CN108367041A - 用于不希望的或异常的肌肉收缩的方法和组合物 - Google Patents

用于不希望的或异常的肌肉收缩的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗肌肉痉挛、肌肉抽筋、肌肉痉挛状态、肌张力异常和肌束震颤的方法和组合物。

Description

用于不希望的或异常的肌肉收缩的方法和组合物
发明领域
本发明涉及用于评估和治疗肌肉痉挛、肌肉抽筋、肌肉痉挛状态、肌张力异常和肌束震颤的方法和组合物。
背景技术
不希望的或异常的肌肉收缩通常是痛苦的，并且可以持续很长一段时间。这些收缩可以通过运动来触发，也可以自发发生(例如，肌肉痉挛或夜间腿抽筋)。不希望的或异常的肌肉收缩的潜在生理机制是未知的。最近的理解导致了这样的假设：这些肌肉收缩，如肌肉痉挛和肌肉抽筋是由从脊髓突出并触发骨骼肌收缩的α运动神经元的过度电触发引起的(Schwellnus，M.P.Br J Sports Med(2009)43:401-408；Miller，K.C.等，Med Sci SportsExerc(2010)42:953-61)。研究已经揭示，通过刺激初级感觉神经元向α运动神经元发送抑制信号来调节α运动神经元回路中的负反馈调节对于减少或抑制不希望的或异常的肌肉收缩可以是有效的。此外，患有神经肌肉疾病、呼吸系统疾病和其他疾病的患者也会经历不希望的或异常的肌肉收缩，如肌肉痉挛，抽筋，肌张力异常或肌束震颤。
目前，很少有有效的治疗和治疗方案可用于缓解不希望的或异常的肌肉收缩，例如肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常、肌束震颤等。因此，本领域需要用于预防、治疗和改善这些不希望的或异常的肌肉收缩的改进的方法和组合物。此外，需要用于鉴定或分类将对抽筋或痉挛疗法起反应的受试者的诊断方法。
发明内容
在一方面，本发明特征在于在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一姜辣素类似物和少于组合物中姜辣素总浓度(例如，按摩尔或重量计)的约25％的其相关类似物(例如，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.1％，或基本上不含其相关类似物)。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜辣素类似物且基本上不含其相关类似物。
在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物为，例如，6-姜辣素。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在一些实施方案中，该组合物还包含单一姜烯酚类似物，例如，6-姜烯酚。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在另一方面，本发明涉及在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一姜烯酚类似物和少于组合物中姜烯酚总浓度(例如，按摩尔或重量计)的约25％的其相关类似物(例如，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.1％，或基本上不含其相关类似物)。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜烯酚类似物且基本上不含其相关类似物。
在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物为，例如，6-姜烯酚。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在一些实施方案中，该组合物还包含单一姜辣素类似物，例如，6-姜辣素。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在任何方面和所有方面，在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)和单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。
在一些实施方案中，该组合物还包含单一辣椒素类物质(capsaicinoid)类似物，例如，辣椒素。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在组合物中的量为0.001mg至约20mg(例如，约0.01mg至约10mg、约0.05mg至约5mg、约0.075mg至约2.5mg、约0.1mg至约1mg)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在组合物中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在组合物中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)与单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)的摩尔比为约1000:1至约5:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1)。在一些实施方案中，单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)与单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)的摩尔比为约1000:1至约5:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1)。
在一些实施方案中，该组合物还包含反式肉桂醛。在一些实施方案中，反式肉桂醛在组合物中的量为5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，反式肉桂醛在组合物中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约20％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，反式肉桂醛在组合物中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)与反式肉桂醛的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。在一些实施方案中，单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)与反式肉桂醛的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。
在一些实施方案中，所述组合物在受试者口中具有的停留时间大于约5秒，例如，大于约6秒、约7秒、约8秒、约9秒、约10秒、约11秒、约12秒、约13秒、约14秒、约15秒、约20秒、约25秒、约30秒、约45秒、约60秒、约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟或更多。在一些实施方案中，所述组合物在受试者口中具有的停留时间大于约60秒，例如，大于约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟或更多。
在一些实施方案中，所述组合物被配制为在受试者中具有最小的全身性接触，例如，其中所述全身性接触通过在受试者的血液、尿或组织(例如，脂肪组织)中活性成分(例如，姜辣素，例如，6-姜辣素)的浓度测量。在一些实施方案中，所述组合物被配制为在受试者中具有少于约50％总全身性接触，例如，在受试者中少于约40％、少于约30％、少于约20％、少于约10％、少于约5％、少于约1％、少于约0.5％、少于约0.1％、少于约0.05％、少于约0.01％，或更少的全身性接触。
在另一方面，本发明特征在于在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一辣椒素类物质类似物和少于组合物中辣椒素类物质总浓度(例如，按摩尔或重量计)的约25％的其相关类似物(例如，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.1％，或基本上不含其相关类似物)。在一个实施方案中，该组合物包含单一辣椒素类物质类似物且基本上不含其相关类似物。
在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物为，例如，辣椒素。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在组合物中的量为0.001mg至约20mg(例如，约0.01mg至约10mg、约0.05mg至约5mg、约0.075mg至约2.5mg、约0.1mg至约1mg)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在组合物中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在组合物中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在一些实施方案中，该组合物还包含单一姜辣素类似物，例如，6-姜辣素。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在组合物中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)与该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。
在一些实施方案中，该组合物还包含单一姜烯酚类似物，例如，6-姜烯酚。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)与该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。
在一些实施方案中，该组合物还包含反式肉桂醛。在一些实施方案中，反式肉桂醛在组合物中的量为5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，反式肉桂醛在组合物中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约20％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，反式肉桂醛在组合物中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)与反式肉桂醛的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。
在一些实施方案中，所述组合物在受试者口中具有的停留时间大于约5秒，例如，大于约6秒、约7秒、约8秒、约9秒、约10秒、约11秒、约12秒、约13秒、约14秒、约15秒、约20秒、约25秒、约30秒、约45秒、约60秒、约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟或更多。在一些实施方案中，所述组合物在受试者口中具有的停留时间大于约60秒，例如，大于约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟或更多。
在一些实施方案中，所述组合物被配制为在受试者中具有最小的全身性接触，例如，其中所述全身性接触通过在受试者的血液、尿或组织(例如，脂肪组织)中活性成分(例如，辣椒素类物质，例如，辣椒素)的浓度测量。在一些实施方案中，所述组合物被配制为在受试者中具有少于约50％总全身性接触，例如，在受试者中少于约40％、少于约30％、少于约20％、少于约10％、少于约5％、少于约1％、少于约0.5％、少于约0.1％、少于约0.05％、少于约0.01％，或更少的全身性接触。
在另一方面，本发明特征在于在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)，以及包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)或单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)之一，且其中所述组合物基本上不含其相关类似物。在一些实施方案中，该组合物包含单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)，以及包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)或单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)之一和少于组合物中辣椒素类物质、姜辣素或姜烯酚总浓度(例如，按摩尔或重量)的约25％的其相关类似物(例如，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.1％，或基本上不含其相关类似物)。
在另一方面，本发明特征在于预防或治疗不希望的或异常的收缩或缺乏正常肌肉收缩的方法，其中所述方法包括口服给药包含一定剂量的单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)或单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)的组合物，其中如果存在的话，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)或单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的剂量为约0.01mg至约1000mg；且如果存在的话，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在组合物中的剂量为约0.001mg至约100mg。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)或单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)，且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于预防或治疗不希望的或异常的收缩或缺乏正常肌肉收缩的方法，其中所述方法包括口服给药包含一定剂量的单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)或单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)的组合物，其中如果存在的话，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)或单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的剂量为约0.05mM至约500mM；且如果存在的话，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在组合物中的剂量为约0.05μM至约100μM。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)或单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)，且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于预防或治疗不希望的或异常的收缩或缺乏正常肌肉收缩的方法，其中所述方法包括口服给药包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)或单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)的组合物，其中如果存在的话，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)或单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的剂量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)；且如果存在的话，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在组合物中的剂量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约5％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)或单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)，且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于预防或治疗不希望的或异常的收缩或缺乏正常肌肉收缩的方法，其中所述方法包括口服给药组合物，其包含单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)，以及包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)或单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)中之一，其中该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)或该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的剂量为约0.01mg至约1000mg；且该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在组合物中的剂量为约0.001mg至约100mg。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)或单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)和单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)，且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一姜辣素类似物且给药的剂量足以预防、减少受试者中不希望的或异常的肌肉收缩的严重性，或减少其频率。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一姜烯酚类似物且给药的剂量足以预防、减少受试者中不希望的或异常的肌肉收缩的严重性，或减少其频率。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一辣椒素类物质类似物且给药的剂量足以预防、减少受试者中不希望的或异常的肌肉收缩的严重性，或减少其频率。在一个实施方案中，该组合物包含单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一辣椒素类物质类似物，以及包含单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物之一，且给药的剂量足以预防、减少受试者中不希望的或异常的肌肉收缩的严重性，或减少其频率。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)或单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)和单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)，且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一姜辣素类似物且被每天给药(例如，每天一次、两次或三次)，例如，给药的量足以预防、减少受试者中不希望的或异常的肌肉收缩的严重性，或减少其频率。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)且被每天给药(例如，每天一次、两次或三次)，例如，给药的量足以预防、减少受试者中不希望的或异常的肌肉收缩的严重性，或减少其频率。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)且被每天给药(例如，每天一次、两次或三次)，例如，给药的量足以预防、减少受试者中不希望的或异常的肌肉收缩的严重性，或减少其频率。在一个实施方案中，该组合物包含单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一辣椒素类物质类似物，以及包含单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物之一，且该组合物被每天给药(例如，每天一次、两次或三次)，例如，给药的量足以预防、减少受试者中不希望的或异常的肌肉收缩的严重性，或减少其频率。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)或单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)和单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)，且基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于评估受试者的不希望的或异常的肌肉收缩或在受试者中的正常肌肉收缩缺乏的方法，包括：a)获得，例如，间接或直接地获得关于向受试者给药组合物的测试等分的功效测试结果的信息，所述组合物包含单一姜辣素类似物、单一姜烯酚类似物或单一辣椒素类物质类似物且基本上不含其相关类似物的；以及b)向受试者给药(例如，根据所述结果)足以减轻不希望的或异常的肌肉收缩或正常肌肉收缩缺乏的量的所述组合物。在一个实施方案中，该组合物包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)或单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)，且基本上不含其相关类似物。
