組成物の総重量または総体積を基準にして約2重量%〜約20重量%の濃度範囲(例えば、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%または約20%)で本発明の組成物中に存在し得るが、甘味料は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
香味剤および着色剤
例示的な香味料および香味剤としては、アーモンド油、アマレット油、アネトール、アニス油、リンゴ、ベンズアルデヒド、ブラックベリー、ブラックウォールナット油、ブルーベリー、キャラウェイ、キャラウェイ油、カルダモン油、カルダモンシード、チェリー果汁、チェリーシロップ、チョコレート、桂皮、桂皮油、桂皮水、クエン酸、クエン酸シロップ、クローブ油、ココア、コリアンダー油、デキストロース、エリオジクチオン、酢酸エチル、バニリンエチル、フェンネル油、ショウガ、グルコース、グリセリン、カンゾウ、ブドウ、ハチミツ、ラベンダー油、レモン油、ライム、マンニトール、サリチル酸メチル、ミント(例えば、ペパーミント、スペアミント)、ミリスチカ油、オレンジ油、オレンジ皮、オレンジシロップ、ペパーミント、ペパーミント油、ペパーミント水、フェニルエチルアルコール、パイナップル、ラズベリー果汁、ラズベリーシロップ、ローズマリー油、ローズ油、ローズ水、サルサパリラシロップ、ソルビトール、スペアミント、イチゴ、スクロース、タイム油、トルーバルサム、バニラ、バニリン、スイカおよび野イチゴシロップが挙げられる。さらなる香味剤は、Food Chemicals Codex and Fenaroli’s Handbook of Flavor Ingredientsに見られ得る。香味剤は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.01重量%〜約20重量%の濃度範囲(例えば、約0.05%、約0.1%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約7.5%、約10%、約12.5%、約15%、約17.5%または約20%)で本発明の組成物中に存在し得るが、香味剤は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
例示的な香味料および香味剤としては、アーモンド油、アマレット油、アネトール、アニス油、リンゴ、ベンズアルデヒド、ブラックベリー、ブラックウォールナット油、ブルーベリー、キャラウェイ、キャラウェイ油、カルダモン油、カルダモンシード、チェリー果汁、チェリーシロップ、チョコレート、桂皮、桂皮油、桂皮水、クエン酸、クエン酸シロップ、クローブ油、ココア、コリアンダー油、デキストロース、エリオジクチオン、酢酸エチル、バニリンエチル、フェンネル油、ショウガ、グルコース、グリセリン、カンゾウ、ブドウ、ハチミツ、ラベンダー油、レモン油、ライム、マンニトール、サリチル酸メチル、ミント(例えば、ペパーミント、スペアミント)、ミリスチカ油、オレンジ油、オレンジ皮、オレンジシロップ、ペパーミント、ペパーミント油、ペパーミント水、フェニルエチルアルコール、パイナップル、ラズベリー果汁、ラズベリーシロップ、ローズマリー油、ローズ油、ローズ水、サルサパリラシロップ、ソルビトール、スペアミント、イチゴ、スクロース、タイム油、トルーバルサム、バニラ、バニリン、スイカおよび野イチゴシロップが挙げられる。さらなる香味剤は、Food Chemicals Codex and Fenaroli’s Handbook of Flavor Ingredientsに見られ得る。香味剤は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.01重量%〜約20重量%の濃度範囲(例えば、約0.05%、約0.1%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約7.5%、約10%、約12.5%、約15%、約17.5%または約20%)で本発明の組成物中に存在し得るが、香味剤は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
少量の着色剤が本発明の組成物において利用され得る。着色剤としては、例えば、β−カロテン、リボフラビン色素、FD&C色素(例えば、黄色5号、青色1号、青色2号および赤色40号)、FD&Cレーク、クロロフィルおよびクロロフィリン、カラメル着色剤、アナットー、コキニアル、ターメリック、サフラン、パプリカ、ならびに果物、野菜および/または植物抽出物(例えば、ブドウ、カシス、アロニア、ニンジン、ビートの根、赤キャベツ、エルダーベリーおよびハイビスカス抽出物)が挙げられる。使用される着色剤の量は、組成物において使用される薬剤および最終製品における所望の色強度に応じて変動するであろう。着色剤は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.01重量%〜約20重量%の濃度範囲(例えば、約0.05%、約0.1%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約7.5%、約10%、約12.5%、約15%、約17.5%または約20%)で本発明の組成物中に存在し得るが、着色剤は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
ビタミンおよびミネラル
本発明の組成物に含まれ得るビタミンおよびミネラルの非限定的な例としては、例えば、重酒石酸コリン、ナイアシンアミド、チアミン、葉酸、d−カルシウムパントテン酸塩、ビオチン、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンB1塩酸塩、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB6塩酸塩、ビタミンB12、ビタミンD、ビタミンE酢酸塩、ビタミンK、ならびにカルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、ヨード、鉄および銅の塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、ビタミンおよびミネラルは、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.01重量%〜約50重量%の濃度範囲(例えば、約0.05%、約0.1%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約7.5%、約10%、約12.5%、約15%、約17.5%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%または約50%)で本発明の組成物中に存在し得るが、ビタミンおよびミネラルは、より低濃度または高濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物に含まれる場合、組成物は、このようなビタミンおよびミネラルの米国推奨1日摂取量(RDI)の少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%または約50%を含有し得る。
本発明の組成物に含まれ得るビタミンおよびミネラルの非限定的な例としては、例えば、重酒石酸コリン、ナイアシンアミド、チアミン、葉酸、d−カルシウムパントテン酸塩、ビオチン、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンB1塩酸塩、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB6塩酸塩、ビタミンB12、ビタミンD、ビタミンE酢酸塩、ビタミンK、ならびにカルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、ヨード、鉄および銅の塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、ビタミンおよびミネラルは、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.01重量%〜約50重量%の濃度範囲(例えば、約0.05%、約0.1%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約7.5%、約10%、約12.5%、約15%、約17.5%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%または約50%)で本発明の組成物中に存在し得るが、ビタミンおよびミネラルは、より低濃度または高濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物に含まれる場合、組成物は、このようなビタミンおよびミネラルの米国推奨1日摂取量(RDI)の少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%または約50%を含有し得る。
保存剤
加えて、保存剤が、本明細書に記載される組成物において利用され得る。例示的な保存剤としては、例えば、ソルビン酸塩、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート80)、パラベン(例えば、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム)、安息香酸塩およびポリリン酸塩保存剤(例えば、ソルビン酸、安息香酸、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウムおよびそれらの混合物)が挙げられる。いくつかの実施形態では、保存剤は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.0005重量%〜約0.5重量%の濃度範囲(例えば、約0.0005%、約0.001%、約0.005%、約0.01%、約0.05%、約0.1%または約0.5%)で本発明の組成物中に存在し得るが、保存剤は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
加えて、保存剤が、本明細書に記載される組成物において利用され得る。例示的な保存剤としては、例えば、ソルビン酸塩、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート80)、パラベン(例えば、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム)、安息香酸塩およびポリリン酸塩保存剤(例えば、ソルビン酸、安息香酸、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウムおよびそれらの混合物)が挙げられる。いくつかの実施形態では、保存剤は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.0005重量%〜約0.5重量%の濃度範囲(例えば、約0.0005%、約0.001%、約0.005%、約0.01%、約0.05%、約0.1%または約0.5%)で本発明の組成物中に存在し得るが、保存剤は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
いくつかの実施形態では、保存剤は、pHレベルに影響を及ぼすために本発明の組成物に追加され得る。いくつかの実施形態では、組成物のpHは、例えば、保存剤の追加によって、例えば約1.5、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0、約7.5、約8.0または約8.5である。いくつかの実施形態では、組成物のpHは、例えば、保存剤の追加によって、例えば約1.5〜約7.5、約1.75〜約7.0、約2.0〜約6.5、約2.1〜約6.0、約2.2〜約5.5、約2.3〜約5.0、約2.4〜約4.5、約2.5〜約4.0、約2.6〜約3.5の範囲内である。いくつかの実施形態では、組成物のpHは、例えば、保存剤の追加によって、例えば約1.5〜約4.0の範囲内である。
抗酸化剤
例えば、運動誘導性酸化ストレスを軽減するために、抗酸化剤も組成物に含まれ得る。例示的な抗酸化剤としては、ビタミンCおよびビタミンE;β−カロテン、ルテインまたは他のカロテノイド;シアニジン、デルフィニジン、マルビジンまたは他のアントシアニジン;アピゲニン、ルテオリンまたは他のフラボン;ヘスペリチン、ナリンゲニンまたは他のフラボノン;イソラムネチン、クエルセチン、カンフェロールまたは他のフラボノール;ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエン;およびエピガロカテチン−3−ガレート、エピカテチン、テアルビジンまたは他のフラバン−3−オールが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.0005重量%〜約0.5重量%の濃度範囲(例えば、約0.0005重量%、約0.001重量%、約0.005重量%、約0.01重量%、約0.05重量%、約0.1重量%または約0.5重量%)で本発明の組成物中に存在し得るが、抗酸化剤は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
例えば、運動誘導性酸化ストレスを軽減するために、抗酸化剤も組成物に含まれ得る。例示的な抗酸化剤としては、ビタミンCおよびビタミンE;β−カロテン、ルテインまたは他のカロテノイド;シアニジン、デルフィニジン、マルビジンまたは他のアントシアニジン;アピゲニン、ルテオリンまたは他のフラボン;ヘスペリチン、ナリンゲニンまたは他のフラボノン;イソラムネチン、クエルセチン、カンフェロールまたは他のフラボノール;ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエン;およびエピガロカテチン−3−ガレート、エピカテチン、テアルビジンまたは他のフラバン−3−オールが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.0005重量%〜約0.5重量%の濃度範囲(例えば、約0.0005重量%、約0.001重量%、約0.005重量%、約0.01重量%、約0.05重量%、約0.1重量%または約0.5重量%)で本発明の組成物中に存在し得るが、抗酸化剤は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
溶解剤または溶媒
溶解剤または溶媒もまた、例えば、特定の成分の懸濁または乳化を改善するために組成物に含まれ得る。加えて、特定の溶解剤または溶媒は、保存機能を有し得る。例示的な溶解剤または溶媒としては、酢酸、アセトン、ブタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、メタノール、石油エーテルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶解剤または溶媒は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.0005重量%〜約0.5重量%の濃度範囲(例えば、約0.0005重量%、約0.001重量%、約0.005重量%、約0.01重量%、約0.05重量%、約0.1重量%または約0.5重量%)で本発明の組成物中に存在し得るが、溶解剤または溶媒は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
溶解剤または溶媒もまた、例えば、特定の成分の懸濁または乳化を改善するために組成物に含まれ得る。加えて、特定の溶解剤または溶媒は、保存機能を有し得る。例示的な溶解剤または溶媒としては、酢酸、アセトン、ブタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、メタノール、石油エーテルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶解剤または溶媒は、組成物の総重量または総体積を基準にして約0.0005重量%〜約0.5重量%の濃度範囲(例えば、約0.0005重量%、約0.001重量%、約0.005重量%、約0.01重量%、約0.05重量%、約0.1重量%または約0.5重量%)で本発明の組成物中に存在し得るが、溶解剤または溶媒は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
本明細書に記載される組成物のさらなる成分としては、アミノ酸(例えば、ロイシン、イソロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリン)、刺激剤(例えば、カフェイン)、乳化剤、二酸化炭素(例えば、液体組成物を炭酸化するため)、安定剤、保湿剤、固化防止剤またはハーブ抽出物が挙げられ得る。これらの成分は、組成物の総体積を基準にして約0.0005重量%〜約25重量%(例えば、約0.0005重量%、約0.001重量%、約0.005重量%、約0.01重量%、約0.05重量%、約0.1重量%、約0.5重量%、約1重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%または約25重量%)のレベルで含まれ得るが、さらなる成分は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
製剤化および組成物を調製する方法
本発明の組成物および溶液は、レディ・トゥ・ドリンク飲料、濃縮液(例えば、シロップ)、乾燥組成物(例えば、液体で(例えば、水で)再構成され得る粉末、顆粒または錠剤)、ゲル、固体、半固体(例えば、アイスクリーム、プリンまたはヨーグルト)、冷凍液体(例えば、アイスポップ)、ロゼンジまたはハードキャンディ、うがい薬、溶解ストリップ(例えば、プルランおよび本発明の組成物を含有する食用ストリップ)およびチューイングガムとして製剤化され得る。これらの組成物の製剤化は、製剤基剤(これは、所望の形態を達成するために、イオンチャネル活性化剤および薬学的に許容され得る賦形剤と混合されるか、またはそれらに追加される物質または材料である)の使用を必要とし得る。
本発明の組成物および溶液は、レディ・トゥ・ドリンク飲料、濃縮液(例えば、シロップ)、乾燥組成物(例えば、液体で(例えば、水で)再構成され得る粉末、顆粒または錠剤)、ゲル、固体、半固体(例えば、アイスクリーム、プリンまたはヨーグルト)、冷凍液体(例えば、アイスポップ)、ロゼンジまたはハードキャンディ、うがい薬、溶解ストリップ(例えば、プルランおよび本発明の組成物を含有する食用ストリップ)およびチューイングガムとして製剤化され得る。これらの組成物の製剤化は、製剤基剤(これは、所望の形態を達成するために、イオンチャネル活性化剤および薬学的に許容され得る賦形剤と混合されるか、またはそれらに追加される物質または材料である)の使用を必要とし得る。
経口投与のための固体剤形(例えば、錠剤(例えば、口腔内崩壊錠、舌下錠または口腔錠)、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、ロゼンジ(例えば、液体充填ロゼンジ)、トローチ、ガム、キャンディ、チュー、食料品、溶解ストリップ、半固体製剤、ドラジェなど)では、本発明の組成物は、薬学的に許容され得る担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび/または以下のいずれかと混合される:(1)充填剤または拡張剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸;(2)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシア;(3)保湿剤、例えばグリセロール;(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスポビドン、クロスカルメロース(例えば、クロスカルメロースナトリウム)、ヒプロメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えばパラフィン;(6)吸収加速剤、例えば第4級アンモニウム化合物;(7)湿潤剤、例えばアセチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノステアリン酸グリセロールなど;(8)吸収剤、例えばカオリン、コロイド状二酸化ケイ素およびベントナイト粘土;(9)滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸およびそれらの混合物;ならびに(10)着色剤。カプセル、錠剤および丸剤の場合、組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、上部胃腸管(例えば、口または食道)における滞留時間を増加させるように製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の上部胃腸管内で長期の滞留時間(例えば、被験体の口腔内で約5秒間超の滞留時間、例えば被験体の口腔内で約6秒間超、約7秒間、約8秒間、約9秒間、約10秒間、約11秒間、約12秒間、約13秒間、約14秒間、約15秒間、約20秒間、約25秒間、約30秒間、約45秒間、約60秒間、約90秒間、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間またはそれを超える滞留時間)を有するように製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の上部胃腸管内で長期の滞留時間(例えば、被験体の口腔内で約60秒間超、例えば被験体の口腔内で約90秒間超、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間、約6分間、約7分間、約8分間、約9分間、約10分間またはそれを超える滞留時間)を有するように製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物はうがい薬として製剤化され、被験体の上部胃腸管内で長期の滞留時間(例えば、被験体の口腔内で約30秒間超またはそれを超える滞留時間)を有する。