在上述方面的任一个中，在一些实施方案中，所述方法和组合物可包含以下所述的任何特征。在一些实施方案中，所述不希望的或异常的肌肉收缩包括肌肉痉挛(例如，夜间痉挛)。在一些实施方案中，所述肌肉收缩包括肌肉痉挛。在一些实施方案中，所述肌肉收缩包括肌张力的整体增加，或痉挛状态。在一些实施方案中，所述肌肉收缩包括肌张力异常(例如，颈肌张力异常)。在一些实施方案中，所述肌肉收缩包括肌束震颤。在一些实施方案中，所述肌肉收缩发生于骨骼肌。在一些实施方案中，所述肌肉收缩发生于平滑肌。在一些实施方案中，所述受试者具有中枢神经系统障碍或损伤，例如，脑损伤，中风，或创伤性脊髓损伤。
在一些实施方案中，所述受试者已被诊断为或鉴定为患有多发性硬化。在一些实施方案中，所述受试者已被诊断为或鉴定为患有多发性硬化且进一步患有痉挛状态、抽筋或痉挛。受试者可通过本领域已知的任何方法诊断为或鉴定为患有多发性硬化，例如，通过测定临床总体印象(CGI)量表或数值评定量表(NRS)的评分。在一些实施方案中，所述受试者患有与多发性硬化相关的痉挛状态、抽筋或痉挛且向受试者每天给药该组合物(例如，每天一次、两次或三次)，且其量足以预防、减少所述痉挛状态、抽筋或痉挛的严重性，或减少其频率，例如，通过改良Ashworth量表、Tardieu量表、数值评定量表(例如，痉挛状态的数值评定量表)、Barthel日常生活活动(ADL)量表、临床总体印象(CGI)量表或生活质量问卷(例如，36-Item Short Form Survery(SF-36)和多发性硬化痉挛状态量表(MSSS-88)测量。在一些实施方案中，与多发性硬化相关的痉挛状态、抽筋或痉挛减少了约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过改良Ashworth量表、Tardieu量表或数值评定量表(例如，痉挛状态的数值评定量表)测量。
在一些实施方案中，所述受试者患有与多发性硬化相关的痉挛状态、抽筋或痉挛且向受试者每天给药该组合物(例如，每天一次、两次或三次)，且给药量足以改善受试者的步态，例如，如通过定时25英尺步行测量。在一些实施方案中，所述步态的改善包括更快的行走速度、更快的节奏或更长的步长，例如，如通过定时25英尺步行测量。在一些实施方案中，所述患有与多发性硬化相关的痉挛状态、抽筋或痉挛的受试者的步态改善约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过定时25英尺步行测量。
在一些实施方案中，所述受试者患有与多发性硬化相关的痉挛状态、抽筋或痉挛且向受试者每天给药该组合物(例如，每天一次、两次或三次)，且给药量足以改善睡眠质量，例如，如通过失眠严重指数睡眠调查、Epworth嗜睡量表或医学结局研究–睡眠量表所测量。在一些实施方案中，患有与多发性硬化相关的痉挛状态、抽筋或痉挛的受试者的睡眠质量改善约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过失眠严重指数睡眠调查、Epworth嗜睡量表或医学结局研究–睡眠量表所测量。
在一些实施方案中，所述受试者已被诊断为或鉴定为患有肌张力异常，例如，局部肌张力异常、眼睑痉挛、颈肌张力异常、颅肌张力异常、喉部肌张力异常和手肌张力异常。在一些实施方案中，所述受试者已被诊断为或鉴定为患有颈肌张力异常。在一些实施方案中，所述受试者患有颈肌张力异常且向受试者每天给药该组合物(例如，每天一次、两次或三次)，且相对于治疗前头部或颈部运动的幅度，该给药量足以改善头部或颈部运动的幅度，例如，通过西多伦多痉挛性斜颈评分、Tsui评分或口咽吞咽效率试验测量。在一些实施方案中，所述患有颈肌张力异常的受试者头部或颈部运动的幅度改善了约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过西多伦多痉挛性斜颈评分、Tsui评分或口咽吞咽效率试验测量。
在一些实施方案中，所述受试者患有颈肌张力异常且向受试者每天给药该组合物(例如，每天一次、两次或三次)，且其量足以预防、减少与颈肌张力异常有关的疼痛的严重性，或减少其频率，例如，通过西多伦多痉挛性斜颈评分、Tsui评分或口咽吞咽效率试验测量。在一些实施方案中，患有颈肌张力异常的受试者的疼痛改善了约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过西多伦多痉挛性斜颈评分、Tsui评分或口咽吞咽效率试验测量。
在一些实施方案中，所述受试者已被诊断为或鉴定为患有脊髓痉挛状态。在一些实施方案中，所述受试者已被诊断为或鉴定为患有由于脊髓损伤引起的痉挛状态。在一些实施方案中，所述受试者已被诊断为或鉴定为患有肌肉病症或障碍，例如，本发明公开的任何疾病，例如，夜间痉挛、多发性硬化、脊髓痉挛状态或肌张力异常(例如，颈肌张力异常)。
在一些实施方案中，所述受试者已被诊断为或鉴定为患有夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)。受试者可通过本领域已知的任何方法诊断为或鉴定为患有夜间痉挛，例如，通过确定受试者是否满足用于的夜间痉挛的美国睡眠医学会(AASM)最低标准。在一些实施方案中，所述受试者患有夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)且向受试者每天给药该组合物(例如，每天一次、两次或三次，且其量足以预防、减少受试者夜间腿部痉挛的严重性，或减少其频率，例如，通过痉挛频率、痉挛严重性、无痉挛夜间和/或无痉挛天数测量，和/或通过视觉模拟评分法、疼痛数值评定量表、临床总体印象变化(CGI-C)量表或患者总体印象变化(PGI-C)量表评估。在一些实施方案中，所述受试者中夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)的频率或严重性减少了约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过痉挛频率、痉挛严重性、无痉挛夜间数和/或无痉挛天数测量，和/或通过视觉模拟评分法、疼痛数值评定量表或临床总体印象变化(CGI-C)量表和/或患者总体印象量表评估。在一些实施方案中，所述夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)源于潜在的疾病或障碍(例如，周期性肢体运动障碍)。在一些实施方案中，所述夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)不是另一疾病或障碍的结果，例如，且存在于其它健康受试者中。在一些实施方案中，所述夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)引起对受试者日常行为的破坏(例如，有影响的破坏)。在一些实施方案中，本发明所述的方法改善受试者日常行为，例如，患有夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)的受试者。
在一些实施方案中，所述受试者患有夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)且向受试者每天给药该组合物(例如，每天一次、两次或三次)，且给药量足以改善睡眠质量，例如，如通过失眠严重指数睡眠调查、Epworth嗜睡量表或医学结局研究–睡眠量表所测量。在一些实施方案中，患有夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)的所述受试者的睡眠质量改善了约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，如通过失眠严重指数睡眠调查、Epworth嗜睡量表或医学结局研究–睡眠量表所测量。在一些实施方案中，所述夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)源于潜在的疾病或障碍(例如，周期性肢体运动障碍)。在一些实施方案中，所述夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)不是另一疾病或障碍的结果，例如，且存在于其它健康受试者中。在一些实施方案中，所述夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)引起对受试者日常行为的破坏(例如，有影响的破坏)。在一些实施方案中，本发明所述的方法改善受试者日常行为，例如，患有夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)的受试者。
在一些实施方案中，所述肌肉收缩包括足肌肉收缩，例如，拇短屈肌肌肉。在一些实施方案中，肌肉收缩与多发性硬化有关，例如，包括在手臂或腿的肌肉中的收缩。在一些实施方案中，肌肉收缩与脊髓痉挛状态相关，并且例如包括颈或背部肌肉收缩。在一些实施方案中，肌肉收缩与肌张力异常有关，且例如，包括颈部、手、臂或脚的肌肉收缩。
在一些实施方案中，肌肉收缩与神经学病症(例如，外周神经系统病症或中枢神经系统病症)相关。在一些实施方案中，所述肌肉收缩与外周神经系统病症，例如，痉挛肌束震颤综合征、Isaacs综合征或神经性肌强直、周围神经病、周围神经超兴奋性疾病、腕管综合征或Epstein-Barr病毒感染相关。在一些实施方案中，肌肉收缩与中枢神经系统病症，例如，多发性硬化、脑性麻痹、中风、外伤性脑损伤、脊柱损伤(例如，脊髓损伤)、狭窄(例如，椎管狭窄)、运动神经元疾病或中枢神经系统肿瘤(例如，脑或脊髓肿瘤)相关。在一些实施方案中，肌肉收缩与咽喉病症相关，例如胃酸反流、喉痉挛、吞咽困难、痉挛性发音困难相关，或所述咽喉病症与化学损伤、癌症、手术损伤或病原体感染相关。在一些实施方案中，肌肉收缩与电解质不平衡或维生素缺乏，例如，低钠血症、低钙血症、低镁血症、肾病、佝偻病、钙或镁缺乏、硫胺素缺乏、甲状旁腺功能减退、髓质囊性疾病或肾上腺皮质癌相关。
在一些实施方案中，肌肉收缩与运动神经元疾病，例如，肌萎缩侧索硬化，原发性侧索硬化，进行性肌萎缩，进行性延髓性麻痹，假性延髓性麻痹，脊髓性肌萎缩，进行性脊髓延髓性肌萎缩，或小儿麻痹症后期综合征相关。在一些实施方案中，所述受试者患有与运动神经元疾病或周围神经超兴奋性疾病相关的肌肉痉挛或抽筋，且向受试者每天给药该组合物(例如，每天一次、两次或三次)，且其量足以预防、减少所述受试者中肌肉痉挛或抽筋的严重性，或减少其频率，例如，通过痉挛的疼痛和强度、ALS评定问卷、数值评定量表(例如，痉挛状态的数值评定量表)、改良Ashworth量表、Tardieu量表、患者总体印象变化量表、临床总体印象量表或失眠严重指数(ISIS)调查测量。在一些实施方案中，所述受试者中与运动神经元疾病或周围神经超兴奋性疾病相关的肌肉痉挛或抽筋的频率或严重性减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过痉挛的疼痛和强度、ALS评定问卷、数值评定量表(例如，痉挛状态的数值评定量表)、改良Ashworth量表、Tardieu量表、患者总体印象变化量表、临床总体印象量表或失眠严重指数(ISIS)调查测量。
在一些实施方案中，所述受试者患有与运动神经元疾病或周围神经超兴奋性疾病相关的肌肉痉挛或抽筋，且向受试者每天给药该组合物(例如，每天一次、两次或三次)，且给药量足以改善睡眠质量，例如，通过失眠严重指数睡眠调查或Epworth嗜睡量表测量。在一些实施方案中，所述患有与运动神经元疾病或周围神经超兴奋性疾病相关的肌肉痉挛或抽筋的受试者的睡眠质量改善约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过失眠严重指数睡眠调查或Epworth嗜睡量表测量。
在一些实施方案中，肌肉收缩与呼吸道疾病，例如，哮喘，慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、气肿、肺炎、囊性纤维化、胸膜腔疾病、流感或感冒相关。在一些实施方案中，肌肉收缩与结缔组织疾病，例如，Ehlers-Danlos综合征、大疱性表皮松解、Marfan综合征、成骨不全症、关节炎、硬皮病、综合征、狼疮、血管炎、混合结缔组织疾病、蜂窝组织炎、多肌炎或皮肤肌炎相关。
在一些实施方案中，所述方法包括测试，其中所述测试包括：a)将所述组合物的测试等分试样给药至所述受试者；b)诱导，例如，通过施用电刺激，例如，经皮刺激或表面刺激，测试肌肉收缩，例如，拇短屈肌肌肉；和c)通过评估所述测试肌肉的电活性，例如通过EMG，而评估组合物测试等分试样对测试肌肉收缩的影响。在一些实施方案中，其中步骤a在步骤b之前进行。在一些实施方案中，其中步骤a在步骤b之后进行。
在另一方面，本发明特征在于固体口服剂型，其包含单一姜辣素类似物和少于固体口服剂型中姜辣素总浓度(例如，按摩尔或重量计)的约25％的其相关类似物(例如，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.1％或基本上不含其相关类似物)。在一个实施方案中，该固体口服剂型包含单一姜辣素类似物且基本上不含其相关类似物。
在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物为，例如，6-姜辣素。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在固体口服剂型中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在固体口服剂型中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如6-姜辣素)在固体口服剂型中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如6-姜辣素)在固体剂型中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在一些实施方案中，固体口服剂型还包含单一姜烯酚类似物，例如，6-姜烯酚。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在固体口服剂型中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在固体口服剂型中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如6-姜烯酚)在固体口服剂型中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如6-姜烯酚)在固体口服剂型中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)和单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。
在另一方面，本发明特征在于固体口服剂型，其包含单一姜烯酚类似物和少于固体口服剂型中姜烯酚总浓度(例如，按摩尔或重量计)的约25％的其相关类似物(例如，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.1％，或基本上不含其相关类似物)。在一个实施方案中，该固体口服剂型包含单一姜烯酚类似物且基本上不含其相关类似物。
在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物为，例如，6-姜烯酚。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在固体口服剂型中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在固体口服剂型中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如6-姜烯酚)在固体口服剂型中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如6-姜烯酚)在固体口服剂型中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在一些实施方案中，固体口服剂型还包含单一姜辣素类似物，例如，6-姜辣素。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在固体口服剂型中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜烯酚)在固体口服剂型中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如6-姜辣素)在固体口服剂型中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如6-姜辣素)在固体口服剂型中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)和单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。
在任何方面和所有方面，在一些实施方案中，固体口服剂型还包含单一辣椒素类物质类似物，例如，辣椒素。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在固体口服剂型中的量为0.001mg至约20mg(例如，约0.01mg至约10mg、约0.05mg至约5mg、约0.075mg至约2.5mg、约0.1mg至约1mg)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如辣椒素)在固体口服剂型中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如辣椒素)在固体口服剂型中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)与单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)的摩尔比为约1000:1至约5:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1)。在一些实施方案中，单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)与单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)的摩尔比为约1000:1至约5:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1)。
在一些实施方案中，固体口服剂型还包含反式肉桂醛。在一些实施方案中，所述反式肉桂醛在固体口服剂型中的量为5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，反式肉桂醛在固体口服剂型中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约20％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，反式肉桂醛在组合物中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)与反式肉桂醛的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)与反式肉桂醛的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型在受试者口中具有的停留时间大于约5秒，例如，大于约6秒、约7秒、约8秒、约9秒、约10秒、约11秒、约12秒、约13秒、约14秒、约15秒、约20秒、约25秒、约30秒、约45秒、约60秒、约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟或更多。在一些实施方案中，所述固体口服剂型在受试者口中具有的停留时间大于约60秒，例如，大于约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟或更多。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型被配制为在受试者中具有最小的全身性接触，例如，其中所述全身性接触通过在受试者的血液、尿或组织(例如，脂肪组织)中活性成分(例如，姜辣素，例如，6-姜辣素)的浓度测量。在一些实施方案中，所述固体口服剂型被配制为在受试者中具有少于约50％的总全身性接触，例如，少于约40％、少于约30％、少于约20％、少于约10％、少于约5％、少于约1％、少于约0.5％、少于约0.1％、少于约0.05％、少于约0.01％，或更少的全身性接触。
在另一方面，本发明特征在于固体口服剂型，其包含单一辣椒素类物质类似物和少于固体口服剂型中辣椒素类物质总浓度(例如，按摩尔或重量计)的约25％的其相关类似物(例如，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.1％，或基本上不含其相关类似物)。在一个实施方案中，该固体口服剂型包含单一辣椒素类物质类似物且基本上不含其相关类似物。
在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物为，例如，辣椒素。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)在固体口服剂型中的量为0.001mg至约20mg(例如，约0.01mg至约10mg、约0.05mg至约5mg、约0.075mg至约2.5mg、约0.1mg至约1mg)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如辣椒素)在固体口服剂型中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如辣椒素)在固体口服剂型中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在一些实施方案中，固体口服剂型还包含单一姜辣素类似物，例如，6-姜辣素。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在固体剂型中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)在固体口服剂型中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如6-姜辣素)在固体口服剂型中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如6-姜辣素)在固体口服剂型中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)与该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。
在一些实施方案中，固体口服剂型还包含单一姜烯酚类似物，例如，6-姜烯酚。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在固体剂型中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.1mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在固体口服剂型中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在组合物中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如6-姜烯酚)在固体口服剂型中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)与该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。
在一些实施方案中，固体口服剂型还包含反式肉桂醛。在一些实施方案中，所述反式肉桂醛在固体口服剂型中的量为5mg至约1000mg(例如，约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，反式肉桂醛在固体口服剂型中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约20％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，反式肉桂醛在固体口服剂型中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)与反式肉桂醛的摩尔比为约1000:1至约1:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约2.5:1)。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型在受试者口中具有的停留时间大于约5秒，例如，大于约6秒、约7秒、约8秒、约9秒、约10秒、约11秒、约12秒、约13秒、约14秒、约15秒、约20秒、约25秒、约30秒、约45秒、约60秒、约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟或更多。在一些实施方案中，所述固体口服剂型在受试者口中具有的停留时间大于约60秒，例如，大于约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟或更多。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型被配制为在受试者中具有最小的全身性接触，例如，其中所述全身性接触通过在受试者的血液、尿或组织(例如，脂肪组织)中活性成分(例如，辣椒素类物质，例如，辣椒素)的浓度测量。在一些实施方案中，所述固体口服剂型被配制为在受试者中具有少于约50％的总全身性接触，例如，少于约40％、少于约30％、少于约20％、少于约10％、少于约5％、少于约1％、少于约0.5％、少于约0.1％、少于约0.05％、少于约0.01％，或在受试者中更少的全身性接触。
在另一方面，本发明特征在于固体口服剂型，其包含单一辣椒素类物质类似物，且还包含单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物之一，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一姜辣素类似物的片剂(例如，口腔崩解片剂)，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一姜烯酚类似物的片剂(例如，口腔崩解片剂)，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一辣椒素类物质类似物的片剂(例如，口腔崩解片剂)，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一辣椒素类物质类似物、且还包含单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物之一的片剂(例如，口腔崩解片剂)，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一姜辣素类似物的锭剂或快速融化制剂，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一姜烯酚类似物的锭剂或快速融化制剂，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一辣椒素类物质类似物的锭剂或快速融化制剂，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一辣椒素类物质类似物、且还包含单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物之一的锭剂或快速融化制剂，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一姜辣素类似物的饮料，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一姜烯酚类似物的饮料，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一辣椒素类物质类似物的饮料，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一辣椒素类物质类似物、且还包含单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物之一的饮料，其中所述组合物基本上不含其相关类似物。
在另一方面，本发明特征在于包含单一姜辣素类似物、单一姜烯酚类似物或单一辣椒素类物质类似物且基本上不含其相关类似物的被配制用于口服给药于受试者的产品，其中如果存在的话，该单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物在产品中的量为约0.01mg至约1000mg；且如果存在的话，该单一辣椒素类物质类似物在产品中的量为约0.001mg至约100mg。
在另一方面，本发明特征在于包含单一姜辣素类似物、单一姜烯酚类似物或单一辣椒素类物质类似物且基本上不含其相关类似物的被配制用于口服给药于受试者的产品，其中如果存在的话，该单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物在产品中的量为约0.05mM至约500mM；且如果存在的话，该单一辣椒素类物质类似物在产品中的量为约0.05μM至约100μM。
在另一方面，本发明特征在于包含单一姜辣素类似物、单一姜烯酚类似物或单一辣椒素类物质类似物且基本上不含其相关类似物的被配制用于口服给药于受试者的产品，其中如果存在的话，该单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物在产品中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)，或约0.001％(w/v)或(w/w)至约30％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)；且如果存在的话，该单一辣椒素类物质类似物在产品中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约5％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在另一方面，本发明特征在于被配制为用于口服给药的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的单一姜辣素类似物、单一姜烯酚类似物或单一辣椒素类物质类似物且基本上不含其相关类似物，以及药物可接受的赋形剂，其中如果存在的话，该单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物在产品中的剂量为约0.01mg至约1000mg；且如果存在的话，该单一辣椒素类物质类似物在产品中的剂量为约0.001mg至约100mg。
在另一方面，本发明特征在于配制用于口服给药的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的单一辣椒素类物质类似物和单一姜辣素或单一姜烯酚类似物之一且基本上不含其相关类似物，以及药物可接受的赋形剂，其中该单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物在产品中的剂量为约0.01mg至约1000mg；且该单一辣椒素类物质类似物在产品中的剂量为约0.001mg至约100mg。
在另一方面，本发明特征在于被配制为用于口服给药的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的单一姜辣素类似物、单一姜烯酚类似物或单一辣椒素类物质类似物且基本上不含其相关类似物，以及包含药物可接受的赋形剂，其中如果存在的话，该单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物在产品中的剂量为约0.05mM至约500mM；且如果存在的话，该单一辣椒素类物质类似物在产品中的剂量为约0.05μM至约100μM。
在另一方面，本发明特征在于被配制为用于口服给药的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的单一辣椒素类物质类似物，且还包含单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物之一且基本上不含其相关类似物，以及包含药物可接受的赋形剂，其中该单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物在产品中的剂量为约0.05mM至约500mM；且该单一辣椒素类物质类似物在产品中的剂量为约0.05μM至约100μM。
在另一方面，本发明特征在于被配制为用于口服给药的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的单一姜辣素类似物、单一姜烯酚类似物或单一辣椒素类物质类似物且基本上不含其相关类似物，以及包含药物可接受的赋形剂，其中如果存在的话，该单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物在产品中的剂量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)，或约0.001％(w/v)或(w/w)至约30％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)；且如果存在的话，该单一辣椒素类物质类似物在产品中的剂量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约5％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在另一方面，本发明特征在于被配制为用于口服给药的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的单一辣椒素类物质类似物和单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物之一且基本上不含其相关类似物，以及药物可接受的赋形剂，其中该单一姜辣素类似物或单一姜烯酚类似物在产品中的剂量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)，或约0.001％(w/v)或(w/w)至约30％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)；且该单一辣椒素类物质类似物在产品中的剂量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约5％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在上述方面的任一个中，在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)可包含以下所述的任何特征。在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)。在一些实施方案中，姜辣素(例如，6-姜辣素)在所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.5至约500mg、约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，姜辣素(例如6-姜辣素)在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，姜辣素(例如，6-姜辣素)在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约30％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如6-姜辣素)在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)包含单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)。在一些实施方案中，姜烯酚(例如，6-姜烯酚)在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.01mg至约1000mg(例如，约0.5至约500mg、约10mg至约250mg、约15mg至约200mg、约20mg至约100mg、约25mg至约75mg)。在一些实施方案中，姜烯酚(例如，6-姜烯酚)在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，姜烯酚(例如，6-姜烯酚)在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约30％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如6-姜烯酚)在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)包含单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)。在一些实施方案中，辣椒素类物质(例如，辣椒素)在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.001mg至约20mg(例如，约0.01mg至约10mg、约0.05mg至约5mg、约0.075mg至约2.5mg、约0.1mg至约1mg)。在一些实施方案中，辣椒素类物质(例如，辣椒素)在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.01mg至约50mg。在一些实施方案中，辣椒素类物质(例如，辣椒素)在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/w)或(w/w)。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如辣椒素)在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)和单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)。在一些实施方案中，姜辣素(例如，6-姜辣素)与辣椒素类物质(例如，辣椒素)的摩尔比为约1000:1至约5:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1)。
在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)包含单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)和单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)。在一些实施方案中，姜烯酚(例如，6-姜烯酚)与辣椒素类物质(例如，辣椒素)的摩尔比为约1000:1至约5:1(例如，约750:1、约500:1、约250:1、约200:1、约100:1、约50:1、约25:1、约10:1)。
在一个实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)或单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)，且基本上不含其相关类似物。在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)或单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)和少于组合物中姜辣素、姜烯酚或辣椒素类物质总浓度(例如，按摩尔或重量计)的约25％的其相关类似物(例如，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.1％，或基本上不含其相关类似物)。
在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)还包含反式肉桂醛。在一些实施方案中，反式肉桂醛在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约5mg至约1000mg(例如，约10mg至约750mg、约25mg至约500mg、约50mg至约250mg、约100mg至约200mg)。在一些实施方案中，反式肉桂醛在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.0001％(w/v)或(w/w)至约10％(w/v)。在一些实施方案中，反式肉桂醛在固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)中的量为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。
在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)还包含其它组分(例如，药物可接受的赋形剂或配制基质)。在一些实施方案中，所述药物可接受的赋形剂包括羧甲基纤维素钠、柠檬酸、甘油、柠檬酸钠。在一些实施方案中，所述配制基质包括水、乙醇或磷酸盐缓冲盐水。在一些实施方案中，上述药物可接受的盐包括甘露醇、乳糖、蔗糖、硬脂酸镁、偏硅酸铝镁或二氧化硅(例如，烟雾硅胶)。
在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)还包含油、亲脂性添加剂、矫味剂、着色剂、溶解剂、粘度调节剂、电解质、维生素、矿物质、抗氧化剂或防腐剂。在一些实施方案中，所述油选自：植物油、矿物油、大豆油、向日葵油、玉米油、橄榄油、坚果油和液体石蜡。在一些实施方案中，所述亲脂性添加剂选自：聚乙二醇，聚甲基丙烯酸酯，脂肪酸的单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯，棕榈酸，硬脂酸，山嵛酸，脂肪酸聚乙二醇酯，小烛树蜡，巴西棕榈蜡，聚氧化乙烯蜡和石油蜡。在一些实施方案中，所述矫味剂为甜味剂。在一些实施方案中，所述甜味剂包括蔗糖(canesugar)，果胶，karo糖浆(例如，浅色karo糖浆，深色karo糖浆)，蜂蜜，糖精(例如，糖精钠)，或山梨醇.