いくつかの実施形態では、組成物は、被験体内で短期の全身曝露を有するように製剤化され、例えば、有効成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、投与量に対して最小全身曝露のみを有する。いくつかの実施形態では、被験体における全身曝露は、被験体の血液、尿または組織(例えば、脂肪組織)中の有効成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))の濃度によって測定される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体内で投与量と比べて約50%未満の総全身曝露を有するように製剤化され、例えば、全身曝露は、被験体の血液、尿または組織(例えば、脂肪組織)中の有効成分(例えば、ギンゲロール、ショウガオールまたはカプサイシノイド)の濃度によって測定される。いくつかの実施形態では、組成物(例えば、組成物の有効成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン)))の全身曝露は、被験体内で投与量と比べて約40%未満、約30%未満、約20%未満、約10%未満、約5%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.01%未満またはそれ未満である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、被験体内で全身曝露をほとんどまたは全く提供しないように製剤化される。
いくつかの実施形態では、組成物は、指定量の液体中で再構成され得る乾燥粉末、顆粒、錠剤またはカプセルの形態であり得る。乾燥成分は一緒に混合されて粉砕され得るか(例えば、均一な粉末を作るため)、または水性溶液中で混合され、当業者に公知の方法を使用することによって乾燥され得る。乾燥粉末または顆粒は「ルース」であり得るか、または錠剤に成形され得る。
他の実施形態では、本発明の組成物は、保湿剤(例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化リチウム、αヒドロキシ酸、ジオール、尿素、キライア、ポリオール、糖アルコール(例えば、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、マンニトール)、三酢酸グリセリルまたはネオアガロビオース)、ガム(例えば、キサンタンガム、グアーガム)、研磨剤(例えば、シリカ(例えば、Zeodent(登録商標)))、可塑剤、添加剤(例えば、甘味料、保存剤、緩衝剤、浸透剤、界面活性剤、着色剤、香味剤、洗浄剤など)または増粘剤(例えば、シリカ(例えば、Zeodent(登録商標)))をさらに含むゲルまたはペーストの形態であり得る。これらのさらなる成分は、組成物の総体積を基準にして約0.5重量%〜約99重量%(例えば、約0.5%、約0.1%、約0.5%、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約75%、約90%、約95%または約99%)で本発明の組成物中に存在し得るが、これらの成分は、より低濃度または高濃度で存在し得る。
ゲルまたはペーストは、生体接着性ストリップ、パッチ、フィルムなどの送達デバイス上もしくはその中にさらにパッケージングされ得るか、または口腔(例えば、粘膜表面(例えば、口、鼻または喉内)、歯、歯茎または唇)への直接適用のために提供され得る。例えば、ペーストまたはゲルは、約0.1オンス〜約16オンスのペーストまたはゲルを含有する単位でパッケージングされ得る。例えば、パッケージングは、約0.1オンス、約0.25オンス、約0.5オンス、約1オンス、約2オンス、約3オンス、約4オンス、約5オンス、約6オンス、約7オンス、約8オンス、約9オンス、約10オンス、約11オンス、約12オンス、約13オンス、約14オンス、約15オンスまたは約16オンスを含有し得る。
本発明の組成物を含有する丸剤を作製するために、粉末成分は、アカシアまたはトラガカントなどの結合剤と一緒に混合され、次いで、任意の液体薬物の組み込みおよび不活性液体の追加によってプラスチック塊にされる。次いで、得られた塊(丸剤塊として公知である)は球状に丸められ、タルク、ゼラチンまたは糖でコーティングされる。
錠剤を作製するために、本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、6−ギンゲロール、6−ショウガオール、カプサイシンまたはトランス−桂皮アルデヒド)は、体内における錠剤の崩壊を保証するように設計された適切な希釈剤、例えばデキストリン、ラクトース、塩、デンプンまたは合成物質と混合される。機械における粘着を防止するために、滑剤、例えば流動パラフィン、ステアリン酸、タルクまたは合成物質が通常追加される。さらに、薬物混合物を自由流動形態で錠剤機に供給し、型の完全充填を保証することが必須である。これを達成するために、組成物混合物は、混合物のペレットを穿孔金属のシートから機械的に押し出すことによって習慣的に造粒される。造粒混合物を、適切な用量を空洞に供給する錠剤機に供給し、次いで、空洞に適合するパンチによって混合物を圧縮する。成功のために、錠剤製造機は、的確な希釈剤および滑剤を選択し、適切な顆粒を調製して、錠剤機において正しい圧縮度を得なければならない。過剰な圧縮は、錠剤が体内で崩壊しないことを意味し得る;不十分な圧縮は、壊れ得る脆弱な錠剤をもたらし、不適切な投与量の原因になり得る。劣化から成分を保護するために、特定の成分の味を隠すために、錠剤からの有効成分の放出を制御するために、またはより魅力的な錠剤を生産するために、様々な種類のコーティングを錠剤に適用され得る。糖コーティングでは、懸濁デンプン、炭酸カルシウムもしくは炭酸マグネシウムまたは他の適切な物質を含有する濃縮スクロースシロップが適用され、各連続層は、次の適用前に乾燥される。最終層が乾燥された後、上品な仕上がりを得るために、それは高度に研磨される。糖コーティングは、保護および甘味の両方を提供する。フィルムコーティングも使用され得、非常に薄い透明フィルム(通常はセルロース誘導体)が適用される。腸溶コーティングは、胃液耐性であるように、およびよりアルカリ性の腸内液で溶解するように設計される。多くの物質が腸溶コーティングに使用されており、それらの1つは、酢酸フタル酸セルロース(セラセフェート)である。2つまたはそれを超える薬物を組み込む層状錠剤の製造では、圧縮錠剤は第2の機械に供給され、その周辺で別の層が圧縮される。このように、通常は不和合性の薬物が同じ錠剤に製剤化され得る。
ロゼンジ、トローチ、キャンディ、ドラジェまたは香錠などの他の固体剤形は、口内で崩壊または溶解し、有効成分(例えば、6−ギンゲロール、6−ショウガオール、カプサイシンまたはトランス−桂皮アルデヒド)を徐々に放出する。基剤は、通常、糖およびガムまたはゼラチンの混合物からなる。ロゼンジおよびトローチは、一般に、圧縮技術によって製造されるが、トローチは、融解および型の使用によって加工される。乾燥抽出物は、流体抽出物のための方法によって調製され、続いて通常は減圧下で丸剤稠度または乾固まで蒸発される。乾燥抽出物は、通常、ふるいに通すことによって造粒され、錠剤の調製に使用され得る。
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ(例えば、シロップ濃縮液)、リンクタス、ドロップ、うがい薬およびエリキシル剤が挙げられる。本明細書に記載される製品および組成物の成分、例えばギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン)に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、キャスター油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。懸濁液は、活性剤に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
本明細書に記載される組成物および溶液は、例えば、ガラス瓶、プラスチック瓶および容器(例えば、ポリエチレンテレフタレートまたは鉛箔裏打ちエチレンビニルアルコール)、金属缶(例えば、コーティングアルミニウムまたはスチール)、裏打ち段ボール容器、パウチ、パック、ラッパーまたは当業者に公知の任意の他のパッケージングにボトリングまたはパッケージングされ得る。例えば、レディ・トゥ・ドリンク飲料は、約10〜1000mLの飲料を含有する単位でボトリングまたはパッケージングされ得る。例えば、パッケージングは、約10mL、20mL、50mL、100mL、200mL、300mL、400mL、500mL、600mL、700mL、800mL、900mLまたは1000mLの飲料を含有し得る。あるいは、パッケージングは、200mL、250mL、330mL、350mL、355mL、375mL、440mLまたは500mLの飲料を含有し得る。レディ・トゥ・ドリンク飲料はまた、約1〜32液量オンスの飲料を含有する単位でボトリングまたはパッケージングされ得る(例えば、この単位は、約1、2、5、6.75、8、8.3、8.4、8.45、9.6、10、12、15、15.5、16、18.6、20、23、24または32液量オンスを含有し得る)。貯蔵安定組成物または溶液が望まれる場合、パッケージングは、低温殺菌、超低温殺菌または滅菌組成物または溶液によって充填される前に適切に滅菌される。2つまたはそれを超える成分の相互安定性に必要とされる場合(例えば、成分が低pHで不安定である場合)、パッケージングは、摂取直前に混合され得るかまたは連続的に消費され得る複数の容器を特徴とし得る。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として、または本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)もしくはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))が不活性固体希釈剤(例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン)と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。粉末、顆粒およびペレットは、例えばミキサー、流動床装置またはスプレー乾燥装置を使用した従来方法で、錠剤およびカプセルについて上述の成分を使用して調製され得る。
油性製剤
本発明の組成物は、経口投与のための油性製剤として製剤化され得る。
本発明の組成物は、経口投与のための油性製剤として製剤化され得る。
一実施形態では、油性製剤は、室温で固体またはペースト状であり得る、油および親油性添加剤を含む製剤基剤組成物を含む。親油性添加剤は、蝋、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリドまたは脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸およびポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得、組成物の約5重量%〜20重量%の範囲内(例えば、約5%、約6%、約10%、約15%、約17%、約18%、約19%または約20%)で存在し得る。蝋は、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナバ蝋、ポリエチレンオキシド蝋または石油蝋(もしくは微結晶蝋)であり得る。脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリドまたは脂肪酸トリグリセリドは、異なる程度のエステル化を有し得る。脂肪酸は、パルミチン酸、ステアリン酸またはベヘン酸およびそれらのカルシウム、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩の中から選択され得る。ポリエチレングリコールおよび脂肪酸ポリエチレングリコールエステルは、約600〜6000の分子量を有し得る。油は、植物油、例えば大豆油、ヒマワリ油、コーン油、オリーブ油またはナッツ油および鉱物油、例えば流動パラフィンならびにそれらの混合物を含み得る。油性製剤は、軟質または硬質カプセルの形態で存在し得、当技術分野で公知の伝統的技術によって調製され得る。このような一技術では、親油性添加剤は油に組み込まれ、親油性添加剤を完全に融解して均一な混合物を得るために十分に高い温度で加熱される。約50℃に冷却した後、本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、この混合物に撹拌しながら組み込まれる。このようにして得られた混合物は、25℃〜40℃の温度に冷却され、場合により軟質または硬質カプセルがこの混合物で充填される。脂質および脂質系製剤の詳細な考察については、例えば、Porterら、Nat Rev Drug Discov 2007,6(3):231−248を参照のこと。
別の実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、局所投与のために油として製剤化され得る。一般に、約20%超〜約95%(w/w)の濃度範囲における本明細書に記載される活性化剤は、イオンチャネル活性化剤を可溶化することができる溶媒中に可溶化される。使用され得る溶媒としては、揮発性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、n−プロパノール、シクロヘキサンおよびドデカン(C12)未満の分子量を有するアルカン)、半揮発性溶媒(例えば、クローブ油、ティーツリー油、ゴマ油およびシネオールなどの揮発性必須油)、ならびに不揮発性溶媒(例えば、ポリエチレングリコール400、Lutrol(登録商標)(BASFから入手可能なポリエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー)、グリセリルモノオレエート、グリセリン、ラノリン、低融点蝋、セスキテルペンおよびアルカン、アルケン、アルカン酸およびアルケン酸>C28)が挙げられる。油は、結晶化阻害剤、例えばポリビニルピロリドン、Luvitol(登録商標)BD 10 P(BASF)、ポビドンおよびその誘導体(例えば、クロスポビドン);デキストリン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、マンニトールおよびグリセリン、ならびに必須油のモノグリセリドおよびジグリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロースパルミチン酸エステル、ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル(Pentalyn A(登録商標))およびEudagrits(登録商標)をさらに含み得る。結晶化阻害剤は、約0.1〜10%w/wの範囲であり得る。本明細書に記載されるイオンチャネル活性化剤の油は、油として経口投与され得る。
制御放出製剤
本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))の改変放出(例えば、遅延放出、持効性放出および/もしくは遅効性放出、徐放または迅速放出)のために製剤化され、胃腸副効果を軽減する組成物を提供することも本発明の範囲内である。このような組成物は当技術分野で周知であり、例えば、拡散制御薬物送達系、浸透圧制御薬物送達系または浸食性薬物送達系が挙げられる。外部コーティングと併せてpH感受性ポリマー混合物を含む例示的な送達系は、SQZgel(商標)(MacroMed,Inc.)であり、胃の酸性環境は、ポリマーに水を吸収させて膨張させ、イオンチャネル活性化剤、例えばギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン)を捕捉する。より高いpHの腸に侵入すると、ポリマーは、「ダイアルイン」速度で徐々にシュリンクまたは「圧迫」して、活性組成物を持続的に放出する;Egalet(登録商標)押出ベース技術(Egalet A/S)は、表面浸食性かつ疎水性であり、PEG−ステアリン酸塩から構成される生分解性コートおよびマトリックス(イオンチャネル活性化剤(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))を含む)を含む;Diffucaps/Surecaps(硬質ゼラチンカプセルに組み込まれ得る直径約1mmまたはそれ未満の小ビーズ、イオンチャネル活性化剤(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))放出プロファイルは、薬物を糖球、結晶または顆粒などの中性コア上に層化し、続いて、機能性膜を速度制御することによって作られる);およびMeltDose(登録商標)は、個々の可溶化分子を錠剤に製剤化することを伴う。
本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))の改変放出(例えば、遅延放出、持効性放出および/もしくは遅効性放出、徐放または迅速放出)のために製剤化され、胃腸副効果を軽減する組成物を提供することも本発明の範囲内である。このような組成物は当技術分野で周知であり、例えば、拡散制御薬物送達系、浸透圧制御薬物送達系または浸食性薬物送達系が挙げられる。外部コーティングと併せてpH感受性ポリマー混合物を含む例示的な送達系は、SQZgel(商標)(MacroMed,Inc.)であり、胃の酸性環境は、ポリマーに水を吸収させて膨張させ、イオンチャネル活性化剤、例えばギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン)を捕捉する。より高いpHの腸に侵入すると、ポリマーは、「ダイアルイン」速度で徐々にシュリンクまたは「圧迫」して、活性組成物を持続的に放出する;Egalet(登録商標)押出ベース技術(Egalet A/S)は、表面浸食性かつ疎水性であり、PEG−ステアリン酸塩から構成される生分解性コートおよびマトリックス(イオンチャネル活性化剤(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))を含む)を含む;Diffucaps/Surecaps(硬質ゼラチンカプセルに組み込まれ得る直径約1mmまたはそれ未満の小ビーズ、イオンチャネル活性化剤(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))放出プロファイルは、薬物を糖球、結晶または顆粒などの中性コア上に層化し、続いて、機能性膜を速度制御することによって作られる);およびMeltDose(登録商標)は、個々の可溶化分子を錠剤に製剤化することを伴う。
本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、pH制御放出のために製剤化され得る。適切な製剤化原理の例は、例えば、米国特許第6,537,584号および米国特許第5,484,610号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている種類の腸溶コーティングまたはヒドロゲルにより提供される組成物である。
別の適切な製剤は、軟質または硬質ゼラチンカプセル中で、本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))がビタミンE濃縮物と一緒になった製剤を含む。適切な製剤の別の具体例は、軟質または硬質ゼラチンカプセル中で、本明細書に記載される製品および組成物(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))がエタノール、トコフェロールエチレングリコール1000コハク酸塩(TPGS)、コーン油および蝋と一緒になった製剤を含む。この製剤のバリエーションは、エタノール、TPGS、コーン油およびポリグリコール化グリセリド(例えば、Gelucire)を軟質または硬質ゼラチンカプセル中に含み得る。得られた製品は、半固体または固体剤形であり得る。この製剤の放出速度は、腸内のリパーゼによる分解に依存する。