在一些实施方案中，所述产品或组合物(例如，药物组合物)被配制为液体或固体剂型。在一些实施方案中，所述产品或组合物(例如，药物组合物)被配制为液体剂型。在一些实施方案中，所述液体剂型选自乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆、药糖剂、滴剂、喷雾剂、漱口剂和酏剂。在一些实施方案中，所述组合物被配制为饮料。
在一些实施方案中，所述产品或组合物(例如，药物组合物)被配制为固体剂型。在一些实施方案中，所述固体剂型选自片剂、胶囊、粉末、晶体、糊剂、凝胶、锭剂、糖锭、口香糖、糖果、咀嚼物、食品、溶解带、薄膜和半固体制剂。在一些实施方案中，所述胶囊为硬胶囊或软胶囊。在一些实施方案中，所述片剂为口腔崩解片剂，舌下片剂、可咀嚼片剂，或含剂片剂。
在一些实施方案中，所述产品或组合物(例如，药物组合物)被配制为口腔崩解片剂、舌下片剂或含剂片剂且包含赋形剂。
在一些实施方案中，固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)的pH为约1.5至约7.5，例如约2.0至约5.0，或约2.5至约4.0。
在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)在受试者口中具有的停留时间大于约5秒，例如，大于约6秒、约7秒、约8秒、约9秒、约10秒、约11秒、约12秒、约13秒、约14秒、约15秒、约20秒、约25秒、约30秒、约45秒、约60秒、约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟或更多。在一些实施方案中，所述固体剂型、锭剂、快速融化制剂、饮料、片剂、产品或组合物(例如，药物组合物)在受试者口中具有的停留时间大于约60秒，例如，大于约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟或更多。
附图简述
图1是描述如实施例1中所述的人背根神经节神经元亚群中TRPV1和TRPA1离子通道的共激活的图。
图2A-2E是指示如实施例2中所述的刺激电极(图2A-2B)和参考电极(图2C-2E)在足部拇短屈肌肌肉上和周围放置的图片。
图3是总结所有被施用治疗A-H的受试者的AUC值的平均变化的图，其通过在整个监测期内每个时间点施用治疗进行比较。在治疗之前以及治疗后1小时和2小时监测每个受试者。
图4是总结了所有被施用治疗A-H的受试者的平均AUC值变化的图，其通过在监测期140秒内施用治疗进行比较。
图5是总结所有被施用治疗I-P的受试者的AUC值的平均变化的图，其通过在整个监测期内每个时间点施用治疗进行比较。在治疗之前以及治疗后1小时和2小时监测每个受试者。
图6是总结了所有被施用治疗I-P的受试者的平均AUC值变化的图，其通过在监测期140秒内施用治疗进行比较。
图7是用于制备治疗A的生姜提取物的HPLC色谱图。通过与已知存在于母体提取物中的化合物的峰保留时间比较来鉴定每个峰。
图8是总结治疗K和治疗L对于TRPA1和TRPV1离子通道的EC50值的表格。
图9是总结与治疗A和载体的提取物混合物相比，AUC值相对于治疗K、治疗L、治疗M和治疗N的基线的比率的表格。
图10是显示本发明的示例性组合物降低痉挛强度的功效的图，如实施例3中所述。
图11-12是描绘如实施例4中概述的本发明的示例性组合物的每种治疗获得的平均ΔAUCF(图11)和平均比率AUCF(图12)值的图。
图13-15是描绘如实施例4中概述的对于本发明的示例性组合物的每种处理获得的平均比率AUCF(图13)和平均ΔAUCF(图14和15)的图。
图16是显示如实施例4中概述的正常健康受试者中电诱导痉挛的抑制的图，其抑制取决于本发明示例性组合物的剂量。
发明详述
不希望的或异常的肌肉收缩是一种或多种肌肉无法控制的收缩，并可能通过运动或锻炼触发，或可能自发发生。虽然不希望的或异常的肌肉收缩可出现在身体的任何肌肉中，但它们最频繁出现在脚、小腿、大腿(例如，四头肌或腿筋)、手、手臂(例如，二头肌或三头肌)、腹部和沿肋骨的肌肉。本发明的方法、产品和组合物涉及不希望的或异常的肌肉收缩，例如，肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常、肌束震颤等的预防和治疗。在一些实施方案中，本发明的方法、产品和组合物包含TRP通道(例如，TRPV1或TRPA1)或ASIC通道的激动剂或活化剂，或其用途。在一些实施方案中，本发明的所述方法、产品和组合物包含姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)、辣椒素类物质(例如，辣椒素)或其用途，且基本上不含其相关类似物。
定义
当与术语“包含”一起使用时，术语“一”或“一个”的使用可意味着“一个”，但也符合“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的意思。
如本发明所用，术语“酸化剂”是指用于降低组合物pH的酸性化合物(例如酸)。在一些实施方案中，所述pH可降低至范围为约2.5至约6.5(例如，pH为2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，5.5，6.0，或6.5)。在一些实施方案中，所述pH可降低至范围为约1.5至约5.0(例如，pH为1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0)，例如，范围为约1.5至约4.4(例如，pH为1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.4)。
“获取”或“获得”作为本发明所用的术语，是指通过“直接获取”或“间接获取”值或物理实体而获得拥有的值(例如数值)或图像或物理实体(例如样品)。“直接获取”意指进行方法(例如，施加电流至受试者或测量来自受试者的电流，或捕获来自受试者或样品的信号或进行合成或分析方法)以获得值或物理实体。“间接获取”是指从另一方或来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接受值或物理实体。直接获取值或物理实体包括进行包括物理物质中的物理变化或使用机器或装置的方法。示例性变化包括施加电流至受试者肌肉或测量来自受试者肌肉的电流。直接获取值包括进行使用机器或装置(例如诱发痉挛的装置或测量与痉挛相关的参数的装置)的方法。
术语“激动剂”，如本发明所述，是指刺激生物响应的分子。在一些实施方案中，激动剂为活化剂。在一些实施方案中，本发明提及的激动剂和活化剂可激活TRP离子通道(例如，TRPV1或TRPA1)或ASIC离子通道。
术语“给药”和“施用”是指递送模式。日剂量可以适合的形式分成一份、两份、三份或大于三份剂量以便在整个时段中给药一次、两次、三次或更多次。在本发明的优选实施方案中，组合物和溶液经口给药。
如本发明所用，关于一种或多种化合物的术语“类似物”或“相关类似物”是指具有与另一化合物类似的化学结构，但在特定组分方面与其不同的物质。
如本发明所用，术语“衍生物”是指直接由另一物质制造或通过修饰或部分取代制造的物质。
“肌张力异常”，如本发明所用，是指持续肌肉收缩，其导致重复动作或扭曲，以及其它异常姿势。在一些实施方案中，肌张力异常可发生在肢体中，例如手或脚。
“肌束震颤”，如本发明所用，是指一系列小的、快速不自主的肌肉收缩和松弛。在一些实施方案中，肌束震颤通常被称为“肌肉抽动”。
“肌肉痉挛(cramp)”，如本发明所用，为用本发明所述组合物治疗的肌肉痉挛。在一些实施方案中，它不是诱导的，而是从活动或潜在疾病病因中自发产生的，例如，体育活动或夜间痉挛。在一些实施方案中，为了测试目的诱导肌肉痉挛。在一些实施方案中，所述肌肉痉挛包括除了测试肌肉痉挛的肌肉之外的肌肉痉挛。在一些实施方案中，所述肌肉痉挛可为骨骼肌或平滑肌的收缩。在一些实施方案中，所述肌肉痉挛为骨骼肌的收缩，例如，拇短屈肌肌肉的收缩。
“肌肉抽筋(spasm)”，如本发明所用，是指肌肉或甚至一些肌肉纤维的非自主收缩。在一些实施方案中，所述抽筋的幅度或持续时间少于痉挛。
如本发明所述，术语“预防”或“防止”在用于障碍或疾病的情况下，是指对受试者施用药剂，使得疾病或障碍的至少一种症状发作延迟(相比于在没有给药所述药剂的情况下的观察)。与等同的未经治疗的对照相比，这种预防至少为5％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％、80％，90％，95％，99％或100％，通过任何标准技术测量。
术语“痉挛状态(spasticity)”，如本发明所提及，是在患有脊髓损伤和各种神经系统疾病的受试者中常见的不受控肌肉紧张或收缩。在一些实施方案中，痉挛状态是指由牵张反射的过度兴奋性引起的具有夸张的肌腱急抽、阵挛和抽筋的紧张性牵张反射(肌张力)的速度依赖性增加。
术语“受试者”，如本发明所用，是指哺乳动物，包括，但不限于，人或非人哺乳动物，如牛、马、犬、羊或猫科哺乳动物。在一些实施方案中，术语受试者指人(例如，男人或女人)。
如本发明所述，术语“基本上纯”是指不含不会激活TRPV1、TRPA1或ASIC通道的有机和/或无机物质的组合物，并且其中组合物的60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或99.5％(w/w)由单一化学物质组成。可以使用本领域已知的标准方法(例如，色谱分离，萃取等)来制备和分析基本上纯的组合物。在一些实施方案中，基本上纯的组合物不包含异构体杂质(例如，几何异构体)和/或具体化学物质的盐或溶剂合物。
如本发明所用，“测试肌肉收缩”为通常例如通过施加电流而诱发的受试者的肌肉收缩。可施加刺激以诱发重现天然存在的肌肉痉挛、肌肉抽筋、肌张力异常或肌束震颤的肌肉收缩，例如测试肌肉痉挛、测试肌肉抽筋、测试肌肉肌张力异常或测试肌肉肌束震颤。在实施方案中，测试肌肉痉挛包含拇短屈肌痉挛。在一些实施方案中，诱发受试者的测试肌肉痉挛的功效指示例如用本发明所述的组合物治疗肌肉痉挛的功效。在其它实施方案中，治疗测试肌肉痉挛的功效指示治疗肌肉痉挛、痉挛状态、肌张力异常或肌束震颤的功效。
如本发明所用，术语“治疗(treat/treating)”是指出于治疗性目的给药组合物或向已患有病症的受试者施用治疗以改善受试者的病状。所谓“治疗病症或障碍”或“缓解病症或障碍”是指病症或障碍(例如，不希望的或异常的肌肉收缩)和与病症或障碍相关的症状被，例如，预防、缓解、减轻、治愈或处于缓解状态。与等同的未治疗的对照相比，这种缓解或治疗程度至少为5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％，通过任何标准技术测量。
如本发明所用，术语“粘度”是指流体内部流动阻力(例如，“稠度”)的量度。粘度一般以厘泊(cP)或帕斯卡-秒表示。
本发明的其它特征和优点将根据发明详述、实施例和权利要求书而显而易见。
产品和组合物
本发明所述的产品和组合物为适合给药于受试者(例如，人)的可食用制剂且包括一种或多种能预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩(例如，肌肉痉挛、抽筋、痉挛状态、肌张力异常、肌束震颤)的试剂。在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含能激活离子通道(例如，TRP或ASIC离子通道)的化合物。在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素)。在一些实施方案中，所述产品和组合物进一步包含本发明所述的赋形剂。在一些实施方案中，本发明所述组合物为药物组合物。示例性、非限制性组合物包括口服固体剂型(例如，片剂、胶囊、粉末、晶体、糊剂、凝胶、锭剂(例如，液体填充的锭剂)、糖锭、口香糖、糖果、咀嚼片、食品、膜等)、口服给药的液体剂型(例如，乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆(例如，糖浆浓缩物)、甜浆剂、滴剂、喷雾剂、酏剂、嗽口水等)、即饮饮品、可用液体复原的干燥组合物(例如，可用水复原的粉剂、颗粒或片剂)、凝胶、半固体(例如，冰淇淋、布丁或酸奶)、冷冻液体(例如，冰棒)、硬糖果、溶解条(例如，含有普鲁兰多糖和本发明组合物的可食用条)和口香糖。
TRP通道和ASIC通道
在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含能激活离子通道的化合物(例如，TRP或ASIC离子通道，例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)、辣椒素类物质(例如，辣椒素))。瞬时受体蛋白质(TRP)通道是一系列非选择性离子通道，它们作为细胞传感器起作用，且能够响应和整合各种信号，包括温度、机械应力、外源化学物质和内源性化学物质，如细胞内和细胞外信使。这些通道涉及多种功能，包括疼痛、温度和机械感觉、钙和镁稳态、溶酶体功能，心血管调节、以及细胞生长和增殖的控制。TRP通道的误调节或异常功能也涉及多种肌肉病症(Brinkmeier，H.Adv Exp Med Biol(2011)704:749-758；Yang X.R.等人Adv Exp Med Biol(2010)661:109-122；Szallasi，A.(Ed.)TRPChannels as Therapeutic Targets(2015)Waltham，MA：Elsevier)。TRP通道家族的成员共享一些结构类似性并且组织成亚家族，包括TRPA、TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRMPN和TRPP。这些亚家族各自包含亚单位基因，其包括，例如，TRPV1、TRPV2、TRPV4、TRPV3、TRPV5、TRPV6、TRPA1、TRPP3、TRPP2、TRPP5、TRPC4、TRPC5、TRPC1、TRPC3、TRPC7、TRPC6、TRPM1、TRPM3、TRPM6、TRPM7、TRPM4、TRPM5、TRPM2、TRPM8、TRPML1、TRPML3和TRPML2。本发明所述的组合物可包含至少一种TRP通道任一种的活化剂或激动剂，且可用于预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩(例如，肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常、肌束震颤)。
酸敏感离子通道(ASIC)是由细胞外质子活化的神经元电压不敏感阳离子通道。ASIC通道主要在神经系统中表达，并且大多传导Na+。最近的证据已经将一些肌肉病症和障碍与异常ASIC通道功能联系起来(参见，例如，Gautam，M.和Benson，C.J.(2013)FASEB J27:793-802)。存在四种ASIC通道基因ASIC1、ASIC2、ASIC3和ASIC4，它们编码至少六种ASIC通道，ASIC3、ASCI4以及ASIC1和ASIC2的剪接变体ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b。本发明所述的组合物可包含任意ASIC通道的至少一种活化剂或激动剂且可用于预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩(例如，肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常、肌束震颤)。
TRP和ASIC通道活化剂
在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物的特征为能激活离子通道(例如，TRP或ASIC离子通道)的化合物。示例性化合物包括，但不限于，姜辣素(例如，6-姜辣素、8-姜辣素、10-姜辣素、12-姜辣素、14-姜辣素、以及其它它们的合成和天然存在的变体，例如，甲氧基-10-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚、8-姜烯酚、10-姜烯酚、12-姜烯酚、14-姜烯酚、以及其它它们的合成和天然存在的变体)、姜酮酚(例如、6-姜酮酚)、姜酮(gingerdione)(例如、10-姜酮)、姜烯酮A、辣椒素类物质(例如、辣椒素和二氢辣椒素)和肉桂醛(例如、反式肉桂醛)。在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含姜辣素(例如、6-姜辣素、8-姜辣素、10-姜辣素、12-姜辣素、14-姜辣素、以及其它它们的合成和天然存在的变体，例如，甲氧基-10-姜辣素)、姜烯酚(例如、6-姜烯酚、8-姜烯酚、10-姜烯酚、12-姜烯酚、14-姜烯酚、以及其它它们的合成和天然存在的变体)、辣椒素类物质(例如、辣椒素和二氢辣椒素)、姜酮酚(例如、6-姜酮酚)和肉桂醛(例如、反式肉桂醛)。在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含单一姜辣素类似物(例如、6-姜辣素)、单一姜烯酚类似物(例如、6-姜烯酚)、单一辣椒素类物质类似物(例如、辣椒素)、单一姜酮酚(例如、6-姜酮酚)或肉桂醛(例如、反式肉桂醛)、且基本上不含其类似物。在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含6-姜辣素、6-姜烯酚、辣椒素、6-姜酮酚或肉桂醛。在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含6-姜辣素、6-姜烯酚、辣椒素、6-姜酮酚或肉桂醛、且基本上不含其相关类似物。在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含本发明所述的化合物的同位素标记的类似物，例如，姜辣素(例如、6-姜辣素)、姜烯酚(例如、6-姜烯酚)、辣椒素类物质(例如、辣椒素)、姜酮酚(例如、6-姜酮酚)或肉桂醛(例如、反式肉桂醛)的氘代类似物。
姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)、辣椒素类物质(例如，辣椒素)、姜酮酚(例如，6-姜酮酚)或肉桂醛(例如，反式肉桂醛)可在本发明组合物中存在的浓度范围为约0.001％至约10％重量/重量(w/w)，其基于组合物的总重量(例如，约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、或约10％)，或浓度范围为约0.001％至约10％重量/体积(w/v)，其基于组合物的总体积(例如,约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、或约10％)，但这些化合物的一种或多种可以更低或更高浓度存在(例如，少于约0.01％，例如，约0.008％、约0.005％、约0.004％、约0.001％(w/w)或(w/v)，或多于约10％，例如，约12％、约15％、约20％、约30％、约35％、约40％、约50％(w/w)或(w/v))。在一些实施方案中，姜辣素(例如、6-姜辣素)、姜烯酚(例如、6-姜烯酚)、辣椒素类物质(例如、辣椒素)、姜酮酚(例如、6-姜酮酚)或肉桂醛(例如、反式肉桂醛)可在本发明组合物中存在的浓度范围为约0.001％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.01％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约0.1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约1％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)，或约5％(w/v)或(w/w)至约50％(w/v)或(w/w)。姜辣素(例如、6-姜辣素)、姜烯酚(例如、6-姜烯酚)、辣椒素类物质(例如、辣椒素)、姜酮酚(例如、6-姜酮酚)或肉桂醛(例如，反式肉桂醛)可存在的浓度范围为每单位剂量约0.001mg至约1000mg(例如，约0.001mg、约0.005mg、约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约60mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg，或约900mg)。
这些组分的每一种在以下更详细描述。
姜辣素、姜烯酚和姜酮酚
生姜来源于根茎草本植物姜(rhizomes Zingiber officinale Roscoe)，是众所周知的香料，几千年来一直是食品的重要成分。它是最常用作治疗胃肠和呼吸道疾病的传统药物，并且已经显示在促进血液循环和去除血瘀方面是有效的(Koo，K.L.等人ThrombRes(2001)103:387-397；Shih，H.C.等人Int J Mol Sci(2014)15:3926-3951)。生姜产生数百种化合物，这些化合物除了其它密切相关的类似物之外，还被分为几类，例如姜油酮、姜辣素、姜二醇、姜酮、姜酮酚和姜烯酚。在姜提取物中存在的最大类别的化合物是姜辣素，其中6-姜辣素最丰富，然而，密切相关的物质8-姜辣素、10-姜辣素和12-姜辣素也存在。在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)且基本上不含其类似物。
在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)且其纯度大于约90％，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)的纯度大于约90％，例如，约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)的纯度大于约95％，例如，约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，该单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)的纯度大于约98％，例如，约98.5％、约99％、约99.5％、约99.9％、约99.99％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。
在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含6-姜辣素的两种立体异构体，例如，(R)-6-姜辣素和(S)-6-姜辣素的混合物。在一些实施方案中，所述混合物包含的(R)-6-姜辣素和(S)-6-姜辣素的比例为约1:1(例如，外消旋混合物)。在一些实施方案中，所述混合物包含的(R)-6-姜辣素与(S)-6-姜辣素的比例为约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约60:40、约65:35、约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10、约95:5、约99:1或更高。在一些实施方案中，所述混合物包含的(R)-6-姜辣素与(S)-6-姜辣素的比例为约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10、约95:5、约99:1或更高。在一些实施方案中，所述混合物包含的(R)-6-姜辣素与(S)-6-姜辣素的比例为约80:20、约85:15、约90:10、约95:5、约99:1或更高。
在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含(R)-6-姜辣素和少于约50％的(S)-6-姜辣素，例如，少于约45％、少于约40％、少于约35％、少于约30％、少于约25％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约2.5％、少于约1％、少于约0.5％、少于约0.1％，或少于约0.05％的(S)-6-姜辣素。在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含(R)-6-姜辣素且基本上不含(S)-6-姜辣素。
姜烯酚是生姜产生的另一类化合物，其中以物质6-姜烯酚最多。然而，姜烯酚最常见的生产方法是在生姜提取物的干燥和加热过程中通过姜辣素的脱水。尽管这些分子(例如6-姜酮酚)是由其它植物(包括几内亚胡椒(Aframomum melegueta))大量生产的，但姜酮酚也是天然存在于生姜提取物中。姜烯酚和姜酮酚，与姜辣素一样，已被证明是各种离子通道的有效的活化剂，例如TRPV1通道和TRPA1通道(参见，例如，Riera，C.E.等人Br JPharmacol(2009)157:1398-1409)，以及显示出抗微生物和抗肿瘤活性(参见，例如，Chung，W.Y.等人Mutat Res(2001)496:199-206；Jolad，S.D.等人Phytochemistry(2005)66:1614-1635)。
在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)且其纯度大于约90％，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)的纯度大于约90％，例如，约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)的纯度大于约95％，例如，约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)的纯度大于约98％，例如，约98.5％、约99％、约99.5％、约99.9％、约99.99％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。
在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含单一姜酮酚类似物(例如，6-姜酮酚)且其纯度大于约90％，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，单一姜酮酚类似物(例如，6-姜酮酚)的纯度大于约90％，例如，约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，单一姜酮酚类似物(例如，6-姜酮酚)的纯度大于约95％，例如，约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，单一姜酮酚类似物(例如，6-姜酮酚)的纯度大于约98％，例如，约98.5％、约99％、约99.5％、约99.9％、约99.99％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。
辣椒素
辣椒素和几种相关的化合物属于被称为辣椒素类物质(capsaicinoid)的化合物类并通过辣椒制成二代代谢产物。辣椒素和其它辣椒素类物质是无味的/脂溶性化合物，具有高度辛辣的味道，并通过直接活化TRP离子通道而提供辣椒的辣味。辣椒素已显示发挥多种药理学和生理作用，包括止痛和抗癌、抗炎、抗氧化和抗肥胖症活性(Hayman，M.和Kam，P.C.A.Curr Anaesth Crit Care(2008)19:338-343)。
在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)且其纯度大于约90％，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)的纯度大于约90％，例如，约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)的纯度大于约95％，例如，约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，该单一辣椒素类物质类似物(例如，辣椒素)的纯度大于约98％，例如，约98.5％、约99％、约99.5％、约99.9％、约99.99％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质.