適切な製剤のさらなる例は、経口パルス用量薬物送達系である。この剤形は、Schering Repetab錠剤の改変形態として認知され得る。本発明の組成物の一部は、錠剤のコアに入れられる。コアは、例えば、従来の湿式造粒または連続造粒、例えば押出とそれに続く顆粒の錠剤への圧密によって作製され得る。次いで、コアは、適切な技術を使用して、例えば、Eudragitなどの腸溶コーティングポリマーを使用した空気サスペンションによってコーティングされる。第1の放出用量は、コア上に圧密コーティングされるか、または腸溶コートで、もしくは腸溶コートの上に空気サスペンションコーティングされる。本発明の実施形態では、第1の放出用量は、腸溶コートで空気サスペンションコーティングされる。本発明のさらなる実施形態では、第1の放出用量は、腸溶コートの分解、例えば、典型的には胃空洞で見られるものより高いpH値で起こる分解前に本発明の組成物の放出を避けるために、コア上に圧縮コーティングされる(すなわち、腸溶コートの分解は、典型的には、胃空洞の通過後に起こる)。適切な製剤の別の例は、経口持続薬物送達系である。この送達系では、コアは、例えば、従来の湿式造粒または連続造粒、例えば押出とそれに続く顆粒の錠剤への圧密によって作製され得る。次いで、コアは、適切な技術を使用して、例えば、エチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルセルロース(HPC)などの親水性賦形剤を使用した空気サスペンションによってコーティングされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、親水性表面を有する微結晶の形態である。微結晶は、持続放出製剤を達成するために、フィルムコーティングされ得る。本発明の組成物はまた、純種のシクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体(例えば、アルキル−およびヒドロキシアルキル誘導体またはスルホブチル誘導体)と複合体形成し得る。複合体形成は、当技術分野で公知の方法によって達成される。複合体形成は、より高い溶解性およびより高い溶解速度およびより高いバイオアベイラビリティにつながり得る。
他の実施形態では、組成物は、本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))の遅延放出または制御放出のための薬剤である薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。いくつかの態様では、薬剤は、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、エチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースを含む水溶性ポリマーである。
本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、生体接着物質の使用によって口、舌、鼻または消化管(GIT)の粘膜/粘膜内壁にターゲティングされ得る。生体接着物質は、生体基質または組織に接着することができる合成材料または生体材料として定義される。生体基質が粘膜である場合、「粘膜接着物質」という用語が用いられている。関与する生体組織が口または胃に関与するものである場合、「頬接着物質」または「胃接着物質」という用語が用いられている。生体接着物質は、生体基質に長期間付着したままであり得る。生体接着物質が生体基質に付着したままであるために必要な期間は、標的部位および処置される症状によって変動する。本明細書に記載されるTRPまたはASICチャネル活性化剤(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))を大腸にターゲティングし得る他の送達系としては、限定されないが、以下が挙げられる。
(a)本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))と担体とを共有結合して、胃および小腸で安定なプロドラッグであって、腸内細菌叢による酵素的変換時に大腸でイオンチャネル活性化剤を放出するプロドラッグを形成する;これらのプロドラッグの例としては、アゾ複合体、シクロデキストリン複合体、グリコシド複合体、グルクロン酸塩複合体、デキストラン複合体、ポリペプチドおよびポリマー複合体が挙げられる。
(b)インタクトな分子を大腸に送達するアプローチ、例えば、中性からアルカリpHで本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))を放出するpH感受性ポリマーによるコーティング、または大腸の細菌による分解時にイオンチャネル活性化剤を放出する生体分解性ポリマーによるコーティング;
(c)本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))を生分解性マトリックスおよびヒドロゲルに包埋し、pHまたは生分解に応じてイオンチャネル活性化剤(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))が放出される;
(d)マルチコーティング製剤が胃を通過すると、3〜5時間(これは、小腸の通過時間に等しい)遅延時間後に本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))が放出される時間放出系;
(e)アゾおよびジスルフィドポリマーの組み合わせが、大腸のレドックス電位に応じて本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))の放出を提供するレドックス感受性ポリマーを使用する;
(f)本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))が、浸透圧により半透過性膜を通って放出される浸透圧制御送達。
(a)本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))と担体とを共有結合して、胃および小腸で安定なプロドラッグであって、腸内細菌叢による酵素的変換時に大腸でイオンチャネル活性化剤を放出するプロドラッグを形成する;これらのプロドラッグの例としては、アゾ複合体、シクロデキストリン複合体、グリコシド複合体、グルクロン酸塩複合体、デキストラン複合体、ポリペプチドおよびポリマー複合体が挙げられる。
(b)インタクトな分子を大腸に送達するアプローチ、例えば、中性からアルカリpHで本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))を放出するpH感受性ポリマーによるコーティング、または大腸の細菌による分解時にイオンチャネル活性化剤を放出する生体分解性ポリマーによるコーティング;
(c)本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))を生分解性マトリックスおよびヒドロゲルに包埋し、pHまたは生分解に応じてイオンチャネル活性化剤(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))が放出される;
(d)マルチコーティング製剤が胃を通過すると、3〜5時間(これは、小腸の通過時間に等しい)遅延時間後に本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))が放出される時間放出系;
(e)アゾおよびジスルフィドポリマーの組み合わせが、大腸のレドックス電位に応じて本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))の放出を提供するレドックス感受性ポリマーを使用する;
(f)本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))が、浸透圧により半透過性膜を通って放出される浸透圧制御送達。
マイクロ粒子製剤およびナノ粒子製剤
一実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、持続放出のためにロードされたナノ粒子およびマイクロ粒子として調製され、ナノ沈殿または水中油単一エマルジョン溶媒蒸発/抽出方法によって製剤化される。第1に、特定の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、ロードされたポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)ナノ粒子として、ナノ沈殿方法によって調製される。油−水の体積比が調整され得(例えば、約1:2〜1:5、例えば約1:2、1:3、1:4または1:5)、ナノ粒子のサイズは、薬物ロード効率および薬物放出期間を増加させるように選択され得る(例えば、約162+/−3nm〜153+/−3nm、例えば約154、155、156、157、158、159、160、161または162)。より持続的な放出を得るために、改変単一エマルジョン方法は、生体適合性ポリマー、例えばポリ乳酸(PLLA)、ポリヒドロキシブチル酸塩(PHB)、ポリグリコール酸(PGA)、PLGAおよびポリ−ε−カプロラクトン(PCL)と共に適用され得る。
一実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、持続放出のためにロードされたナノ粒子およびマイクロ粒子として調製され、ナノ沈殿または水中油単一エマルジョン溶媒蒸発/抽出方法によって製剤化される。第1に、特定の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、ロードされたポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)ナノ粒子として、ナノ沈殿方法によって調製される。油−水の体積比が調整され得(例えば、約1:2〜1:5、例えば約1:2、1:3、1:4または1:5)、ナノ粒子のサイズは、薬物ロード効率および薬物放出期間を増加させるように選択され得る(例えば、約162+/−3nm〜153+/−3nm、例えば約154、155、156、157、158、159、160、161または162)。より持続的な放出を得るために、改変単一エマルジョン方法は、生体適合性ポリマー、例えばポリ乳酸(PLLA)、ポリヒドロキシブチル酸塩(PHB)、ポリグリコール酸(PGA)、PLGAおよびポリ−ε−カプロラクトン(PCL)と共に適用され得る。
別の実施形態では、胃特異的粘膜接着性ナノ粒子(SSMN)は、その吸収部位への活性化剤の長期間の連続放出によって、本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))の制御送達を改善して、最適なバイオアベイラビリティを保証するために使用され得る。これらの部位の吸収特性は高いので(例えば、大きい表面積)、または消化管のより遠位部分とは反対に胃内の溶解性は高いので、狭い吸収範囲を有する本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、十二指腸および回腸における改善された吸収に主に関連する。胃特異的粘膜接着性ナノ粒子の使用から利益を享受し得るイオンチャネル活性化剤(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))としては、胃内で局所的に作用するもの、高いpH値で低い溶解性を有するもの、胃内で主に吸収されるもの、狭い吸収範囲を有するもの、例えば、主に小腸の近位部分から吸収されるイオンチャネル活性化剤(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))、消化管から迅速に吸収するもの、大腸内で分解するものおよび小腸液内で不安定なものが挙げられる。胃内のより長い滞留時間は、特に小腸上部における局所作用に有利であり得る。
投与経路
当業者によって理解されるように、および処置すべき特定の疾患または症状に関連するように、本明細書に記載される組成物は、選択される投与経路に応じて多様な形態で被験体に投与され得る。本明細書に記載される方法において使用される組成物は、例えば局所適用、経腸適用または非経口適用によって投与され得る。局所適用としては、限定されないが、皮膚上、吸入、座薬、点眼薬、点耳薬および体内の粘膜を通じた適用が挙げられる。経腸適用としては、経口投与、直腸投与、膣投与および胃管栄養が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、胸骨内、腹腔内、皮下、筋内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸および局所投与様式が挙げられる。非経口投与は、選択期間にわたって連続注入によるものであり得る。
当業者によって理解されるように、および処置すべき特定の疾患または症状に関連するように、本明細書に記載される組成物は、選択される投与経路に応じて多様な形態で被験体に投与され得る。本明細書に記載される方法において使用される組成物は、例えば局所適用、経腸適用または非経口適用によって投与され得る。局所適用としては、限定されないが、皮膚上、吸入、座薬、点眼薬、点耳薬および体内の粘膜を通じた適用が挙げられる。経腸適用としては、経口投与、直腸投与、膣投与および胃管栄養が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、胸骨内、腹腔内、皮下、筋内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸および局所投与様式が挙げられる。非経口投与は、選択期間にわたって連続注入によるものであり得る。
本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される製品および組成物の成分(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)またはカプサイシノイド(例えば、カプサイシン))は、口腔を通じて投与されて、粘膜および経粘膜効果を達成する。例示的な適用としては、頬、鼻、皮内、吸入、局所、皮下、舌下、唇下および吹送投与が挙げられる。口腔内でイオンチャネル活性化剤のバイオアベイラビリティを増加させるために、本発明の組成物は、透過増強剤を含み得る。例示的な透過増強剤としては、界面活性剤(例えば、アニオン界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、カチオン界面活性剤(例えば、セチルピリジニウム塩化物)および非イオン界面活性剤(例えば、ポロキサマー、Brij、Span、Myrj、Tween))、胆汁塩(例えば、グリココール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム)、脂肪酸(例えば、オレイン酸、カプリル酸、ラウリン酸、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン)、シクロデキストリン(例えば、α−、β−またはγ−シクロデキストラン、メチル化シクロデキストリン)、キレート剤(例えば、EDTA、クエン酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル)、ポリマー(例えば、正電荷ポリマー(例えば、キトサン、トリメチルキトサン))およびカチオン化合物(例えば、ポリL−アルギニン、L−リジン)が挙げられる。
静脈内送達もしくは髄腔内送達または直接注射の場合、組成物は滅菌されており、組成物がシリンジによって送達可能である程度に流動的でなければならない。水に加えて、担体は、等張緩衝生理食塩液、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、ならびにそれらの適切な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングに使用によって、分散の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。多くの場合、等張剤、例えば糖、ポリアルコール(マンニトールまたはソルビトールなど)および塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含めることによってもたらされ得る。
投与経路の選択は、局所効果または全身効果が達成されるべきかに依存する。例えば、局所効果の場合、組成物は、局所投与のために製剤化され、その作用が望まれる場所に直接適用され得る。全身長期効果の場合、組成物は、経腸投与のために製剤化され、消化管を介して与えられ得る。全身即時効果および/または全身短期効果の場合、組成物は、非経口投与のために製剤化され、消化管以外の経路によって与えられ得る。
生分解性ポリマーからの非経口デポー系もまた、本発明の範囲内である。これらの系は、筋肉または皮下組織に注射または埋め込まれ、組み込まれた薬物を長期間(数日間〜数カ月間の範囲)放出する。ポリマーの特徴およびデバイスの構造は両方とも、連続またはパルスのいずれかであり得る放出動態を制御し得る。ポリマーベースの非経口デポー系は、インプラントまたは微粒子として分類され得る。前者は、皮下組織に注射される円筒形デバイスであるが、後者は、10〜100μmの範囲内の球状粒子として定義される。押出、圧縮または射出成型は、インプラントを製造するために使用されるが、微粒子の場合、相分離方法、スプレー乾燥技術および水中油中水エマルジョン技術が頻繁に用いられる。微粒子を形成するために最も一般に使用される生分解性ポリマーは、乳酸および/またはグリコール酸からのポリエステル、例えばポリ(グリコール酸)およびポリ(L−乳酸)(PLG/PLA微小球)である。固化によって、冷却によって、またはゾル−ゲル移行により形成される熱可塑性ペーストおよびゲル化系、架橋系および両親媒性脂質によって形成されるオルガノゲルなどのインサイチュー形成デポー系が特に興味深い。上記系で使用される熱感受性ポリマーの例としては、N−イソプロピルアクリルアミド、ポロキサマー(エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー188および407)、ポリ(N−ビニルカプロラクタム)、ポリ(シロエチレングリコール)、ポリホスファゼン誘導体およびPLGA−PEG−PLGAが挙げられる。
投与量
本発明の組成物は、当業者に公知の従来方法によって、許容され得る剤形に製剤化される。本発明の組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、被験体に毒性とならずに、特定の被験体、組成物および投与様式に対して所望の治療反応を達成するために有効な有効成分の量を得るように変動し得る。選択される投与量レベルは、用いられる本発明の特定組成物の活性、投与経路、投与時間、用いられる特定薬剤の吸収速度、処置期間、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、物質および/または材料、処置される被験体の年齢、性別、体重、症状、一般的健康および以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む様々な薬物動態要因に依存する。当技術分野で通常の技術を有する医師または獣医は、必要な組成物の有効量を容易に決定および処方し得る。例えば、医師または獣医は、組成物で用いられる本発明の物質の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なものよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を段階的に増加させ得る。一般に、本発明の組成物の適切な1日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低用量である物質の量である。このような有効用量は、一般に上記の要因に依存する。好ましくは、治療用組成物の有効な1日用量は、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたはそれを超えるサブ用量として、1日を通して適切な間隔で別個に、場合により単位剤形で投与され得る。
本発明の組成物は、当業者に公知の従来方法によって、許容され得る剤形に製剤化される。本発明の組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、被験体に毒性とならずに、特定の被験体、組成物および投与様式に対して所望の治療反応を達成するために有効な有効成分の量を得るように変動し得る。選択される投与量レベルは、用いられる本発明の特定組成物の活性、投与経路、投与時間、用いられる特定薬剤の吸収速度、処置期間、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、物質および/または材料、処置される被験体の年齢、性別、体重、症状、一般的健康および以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む様々な薬物動態要因に依存する。当技術分野で通常の技術を有する医師または獣医は、必要な組成物の有効量を容易に決定および処方し得る。例えば、医師または獣医は、組成物で用いられる本発明の物質の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なものよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を段階的に増加させ得る。一般に、本発明の組成物の適切な1日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低用量である物質の量である。このような有効用量は、一般に上記の要因に依存する。好ましくは、治療用組成物の有効な1日用量は、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたはそれを超えるサブ用量として、1日を通して適切な間隔で別個に、場合により単位剤形で投与され得る。