反式肉桂醛
反式肉桂醛是肉桂的主要成分之一，肉桂是一种从樟属家族的树的内树皮中获得的香料，并且具有其特有的风味和气味。反式肉桂醛被广泛用作商业食品添加剂和香料。此外，反式肉桂醛已显示具有有效的抗炎和抗氧化活性，例如通过其抑制一氧化氮的产生和抑制转录因子NF-κB的能力(Cássia da Silveira e Sá等人Molecules(2014)19:1459-1480)。
在一些实施方案中，本发明所述的产品和组合物包含反式肉桂醛且其纯度大于约90％，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，反式肉桂醛的纯度大于约90％，例如，约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，反式肉桂醛的纯度大于约95％，例如，约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。在一些实施方案中，反式肉桂醛的纯度大于约98％，例如，约98.5％、约99％、约99.5％、约99.9％、约99.99％或更多，例如，相对于其它合成产生的杂质。
组合物的其它组分
本发明的组合物可另外包含，例如，如下所述的电解质(例如，钾盐或其它盐)、缓冲剂、增甜剂、矫味剂和着色剂、维生素、矿物质、防腐剂、粘度调节剂、增稠剂、溶解剂、溶剂和抗氧化剂。其它示例性赋形剂描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，7thEdition，Rowe等人，Eds.，药物Press(2009)。
粘度调节剂和增稠剂
粘度为剪切应力与剪切速率的比率，以达因-秒/cm2或泊表示。厘泊(cP)为百分之一泊。
本发明组合物的粘度可大于水(即，在20℃下约1.0cP)，例如约100、200、300、400、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、6000、7000、8000、9000cP或更大。如果需要玉米糖浆的稠度，那么粘度在约2500cP范围内为合适的。如果需要软凝胶或蜂蜜的稠度，那么粘度在约10000cP至约15000cP范围内为合适的。对于类似布丁的产品，粘度在约30000cP至约38000cP范围内为合乎需要的。本发明组合物的粘度可以用例如流变仪或粘度计测量，但本领域中已知其他测量粘度的额外方法。
粘度调节剂和增稠剂可以被添加至本发明组合物中。此类粘度调节剂和增稠剂包括例如胶原蛋白、结冷胶、碳水化合物凝胶形成聚合物、角豆胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、海藻酸盐(例如，海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵和海藻酸钙)、琼脂、瓜尔胶、黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、透明淀粉、果胶、明胶、竹芋、玉米淀粉、猪苓淀粉、马铃薯淀粉、西米、木薯、红藻胶、karo糖浆(例如，浅色karo糖浆和深色karo糖浆)、甘油和焦磷酸钠。按组合物的总重量或体积计，粘度调节剂或增稠剂可以约0.01重量％至约10重量％(例如，约0.01％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％)的量存在于组合物中，但粘度调节剂或增稠剂可以更低或更高的浓度(例如，约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％)存在。在一些实施方案中，粘度调节剂或增稠剂以约40％至约60％(例如约50％)存在于组合物中。
电解质和缓冲剂
示例性电解质和缓冲剂包括钾盐、氯盐、溴盐、钠盐、镁盐、钙盐、柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠)、乳酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、亚硒酸盐、钼酸盐、碘盐、氧化物和其组合。电解质或缓冲剂可以按组合物的总重量或体积计约0.01重量％至约10重量％(例如，约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％)的浓度范围存在于本发明组合物中，但电解质或缓冲剂可以更低或更高的浓度存在。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含高浓度的钾(例如，氯化钾)。钾在组合物中的浓度可为，例如，约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％或约7％或更多重量，基于组合物的总重量或体积。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含高浓度的镁(例如，氯化镁)。镁在组合物中的浓度可为，例如，约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％或约7％或更多重量，基于组合物的总重量或体积。
在一些实施方案中，电解质或缓冲剂可被添加至本发明的组合物以影响pH水平。在一些实施方案中，所述组合物的pH，例如，在添加电解质或缓冲剂的情况下，为例如，约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0或约8.5。
增甜剂
增甜剂可以被包括于本发明的组合物中。示例性增甜剂包括玉米糖浆(例如，高果糖玉米糖浆或karo糖浆)、甘露糖、麦芽糖、葡萄糖聚合物、蔗糖(例如，甘蔗糖或甜菜糖)、葡萄糖、右旋糖、乳糖、半乳糖、果糖、多糖(例如麦芽糖糊精)、大米糖浆、蜂蜜和天然水果汁(例如，橙汁、木瓜汁、菠萝汁、苹果汁、葡萄汁、杏汁、梨汁、番茄汁、龙舌兰蜜或蔓越莓汁)。另外，无热量或低热量增甜剂可以用于本发明组合物中。此类无热量或低热量增甜剂的实例包括(但不限于)糖精、糖精钠、甜蜜素、安赛蜜、山梨糖醇、甘露醇、蔗糖素、木糖醇、赤藻糖醇、甜菊提取物、L-天冬氨酰基-L-苯基-丙氨酸酯(例如阿斯巴甜)、L-天冬氨酰基-D-丙氨酸烷基酰胺、L-天冬氨酰基-L-1-羟甲基烷酰胺和L-天冬氨酰基-1-羟乙基烷酰胺。在一些实施方案中，增甜剂可以按组合物的总重量或体积计约2重量％至约20重量％(例如，约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％)的浓度范围存在于本发明组合物中，但增甜剂可以更低或更高的浓度存在。
矫味剂和着色剂
示例性香料和矫味剂包括杏仁油、苦杏仁油、茴香脑、茴香油、苹果、苯甲醛、黑莓、黑胡桃油、蓝莓、葛缕子、葛缕子油、小豆蔻油、小豆蔻子、樱桃汁、樱桃糖浆、巧克力、肉桂、肉桂油、肉桂水、柠檬酸、柠檬酸糖浆、丁香油、可可、芫荽油、右旋糖、圣草、乙酸乙酯、乙基香草醛、小茴香油、姜、葡萄糖、甘油、甘草、葡萄、蜂蜜、薰衣草油、柠檬油、酸柠、甘露醇、水杨酸甲酯、薄荷(例如，胡椒薄荷，绿薄荷)，肉豆蔻油、橙油、橙皮、橙子糖浆、胡椒薄荷、胡椒薄荷油、胡椒薄荷水、苯乙醇、菠萝、覆盆子汁、覆盆子糖浆、迷迭香油、玫瑰油、玫瑰水、菝葜糖浆、山梨糖醇、绿薄荷油、草莓、蔗糖、百里香油、妥鲁香脂、香草、香草醛、西瓜和野樱桃糖浆。额外矫味剂可见于Food Chemicals Codex和Fenaroli's Handbook of FlavorIngredients。矫味剂可在本发明组合物中存在的浓度范围为约0.01重量％至约20重量％，基于组合物的总重量或体积(例如，约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约7.5％、约10％、约12.5％、约15％、约17.5％或约20％)，但矫味剂可以更低或更高浓度存在。
少量着色剂可以用于本发明组合物中。着色剂包括例如β-胡萝卜素、核黄素染料、FD&C染料(例如，黄色5号、蓝色1号、蓝色2号和红色40号)、FD&C色淀、叶绿素和叶绿酸、焦糖色素、胭脂树红、胭脂虫红、姜黄、藏红花、红辣椒以及水果、蔬菜和/或植物提取物(例如，葡萄、黑醋栗、野樱梅、胡萝卜、甜菜根、红甘蓝、接骨木果和木槿提取物)。所用着色剂的量将视组合物中所用的药剂和成品所需的颜色强度而改变。着色剂可在本发明组合物中存在的浓度范围为约0.01重量％至约20重量％，基于组合物的总重量或体积(例如，约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约7.5％、约10％、约12.5％、约15％、约17.5％或约20％)，但着色剂可以更低或更高浓度存在。
维生素和矿物质
本发明组合物中可以包括的维生素和矿物质的非限制性实例包括例如重酒石酸胆碱、烟酰胺、硫胺素、叶酸、d-泛酸钙、生物素、维生素A、维生素C、维生素B1盐酸盐、维生素B2、维生素B3、维生素B6盐酸盐、维生素B12、维生素D、维生素E乙酸酯、维生素K和钙盐、钾盐、镁盐、锌盐、碘盐、铁盐和铜盐。在一些实施方案中，维生素和矿物质可在本发明组合物中存在的浓度范围为约0.01重量％至约50重量％，基于组合物的总重量或体积(例如，约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约7.5％、约10％、约12.5％、约15％、约17.5％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％)，但维生素和矿物质可以更低或更高浓度存在。在一些实施方案中，当包括于本发明组合物中时，对于此类维生素和矿物质，组合物可含有美国推荐日摄入量(RDI)的至少5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。
防腐剂
防腐剂可以额外用于本发明所述的组合物中。示例性防腐剂包括，例如，山梨酸酯、聚山梨酯(例如，聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80)、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠)、苯甲酸盐和多磷酸盐防腐剂(例如，山梨酸、苯甲酸、山梨酸钙、山梨酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钙、苯甲酸钠、苯甲酸钾、及其混合物)。在一些实施方案中，所述防腐剂可在本发明组合物中存在的浓度范围为约0.0005重量％至约0.5重量％(例如，约0.0005％、约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％或约0.5％)，基于组合物的总重量或体积，但防腐剂可以更低或更高浓度存在。
在一些实施方案中，防腐剂可被添加至本发明的组合物以影响pH。在一些实施方案中，所述组合物的pH，例如，在添加防腐剂的情况下，为例如，约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0或约8.5。在一些实施方案中，所述组合物的pH，例如，在添加防腐剂的情况下，范围在约1.5至约7.5，约1.75至约7.0，约2.0至约6.5，约2.1至约6.0，约2.2至约5.5，约2.3至约5.0，约2.4至约4.5，约2.5至约4.0，约2.6至约3.5。在一些实施方案中，所述组合物的pH，例如，在添加防腐剂的情况下，范围为约1.5至约4.0。
抗氧化剂
抗氧化剂也可以被包括于组合物中以例如减少运动诱发的氧化应激。示例性抗氧化剂包括维生素C和维生素E；β-胡萝卜素、叶黄素或其它类胡萝卜素；花青素、花翠素、锦葵色素或其它花色素；芹黄素、木犀草素或其它黄酮；橙皮素、柚皮素或其它二氢黄酮；异鼠李素、槲皮素、堪非醇或其它黄酮醇；丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯；和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、表儿茶素、茶红素或其它黄烷-3-醇。在一些实施方案中，抗氧化剂可在本发明组合物中存在的浓度范围为约0.0005重量％至约0.5重量％(例如，约0.0005％、约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％或约0.5％)，基于组合物的总重量或体积，但抗氧化剂可以更低或更高浓度存在。
溶解剂或溶剂
溶解剂或溶剂也可包含在组合物中，例如，以改善颗粒组分的悬浮或乳化。此外，一些溶解剂或溶剂可具有防腐剂功能。示例性溶解剂或溶剂包括乙酸、丙酮、丁醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇、石油醚等。在一些实施方案中，溶解剂或溶剂可在本发明组合物中存在的浓度范围为约0.0005重量％至约0.5重量％(例如，约0.0005％、约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％或约0.5％)，基于组合物的总重量或体积，但溶解剂或溶剂可以更低或更高浓度存在。
本发明所述的组合物的额外组分可以包括氨基酸(例如，亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸)、兴奋剂(例如，咖啡因)、乳化剂、二氧化碳(例如，相当于液体组合物的碳酸盐)、稳定剂、保湿剂、防结块剂或草本提取物。这些组分可以按组合物的总体积计约0.0005重量％至约25重量％(例如，约0.0005％、约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％或约25％)的含量被包括在内，但额外组分可以更低或更高的浓度存在。
制剂和制备组合物的方法
本发明的组合物和溶液可以配制为即饮饮品、浓缩物(例如，糖浆)、干燥组合物(例如，可用液体(例如水)重构的粉剂、颗粒或片剂)、凝胶、固体、半固体(例如，冰淇淋、布丁或酸奶)、冷冻液体(例如，冰棒)、锭剂或硬糖果、漱口剂、溶解条(例如，含有普鲁兰多糖和本发明组合物的可食用条)和口香糖。这些组合物的配制可需要使用配制基质，配制基质是为了获得所需形式而与离子通道活化剂和药学上可接受的赋形剂混合或添加至其中的物质或材料。
在口服固体剂型(例如，片剂(例如，口腔崩解片剂，舌下片剂，或含片)、胶囊、粉剂、晶体、糊剂、凝胶、锭剂(例如，液体填充的锭剂)、糖锭、胶、糖果、咀嚼片、食品、溶解条、膜、半固体制剂、糖衣丸等)中，本发明组合物与药学上可接受的载剂(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下任一项混合：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交聚维酮、交联羧甲基纤维素(例如，交联羧甲基纤维素钠)、羟丙甲纤维素、羟乙酸淀粉钠、一些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液延迟剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，如乙酰基醇、月桂基硫酸钠和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，如高岭土、胶体二氧化硅和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠，硬脂酸和其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，组合物还可以包含缓冲剂。也可以使用如乳糖或牛奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一些实施方案中，本发明的组合物被配制为增加在上胃肠道(例如，口腔或食管)中的停留时间。在一些实施方案中，所述组合物被配制为在受试者上胃肠道中具有延长的停留时间(例如，在受试者口中的停留时间大于约5秒，例如，在受试者口中中的停留时间大于约6秒、约7秒、约8秒、约9秒、约10秒、约11秒、约12秒、约13秒、约14秒、约15秒、约20秒、约25秒、约30秒、约45秒、约60秒、约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟或更多)。在一些实施方案中，所述组合物被配制为在受试者上胃肠道中具有延长的停留时间(例如，在受试者口中停留时间大于约60秒，例如，在受试者口中大于约90秒、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟或更多)。在一些实施方案中，所述组合物被配制为漱口剂且在受试者上胃肠道中具有延长的停留时间(例如，在受试者口中停留时间大于约30秒或更多)。
在一些实施方案中，所述组合物被配制为在受试者中具有减少的全身性接触，例如，相对于给药量，其中活性成分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))仅具有最小全身性接触。在一些实施方案中，所述受试者中的全身性接触通过在受试者血液、尿或组织(例如，脂肪组织)中活性成分的浓度测量(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))。在一些实施方案中，所述组合物被配制为相对于受试者的给药量具有少于约50％的总全身性接触，例如，其中所述全身性接触通过在受试者血液、尿或组织(例如，脂肪组织)中的活性成分的浓度测量(例如，姜辣素、姜烯酚，或辣椒素类物质)。在一些实施方案中，相对于受试者的给药量，组合物(例如，组合物的活性成分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素)))的全身性接触少于约40％、少于约30％、少于约20％、少于约10％、少于约5％、少于约1％、少于约0.5％、少于约0.1％、少于约0.05％、少于约0.01％或更低。在一些实施方案中，本发明的组合物被配制为提供受试者很少至无的全身性接触。
在一些实施方案中，组合物可以呈可在规定量液体中重构的干燥粉末、颗粒、片剂或胶囊的形式。干燥组分可以混合在一起并研磨(例如以形成均匀粉末)或混合于水溶液中并通过使用本领域的技术人员已知的方法干燥。干燥粉末或颗粒可以是“松散的”或塑造成片剂。
在其它实施方案中，本发明组合物可以呈凝胶或糊剂形式，另外包含保湿剂(例如，甘油、丙二醇、氯化锂、α羟基酸、二醇、脲、皂树皮、多元醇、糖醇(例如，山梨糖醇、甘油、木糖醇、甘露醇)、三乙酸甘油酯或新琼二糖)、胶(例如，黄原胶、瓜尔胶)、磨料(例如，二氧化硅(例如))、塑化剂、添加剂(例如，增甜剂、防腐剂、缓冲剂、渗透剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、清洁剂等)或增稠剂(例如，二氧化硅(例如))。这些额外组分可以按组合物的总体积计约0.5重量％至约99重量％(例如，约0.5％、约0.1％、约0.5％、约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约75％、约90％、约95％或约99％)存在于本发明组合物中，但这些组分可以更低或更高的浓度存在。
凝胶或糊剂可以另外封装在如生物粘附条、贴片、膜的递送装置上或封装在其内部，或可以以直接施用至口腔(例如，粘膜表面(例如，口、鼻或喉中)、牙齿、牙龈或唇部)而提供。举例来说，糊剂或凝胶可以封装在含有约0.1盎司至约16盎司糊剂或凝胶的单元中。举例来说，封装可以含有约0.1盎司、约0.25盎司、约0.5盎司、约1盎司、约2盎司、约3盎司、约4盎司、约5盎司、约6盎司、约7盎司、约8盎司、约9盎司、约10盎司、约11盎司、约12盎司、约13盎司、约14盎司、约15盎司或约16盎司。
为了制造含有本发明组合物的丸剂，将粉末状成分与如阿拉伯胶或黄蓍胶的粘合剂混合在一起，并接着通过并入任何液体药物和添加惰性液体而制成塑性体。所得块体称为丸块，接着辊压成球体并包覆有滑石、明胶或糖。
为了制造片剂，将本发明所述产品和组合物的组分(例如，6-姜辣素、6-姜烯酚、辣椒素或反式肉桂醛)与合适的稀释剂(如糊精、乳糖、盐、淀粉或合成物质)混合，经设计以确保片剂在体内崩解。为了防止粘在机器中，通常添加润滑剂，如液体石蜡、硬脂酸、滑石或合成物质。此外，压片机必需用呈自由流动形式的药物混合物供料以确保完全填充模具。为此，组合物混合物惯常通过以机械方式迫使混合物团块穿过穿孔金属薄片而粒化。将粒化混合物供料至压片机中，将恰当剂量供应至腔体中，接着借助于配适于腔体中的冲头压制混合物。为了取得成功，压片机必须选择恰当的稀释剂和润滑剂，制备合适的颗粒并且在压片机中获得正确的压缩程度。过度压缩可能意味着片剂在体内将不会崩解；不充分压缩产生可能破裂的易碎片剂，造成剂量不精确。不同类型的包衣可以施用于片剂以防止成分劣化、掩盖一些组分的味道、控制活性组分从片剂释放或产生更有吸引力的片剂。对于糖包衣，施用含有悬浮淀粉、碳酸钙或碳酸镁或其它合适物质的浓缩蔗糖糖浆，在施用下一层之前干燥每一连续层。在干燥最后一层之后，高度抛光以得到优美的成品。糖包衣提供保护和甜味。也可以使用膜包衣，其中施用非常薄的透明膜，通常是纤维素衍生物。肠溶包衣经设计以抵抗胃液溶解并在抵抗碱性更大的肠液中溶解。许多物质已被用于肠溶包衣，其中之一为邻苯二甲酸乙酸纤维素。在制造并入了两种或大于两种药物的分层片剂时，将压缩片剂供料至第二机器，其中围绕所述压缩片剂压制另一层。以此方式，可以将通常不相容的药物配制在同一片剂中。
其它固体剂量，如锭剂(lozenge)、糖锭(troches)、糖果、糖衣丸或软锭剂(pastilles)在口腔中崩解或溶解，缓慢释放活性成分(例如，6-姜辣素、6-姜烯酚、辣椒素或反式肉桂醛)。基质通常由糖和胶或明胶的混合物组成。锭剂和糖锭一般通过压缩技术制造，而软锭剂通过融合并使用模具制造。干燥提取物通过流体提取、接着蒸发(通常减压)至药丸稠度或干燥的方法制备。干燥提取物通常通过穿过筛网粒化并且可以用于制备片剂。
口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆(例如，糖浆浓缩物)、甜浆剂、滴剂、漱口剂和酏剂。除本发明所述的产品和组合物的组分例如姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素)以外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体来说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除活性剂以外，悬浮液可以含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶和其混合物。
本发明所述的组合物和溶液可以装瓶或封装于例如玻璃瓶、塑料瓶和容器(例如，聚对苯二甲酸乙二酯或内衬有箔的乙烯乙烯醇)、金属罐(例如经涂布的铝或钢)、加衬的纸板容器、袋、包、封套或本领域的技术人员已知的任何其它封装。举例来说，即饮饮品可以装瓶或封装于含有约10-1000mL饮品的单元中。举例来说，封装可以含有约10mL、20mL、50mL、100mL、200mL、300mL、400mL、500mL、600mL、700mL、800mL、900mL或1000mL饮品。或者，封装可以含有200mL、250mL、330mL、350mL、355mL、375mL、440mL或500mL饮品。即饮饮品也可以装瓶或封装于含有约1-32液盎司饮品的单元中(例如，单元可以含有约1、2、5、6.75、8、8.3、8.4、8.45、9.6、10、12、15、15.5、16、18.6、20、23、24或32液盎司)。在需要货架稳定组合物或溶液的情况下，封装在填充经巴氏杀菌、超巴氏杀菌或灭菌组合物或溶液之前经适当灭菌。在需要两种或大于两种组分相互稳定(例如，如果组分在低pH下不稳定)的情况下，封装可以多个容器为特征，所述容器可以在摄入之前不久混合或可连续摄取。
经口使用的制剂也可以咀嚼片剂形式、或以硬明胶胶囊形式(其中本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))与惰性固体稀释剂(例如，马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合)、或以软明胶胶囊形式(其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)提供。粉剂、颗粒和丸剂可以使用上文在片剂和胶囊下所提及的成分，使用例如混合器、流化床设备或喷雾干燥设备以常规方式制备。
油基制剂
本发明组合物可以配制为口服油基制剂。
在一个实施方案中，油基制剂包括具有油和亲脂性添加剂的配制基质组合物，其在室温下可为固体或糊状。亲脂性添加剂可以包括蜡、脂肪酸的单甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯以及其混合物，并且可以组合物的约5重量％至20重量％的范围存在(例如，约5％、约6％、约10％、约15％、约17％、约18％、约19％或约20％)。蜡可为蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、聚氧化乙烯蜡或石油蜡(或微晶蜡)。脂肪酸的单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯可具有不同的酯化程度。脂肪酸可选自棕榈酸、硬脂酸或山嵛酸和其钙、钠、钾或镁盐。聚乙二醇和脂肪酸聚乙二醇酯的分子量可在约600至6000之间。油可以包括植物油，如大豆油、葵花籽油、玉米油、橄榄油或坚果油；和矿物油，如液体石蜡；以及其混合物。油基制剂可以软或硬胶囊的形式存在并且可以通过本领域中已知的传统技术制备。在一个此类技术中，将亲脂性添加剂并入至油中，在足够高以完全熔化亲脂性添加剂的温度下加热并获得均匀的混合物。在冷却至大致50℃之后，在搅拌下将本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))掺入此混合物中。将由此获得的混合物冷却至25℃至40℃的温度，并任选地用此混合物填充软或硬胶囊。关于脂质和基于脂质的制剂的详细论述，参见例如Porter等人,Nat Rev Drug Discov 2007,6(3):231-248。
在另一个实施方案中，本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))可以配制为油以用于局部给药。一般来说，本发明所述的活化剂在约>20％至约95％(w/w)的浓度范围下溶解于能够溶解离子通道活化剂的溶剂中。可使用的溶剂包括挥发性溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、环己烷和分子量小于十二烷(C12)的烷烃)、半挥发性溶剂(例如，挥发性精油，如丁香油、茶树油、芝麻油和桉树脑)和非挥发性溶剂(例如，聚乙二醇400、(可购自BASF的聚乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)、单油酸甘油酯、甘油、羊毛脂、低熔点蜡、倍半萜和>C28的烷烃、烯烃、烷酸和烯酸)。油可以另外包括结晶抑制剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、BD 10 P(BASF)、聚维酮和其衍生物(例如，交聚维酮)；糊精衍生物、聚乙二醇、聚丙二醇、甘露醇和甘油以及精油的单甘油酯与甘油二酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖棕榈酸酯、木松香的季戊四醇酯(Pentalyn)和结晶抑制剂可介于约0.1％至10％w/w的范围内。本发明所述的离子通道活化剂的油可以油的形式经口给药。
控制释放制剂
提供以下组合物也在本发明的范围内，其经配制以调节释放(例如，延迟释放、长效和/或缓慢释放、延长释放或快速释放)本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))，例如，以减少胃肠道副作用。此类组合物是本领域熟知的并且包括例如控制扩散的药物递送系统、渗透压控制的药物递送系统或可溶蚀的药物递送系统。示例性递送系统为：SQZgelTM(MacroMed，Inc.)，其包含与外部包衣组合的pH敏感性聚合物混合物，其中胃的酸性环境造成聚合物吸收水且膨胀，从而包覆离子通道活化剂，例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素)。在进入pH较高的肠后，聚合物以“拨入(dialed in)”速率缓慢收缩或“挤压”，从而以持续方式释放活性组合物)；基于挤压的技术(Egalet A/S)，其包含可生物降解的包衣和包括离子通道活化剂(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))的基质，其为表面可侵蚀的、疏水性的并且由PEG-硬脂酸酯构成；Diffucaps/Surecaps(可以并入至硬明胶胶囊中的大致1mm或更小直径的小珠粒，其中离子通道活化剂(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))的释放曲线通过使药物分层于如糖球、晶体或颗粒的中性核上、接上速率控制的功能膜来形成)；和其涉及将溶解的各分子配制成片剂。
本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))可配制为pH控制的释放。合适的配制原理的实例为例如具备美国专利第6,537,584号和第5,484,610号中所述类型的肠溶包衣或水凝胶的组合物，所述专利以引用的方式并入在此。