処置頻度も変動し得る。被験体は、1日1回もしくはより多い回数(例えば、1回、2回、3回、4回またはより多い回数)または数時間ごとに(例えば、約2、4、6、8、12または24時間ごとに)処置され得る。組成物は、24時間当たり1回または2回投与され得る。処置の時間経過は、異なる期間、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10日間またはそれを超えるもの、2週間、1カ月間、2カ月間、4カ月間、6カ月間、8カ月間、10カ月間または1年間またはそれを超えるものであり得る。例えば、処置は、3日間にわたって1日2回、7日間にわたって1日2回、10日間にわたって1日2回であり得る。処置周期は、例えば、週1回、2カ月間に1回または月1回の間隔で反復され得、処置が与えられない期間によって分離される。処置は単回処置であり得るか、または被験体の寿命の限り(例えば、長年)継続し得る。
食料品および栄養補助食品
本発明はまた、食料品、栄養補助食品または食事製品(特定の食事を目的とする食料品)としての組成物の使用に関する。特に、組成物は、産業的に生産されるかまたは職人により調製される食料品、例えば油、バター、マーガリン、ブレッドスプレッドまたはベークド製品に組み込まれ得る。それはまた、水希釈用の粉末またはフードバーの形態で提示され得る。
本発明はまた、食料品、栄養補助食品または食事製品(特定の食事を目的とする食料品)としての組成物の使用に関する。特に、組成物は、産業的に生産されるかまたは職人により調製される食料品、例えば油、バター、マーガリン、ブレッドスプレッドまたはベークド製品に組み込まれ得る。それはまた、水希釈用の粉末またはフードバーの形態で提示され得る。
一般的な健康を促進および/または維持するために、本発明の組成物は、栄養補助食品と組み合わせてさらに投与され得る。栄養補助食品の例としては、限定されないが、ビタミン(例えば、ビタミンA、ビタミンB1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンEおよびビタミンK)、ミネラル(例えば、カリウム、クロリン、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、亜鉛、鉄、マンガン、銅、ヨード、セレニウムおよびモリブデン)、ハーブまたは植物(例えば、セイヨウオトギリソウ、キャバ、Shilajitおよび中国漢方薬)、アミノ酸(例えば、グリシン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、トリプトファンおよびフェニルアラニン)、ならびに上記のいずれかの濃縮物、構成体、抽出物および/または組み合わせが挙げられる。
被験体を評価する方法
本発明は、筋痙攣処置の有効性について被験体を評価するための、または望ましくないもしくは異常な筋収縮、例えば筋痙攣、痙縮、ジストニアまたは線維束攣縮を処置するための様々な方法を提供する。本明細書に記載される方法では、被験体の試験筋肉は、試験筋痙攣を有するように電気的に誘導され、試験筋肉の電気的活動が記録される。いくつかの実施形態では、筋痙攣、痙縮、ジストニアまたは線維束攣縮を処置するための組成物の試験アリコートが被験体に投与され、第2の試験筋痙攣が誘導される。第2の試験痙攣の電気的活動も記録される。第1および第2の試験痙攣の記録の比較および分析は、痙攣の軽減、緩和または予防に対する試験アリコートの有効性を示し得る。記録の比較および分析はまた、被験体を分類するために、または筋痙攣のための特定の処置について被験体を特定するために使用され得る。
本発明は、筋痙攣処置の有効性について被験体を評価するための、または望ましくないもしくは異常な筋収縮、例えば筋痙攣、痙縮、ジストニアまたは線維束攣縮を処置するための様々な方法を提供する。本明細書に記載される方法では、被験体の試験筋肉は、試験筋痙攣を有するように電気的に誘導され、試験筋肉の電気的活動が記録される。いくつかの実施形態では、筋痙攣、痙縮、ジストニアまたは線維束攣縮を処置するための組成物の試験アリコートが被験体に投与され、第2の試験筋痙攣が誘導される。第2の試験痙攣の電気的活動も記録される。第1および第2の試験痙攣の記録の比較および分析は、痙攣の軽減、緩和または予防に対する試験アリコートの有効性を示し得る。記録の比較および分析はまた、被験体を分類するために、または筋痙攣のための特定の処置について被験体を特定するために使用され得る。
α運動ニューロンは脳幹および脊髄から突出し、筋肉を神経支配する。α運動ニューロンの刺激は、細胞膜全体のイオンの移動から生成される、筋肉への電気シグナルの伝達をもたらす。運動ニューロンからの電気刺激は、筋運動または筋収縮、例えば筋痙攣または筋攣縮を引き起こす。筋肉が休止状態にある場合、電気シグナルは最小であるか、または存在しない。α運動ニューロンの活性は、感覚入力によって活性化される一次感覚ニューロンからシグナル伝達することによってモデュレートされ得る。例えば、特定イオンチャネルの活性化による、口、食道および胃内に神経終端を有する味盲一次感覚ニューロンの刺激は、α運動ニューロンへの阻害シグナルのアップレギュレーションを誘導して引き起こし得る。ニューロン間の負のフィードバックのこの機構を通じて、一次感覚ニューロンの活性化は、シグナル伝達を阻害することによってα運動ニューロンの発火を阻害または防止し、それにより筋痙攣または筋攣縮の筋収縮を阻害する。
電気刺激は、筋痙攣、攣縮、ジストニアまたは線維束攣縮を再現する筋収縮を誘発し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法では、電気刺激は、試験筋痙攣を誘導するために使用される。試験筋痙攣前、試験筋痙攣中および試験筋痙攣後の試験筋肉の電気的活動が、検出、測定および記録される。電気誘導性痙攣を経験する筋肉の電気的活動の記録の分析は、筋痙攣を緩和するための処置の有効性を決定するために有用であり得る。
筋電図検査は、休止および運動中の筋肉の電気的活動を測定および記録するための技術である。筋肉から生成された電気シグナルを検出および記録する器具は、筋電計と称される。筋電計によって得られる電気的活動の記録は、筋電図(筋運動図またはEMG)として公知である。筋電図は、少なくとも1つの記録電極と、少なくとも1つの基準電極、増幅装置と、類似体シグナルをデジタルシグナルに変換するためのデバイスと、記録を作成および表示するためのデバイスとを含み得る。場合により、この器具はまた、さらなるバイオフィードバック、例えば皮膚温測計によって体温または皮膚温を検出するための少なくとも1つの機構を含み得る。
筋肉、例えば試験筋肉の電気的活動は、電極または導線によって記録および検出される。電極は、皮膚の表面に配置され得るか(例えば、表面電極)、または筋肉もしくは体腔に挿入され得る(例えば、挿入電極)。表面電極は非侵襲性であり、皮膚の上に配置される。挿入電極は針および細線電極を含み、筋組織に直接挿入される。好ましい実施形態では、本発明において使用される電極は、表面電極である。
記録電極は、好ましくは、試験筋肉上に配置され、基準電極は、近くに、例えば活性電極の2〜6インチ以内に配置される。好ましくは、基準電極は、相乗筋上に配置される。相乗筋は、試験筋肉の運動を補助するか、またはそれに関与する筋肉であるが、電気的に誘導された場合、試験筋肉と共に痙攣しない。いくつかの好ましい実施形態では、一連のまたは多くの複数の記録電極が使用される。例えば、直線状に並んだ8個の記録電極が試験筋肉上に適用され、場合により、直線状に並んだ4〜8個の記録電極が相乗筋上で使用される。他の実施形態では、格子状に並んだ記録電極が標的筋肉上に適用され、例えば格子状に並んだ6×5個の電極が使用される。
本明細書に記載される方法では、電気刺激が試験筋肉に適用され、試験筋収縮を誘導する。電気刺激は、刺激電極によって送達される。刺激電極は、好ましくは試験筋肉上の皮膚に直接配置される。電極刺激は、複数のパラメータ、例えば刺激頻度(ヘルツまたはHz)、電流強度(ミリアンプまたはmA)、パルス頻度(1秒当たりのパルスまたはpps)および刺激の期間によって定義される。電気刺激は、経皮電気刺激または表面電気刺激によって送達され得る。
筋痙攣を電気的に誘導するために好ましい試験筋肉としては、短母指屈筋(FHBまたは親指屈筋)および腓腹筋(腓腹)が挙げられる。他の標的筋肉としては、母指外転筋(AH)、上腕二頭筋(二頭筋)、下腿三頭筋(三頭筋)または大腿四頭筋(四頭筋)が挙げられ得る。
試験筋痙攣を誘導するための電気刺激の適切な刺激周波数は、筋肉または個体のサイズまたは位置に応じて変動し得る。例えば、電気刺激は、少なくとも1Hz、少なくとも2Hz、少なくとも3Hz、少なくとも4Hz、少なくとも5Hz、少なくとも6Hz、少なくとも7Hz、少なくとも8Hz、少なくとも9Hz、少なくとも10Hz、少なくとも11Hz、少なくとも12Hz、少なくとも13Hz、少なくとも14Hz、少なくとも15Hz、少なくとも20Hz、少なくとも25Hz、少なくとも30Hz、少なくとも35Hz、少なくとも40Hz、少なくとも50Hz、少なくとも60Hz、少なくとも70Hz、少なくとも80Hz、少なくとも90Hzまたは少なくとも100Hzであり得る。いくつかの好ましい実施形態では、FHBの刺激周波数は、8Hz、10Hz、12Hz、14Hzまたは18Hzである。いくつかの実施形態では、刺激周波数は、経時的に変動し得る。例えば、刺激周波数は、経時的に、例えば2Hzから24Hzまで2Hz増分で増加する。
痙攣を誘導することができる電気刺激の最小周波数は、「閾値周波数」と称される。研究では、痙攣誘導のための閾値周波数が、痙攣歴のない被験体と比較して、痙攣を起こしやすい被験体の方が低いことが示されている。(Bertolasiら、Ann Neurol(1993),133:303−6;Miller and Knight,Muscle Nerve(2009)39:364−8;およびMinettoら、Muscle Nerve(2009)40:535−44)。例えば、MillerおよびKnight(Muscle Nerve(2009)39:364−8)は、短母指屈筋の閾値周波数が、痙攣歴を有する被験体では約15Hzであり、痙攣する傾向がない個体では約25Hzであることを見出した。
電気刺激の電流の振幅または強度もまた、筋肉または個体のサイズまたは場所に応じて変動し得る。最大電流強度は、M波ピーク振幅においてプラトーを達成するために必要な電流強度を指す。M波は、検出されたEMGシグナルを指す。好ましい実施形態では、電流強度は、30%過最大または最大電流強度よりも大きい。いくつかの実施形態では、最大電流強度は、被験体を試験する前に個々の各被験体について決定される。いくつかの実施形態では、電流強度は、5mA、10mA、15mA、20mA、25mA、30mA、40mA、50mAまたは60mAである。
電気刺激は、特定期間にわたって一連のパルスとして適用され得る。いくつかの実施形態では、刺激は、一連の少なくとも100ミリ秒パルス、少なくとも120ミリ秒パルス、少なくとも150ミリ秒パルス、少なくとも180ミリ秒パルス、少なくとも200ミリ秒パルス、少なくとも300ミリ秒パルス、少なくとも400ミリ秒パルス、少なくとも500ミリ秒パルスまたは少なくとも600ミリ秒パルスとして適用され得る。いくつかの実施形態では、刺激は、1秒間、2秒間、3秒間、4秒間、5秒間、6秒間、7秒間、8秒間、9秒間、10秒間またはより長く適用され得る。好ましくは、FHBにおいて痙攣を誘導するために、刺激は、一連の180ミリ秒パルスとして7秒間適用される。
いくつかの実施形態では、筋痙攣、攣縮、ジストニアまたは線維束攣縮をより良く再現するために、試験筋肉に適用すべき電気刺激のパラメータは、試験筋収縮の規模を増加または減少させるように調整され得る。いくつかの実施形態では、試験筋肉に適用される電流の周波数または強度は、所望の試験筋収縮の種類に応じて変動し得、例えば、刺激の周波数は、試験筋攣縮と比較して試験筋痙攣を誘導するように増加される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法では、標的筋肉の電気的活動は、誘導痙攣前、誘導痙攣中および誘導痙攣後に検出され、記録電極によって記録される。電気的活動は、プロファイルまたは筋電図(EMG)として記録および表示される。好ましくは、このプロファイルは、筋痙攣を誘導するための電気刺激の適用前、適用中および適用後の電気的活動を含む。いくつかの実施形態では、プロファイルは、電気刺激の適用中および電気刺激の適用後の電気的活動を含む。いくつかの実施形態では、電気的活動は、二乗平均平方根(RMS)値に変換され、時間の関数として表示される。1つを超える記録電極が標的筋肉の電気的活動を測定するために使用される場合、プロファイルは、時間の関数として記録電極のすべてから検出された平均電気的活動を含む。
記録された電気的活動またはシグナルのパターンは、誘導筋痙攣の存在または非存在を示し得る。誘導筋痙攣の表示は、電気刺激の停止後の刺激筋の不随意電気シグナルを含み、好ましくは、それと同時に相乗筋の電気シグナルは非存在である。あるいは、刺激前の標的筋肉または刺激後の相乗筋のいずれかの1秒ベースラインシグナル振幅を2または3標準偏差超えるシグナル振幅は、誘導痙攣を示す。いくつかの実施形態では、誘導筋痙攣は、少なくとも5秒間、少なくとも10秒間、少なくとも15秒間、少なくとも20秒間、少なくとも25秒間、少なくとも30秒間、少なくとも35秒間、少なくとも40秒間、少なくとも45秒間、少なくとも50秒間、少なくとも55秒間、少なくとも1分間、少なくとも2分間、少なくとも3分間、少なくとも4分間または少なくとも5分間継続し得る。
いくつかの実施形態では、第1の筋痙攣は、筋痙攣を処置するための組成物の投与前および休止期間後に被験体において電気的に誘導され、第2の筋痙攣は、組成物の投与後に被験体において電気的に誘導される。組成物の投与前に第1の誘導痙攣について得られるプロファイルは、基準プロファイルと称される。組成物の投与後に第2の誘導痙攣について得られるプロファイルは、処置プロファイルと称される。処置プロファイルと基準プロファイルとの比較は、組成物による処置のための被験体を選択するために、または組成物による処置に反応するであろう被験体を特定するために使用され得る。具体的には、基準プロファイルおよび処置プロファイルにおける誘導痙攣の特性は、投与された組成物が第2の誘導痙攣を軽減または予防するかを決定するために比較される。
あるいは、値は、基準プロファイル、例えば基準値から決定され得るか、または値は、処置プロファイル、例えば処置値から決定され得る。基準値および処置値は、痙攣の軽減または予防を決定するために比較され得る。いくつかの実施形態では、基準プロファイルおよび/または処置プロファイルから決定される値は、筋痙攣のパラメータを表す。基準値と比較した処置値の減少は、投与される試験アリコートが筋痙攣を緩和または予防するために有効であることを示す。
筋痙攣のパラメータは、例えば、筋痙攣パラメータの軽減または痙攣の予防によって、痙攣を緩和するための処置の有効性を決定するために比較され得る。筋電図から決定され得る筋痙攣のパラメータとしては、曲線下面積、ピーク振幅、痙攣の期間、および試験筋痙攣を誘発するために使用される閾値周波数の変化が挙げられる。
曲線下面積の値は、当技術分野で公知の標準的な方法を使用して、基準プロファイルおよび処置プロファイルについて計算され得る。基準プロファイルと比較して、処置プロファイルにおける曲線下面積の値の減少または非存在は、電気誘導性痙攣が軽減または予防されたことを示す。いくつかの実施形態では、処置プロファイルにおける曲線下面積は、基準プロファイルの曲線下面積と比較して、少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%または50%減少し得る。
電気刺激の停止後のピーク振幅は、基準プロファイルと処置プロファイルとの間で比較され得る。基準プロファイルと比較して、処置プロファイルにおけるピーク振幅の軽減または非存在は、電気誘導性痙攣が軽減または予防されたことを示す。例えば、処置プロファイルにおけるピーク振幅は、基準プロファイルのピーク振幅と比較して、少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%または50%減少し得る。
試験痙攣の期間は、基準プロファイルと処置プロファイルとの間で比較され得る。痙攣の期間の減少または非存在は、電気誘導性痙攣の軽減または予防を示す。例えば、痙攣の期間は、基準プロファイルにおける痙攣の期間と比較して、少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%または50%減少し得る。
閾値周波数は、痙攣を誘発するために必要な電気刺激の最小周波数を指す。実施形態では、試験筋痙攣を誘発するために必要な閾値周波数の変化は、痙攣を緩和するための処置の有効性を示す。例えば、閾値周波数の変化は、例えば、基準プロファイルにおける処置前に必要な閾値と比較して、少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%または50%、100%、200%増加し得る。いくつかの実施形態では、閾値周波数の変化は、例えば、基準プロファイルにおける処置前に必要な閾値と比較して、少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%または50%減少し得る。
特定の実施形態では、第1の試験痙攣と第2の試験痙攣との間の休止期間は、少なくとも1分間、2分間、5分間、10分間、15分間、20分間、25分間、30分間、35分間、40分間、45分間、50分間、55分間、60分間、90分間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、16時間、20時間または24時間である。特定の実施形態では、電気刺激は、第2の筋痙攣を誘導するために、筋痙攣を処置するための組成物を投与した少なくとも1分後、2分後、5分後、10分後、15分後、20分後、25分後、30分後、35分後、40分後、45分後、50分後、55分後、60分後、90分後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、9時間後、10時間後、11時間後、12時間後、16時間後、20時間後または24時間後に再適用される。
一実施形態では、試験は、刺激の適用によって、痙攣が被験体において誘導され得ることを決定することを含む。例えば、刺激は、経皮電気刺激または表面電気刺激である。いくつかの実施形態では、例えば、EMGプロファイルから決定した場合の誘導筋痙攣のパラメータの規模は、処置レジメンの選択に関して被験体を特定もしくは分類するか、または特定の処置レジメンに対する被験体の反応を予測する。
処置の方法
本発明の組成物は、望ましくないまたは異常な筋収縮ならびに本明細書に記載される症状および障害のいずれかを処置するために有用であり得る。
本発明の組成物は、望ましくないまたは異常な筋収縮ならびに本明細書に記載される症状および障害のいずれかを処置するために有用であり得る。
筋症状および筋障害
本明細書に記載される組成物および方法は、筋症状または筋障害と診断されたか、またはそれを有すると特定された被験体の予防または処置を含む。例示的な障害としては、夜間痙攣(例えば、夜間足痙攣または夜間下肢痙攣)、多発性硬化症、ジストニア、脊髄痙縮、神経筋障害(神経筋障害に関連する筋痛および痙攣を含む)、神経学的症状(例えば、末梢神経系症状または中枢神経系症状)、神経学的傷害(例えば、中枢神経系傷害(例えば、脊髄傷害、脳傷害または脳卒中)、筋痙攣、筋攣縮および線維束攣縮が挙げられる。
本明細書に記載される組成物および方法は、筋症状または筋障害と診断されたか、またはそれを有すると特定された被験体の予防または処置を含む。例示的な障害としては、夜間痙攣(例えば、夜間足痙攣または夜間下肢痙攣)、多発性硬化症、ジストニア、脊髄痙縮、神経筋障害(神経筋障害に関連する筋痛および痙攣を含む)、神経学的症状(例えば、末梢神経系症状または中枢神経系症状)、神経学的傷害(例えば、中枢神経系傷害(例えば、脊髄傷害、脳傷害または脳卒中)、筋痙攣、筋攣縮および線維束攣縮が挙げられる。
本明細書に開示される組成物および方法は、異常なもしくは望ましくない筋収縮または正常な筋収縮の欠如の処置または緩和に適切である。異常なまたは望ましくない筋収縮としては、例えば、筋痙攣、筋攣縮、筋痙縮、ジストニアまたは線維束攣縮が挙げられる。正常な筋収縮の欠如は、歩行異常、例えば「下垂足」に関連する。異常なまたは望ましくない筋収縮は、骨格筋で、または骨格筋ではない筋肉で起こり得る。骨格筋ではない筋肉は、平滑筋(不随意筋としても公知である)である。
子宮、血管壁、腸、胆汁および尿路ならびに気管支樹などの様々な器官の不随意筋または平滑筋も痙攣を受ける。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物はまた、平滑筋の異常な筋収縮と診断されたかまたはそれを有する患者を処置または評価するために適切である。平滑筋の異常な筋収縮としては、限定されないが、原発性月経困難症または二次性月経困難症(例えば、月経痙攣)、横隔膜痙攣または横隔膜攣縮、膀胱攣縮(例えば、失禁)、アカラシアおよび腸痙攣が挙げられ得る。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物はまた、緊張性頭痛、群発性頭痛または片頭痛のような頭または首の痛みを伴う筋収縮、背攣縮、脊柱狭窄による下肢痙攣、骨格筋痛、筋痛(例えば、線維筋痛)および攣縮(例えば、夜間痙攣)、背痛(例えば、腰痛)、神経因性疼痛、透析、利尿薬、β遮断薬、スタチン、フィブラート、β2−アゴニスト、ACE阻害剤、ARBおよび抗精神病薬を用いた処置による攣縮および痙攣、「エコノミークラス症候群」、麻痺、末梢動脈疾患または硬直に見られるような無活動または制限による筋跛行痛、ならびに神経筋疾患を処置するために有用である。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物はまた、運動関連筋痙攣を処置するために有用である。運動関連筋痙攣は、運動中または運動直後に起こる筋痙攣または筋攣縮である。いくつかの実施形態では、運動関連筋痙攣は運動中に始まり、運動終了後に継続し得る。いくつかの実施形態では、運動関連筋痙攣は、脱水、電解質不均衡、筋肉疲労または別の症状もしくは障害などの他の条件によって影響され得る(例えば、増強され得る)。
神経筋疾患は、循環器問題、脳卒中、免疫学的障害および自己免疫障害、神経ミエリンを取り囲む電気的絶縁の障害、遺伝子/遺伝性障害(例えば、ハンチントン病)、特定のまれな腫瘍、神経と筋線維との間の接続障害、ならびに有害な環境化学物質、中毒(例えば、重金属中毒)によって引き起こされ得る。いくつかの神経筋疾患は、ウイルス感染またはプリオンと称されるほとんど未知の有害なタンパク質による攻撃のいずれかによって引き起こされる。運動終板の疾患としては、重症筋無力症、アセチルコリン受容体に対する抗体による筋脆弱性の形態およびその関連症状ランバート・イートン筋無力症症候群(LEMS)が挙げられる。破傷風およびボツリヌスは、細菌毒素がそれぞれ筋緊張の増加または減少を引き起こす細菌感染である。ミオパシーは、主に、神経自体を冒すのではなく筋肉変性をもたらすすべての疾患である(例えば、ネマリンミオパシー、中心核ミオパシー、ミトコンドリアミオパシー、炎症性ミオパシー、家族性周期性麻痺または薬物誘発性ミオパシー)。デュシェンヌ型およびベッカー型を含む筋ジストロフィーは大きい疾患群であり、それらの多くは遺伝性であるか、または遺伝子突然変異から生じ、筋肉の完全性が損なわれる。それらは、力の進行性喪失および寿命の減少につながる。ギラン・バレー症候群および炎症性筋障害、例えばリウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎および横紋筋融解症などの炎症性筋障害の処置もまた、本発明の範囲内である。さらなる神経筋障害としては、限定されないが、多発性硬化症、脊髄痙縮、棘筋委縮、重症筋無力症、脊髄傷害、外傷性脳傷害、脳性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、運動ニューロン疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性球麻痺、偽性球麻痺、脊髄性筋萎縮、進行性球脊髄性筋萎縮(例えば、ケネディ病)またはポリオ後症候群)、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、痙攣線維束攣縮症候群、手根管症候群、肢端疼痛症、神経線維腫症、神経性筋強直症(例えば、限局性神経性筋強直症、アイザック症候群)、末梢ニューロパシー、梨状筋症候群、神経叢障害(例えば、腕神経叢障害または腰仙神経叢障害)、神経根症(例えば、腰神経根症)および脳炎)が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物または方法は、神経筋疾患の症候、例えば筋痙攣、筋攣縮、筋痙縮、筋痛、または本明細書に記載される神経学的疾患に関連する筋肉痛を処置するために投与される。
ジストニアは、不随意筋収縮および異常な姿勢を引き起こす身体の特定部分における筋肉または筋肉群を冒す神経学的症状である。ジストニアの種類としては、限局性ジストニア、多源性ジストニア、分節性ジストニア、全身性ジストニア(例えば、捻転ジストニアまたは特発性捻転ジストニア)、半身ジストニア、眼瞼攣縮、心因性ジストニア、頸部ジストニア、急性ジストニア反応および自律神経−血管失調症が挙げられる。本明細書に記載される方法および組成物は、頸部ジストニア、頭蓋ジストニア、咽頭ジストニアおよび手ジストニアに有用であり得る。この障害の原因としては、限定されないが、遺伝、出生関連または身体外傷、感染、中毒(例えば、鉛中毒)またはいくつかの医薬物質、例えば神経遮断薬に対する反応が挙げられる。処置は困難であり、筋痙攣などの障害の症候を最小限に抑えることに留まる。本明細書に記載される方法および組成物は、限局性ジストニア、眼瞼攣縮、頸部ジストニア、頭蓋ジストニア、咽頭ジストニアおよび手ジストニアに有用であり得る。いくつかの実施形態では、ジストニア(例えば、頸部ジストニア)に関する症候の改善は、西トロント痙性斜頸評価尺度、ツイスコアまたは口腔咽頭嚥下効率試験、不眠症重症度指数睡眠調査およびエプワース睡眠尺度によって測定され得る。いくつかの実施形態では、ジストニア(例えば、頸部ジストニア)に関する症候の改善は、例えば、西トロント痙性斜頸評価尺度、ツイスコアまたは口腔咽頭嚥下効率試験によって測定した場合に、本発明の組成物による処置によって約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
一実施形態では、被験体は、多発性硬化症と診断されているか、またはそれを有すると特定されている。多発性硬化症(MS)は、多発硬化症および散在性脳脊髄炎としても公知である。MSは、脳および脊髄内の神経細胞の絶縁鞘が損傷され、それにより神経系の伝達能力を破壊する炎症性疾患である。MSの3つの主な特徴は、中枢神経系内の病巣(プラークとも称される)の形成、炎症およびニューロンのミエリン鞘の破壊である。MSの症候は、筋攣縮および筋脆弱性を含み得る。いくつかの実施形態では、被験体はMSと診断されており、痙縮、筋攣縮および筋痙攣をさらに患っている。いくつかの実施形態では、MSならびにMS関連の痙縮、筋攣縮および筋痙攣に関する症候の改善は、修正アシュワース尺度、タルデュー尺度、数値評価尺度、バルテル日常生活動作尺度、時限25フィート歩行試験、不眠症重症度指数睡眠調査、エプワース睡眠尺度、臨床全般印象(CGI)尺度、生活の質に関する質問票(例えば、36項目簡易調査(例えば、SF−36)または多発性硬化症痙縮尺度(MSSS−88)または医学的転帰研究−睡眠尺度によって測定され得る。いくつかの実施形態では、MSならびにMS関連の痙縮、筋攣縮および筋痙攣に関する症候の改善は、例えば、修正アシュワース尺度、タルデュー尺度、数値評価尺度、バルテル日常生活動作尺度、時限25フィート歩行試験、不眠症重症度指数睡眠調査、エプワース睡眠尺度、臨床全般印象(CGI)尺度、生活の質に関する質問票(例えば、36項目簡易調査(例えば、SF−36)または多発性硬化症痙縮尺度(MSSS−88)または医学的転帰研究−睡眠尺度によれば、本発明の組成物による処置によって約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
一実施形態では、被験体は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)または原発性側索硬化症(PLS)などの運動ニューロン疾患と診断されているか、またはそれを有すると特定されている。ALSは、脊髄における下位運動ニューロン細胞体および上位運動ニューロン下行路の両方が関与する疾患であり、PLSは、後者のみが関与する疾患である。ALSおよびPLSの症候としては、筋痙攣/攣縮および痙縮が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、被験体はALSまたはPLSと診断されており、痙縮、筋攣縮および筋痙攣をさらに患っている。いくつかの実施形態では、ALSまたはPLS関連の痙縮、筋攣縮および筋痙攣に関する症候の改善は、視覚的アナログ尺度または痛みに関する数値評価尺度、修正アシュワース尺度、タルデュー尺度、痙縮数値評価尺度、ALS評価質問票、不眠症重症度指数睡眠調査、エプワース睡眠尺度、変化に関する患者全般印象尺度、臨床全般印象尺度または医学的転帰研究−睡眠尺度によって評価した場合の痙攣頻度および/または痙攣重症度によって測定され得る。いくつかの実施形態では、ALSまたはPLS関連の痙縮、筋攣縮および筋痙攣に関する症候の改善は、例えば、視覚的アナログ尺度または痛みに関する数値評価尺度、修正アシュワース尺度、タルデュー尺度、痙縮数値評価尺度、ALS評価質問票、不眠症重症度指数睡眠調査、エプワース睡眠尺度、変化に関する患者全般印象尺度、臨床全般印象尺度または医学的転帰研究−睡眠尺度によって評価した場合の痙攣頻度および/または痙攣重症度によって測定した場合に、本発明の組成物による処置によって約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
いくつかの実施形態では、被験体は、夜痙攣(夜間痙攣としても公知である)と診断されているか、またはそれを有すると特定されている。夜痙攣は、睡眠中に起こる自然発生的な筋収縮であり、非常に有痛性であり得、一晩中繰り返されることが多い。例えば、50歳を超える高齢者は、夜痙攣を経験するより高いリスクを有する。いくつかの実施形態では、夜痙攣は、下肢、足、足指または背中で起こる。いくつかの実施形態では、夜痙攣は、下肢または足で起こる。いくつかの実施形態では、夜痙攣は、被験体の睡眠を妨害し得る。いくつかの実施形態では、夜痙攣に関する症候の改善は、痙攣頻度、痙攣重症度、無痙攣の夜および/もしくは無痙攣の日によって測定され得、ならびに/または視覚的アナログ尺度、痛みに関する数値評価尺度、変化に関する臨床全般印象(CGI−C)尺度もしくは変化に関する患者全般印象(PGI−C)尺度によって評価され得る。いくつかの実施形態では、夜痙攣に関する症候の改善は、例えば、視覚的アナログ尺度、痛みに関する数値評価尺度、変化に関する臨床全般印象(CGI−C)尺度または変化に関する患者全般印象(PGI−C)尺度によって測定した場合に、本発明の組成物による処置によって約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
一実施形態では、被験体は、脊髄痙縮と診断されているか、またはそれを有すると特定されている。痙縮は、脊髄傷害および様々な神経系疾患を有する個体において一般的な筋肉の制御不可能な硬直または収縮である。痙縮は、通常、過剰な伸張反射から生じる、過度の腱反射、クローヌスおよび攣縮を伴う緊張性伸張反射(筋緊張)の速度依存的な増加として定義される。脊髄傷害集団の約65%〜78%はいくらかの痙縮を有し、胸部(胸)および腰部(腰背中)の傷害よりも頸部(首)においてより一般的である。一実施形態では、被験体は、脳傷害、脳卒中または外傷性脊髄傷害などの中枢神経系傷害を経験した。例えば、中枢神経系傷害は、望ましくないもしくは異常な筋収縮もしくは攣縮または正常な筋収縮の非存在に関連する。
いくつかの実施形態では、被験体は、筋痙攣、攣縮、ジストニアまたは線維束攣縮(例えば、望ましくないもしくは異常な筋痙攣、攣縮、ジストニアまたは線維束攣縮)と診断されているか、またはそれを経験していると特定されている。筋痙攣、攣縮、ジストニアまたは線維束攣縮はまた、他の疾患または障害、例えば糖尿病(例えば、糖尿病性ニューロパシー)、アディソン病、末梢動脈疾患、高血圧、アルコール依存症、肝硬変、腎不全、甲状腺機能低下、神経筋疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮、進行性球脊髄性筋委縮(例えば、ケネディ疾患)またはポリオ後症候群)および代謝性障害(例えば、副腎白質ジストロフィー、フェニルケトン尿症またはクラッベ病)の結果として起こり得る。いくつかの実施形態では、被験体は、腎臓透析に関連する筋痙攣を経験する。したがって、本明細書に記載される方法はまた、本明細書に記載される筋痙攣に関連する他の疾患または障害と診断された被験体を処置または評価するために有用である。
筋痙攣、攣縮、ジストニアまたは線維束攣縮は、いくつかの薬物の副作用として起こり得る。筋痙攣を引き起こし得る医薬品としては、利尿剤、経口避妊薬、血圧薬が挙げられる。本明細書に記載される方法はまた、筋痙攣を引き起こす医薬品を処方されたかまたは摂取する被験体を処置または評価するために有用であり得る。筋痙攣を誘導し得る例示的な医薬品としては、限定されないが、利尿剤、例えばLasix(フロセミド)、Microzide(ヒドロクロロチアジド);アルツハイマー病薬、例えばAricept(ドネペジル);重症筋無力症薬、例えばProstigmine(ネオスチグミン);心血管薬、例えばProcardia(ニフェジピン);骨粗鬆症薬、例えばEvista(ラロキシフェン);喘息薬、例えばBrethine(テルブタリン)、ProventilおよびVentolin(アルブテロール);パーキンソン病薬、例えばTasmar(トルカポン);コレステロール薬、例えばCrestor(ロスバスタチン)、Lescol(フルバスタチン)、Lipitor(アトルバスタチン)、Mevacor(ロバスタチン)、Pravachol(プラバスタチン)またはZocor(シムバスタチン)などのスタチンが挙げられる。
実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法は、歩行異常などの正常な筋収縮の非存在を有する被験体を処置または評価するために適切である。歩行異常は、正常な歩行からの逸脱、または異常かつ制御不可能な歩行パターンである。歩行異常の例としては、推進歩行、はさみ歩行、痙性歩行、あひる歩行および動揺性歩行が挙げられる。例えば、歩行異常は「下垂足」であり、筋脆弱性、神経への損傷または筋肉の麻痺により前足の下垂が起こる。歩行異常は、多くの場合、神経筋疾患または神経筋障害に関連する。いくつかの実施形態では、歩行異常に関する症候の改善は、時限25フィート歩行試験によって測定され得る。いくつかの実施形態では、歩行異常に関する症候の改善は、例えば、時限25フィート歩行試験によって測定した場合に、本発明の組成物による処置によって約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
神経学的症状
神経学的症状は、脳、脊髄および神経の疾患、障害または症状を含み、末梢神経系症状および中枢神経系症状を含む。
神経学的症状は、脳、脊髄および神経の疾患、障害または症状を含み、末梢神経系症状および中枢神経系症状を含む。
末梢神経系(PNS)症状
本発明の組成物は、末梢神経系(PNS)を冒す症状を処置するために使用され得る。これらの症状としては、末梢神経系に対する疾患、障害または損傷が挙げられ、限定されないが、筋痙攣線維束攣縮、アイザック症候群または神経性筋強直症(NMT)、末梢性ニューロパシー(例えば、糖尿病性ニューロパシー)、手根管症候群またはEBV感染が挙げられる。他の末梢神経系疾患および症状としては、限定されないが、アミロイドニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、神経圧迫症候群、末梢神経系新生物、末梢神経過敏性障害(例えば、神経筋萎縮症、良性の束縛症候群または痙攣性の束縛症候群)、腕神経叢ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、神経痛、ポリニューロパシー、複合性局所疼痛症候群、モノニューロパシー、神経炎、肢端疼痛症、神経線維腫症、手腕振動症候群、無痛症およびターロブ嚢胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、末梢神経症状(例えば、末梢神経興奮性障害)に関する症候の改善は、数値評価尺度、修正アシュワース尺度、変化に関する患者全般印象尺度または臨床全般印象尺度によって測定され得る。いくつかの実施形態では、末梢神経症状(例えば、末梢神経興奮性障害)に関する症候の改善は、例えば、ALS評価質問票、数値評価尺度、修正アシュワース尺度、変化に関する患者全般印象尺度または臨床全般印象尺度によって測定した場合に、本発明の組成物による処置によって約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
本発明の組成物は、末梢神経系(PNS)を冒す症状を処置するために使用され得る。これらの症状としては、末梢神経系に対する疾患、障害または損傷が挙げられ、限定されないが、筋痙攣線維束攣縮、アイザック症候群または神経性筋強直症(NMT)、末梢性ニューロパシー(例えば、糖尿病性ニューロパシー)、手根管症候群またはEBV感染が挙げられる。他の末梢神経系疾患および症状としては、限定されないが、アミロイドニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、神経圧迫症候群、末梢神経系新生物、末梢神経過敏性障害(例えば、神経筋萎縮症、良性の束縛症候群または痙攣性の束縛症候群)、腕神経叢ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、神経痛、ポリニューロパシー、複合性局所疼痛症候群、モノニューロパシー、神経炎、肢端疼痛症、神経線維腫症、手腕振動症候群、無痛症およびターロブ嚢胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、末梢神経症状(例えば、末梢神経興奮性障害)に関する症候の改善は、数値評価尺度、修正アシュワース尺度、変化に関する患者全般印象尺度または臨床全般印象尺度によって測定され得る。いくつかの実施形態では、末梢神経症状(例えば、末梢神経興奮性障害)に関する症候の改善は、例えば、ALS評価質問票、数値評価尺度、修正アシュワース尺度、変化に関する患者全般印象尺度または臨床全般印象尺度によって測定した場合に、本発明の組成物による処置によって約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
中枢神経系(CNS)症状
本発明の組成物は、中枢神経系(CNS)を冒す症状を処置するために使用され得る。これらの症状としては、腫瘍、多発性硬化症、脳性麻痺による痙縮、脳卒中、運動ニューロン疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺または脊髄麻痺)、脊髄傷害または狭窄による、中枢神経系に対する疾患、障害および傷害が挙げられる。多くの他の中枢神経系疾患および症状が存在し、中枢神経系の感染(例えば、脳炎および灰白髄炎)、ADHDおよび自閉症を含む早期発症神経障害、後期発症神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病および本態性振戦)、自己免疫疾患および炎症性疾患(例えば、多発性硬化症および急性播種性脳脊髄炎)、遺伝性障害(例えば、クラッベ病およびハンチントン病)ならびに筋萎縮性側索硬化症および副腎白質ジストロフィーが挙げられる。CNSの他の疾患としては、限定されないが、強硬症、癲癇、髄膜炎、片頭痛、熱帯性痙性不全対麻痺症、くも膜嚢胞、閉じ込め症候群およびトゥーレット症候群が挙げられる。不安障害は、CNS症状として特性評価され得る。不安障害は、全般性不安障害、恐怖症性障害、パニック障害、広場恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、分離不安症および状況不安症に分類され得る。いくつかの実施形態では、中枢神経症状(例えば、運動ニューロン疾患)に関する症候の改善は、ALS評価質問票、数値評価尺度、修正アシュワース尺度、変化に関する患者全般印象尺度または臨床全般印象尺度によって測定され得る。いくつかの実施形態では、中枢神経症状(例えば、運動ニューロン疾患)に関する症候の改善は、例えば、ALS評価質問票、数値評価尺度、修正アシュワース尺度、変化に関する患者全般印象尺度または臨床全般印象尺度によって測定した場合に、本発明の組成物による処置によって約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
本発明の組成物は、中枢神経系(CNS)を冒す症状を処置するために使用され得る。これらの症状としては、腫瘍、多発性硬化症、脳性麻痺による痙縮、脳卒中、運動ニューロン疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺または脊髄麻痺)、脊髄傷害または狭窄による、中枢神経系に対する疾患、障害および傷害が挙げられる。多くの他の中枢神経系疾患および症状が存在し、中枢神経系の感染(例えば、脳炎および灰白髄炎)、ADHDおよび自閉症を含む早期発症神経障害、後期発症神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病および本態性振戦)、自己免疫疾患および炎症性疾患(例えば、多発性硬化症および急性播種性脳脊髄炎)、遺伝性障害(例えば、クラッベ病およびハンチントン病)ならびに筋萎縮性側索硬化症および副腎白質ジストロフィーが挙げられる。CNSの他の疾患としては、限定されないが、強硬症、癲癇、髄膜炎、片頭痛、熱帯性痙性不全対麻痺症、くも膜嚢胞、閉じ込め症候群およびトゥーレット症候群が挙げられる。不安障害は、CNS症状として特性評価され得る。不安障害は、全般性不安障害、恐怖症性障害、パニック障害、広場恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、分離不安症および状況不安症に分類され得る。いくつかの実施形態では、中枢神経症状(例えば、運動ニューロン疾患)に関する症候の改善は、ALS評価質問票、数値評価尺度、修正アシュワース尺度、変化に関する患者全般印象尺度または臨床全般印象尺度によって測定され得る。いくつかの実施形態では、中枢神経症状(例えば、運動ニューロン疾患)に関する症候の改善は、例えば、ALS評価質問票、数値評価尺度、修正アシュワース尺度、変化に関する患者全般印象尺度または臨床全般印象尺度によって測定した場合に、本発明の組成物による処置によって約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
触覚過敏
本発明の組成物は、触覚過敏または触覚防衛反応(TD)の処置において有用であり得る。TDは、観察可能な行動的および感情的な反応のパターンを指し、嫌悪的かつネガティブなものであり、多くの場合にほとんどの人々によって無痛であると認められる特定の種類の触覚刺激と比例していない。TDは、脳が感覚を通して情報を所有および使用することができない感覚統合不全である。触覚過敏は、自閉症、統合運動障害、神経痛、パニックもしくは不安障害または有毒生物咬傷もしくは刺傷などの症状から生じ得る。
本発明の組成物は、触覚過敏または触覚防衛反応(TD)の処置において有用であり得る。TDは、観察可能な行動的および感情的な反応のパターンを指し、嫌悪的かつネガティブなものであり、多くの場合にほとんどの人々によって無痛であると認められる特定の種類の触覚刺激と比例していない。TDは、脳が感覚を通して情報を所有および使用することができない感覚統合不全である。触覚過敏は、自閉症、統合運動障害、神経痛、パニックもしくは不安障害または有毒生物咬傷もしくは刺傷などの症状から生じ得る。
電解質不均衡および/またはビタミン欠乏症
本発明の組成物は、電解質不均衡および/またはビタミン欠乏症に関連する症状の処置において有用であり得る。このような症状の例としては、限定されないが、低ナトリウム血症、高ナトリウム血症、高カリウム血症、低カリウム血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、高クロール血症、低クロール血症、高マグネシウム血症、低マグネシウム血症、高リン血症、低リン血症、腎疾患、リケット、壊血病、脚気、ペラグラ、カルシウム欠乏症、摂食障害、ビタミンD欠乏症、ビタミンA欠乏症、ビオチン欠乏症、リボフラビン欠乏症、ビタミンK欠乏症、低コバラミン血症、錯感覚、夜盲症、マグネシウムまたはチアミン欠乏症、副甲状腺機能低下症、髄質嚢胞腎および副腎皮質癌が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、体重制御剤または体重減少剤、例えば満腹促進剤として有用であり得る。
本発明の組成物は、電解質不均衡および/またはビタミン欠乏症に関連する症状の処置において有用であり得る。このような症状の例としては、限定されないが、低ナトリウム血症、高ナトリウム血症、高カリウム血症、低カリウム血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、高クロール血症、低クロール血症、高マグネシウム血症、低マグネシウム血症、高リン血症、低リン血症、腎疾患、リケット、壊血病、脚気、ペラグラ、カルシウム欠乏症、摂食障害、ビタミンD欠乏症、ビタミンA欠乏症、ビオチン欠乏症、リボフラビン欠乏症、ビタミンK欠乏症、低コバラミン血症、錯感覚、夜盲症、マグネシウムまたはチアミン欠乏症、副甲状腺機能低下症、髄質嚢胞腎および副腎皮質癌が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、体重制御剤または体重減少剤、例えば満腹促進剤として有用であり得る。
結合組織疾患
本発明の組成物はまた、結合組織疾患を処置するために有用である。疾患の例としては、限定されないが、変性関節疾患(DJD)、マルファン症候群、エーラー・ダンロス症候群、骨形成不全症、スティックラー症候群、アルポート症候群、先天性拘縮くも指、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群および混合結合組織疾患が挙げられる。
本発明の組成物はまた、結合組織疾患を処置するために有用である。疾患の例としては、限定されないが、変性関節疾患(DJD)、マルファン症候群、エーラー・ダンロス症候群、骨形成不全症、スティックラー症候群、アルポート症候群、先天性拘縮くも指、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群および混合結合組織疾患が挙げられる。
咽喉症状
本発明の組成物はまた、咽喉障害または咽喉傷害(例えば、化学物質、癌、手術または感染からの)を処置し得る。咽喉障害の例としては、限定されないが、呑酸、扁桃炎、咽頭炎、喉手術による咽頭攣縮、喉頭炎、嚥下障害および攣縮性発声障害が挙げられる。
本発明の組成物はまた、咽喉障害または咽喉傷害(例えば、化学物質、癌、手術または感染からの)を処置し得る。咽喉障害の例としては、限定されないが、呑酸、扁桃炎、咽頭炎、喉手術による咽頭攣縮、喉頭炎、嚥下障害および攣縮性発声障害が挙げられる。
サルコイドーシス
本発明の組成物はまた、サルコイドーシスを処置するために有用である。サルコイドーシスは、複数の器官において小節として形成し得る炎症性細胞の異常集合物(肉芽腫)を伴う疾患である。肉芽腫は、最も多くの場合、肺またはその関連するリンパ節に位置するが、任意の器官が冒され得る。本発明の組成物は、限定されないが、環状サルコイドーシス、紅皮症性サルコイドーシス、魚鱗癬様サルコイドーシス、色素不足サルコイドーシス、Lofgren症候群、凍傷状狼瘡、白色限局形態サルコイドーシス、粘膜サルコイドーシス、神経サルコイドーシス、丘疹性サルコイド、傷サルコイド、皮下サルコイドーシス、全身性サルコイドーシスおよび潰瘍性サルコイドーシスを含む様々な種類のサルコイドーシスの処置において有用である。
本発明の組成物はまた、サルコイドーシスを処置するために有用である。サルコイドーシスは、複数の器官において小節として形成し得る炎症性細胞の異常集合物(肉芽腫)を伴う疾患である。肉芽腫は、最も多くの場合、肺またはその関連するリンパ節に位置するが、任意の器官が冒され得る。本発明の組成物は、限定されないが、環状サルコイドーシス、紅皮症性サルコイドーシス、魚鱗癬様サルコイドーシス、色素不足サルコイドーシス、Lofgren症候群、凍傷状狼瘡、白色限局形態サルコイドーシス、粘膜サルコイドーシス、神経サルコイドーシス、丘疹性サルコイド、傷サルコイド、皮下サルコイドーシス、全身性サルコイドーシスおよび潰瘍性サルコイドーシスを含む様々な種類のサルコイドーシスの処置において有用である。
呼吸器症状
本発明の組成物はまた、呼吸器症状または呼吸器疾患を処置するために有用であり得る。呼吸器症状は、肺、気管、気管支、細気管支、肺胞、胸膜、胸膜腔を含む呼吸に関与する器官および/または組織を伴う。理論に縛られるものではないが、本発明のイオンチャネル活性化剤(例えば、TRPV1チャネル活性化剤、TRPA1チャネル活性化剤、ASICチャネル活性化剤またはそれらの組み合わせ)によるTRPA1および/またはTRPV1イオンチャネルの活性化は、気道感覚神経の反応性に影響を及ぼし得るので、気道平滑筋の気管支拡張につながる。本発明の組成物が処置において有用であり得る例示的な呼吸器症状としては、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、肺炎、嚢胞性繊維症、胸膜腔疾患、インフルエンザまたは感冒が挙げられる。
本発明の組成物はまた、呼吸器症状または呼吸器疾患を処置するために有用であり得る。呼吸器症状は、肺、気管、気管支、細気管支、肺胞、胸膜、胸膜腔を含む呼吸に関与する器官および/または組織を伴う。理論に縛られるものではないが、本発明のイオンチャネル活性化剤(例えば、TRPV1チャネル活性化剤、TRPA1チャネル活性化剤、ASICチャネル活性化剤またはそれらの組み合わせ)によるTRPA1および/またはTRPV1イオンチャネルの活性化は、気道感覚神経の反応性に影響を及ぼし得るので、気道平滑筋の気管支拡張につながる。本発明の組成物が処置において有用であり得る例示的な呼吸器症状としては、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、肺炎、嚢胞性繊維症、胸膜腔疾患、インフルエンザまたは感冒が挙げられる。
咳およびしゃっくり
本発明の組成物はまた、被験体における咳を処置または軽減するために有用であり得る。咳は、性質上繰り返されることが多い反射であり、粒子、刺激物、分泌物などから呼吸路を清浄するのを助け得る。咳は、随意または不随意であり得る。咳に関連する例示的な症状としては、呼吸器症状(例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、肺炎、嚢胞性線維症、胸膜腔疾患、インフルエンザまたは感冒)、アレルゲンもしくは化学刺激物への曝露または炎症が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、鎮咳剤であり得る。
本発明の組成物はまた、被験体における咳を処置または軽減するために有用であり得る。咳は、性質上繰り返されることが多い反射であり、粒子、刺激物、分泌物などから呼吸路を清浄するのを助け得る。咳は、随意または不随意であり得る。咳に関連する例示的な症状としては、呼吸器症状(例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、肺炎、嚢胞性線維症、胸膜腔疾患、インフルエンザまたは感冒)、アレルゲンもしくは化学刺激物への曝露または炎症が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、鎮咳剤であり得る。
本発明の組成物はまた、被験体におけるしゃっくりの重症度を処置または軽減するために有用であり得る。しゃっくりは、横隔膜および呼吸器の筋肉および器官の突然の不随意攣縮であり、突然の声門閉鎖をもたらす。声帯、咽喉、気管、および頭から首まで伸びる神経の炎症は、しゃっくりをもたらし得る。しゃっくりは、他の点では健康な被験体において存続し得るか、または別の疾患もしくは障害の症候であり得る。しゃっくりに関する例示的な症状としては、胃腸症状(例えば、消化不良または酸逆流)、呼吸器症状(例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、肺炎、嚢胞性線維症、胸腔疾患、インフルエンザまたは風邪)、脳卒中、脳発作、神経損傷(例えば、迷走神経または横隔膜神経への損傷)、脳腫瘍または他の神経学的症状、髄膜炎、脳炎、肺炎、炎症、腎不全、不安、ストレス、またはアレルゲンもしくは化学性刺激物への曝露が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、しゃっくり緩和剤または抑制剤であり得る。
不安障害
いくつかの実施形態では、被験体は、不安障害と診断されているか、またはそれを有すると特定されている。不安障害は、中枢神経系が関与する症状として特性評価され得、被験体において恐怖、不安および苦痛の感情を引き起こし得る。これらの症状は、開示される本発明の組成物によって処置され得る望ましくないまたは異常な筋痙攣、攣縮、ジストニアおよび線維束攣縮をもたらし得る。例示的な不安障害としては、全般性不安障害、恐怖症性障害、パニック障害、広場恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、分離不安症および状況不安症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、被験体は、不安障害と診断されているか、またはそれを有すると特定されている。不安障害は、中枢神経系が関与する症状として特性評価され得、被験体において恐怖、不安および苦痛の感情を引き起こし得る。これらの症状は、開示される本発明の組成物によって処置され得る望ましくないまたは異常な筋痙攣、攣縮、ジストニアおよび線維束攣縮をもたらし得る。例示的な不安障害としては、全般性不安障害、恐怖症性障害、パニック障害、広場恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、分離不安症および状況不安症が挙げられる。
上記疾患または障害のいずれかの症候は、本発明の化合物(例えば、ギンゲロール(例えば、6−ギンゲロール)、ショウガオール(例えば、6−ショウガオール)、カプサイシノイド(例えば、カプサイシン)の投与によって予防または改善され得、例えば、組成物は、その関連類似体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、上記疾患または障害のいずれかに関する症候の予防または改善は、当業者に公知の特定のエンドポイント試験、例えばALS評価質問票、数値評価尺度、修正アシュワース尺度、変化に関する患者全般印象尺度、臨床全般印象尺度、西トロント痙性斜頸評価尺度、ツイスコア、口腔咽頭嚥下効率試験視覚的アナログ尺度、不眠症重症度指数睡眠調査、エプワース睡眠尺度または別の同様の試験、尺度、調査もしくは基準によって測定され得る。いくつかの実施形態では、上記疾患または障害のいずれかに関する症候は、例えば、上記エンドポイント試験、尺度、調査または基準のいずれかによって測定した場合に、本発明の組成物による処置によって約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれを超えて改善される。
併用療法
特定の実施形態では、さらなる治療剤は、例えば、末梢神経系症状(例えば、末梢ニューロパシー)、中枢神経系症状、筋症状および筋障害(例えば、線維筋痛、筋攣縮および痙攣(例えば、夜間痙攣)、有痛性筋収縮(例えば、頭または首の筋収縮)、神経筋障害(例えば、運動ニューロン疾患)またはジストニア(例えば、頸部ジストニア、眼瞼攣縮、背中の攣縮または脊柱管狭窄による脚の痙攣))、結合組織疾患(例えば、変形性関節疾患)、咽喉症状(例えば、嚥下障害または攣縮性発声障害)、触覚過敏、電解質平衡異常および/またはビタミン欠乏症、呼吸器症状(例えば、喘息)、咳、しゃっくりおよびサルコイドーシスの処置のために、本発明の組成物と共に投与され得る。一実施形態では、候補治療剤は、他の症状または障害に使用するための当技術分野で既知の薬剤、例えば神経筋治療剤である。併用療法が用いられる場合、さらなる治療剤は、別個の製剤として投与され得るか、または本明細書に記載される組成物のいずれかと組み合わされ得る。
特定の実施形態では、さらなる治療剤は、例えば、末梢神経系症状(例えば、末梢ニューロパシー)、中枢神経系症状、筋症状および筋障害(例えば、線維筋痛、筋攣縮および痙攣(例えば、夜間痙攣)、有痛性筋収縮(例えば、頭または首の筋収縮)、神経筋障害(例えば、運動ニューロン疾患)またはジストニア(例えば、頸部ジストニア、眼瞼攣縮、背中の攣縮または脊柱管狭窄による脚の痙攣))、結合組織疾患(例えば、変形性関節疾患)、咽喉症状(例えば、嚥下障害または攣縮性発声障害)、触覚過敏、電解質平衡異常および/またはビタミン欠乏症、呼吸器症状(例えば、喘息)、咳、しゃっくりおよびサルコイドーシスの処置のために、本発明の組成物と共に投与され得る。一実施形態では、候補治療剤は、他の症状または障害に使用するための当技術分野で既知の薬剤、例えば神経筋治療剤である。併用療法が用いられる場合、さらなる治療剤は、別個の製剤として投与され得るか、または本明細書に記載される組成物のいずれかと組み合わされ得る。
例えば、本明細書に記載される組成物はいずれも、夜間(または夜)痙攣の処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、睡眠補助剤と組み合わせて使用され得る。本明細書に記載される組成物および方法と組み合わせて使用され得る睡眠補助剤としては、抗ヒスタミン(例えば、ジフェンヒドラミンおよびドキシルアミン);ベンゾジアゼピン(例えば、エスタゾラム(ProSom)、フルラゼパム(Dalmane)、クアゼパム(Doral)、テマゼパム(Restoril)およびトリアゾラム(Halcion));非ベンゾジアゼピン催眠鎮静薬(例えば、エスゾピクロン(Lunesta)、ザレポン(Sonata)およびゾルピデム(Ambien));ならびにメラトニン受容体アゴニスト催眠薬(例えば、ラメルテオン(Rozerem))が挙げられる。本明細書に記載される組成物および方法と組み合わせて使用され得るさらに他の睡眠補助剤としては、カモミール、ワレリアナ根、カバカバ、レモンバーム、パッションフラワー、ラベンダー、セイヨウオトギリソウ、メラトニン、トリプトファン(例えば、L−トリプトファン)、5−ヒドロキシトリプトファン(5−HTP)、イヌハッカ、ホップ、イワベンケイ、エンバクわら、ラベンダー、GABA、L−テアニン、リンデン、ニンジン(例えば、シベリアニンジン)、ハチミツ、ナツメグ、よもぎ、西洋フキ、ラウオルフィア、taumelloolch、アメリカヘレボレス、ニガキ、ユリノキ、醸造酵母、イノシトール、スカルキャップ、ホスファチジルセリン、カルシウム、マグネシウム、ビタミンB6、ビタミンB12およびパントテン酸(B5)が挙げられる。
別の実施形態では、本明細書に記載される組成物はいずれも、緊張性頭痛、群発性頭痛または片頭痛のような頭または首の有痛性筋収縮の処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、アスピリン、イブプロフェン(ibruprofen)、アセトアミノフェンまたはナプロキセンを含む鎮痛剤と共に、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタンを含むトリプタンと共に、ブタルビタルを含む穏和鎮静薬と共に、アミトリプチリンを含む抗うつ薬と共に、ジヒドロエルゴタミンメシレートと共にまたはケトロラクと共に使用され得る。
本明細書に記載される組成物はまたいずれも、限局性ジストニアの処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、ボツリヌス毒素と共に、トリヘキシフェニジルおよびベンズトロピンを含む抗コリン薬と共に、ベンゾジアゼピンを含むGABA系薬剤と共に、およびテトラベナジンおよびレボドーパを含むドーパミン系薬剤と共に使用され得る。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される組成物はまた、「エコノミークラス症候群」、麻痺、末梢動脈疾患または硬直に見られるような無活動または制限による筋跛行痛の処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、シロスタゾールと共にまたはペントキシフィリンと共に使用され得る。本明細書に記載される組成物はまた、サルコイドーシスの処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、イブプロフェンおよびアスピリンを含む非ステロイド抗炎症性薬(NSAID)と共に、プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含むコルチコステロイドと共に、ならびにアザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸およびレフノミドを含むステロイド節約剤と共に使用され得る。
他の実施形態では、本明細書に記載される組成物はまたいずれも、口腔に関連する疼痛または障害、例えば口腔病変、口内炎、単純疱疹、鵞口瘡、歯肉炎、白板症、口臭または乾燥口の処置と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、う歯または虫歯を処置または予防するための抗細菌薬または抗ウイルス薬と共に使用され得る。
他の実施形態では、本明細書に記載される組成物はまたいずれも、胃または消化管に関連する疼痛または障害、例えば消化不良、胸やけ、大腸炎、腸管過敏症、便秘、下痢、乳糖不耐症、胃食道逆流症、潰瘍、吐き気または胃攣縮の処置と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、酸中和剤(例えば、シメチコン、マガルドレート、アルミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アルギン酸)、緩下剤、H2アンタゴニスト(例えば、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、シメチジン)またはプロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、デキスランソプラゾール、ラベプラゾールまたはペントプラゾール)、ならびに抗下痢薬(例えば、ビスマスサブサリチル酸塩)と共に使用され得る。
他の実施形態では、本明細書に記載される組成物はまたいずれも、痙攣線維束攣縮症候群、末梢ニューロパシー、手根管症候群またはEBVなどの末梢神経系に対する疾患、障害または損傷の処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、β遮断薬、イブプロフェンおよびアセトアミノフェンを含む鎮痛薬、マグネシウムまたはカルバマゼピンを用いて、痙攣線維束攣縮症候群を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、アミトリプチリンを含む三環系抗うつ薬、ガバペンチンおよびバルプロ酸ナトリウムを含む抗癲癇療法、ナビロンを含む合成カンナビノイド、プレガバリンまたはデュロキセチンを含むセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)を用いて、末梢ニューロパシーを処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、コルチコステロイドを用いて、手根管症候群を処置するために使用され得る。
実施例1.例示的な組成物による後根神経節ニューロン(doral root ganglion neurons)におけるTRPV1およびTRPA1チャネルの刺激。
本発明の例示的な組成物について、ヒト後根神経節ニューロンにおいて選択的TRPV1およびTRPA1活性化応答をエクスビボで測定し、TRPV1/TRPA1共活性化応答と比較した。カルシウム感受性蛍光色素をプレロードしたニューロンを使用して内向きのカルシウム流によって、ニューロン活性化の程度を評価した。次いで、広視野蛍光顕微鏡検査によって、細胞内の細胞カルシウムレベルをモニタリングした。ベースライン蛍光に対する細胞内蛍光の変化(ΔF/F)を定量し、結果を図1に示す。両TRPチャネルの共活性化の場合にのみ、相乗作用または相乗応答が観察された。6−ショウガオールおよび6−ギンゲロール(これらは両方とも、TRPA1およびTRPV1を活性化する)は、選択的TRPV1(カプサイシン)およびTRPA1(桂皮アルデヒド)活性化剤の組み合わせによって得られる応答を模倣する相乗応答をもたらす。
本発明の例示的な組成物について、ヒト後根神経節ニューロンにおいて選択的TRPV1およびTRPA1活性化応答をエクスビボで測定し、TRPV1/TRPA1共活性化応答と比較した。カルシウム感受性蛍光色素をプレロードしたニューロンを使用して内向きのカルシウム流によって、ニューロン活性化の程度を評価した。次いで、広視野蛍光顕微鏡検査によって、細胞内の細胞カルシウムレベルをモニタリングした。ベースライン蛍光に対する細胞内蛍光の変化(ΔF/F)を定量し、結果を図1に示す。両TRPチャネルの共活性化の場合にのみ、相乗作用または相乗応答が観察された。6−ショウガオールおよび6−ギンゲロール(これらは両方とも、TRPA1およびTRPV1を活性化する)は、選択的TRPV1(カプサイシン)およびTRPA1(桂皮アルデヒド)活性化剤の組み合わせによって得られる応答を模倣する相乗応答をもたらす。
実施例2.短母指屈筋の外部誘導性痙攣の予防における例示的な組成物の単回経口投与の有効性
研究の目的および設計
本研究の目標は、足の短母指屈筋の外部誘導性痙攣の予防における複数の本発明の例示的な製剤の有効性を評価することであった。本研究は、単一施設、単盲検、ビヒクル対照、8期間、固定手順単回投与研究である。28日以内に被験体のスクリーニングを行い、痙攣訓練日(−1日目)から各被験体を9日間連続で処置し、その直後に、8期間固定手順処置段階(1〜8日目)を行った。
研究の目的および設計
本研究の目標は、足の短母指屈筋の外部誘導性痙攣の予防における複数の本発明の例示的な製剤の有効性を評価することであった。本研究は、単一施設、単盲検、ビヒクル対照、8期間、固定手順単回投与研究である。28日以内に被験体のスクリーニングを行い、痙攣訓練日(−1日目)から各被験体を9日間連続で処置し、その直後に、8期間固定手順処置段階(1〜8日目)を行った。
研究への組み入れのために、最大16人の19〜65歳の健常成人被験体を選択した。足の短母指屈筋への外部電気刺激の適用が、−1日目に母趾(すなわち、足親指)の痙攣を確実に誘導するように、被験体をスクリーニングした。1日目に、被験体は飲料製剤を摂取し、次いで3つの異なる時点(処置前、1時間および2時間)で、痙攣誘導について評価することを伴う固定手順処置段階を開始した。
研究手順
刺激プロトコールは、Minetto and Botter(Minetto,M.A.and Botter,A.Muscle Nerve(2009)40:535−544)に記載されているものと同様である。被験体は、下肢をサポートおよびリラックスして快適に着席しており、イソプロピルアルコール(91%)で足の試験領域を消毒した。内側足神経の領域にある土踏まず上部の短母指屈筋の上に(図2A)、および足首の外果の下に(図2B)、刺激電極を配置した。EMG記録電極を短母指屈筋の腹に配置し、第1の基準電極を足首の内果に配置し(図2C)、第2の基準電極を短母指屈筋の根元に配置し(図2D)、第3の基準電極を短母指屈筋の最も広い領域の足親指に配置した(図2E)。足に対する直接的な刺激によって、刺激電極および基準電極の両方の正確な配置を確認した。次いで、基準最大EMGシグナルを提供するために、足指をアイソメトリックに軽く縮めるように被験体に指示し、その後、リップテープおよびスポーツプロラップによって電極およびリード線を適所に固定した。
刺激プロトコールは、Minetto and Botter(Minetto,M.A.and Botter,A.Muscle Nerve(2009)40:535−544)に記載されているものと同様である。被験体は、下肢をサポートおよびリラックスして快適に着席しており、イソプロピルアルコール(91%)で足の試験領域を消毒した。内側足神経の領域にある土踏まず上部の短母指屈筋の上に(図2A)、および足首の外果の下に(図2B)、刺激電極を配置した。EMG記録電極を短母指屈筋の腹に配置し、第1の基準電極を足首の内果に配置し(図2C)、第2の基準電極を短母指屈筋の根元に配置し(図2D)、第3の基準電極を短母指屈筋の最も広い領域の足親指に配置した(図2E)。足に対する直接的な刺激によって、刺激電極および基準電極の両方の正確な配置を確認した。次いで、基準最大EMGシグナルを提供するために、足指をアイソメトリックに軽く縮めるように被験体に指示し、その後、リップテープおよびスポーツプロラップによって電極およびリード線を適所に固定した。
次いで、刺激器具(EMS7500 stimulator,Koalaty Products)による電気刺激によって、ベースライン筋痙攣誘導を誘導し、それぞれ合計7秒間持続する反復刺激を送達した。EMGシグナルをモニタリングし、各刺激について記録した。刺激直後に短母指屈筋が弛緩した場合、痙攣の誘導は見られなかった。痙攣が誘導されるまで、2Hzずつ増加させてさらなる刺激を適用した。刺激を停止した後、短母指屈筋における痙攣の誘導は第一趾の強い下方偏向をもたらし、強い平均平方根シグナル(約100〜130)を伴ったが、これは、筋肉の弛緩によりベースラインに徐々に戻った。痙攣が誘導されたら、2Hzの増加刺激速度でさらなる刺激を適用して、持続的な痙攣を確実にした。各痙攣刺激セッションを約5分間モニタリングし、EMG測定値が刺激前の平均EMGベースライン測定値よりも3標準偏差分を超えて維持された時間として、痙攣持続期間を決定した。
ベースライン痙攣の誘導後、研究の飲料製剤の1つ(すなわち、表1に記載されている本発明の8つの例示的な組成物の1つ)を被験体に投与した。飲料製剤の投与後、次いで、上記のように摂取後1時間および2時間の時点で、初期ベースライン分析で決定したのと同じ強度および速度設定を使用して痙攣誘導を行った。−1日目に、飲料製剤を投与しなかった。1〜8日目に、表1に要約されている各飲料製剤の1つを被験体に投与した。各飲料製剤の投与および痙攣刺激の後の重篤な有害事象(SAE)および予想外の有害事象(UAE)について、被験体をモニタリングした。
製剤基材#1:ライトカロシロップおよび蒸留H2O(1:1比)
製剤基材#2:有機ライムジュース濃縮物、有機サトウキビ、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、塩、ペクチン、有機コンプライアントハニーライムフレーバー、蒸留H2O。
製剤基材#3:サッカリンナトリウム(0.1%)、ソルビトール(38.5%)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(0.5%)、クエン酸(0.2%)、グリセリン(25%)、クエン酸ナトリウム(0.3%)、蒸留H2O。
製剤基材#4:ライトカロシロップおよび蒸留H2O(1:1比)、エタノール
製剤基材#2:有機ライムジュース濃縮物、有機サトウキビ、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、塩、ペクチン、有機コンプライアントハニーライムフレーバー、蒸留H2O。
製剤基材#3:サッカリンナトリウム(0.1%)、ソルビトール(38.5%)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(0.5%)、クエン酸(0.2%)、グリセリン(25%)、クエン酸ナトリウム(0.3%)、蒸留H2O。
製剤基材#4:ライトカロシロップおよび蒸留H2O(1:1比)、エタノール
データ分析および結果
ベースライン調整積分EMG(IEMG)レベル(曲線下面積(AUC)とも称される)および痙攣持続期間について、収集したEMGデータを分析した。痙攣中に測定されたEMG測定値から痙攣前の測定値を引いたものとして、IEMGレベルを計算した;痙攣持続期間にわたって、この値を積分した。得られたIEMGを痙攣の定量的指標として使用し、次いで、各被験体について各時点のその日のベースライン(すなわち、投与前)値に対して正規化した。ビヒクルおよび投与処置全体にわたって、ならびに複数の時点にわたって、痙攣持続期間(秒)を比較した。ANOVAを使用して結果をさらに分析し、適切な統計分析に供した。図3および図5は、表1および表2の投与処置で比較した被験体全体に関するAUC値の平均変化を要約したものである。示されているように、処置A〜GおよびI〜Oをそれぞれ投与すると、処置H(ビヒクル)で観察されたよりも大きいΔB値が得られたが、これは、各処置が筋痙攣強度を低下させるのに有効であったことを示唆している(p=0.0006)。図4および図6は、投与処置で比較した被験体全体に関する140秒の時点のAUC値の平均変化ΔAUCを示している。データは、それぞれ図3および図6に示されている全体的な結果を反映しており、各処置が筋痙攣強度の減少に対して効果を有することが示されたという知見をさらに裏付けている(p=0.0006)。
ベースライン調整積分EMG(IEMG)レベル(曲線下面積(AUC)とも称される)および痙攣持続期間について、収集したEMGデータを分析した。痙攣中に測定されたEMG測定値から痙攣前の測定値を引いたものとして、IEMGレベルを計算した;痙攣持続期間にわたって、この値を積分した。得られたIEMGを痙攣の定量的指標として使用し、次いで、各被験体について各時点のその日のベースライン(すなわち、投与前)値に対して正規化した。ビヒクルおよび投与処置全体にわたって、ならびに複数の時点にわたって、痙攣持続期間(秒)を比較した。ANOVAを使用して結果をさらに分析し、適切な統計分析に供した。図3および図5は、表1および表2の投与処置で比較した被験体全体に関するAUC値の平均変化を要約したものである。示されているように、処置A〜GおよびI〜Oをそれぞれ投与すると、処置H(ビヒクル)で観察されたよりも大きいΔB値が得られたが、これは、各処置が筋痙攣強度を低下させるのに有効であったことを示唆している(p=0.0006)。図4および図6は、投与処置で比較した被験体全体に関する140秒の時点のAUC値の平均変化ΔAUCを示している。データは、それぞれ図3および図6に示されている全体的な結果を反映しており、各処置が筋痙攣強度の減少に対して効果を有することが示されたという知見をさらに裏付けている(p=0.0006)。
実施例3.短母指屈筋の痙攣の強度を減少させるのに使用するための例示的な組成物の有効性および分析。
処置における重要な有効成分を特定するために、処置Aの調製に使用した親抽出物をHPLCによって分析した(図7)。ピーク保持時間を、混合物を調製するために使用した天然抽出物中に存在する既知分子と比較したところ、6−ショウガオールおよび6−ギンゲロールは、2つの既知分子とHPLC溶出プロファイルを共有していたことが見出された。6−ギンゲロールと比較して、6−ショウガオールは、処置Aの微量成分であった。
処置における重要な有効成分を特定するために、処置Aの調製に使用した親抽出物をHPLCによって分析した(図7)。ピーク保持時間を、混合物を調製するために使用した天然抽出物中に存在する既知分子と比較したところ、6−ショウガオールおよび6−ギンゲロールは、2つの既知分子とHPLC溶出プロファイルを共有していたことが見出された。6−ギンゲロールと比較して、6−ショウガオールは、処置Aの微量成分であった。
各EC50値の決定によって、TRPA1またはTRPV1イオンチャネルのいずれかを活性化する能力について、6−ショウガオールおよび6−ギンゲロールの両方をアッセイした(図8)。ヒトTRPA1を安定トランスフェクトしたHEK細胞において、自動パッチ痙攣(Patchliner(登録商標),Nanion Technologies GmbH)アッセイによって、TRPA1に関する6−ショウガオールおよび6−ギンゲロールのEC50値を決定した。カルシウム感受性蛍光色素(FLIPR)をプレロードしたヒトTRPV1を安定トランスフェクトしたCHO細胞におけるCa2+流をモニタリングすることによって、TRPV1に関する6−ショウガオールおよび6−ギンゲロールのEC50値を測定した。図8に要約されているように、両分子は、各イオンチャネルについて同様の効力を示すTRPA1およびTRPV1のアゴニストであることが確認された。
筋痙攣の処置における6−ショウガオールおよび6−ギンゲロールおよびそれらの組み合わせの有効性を評価するために、実施例1に概説されているのと同様の研究を行った。6−ショウガオールおよび6−ギンゲロールをGMP条件下で合成し、正常な健常志願者に提供した(n=9)。実施例1に記載されているように、処置1時間前に、短母指屈筋において痙攣を電気的に誘導し、続いて、投与1時間後および2時間後に測定した。1時間および2時間の時点で得られた平均AUC比と同様に、処置後の痙攣に対する処置前のベースライン痙攣から得られたAUC値の比を計算した(図9)。一般化線形混合モデル(Turkey−Kramer post−hoc)を使用して、処置K、処置L、処置Nおよび処置Mの処置群は、ビヒクル対照とは有意に異なることが見出された(p<0.01)。処置Kおよび処置Lは両方とも、痙攣強度の減少に関して、親抽出物製剤(処置A)と比較して少なくとも2倍改善された有効性を示したが(図9)、これは、単剤化合物が、混合物における有効性の原因である可能性があることを示唆している。
前述のように、短母指屈筋における痙攣の電気誘導後140秒間の観察期間にわたる表面EMGシグナルの曲線下面積(AUC)を積分することによって、痙攣強度を評価した。処置前のベースライン痙攣からのAUC変化に基づいて処置の効果を計算したところ、有効性が大きいほど、より大きい負のAUC差異が得られた。処置前ベースラインと平均ビヒクル対照応答との間の全体的な変化は最小であった。6−ショウガオール(29mg)(TRPA1およびTRPV1の両方を活性化する単一分子)は、試験した他の処置と比較して大きい痙攣強度の減少を提供し、その研究特異的ビヒクル対照と比較して5倍のAUC減少をもたらした。結果は、図10に示されている。研究特異的ビヒクル対照との有意差を示した処置は、アスタリスクで注釈されている(*p<0.05、**p<0.01)。
実施例4.短母指屈筋の外部誘導性痙攣の予防における例示的な口腔内崩壊錠の有効性
研究の目的および設計
本研究の目標は、足の短母指屈筋の外部誘導性痙攣の予防における、口腔内崩壊錠(ODT)として製剤化した6−ショウガオールの有効性を評価することであった。研究を2つのパートに分けて行った。第1のパートは、ビヒクル(ラクトースおよびスクロース)、0.5mg、2.5mg、10/6.9mgおよび40/33mgの6−ショウガオールを評価する非盲検、プラセボ対照、5回来院研究であった。第2のパートは、ビヒクル(ラクトースおよびスクロース)、0.5mg、20/18.5mgおよび60/55.5mgの6−ショウガオールを評価する無作為化、単盲検、プラセボ対照、4回来院研究であった。実施例1に上記されているのと同様の方法で、28日以内に被験体のスクリーニングを行った。「/」で区切られた投与量の値は、Chromadexによって決定した場合の名目上の用量対実際の用量を示すことに留意する。
研究の目的および設計
本研究の目標は、足の短母指屈筋の外部誘導性痙攣の予防における、口腔内崩壊錠(ODT)として製剤化した6−ショウガオールの有効性を評価することであった。研究を2つのパートに分けて行った。第1のパートは、ビヒクル(ラクトースおよびスクロース)、0.5mg、2.5mg、10/6.9mgおよび40/33mgの6−ショウガオールを評価する非盲検、プラセボ対照、5回来院研究であった。第2のパートは、ビヒクル(ラクトースおよびスクロース)、0.5mg、20/18.5mgおよび60/55.5mgの6−ショウガオールを評価する無作為化、単盲検、プラセボ対照、4回来院研究であった。実施例1に上記されているのと同様の方法で、28日以内に被験体のスクリーニングを行った。「/」で区切られた投与量の値は、Chromadexによって決定した場合の名目上の用量対実際の用量を示すことに留意する。
データ分析および結果
実施例1に記載されているように、ベースライン調整積分EMG(IEMG)レベル(曲線下面積(AUC)とも称される)および痙攣持続期間について、収集したEMGデータを分析した。図11および図12は、両方の研究パートの投与処置で比較した被験体全体に関するAUC値の平均変化および比を要約したものである。示されているように、各処置の投与のΔAUCF値は、ビヒクルで観察されたよりも大きかったが、これは、各処置が筋痙攣強度を低下させるのに有効であったことを示唆している。図13および図14は、両方の研究パートの投与量で比較した経時的なAUC値の平均変化を示しており、0.5mgおよび2.6mgの投与量レベルでは有効性が達成されず、6.9mgの6−ショウガオールでは、約40%の痙攣阻害が観察され、33mgおよび55mgの投与量レベルでは、75%の痙攣阻害が観察され、これらが両方とも8時間にわたって持続したことを示している。図15および16のデータは、これらの知見をさらに裏付けている。
実施例1に記載されているように、ベースライン調整積分EMG(IEMG)レベル(曲線下面積(AUC)とも称される)および痙攣持続期間について、収集したEMGデータを分析した。図11および図12は、両方の研究パートの投与処置で比較した被験体全体に関するAUC値の平均変化および比を要約したものである。示されているように、各処置の投与のΔAUCF値は、ビヒクルで観察されたよりも大きかったが、これは、各処置が筋痙攣強度を低下させるのに有効であったことを示唆している。図13および図14は、両方の研究パートの投与量で比較した経時的なAUC値の平均変化を示しており、0.5mgおよび2.6mgの投与量レベルでは有効性が達成されず、6.9mgの6−ショウガオールでは、約40%の痙攣阻害が観察され、33mgおよび55mgの投与量レベルでは、75%の痙攣阻害が観察され、これらが両方とも8時間にわたって持続したことを示している。図15および16のデータは、これらの知見をさらに裏付けている。
実施例5.夜間下肢痙攣を処置するための6−ショウガオール口腔内崩壊錠の有効性および忍容性
本研究の目標は、経時的な夜間下肢痙攣(NLC)の処置および予防における、口腔内崩壊錠(ODT)として製剤化した6−ショウガオールの有効性および忍容性を評価することである。本研究は、ODT対照およびODTプラセボと比較した6−ショウガオールODT製剤の効果を評価するための複数施設、2パート、2期間/パート、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、交差研究である。スクリーニング期間中(最大28日間)、組み入れ基準または除外基準について、被験体を評価した。適格被験体(約80人の男性および女性)が研究に参加し、導入期間1(プラセボカプセルを被験体全体に投与した14日間の期間)を開始した。この期間の目的は、潜在的なプラセボ応答者を除去することである。プラセボ応答者、または変化に関する臨床全般印象(CGI−C)で1もしくは2のスコアを有する被験体を、試験の交差パート(すなわち、期間2、3、4および5)への参加から除外した。
本研究の目標は、経時的な夜間下肢痙攣(NLC)の処置および予防における、口腔内崩壊錠(ODT)として製剤化した6−ショウガオールの有効性および忍容性を評価することである。本研究は、ODT対照およびODTプラセボと比較した6−ショウガオールODT製剤の効果を評価するための複数施設、2パート、2期間/パート、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、交差研究である。スクリーニング期間中(最大28日間)、組み入れ基準または除外基準について、被験体を評価した。適格被験体(約80人の男性および女性)が研究に参加し、導入期間1(プラセボカプセルを被験体全体に投与した14日間の期間)を開始した。この期間の目的は、潜在的なプラセボ応答者を除去することである。プラセボ応答者、または変化に関する臨床全般印象(CGI−C)で1もしくは2のスコアを有する被験体を、試験の交差パート(すなわち、期間2、3、4および5)への参加から除外した。
パートIでは、ODTプラセボと対比して6−ショウガオールODT(最大20mg)を評価する。期間1の終了後、参加適格基準を満たす被験体を2つの可能な処置結果(treatment consequences)の1つ(ODTプラセボ−6−ショウガオールODT(最大20mg)または6−ショウガオールODT(最大20mg)−ODTプラセボのいずれか)に無作為に分ける。被験体を1:1の比で各処置に割り当てる。各交差期間(期間2および3)は、21日間である。被験体は、各交差期間の15日目および22日目に診療所に戻り、そこで有効性および忍容性の評価を行う。
パートIIでは、ODT対照と対比して6−ショウガオールODT(最大30mg)を評価する。パートIとパートIIとの間には約7〜14日間ある。パートIを完了して研究のパートIIの継続に同意する被験体は、7〜14日間のウォッシュアウト後に診療所に戻る。次いで、被験体を2つの可能な処置手順の1つ(ODT対照−6−ショウガオールODT(最大30mg)または6−ショウガオールODT(最大30mg)またはODT対照)に無作為に分ける。被験体を1:1の比で各処置手順に割り当てる。各交差期間(期間4および5)は、42日間である。被験体は、各交差期間の15日目、29日目および43日目に2週間ごとに診療所に戻り、その際に有効性および忍容性の評価を行う。
各被験体と電話連絡を取り合って、各期間の7日目(+/−2)に有害事象および服薬遵守を評価し、研究製品の最終投与の7日(+/−4日)後に有害事象を評価する。NLCの処置に関する有効性の評価基準としては、以下のパラメータの評価が挙げられる:a)無痙攣の夜;b)痙攣頻度;c)痙攣痛/痙攣強度’d)変化に関する患者全般印象(PGI−C);e)CGI−C;およびf)医学的転帰研究睡眠調査(MOS−SS)。6−ショウガオールODTの安全性および忍容性の評価基準としては、a)有害事象;b)臨床検査;c)バイタルサイン;d)身体検査;およびe)心電図の評価が挙げられる。
実施例6.多発性硬化症性痙縮および攣縮/痙攣を処置するための6−ショウガオール飲料の有効性および忍容性
本研究の目標は、多発性硬化症(MS)の処置における、飲料として製剤化した6−ショウガオールの有効性および忍容性を評価することである。本研究は、MSによる痙縮および攣縮/痙攣の症候を有する被験体における6−ショウガオール飲料の効果を評価するための複数施設、無作為化、盲検、プラセボ対照、交差研究である。スクリーニング期間中(最大14日間)、組み入れ基準または除外基準について、被験体を評価した。適格被験体は、MSによる痙縮および攣縮/痙攣の症候を有する18歳またはそれを超える約60人の男性および女性を含む。これらの被験体が研究に参加し、導入期間1(プラセボカプセルを被験体全体に投与する14日間の期間)を開始した。この期間の目的は、潜在的なプラセボ応答者を除去することである。プラセボ応答者、または変化に関する臨床全般印象(CGI−C)で1もしくは2のスコアを有し、直近6日間の数値評定尺度(NRS)で24未満の痙攣スコアを有する被験体を、試験の交差パート(すなわち、期間2および3)への参加から除外した。
本研究の目標は、多発性硬化症(MS)の処置における、飲料として製剤化した6−ショウガオールの有効性および忍容性を評価することである。本研究は、MSによる痙縮および攣縮/痙攣の症候を有する被験体における6−ショウガオール飲料の効果を評価するための複数施設、無作為化、盲検、プラセボ対照、交差研究である。スクリーニング期間中(最大14日間)、組み入れ基準または除外基準について、被験体を評価した。適格被験体は、MSによる痙縮および攣縮/痙攣の症候を有する18歳またはそれを超える約60人の男性および女性を含む。これらの被験体が研究に参加し、導入期間1(プラセボカプセルを被験体全体に投与する14日間の期間)を開始した。この期間の目的は、潜在的なプラセボ応答者を除去することである。プラセボ応答者、または変化に関する臨床全般印象(CGI−C)で1もしくは2のスコアを有し、直近6日間の数値評定尺度(NRS)で24未満の痙攣スコアを有する被験体を、試験の交差パート(すなわち、期間2および3)への参加から除外した。
期間1の終了後、参加適格基準を満たす被験体を2つの可能な処置結果(treatment consequences)の1つ(不活性対照−6−ショウガオール飲料または6−ショウガオール飲料−不活性対照のいずれか)に無作為に分ける。被験体を1:1の比で各処置に割り当てる。各交差期間(期間2および3)は、14日間である。期間2と期間3との間には7日間のウォッシュアウト期間がある。被験体は、各交差期間の終了時に診療所に戻り、そこで有効性および忍容性の評価を行う。
各被験体と電話連絡を取り合って、各期間の7日目(+/−2)に有害事象および服薬遵守を評価し、研究製品の最終投与の7日(+/−4日)後に有害事象を評価する。MSによる痙縮および攣縮/痙攣の処置に関する6−ショウガオール飲料の有効性および忍容性の評価は、以下のパラメータによって決定される:a)修正アシュワース尺度(MAS);b)タルデュー尺度(TS);c)数値評価尺度(NRS);d)バルテル日常生活動作(ADL);e)時限25フィート歩行(T25−FW);f)臨床全般印象(CGI);g)生活の質(QoL)に関する質問票;およびh)不眠症重症度指数(ISI)睡眠調査。
実施例7.運動ニューロン疾患を処置するための6−ショウガオール口腔内崩壊錠の有効性および忍容性
本研究の目標は、運動ニューロン疾患を有する被験体の筋痙攣、痙縮および睡眠に対する、口腔内崩壊錠(ODT)として製剤化した6−ショウガオールの有効性および忍容性を評価することである。本研究は、最大約20mgの6−ショウガオールを含む6−ショウガオールODTの有効性および忍容性を評価するための無作為化、盲検、交差研究である。組み入れ基準または除外基準について被験体を評価し、スクリーニング来院中に研究製品を服用するように要請した。適格被験体は、少なくとも12カ月間にわたって筋萎縮性側索硬化症(ALS)または進行性側索硬化症(PLS)(現在の治療によって完全に寛解されない少なくとも3カ月の持続期間の痙縮)と診断された約50人の患者を含み、推定で月6回もしくはそれを超える痙攣または週15回を超える痙攣を経験する。これらの被験体が研究に参加し、導入期間(前日の痙攣(回数、持続期間、位置および/または痛み/強度レベルを含む)を記録するために、ならびに数値評価尺度(NRS)の測定を通じて被験体の痙攣に関する情報を得るために、投与した被験体全体が、音声自動応答システムを介して毎日の電話質問に回答する14日間の期間)を開始した。この導入期間の目的は、各被験体が経験した筋痙攣ならびに痙縮レベルおよび睡眠持続期間に関するベースライン情報を得ることである。
本研究の目標は、運動ニューロン疾患を有する被験体の筋痙攣、痙縮および睡眠に対する、口腔内崩壊錠(ODT)として製剤化した6−ショウガオールの有効性および忍容性を評価することである。本研究は、最大約20mgの6−ショウガオールを含む6−ショウガオールODTの有効性および忍容性を評価するための無作為化、盲検、交差研究である。組み入れ基準または除外基準について被験体を評価し、スクリーニング来院中に研究製品を服用するように要請した。適格被験体は、少なくとも12カ月間にわたって筋萎縮性側索硬化症(ALS)または進行性側索硬化症(PLS)(現在の治療によって完全に寛解されない少なくとも3カ月の持続期間の痙縮)と診断された約50人の患者を含み、推定で月6回もしくはそれを超える痙攣または週15回を超える痙攣を経験する。これらの被験体が研究に参加し、導入期間(前日の痙攣(回数、持続期間、位置および/または痛み/強度レベルを含む)を記録するために、ならびに数値評価尺度(NRS)の測定を通じて被験体の痙攣に関する情報を得るために、投与した被験体全体が、音声自動応答システムを介して毎日の電話質問に回答する14日間の期間)を開始した。この導入期間の目的は、各被験体が経験した筋痙攣ならびに痙縮レベルおよび睡眠持続期間に関するベースライン情報を得ることである。
導入期間の終了後、被験体を2つの可能な処置結果(treatment consequences)の1つ(不活性対照−6−ショウガオールODTまたは6−ショウガオールODT−不活性対照のいずれか)に無作為に分ける。被験体を1:1の比で各処置に割り当てる。研究製品を1日2回服用するように被験体に指示する。各交差期間(期間1および2)は、14日間である。期間1と期間2との間には7日間のウォッシュアウト期間がある。期間1および期間2中は、導入期間中と同じ情報を記録するために、および研究製品の服薬遵守を確認するために、毎日の電話質問に回答するように被験体に再度要請する。被験体は、研究来院終了のために期間2の14日目に診療所に戻る。各通院時に、評価および調査を完了する。運動ニューロン疾患による痙縮、痙攣および睡眠障害の処置に関する6−ショウガオールODTの有効性の評価は、以下のパラメータによって決定される:a)痙攣の痛みおよび強度;b)不眠症重症度指数(ISI)睡眠調査;c)ALS評価質問票(ALSAQ);d)痙縮に関する数値評価尺度(NRS);e)修正アシュワース尺度(MAS);f)タルデュー尺度(TS);g)変化に関する患者全般印象(PGI−C)尺度;h)変化に関する臨床全般印象(CGI−C)尺度;i)有害事象;j)実験室評価;およびk)バイタルサイン。
均等物
本明細書で引用されるそれぞれのおよびあらゆる特許、特許出願および刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。この開示は、特定の態様に関して記載されているが、当業者であれば、本開示の真の精神および範囲から逸脱せずに、他の態様および変形物を考案し得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのこのような態様および均等な変形物を含むと解釈されることを意図する。参照により本明細書に組み込まれると述べられている特許、刊行物または他の開示資料はいずれも全体または一部が、組み込まれる資料が、本開示に示されている既存の定義、記述または他の開示資料と矛盾しない程度においてのみ本明細書に組み込まれる。このようなものとして、および必要な程度において、本明細書に明示的に示されている開示は、参照により本明細書に組み込まれるいかなる矛盾資料にも優先する。
本明細書で引用されるそれぞれのおよびあらゆる特許、特許出願および刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。この開示は、特定の態様に関して記載されているが、当業者であれば、本開示の真の精神および範囲から逸脱せずに、他の態様および変形物を考案し得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのこのような態様および均等な変形物を含むと解釈されることを意図する。参照により本明細書に組み込まれると述べられている特許、刊行物または他の開示資料はいずれも全体または一部が、組み込まれる資料が、本開示に示されている既存の定義、記述または他の開示資料と矛盾しない程度においてのみ本明細書に組み込まれる。このようなものとして、および必要な程度において、本明細書に明示的に示されている開示は、参照により本明細書に組み込まれるいかなる矛盾資料にも優先する。
本開示は、その好ましい実施形態に関して具体的に示され記載されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲によって包含される開示範囲から逸脱せずに、形態および詳細に関する様々な変更を行い得ることを理解するであろう。
Claims (38)
- 被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防または処置するための方法であって、有効量の組成物を前記被験体に経口投与することを含み、前記組成物が、単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)と、前記組成物中の総ショウガオール濃度の約25%未満(例えば、重量による)のその関連類似体とを含む、方法。
- 前記組成物が、前記被験体における望ましくないまたは異常な筋収縮を予防し、その重症度を低下させ、またはその頻度を減少させるために十分な投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記望ましくないまたは異常な筋収縮が筋痙攣を含む、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記筋痙攣が夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)である、請求項3に記載の方法。
- 前記被験体における前記夜間痙攣(例えば、夜間下肢痙攣または夜間足痙攣)の頻度または重症度が、例えば、視覚的アナログ尺度、臨床全般印象尺度または患者全般印象尺度によって測定した場合に約20%減少される、請求項4に記載の方法。
- 前記被験体が神経学的障害(例えば、中枢神経系障害または末梢神経系障害)を有する、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が多発性硬化症と診断されているか、またはそれを有すると特定されている、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が多発性硬化症と診断されているか、またはそれを有すると特定されており、痙縮、攣縮または痙攣をさらに患っている、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が多発性硬化症に関する痙縮、攣縮または痙攣を患っており、前記組成物が、前記被験体の歩行を改善するために十分な量で、前記被験体に毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与される、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が多発性硬化症に関する痙縮、攣縮または痙攣を患っており、前記組成物が、前記被験体の睡眠の質を改善するために十分な量で、前記被験体に毎日(例えば、1日1回、2回または3回)投与される、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記筋収縮が、足の筋肉、例えば短母指屈筋の収縮を含む、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記筋収縮が脊髄痙縮に関連し、例えば首または背中の筋肉の収縮を含む、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記筋収縮が骨格筋で起こる、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、投与1回当たり約0.5mg〜約100mgの6−ショウガオールを投与される、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が1日1回または2回投与される、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が錠剤に製剤化されている、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記錠剤が口腔内崩壊錠である、請求項16に記載の方法。
- 前記組成物が、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、カプサイシノイドまたはトランス−桂皮アルデヒドをさらに含む、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、前記被験体の口腔内で約10秒間超の滞留時間を有する、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)を含む固体経口剤形であって、総ショウガオール濃度の約25%未満(例えば、重量による)のその関連類似体を含む、固体経口剤形。
- 前記単一ショウガオール類似体が約0.5mg〜約100mgで存在する、請求項20に記載の固体経口剤形。
- 組成物が、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、カプサイシノイドまたはトランス−桂皮アルデヒドをさらに含む、請求項20〜21のいずれか一項に記載の固体経口剤形。
- 前記組成物が、前記被験体の口腔内で約10秒間超の滞留時間を有する、請求項20〜22のいずれか一項に記載の固体経口剤形。
- 前記組成物が、薬学的に許容され得る賦形剤または製剤基材をさらに含む、請求項20〜23のいずれか一項に記載の固体経口剤形。
- 油、親油性添加剤、香味剤、着色剤、溶解剤、粘度調整剤、電解質、ビタミン、ミネラル、抗酸化剤または保存剤をさらに含む、請求項20〜24のいずれか一項に記載の固体剤形。
- 単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)を含む飲料であって、総ショウガオール濃度の約25%未満(例えば、重量による)のその関連類似体を含む、飲料。
- 前記単一ショウガオール類似体が約0.5mg〜約100mgで存在する、請求項26に記載の飲料。
- 組成物が、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、カプサイシノイドまたはトランス−桂皮アルデヒドをさらに含む、請求項26〜27のいずれか一項に記載の飲料。
- 油、親油性添加剤、香味剤、着色剤、溶解剤、粘度調整剤、電解質、ビタミン、ミネラル、抗酸化剤または保存剤をさらに含む、請求項26〜29のいずれか一項に記載の飲料。
- 経口投与のために製剤化された医薬組成物であって、有効量の単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)と、総ショウガオール濃度の約25%未満(例えば、重量による)のその関連類似体と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含み、前記製品中の前記単一ショウガオール類似体(例えば、6−ショウガオール)の投与量が約0.01mg〜約1000mgである、医薬組成物。
- 液体または固体剤形として製剤化されている、請求項30に記載の製品または組成物(例えば、医薬組成物)。
- 前記組成物が、飲料として製剤化されている、請求項30〜31のいずれか一項に記載の製品または組成物(例えば、医薬組成物)。
- 固体剤形(例えば、錠剤、例えば口腔内崩壊錠)として製剤化されている、請求項30〜32のいずれか一項に記載の製品または組成物(例えば、医薬組成物)。
- 前記単一ショウガオール類似体が約0.5mg〜約100mgで存在する、請求項30〜33のいずれか一項に記載の製品または組成物(例えば、医薬組成物)。
- 前記組成物が、単一ギンゲロール類似体(例えば、6−ギンゲロール)、カプサイシノイドまたはトランス−桂皮アルデヒドをさらに含む、請求項30〜34のいずれか一項に記載の製品または組成物(例えば、医薬組成物)。
- 前記組成物が、前記被験体の口腔内で約10秒間超の滞留時間を有する、請求項30〜35のいずれか一項に記載の製品または組成物(例えば、医薬組成物)。
- 前記組成物が、製剤基材をさらに含む、請求項30〜36のいずれか一項に記載の製品または組成物(例えば、医薬組成物)。
- 油、親油性添加剤、香味剤、着色剤、溶解剤、粘度調整剤、電解質、ビタミン、ミネラル、抗酸化剤または保存剤をさらに含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載の製品または組成物(例えば、医薬組成物)。
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