另一合适的制剂包括在软或硬明胶胶囊中的本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))与维生素E浓缩物的制剂。另一合适的制剂的具体实例包括在软或硬明胶胶囊中的本发明所述的产品和组合物(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))与乙醇、生育酚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、玉米油和蜡的制剂。此制剂的变化形式可以包括在软或硬明胶胶囊中的乙醇、TPGS、玉米油和聚乙二醇化甘油酯(例如，Gelucire)。所得产物可为半固体或固体剂型。此制剂的释放速率取决于肠道中因脂肪酶所致的降解。
合适制剂的另一实例为经口脉冲剂量药物递送系统。此剂型可被视为ScheringRepetab片剂的修改形式。本发明组合物的一部分被置于片剂核心中。核心可例如通过常规湿式造粒或连续造粒(如挤压)，接着将颗粒压制成片剂来制造。接着使用适当技术，例如使用肠溶包衣聚合物(如Eudragits)通过空气悬浮将核心包覆。将第一释放剂量压制包覆在核心上或用肠溶包衣空气悬浮包覆或空气悬浮包覆在肠溶包衣的顶部上。在本发明的一实施方案中，将第一释放剂量用肠溶包衣空气悬浮包覆。在本发明的另一实施方案中，将第一释放剂量压制包覆在核心上，以避免根据本发明的组合物在肠溶包衣降解之前释放，此类降解通常发生在高于胃室中所发现的pH值下(即，肠溶包衣的降解通常发生在通过胃室之后)。合适制剂的另一实例为经口持续药物递送系统。在此递送系统中，核心可例如通过常规湿式造粒或连续造粒(如挤压)，接着将颗粒压制成片剂来制造。接着使用适当技术，例如使用乙基纤维素和如羟丙基纤维素(HPC)的亲水性赋形剂通过空气悬浮将核心包覆。
在一些实施方案中，本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))为具有亲水性表面的微晶体形式。微晶体可以直接被膜包覆以便获得持续释放制剂。本发明组合物也可以与真环糊精和环糊精衍生物(例如，烷基和羟烷基衍生物或磺丁基衍生物)复合。复合是通过本领域中已知的方法来实现。复合可以产生较高溶解度和较高溶解速率以及较高生物利用度。
在其它实施方案中，所述组合物可包含药物可接受的赋形剂，其为用于延迟或控制本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))的释放的试剂。在一些方面，所述试剂为水溶性聚合物，包括但不限于，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素。
本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))可以经由使用生物粘附剂而靶向口腔、舌、鼻或胃肠道(GIT)的粘液/粘膜内层。生物粘附剂定义为能够粘附于生物底物或组织的合成或生物材料。当生物底物为粘液时，已采用术语“粘膜粘附”。当所涉及的生物组织为口腔或胃时，已采用术语“口腔粘附”或“胃粘附”。生物粘附剂可保持粘附于生物底物一段延长的时间。生物粘附剂需要保持粘附于生物底物的时间段将根据靶标部位和所治疗的病状而改变。可以使本发明所述的TRP或ASIC通道活化剂(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))靶向结肠的其它递送系统包括(但不限于)：
(a)本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))与载体共价连接以形成在胃和小肠中稳定并在大肠中在通过肠道微生物菌群的酶转化后释放离子通道活化剂的前药；这些前药的实例包括偶氮缀合物、环糊精缀合物、糖苷缀合物、葡糖醛酸缀合物、葡聚糖缀合物、多肽和聚合物缀合物；
(b)递送完整分子至结肠的方法，如用pH敏感性聚合物包覆以在中性至碱性pH下释放本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))，或用可生物降解的聚合物包覆，其在通过结肠中的细菌降解后释放离子通道活化剂；
(c)将本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))包埋于可生物降解的基质和水凝胶中，其响应于pH或生物降解而释放离子通道活化剂(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))；
(d)时间释放系统，其中一旦多层包衣制剂通过胃，本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))在3-5小时滞后时间之后(其相当于小肠通过时间)释放；
(e)使用氧化还原敏感性聚合物，其中偶氮和二硫化物聚合物的组合响应于结肠的氧化还原电势而提供本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))的释放；
(f)渗透控制递送，其中本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))由于渗透压而穿过半渗透膜释放。
微米和纳米颗粒制剂
在一个实施方案中，本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))被制备为用于持续释放的负载的纳米和微米粒子，且通过纳米沉淀或水包油单乳液溶剂蒸发/提取方法来配制。首先，具体的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))通过纳米沉淀方法制备为负载的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)纳米粒子。可以调节油-水体积比(例如，约1:2至1:5，例如约1:2、1:3、1:4或1:5)，可以选择纳米粒子的尺寸(例如，约162+/-3nm至153+/-3nm，例如约154、155、156、157、158、159、160、161或162)以增加药物负载效率和药物释放时间。为得到更加持续的释放，经修改的单乳液方法可与生物相容性聚合物一起应用，如聚乳酸(PLLA)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚乙醇酸(PGA)、PLGA和聚-ε-己内酯(PCL)。
在另一个实施方案中，胃特异性粘膜粘附纳米粒子(SSMN)可通过连续释放活化剂至其吸收部位达一段延长时间以确保最佳生物利用度而用于改善本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))的控制递送。具有窄吸收窗的本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))主要在空肠和回肠处由于这些部位增强的吸收特性(例如，大表面积)或由于相较于胃肠道的较远端部分在胃中的溶解度增强而与改善吸收相关联。可受益于使用胃特异性粘膜粘附纳米粒子的离子通道活化剂(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))包括在胃中局部起作用的离子通道活化剂、在高pH值下具有低溶解度的离子通道活化剂、主要在胃中吸收的离子通道活化剂、具有窄吸收窗的离子通道活化剂(例如，主要从小肠近端部分吸收的离子通道活化剂(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素)))、从胃肠道快速吸收的离子通道活化剂、在结肠中降解的离子通道活化剂和在肠液中不稳定的离子通道活化剂。在胃中的停留时间较长可有利于局部作用(尤其在小肠上部部分)。
给药途径
本发明所述的组合物可根据所选给药途径以各种形式给药至受试者，如本领域的技术人员应了解并且与所治疗的特定疾病或病状相关。在本发明所述的方法中所用的组合物可以例如通过局部、肠内或肠胃外施用给药。局部施用包括(但不限于)上表皮、吸入、灌肠、滴眼剂、滴耳剂和经由体内粘膜施用。肠内施用包括口服、经直肠给药、经阴道给药和胃饲管。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、囊内、眶内、心内、皮内、经气管、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外、脑干内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、经直肠和局部给药模式。肠胃外给药可以是通过经所选时间段连续输注。
在本发明的一些实施方案中，本发明所述产品和组合物的组分(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)或辣椒素类物质(例如，辣椒素))是经由口腔给药以达到粘膜作用和经粘膜作用。示例性施用包括经颊、经鼻、皮内、吸入、局部、皮下、舌下、唇下和吹入给药。本发明组合物可以包括渗透增强剂以增加离子通道活化剂在口腔内的生物利用度。示例性渗透增强剂包括表面活性剂(例如，阴离子型表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)、阳离子型表面活性剂(例如氯化十六烷基吡啶鎓)和非离子型表面活性剂(例如泊洛沙姆(poloxamer)、Brij、Span、Myrj、Tween))、胆盐(例如，甘氨胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠)、脂肪酸(例如，油酸、辛酸、月桂酸、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱)、环糊精(例如，α-、β-或γ-环糊精、甲基化环糊精)、螯合剂(例如，EDTA、柠檬酸、水杨酸钠、水杨酸甲酯)、聚合物(例如，带正电聚合物(例如壳聚糖、三甲基壳聚糖))和阳离子化合物(例如，聚L-精氨酸、L-赖氨酸)。
对于静脉内或鞘内递送或直接注射，组合物必须无菌并且流动达到组合物可通过注射器递送的程度。除水以外，载剂可为等渗缓冲盐水溶液、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和其合适的混合物。举例来说，可以通过使用如卵磷脂的包衣、通过在分散液的情况下维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。在许多情况下，组合物中优选包含等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇或山梨糖醇)和氯化钠。通过使组合物中包含延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝或明胶)，可以实现可注射组合物的长期吸收。
给药途径的选择将取决于是否达成局部或全身性作用。举例来说，对于局部作用，组合物可经配制以用于局部给药并直接施用在需要其作用的部位。对于全身性、长期作用，组合物可经配制以用于肠内给药并经由消化道给药。对于全身性、即时和/或短期作用，组合物可经配制以用于肠胃外给药并通过除经由消化道以外的途径给药。
由可生物降解聚合物形成的肠胃外储槽式系统也在本发明的范围内。将这些系统注射或植入至肌肉或皮下组织中并经介于数天至数月的延长时间段释放所并入的药物。聚合物的特征和装置结构都可以控制释放动力学，所述释放动力学可为连续或脉冲式的。基于聚合物的肠胃外储槽式系统可分类为植入物或微米粒子。前者为注入皮下组织中的圆柱形装置，而后者定义为在10-100μm范围内的球形粒子。使用挤压、压缩或注入模制来制造植入物，而对于微米粒子，常常采用相分离方法、喷雾干燥技术和水包油包水乳液技术。最常用于形成微米粒子的可生物降解聚合物为来自乳酸和/或乙醇酸的聚酯，例如聚(乙醇酸)和聚(L-乳酸)(PLG/PLA微球体)。备受关注的是原位形成的储槽式系统，如交联系统、通过凝固、通过冷却或由于溶胶-凝胶转变形成的热塑性糊剂和胶凝系统和通过两亲性脂质形成的有机凝胶。前述系统中所用的热敏聚合物的实例包括N-异丙基丙烯酰胺、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物，如泊洛沙姆188和407)、聚(N-乙烯基己内酰胺)、聚(硅乙二醇)、聚磷腈衍生物和PLGA-PEG-PLGA。
剂量
将本发明组合物通过本领域的技术人员已知的常规方法配制成可接受的剂型。可以改变本发明组合物中活性成分的实际剂量水平，以获得对于特定受试者、组合物和给药模式有效达成所需治疗反应且对于受试者无毒的活性成分的量。所选剂量水平将取决于多种药物动力学因素，包括所采用的本发明的特定组合物的活性、给药途径、给药时间、所采用的特定药剂的吸收速率、治疗持续时间、与所采用的特定组合物组合使用的其它药物、物质和/或材料、所治疗受试者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和先前病史以及医疗领域中熟知的类似因素。本领域中具有普通技术的医师或兽医可以易于确定并开处所需组合物的有效量。举例来说，医师或兽医可以低于为达成所需治疗作用所需水平的组合物中所用的本发明物质的剂量作为开始，并且逐渐增加剂量直至达成所需作用。一般来说，本发明组合物的合适日剂量应是有效产生治疗作用的最低剂量的物质量。此类有效剂量将一般取决于上文所述的因素。优选地，治疗性组合物的有效日剂量可以任选地以单位剂型在全天中以适当间隔分开给药一、二、三、四、五、六或更多个子剂量的形式给药。
治疗频率也可以改变。可以每天一次或多次(例如，一次、两次、三次、四次或更多次)或每隔数小时(例如，约每隔2、4、6、8、12或24小时)治疗受试者。可以每24小时给药组合物1、2或3次。治疗时程可以具有变化的持续时间，例如二天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、十天或更多天、两周、1个月、2个月、4个月、6个月、8个月、10个月或超过一年。举例来说，治疗可为一天两次持续三天、一天两次持续七天、一天两次持续十天。治疗周期可以例如每周一次、两月一次或每月一次的间隔重复，其由不进行治疗的时段隔开。治疗可为单次治疗或可持续长达受试者的寿命(例如许多年)。
食品和食品补充剂
本发明还涉及所述组合物作为食品、食品补充剂或膳食产品(打算用于特定膳食的食品)的用途。具体来说，组合物可并入至工业化生产或手工制备的食品(如油、黄油、人造奶油、面包涂抹酱或烘焙制品)中。其也可以粉末形式提供以便稀释于水或食物棒中。
本发明组合物可以另外与膳食补充剂组合给药以提高和/或维持一般健康状况。膳食补充剂的实例包括(但不限于)维生素(例如，维生素A、维生素B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12、维生素C、维生素D、维生素E和维生素K)、矿物质(例如，钾、氯、钠、钙、镁、磷、锌、铁、锰、铜、碘、硒和钼)、药草或植物(例如，贯叶连翘(St.John's-wort)、卡瓦胡椒(kava)、喜来芝(Shilajit)和中草药)、氨基酸(例如，甘氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、色氨酸和苯丙氨酸)和以上任一种的浓缩物、成分、提取物和/或组合。
评估受试者的方法
本发明提供多种评估受试者关于肌肉痉挛治疗功效或治疗不希望的或异常的肌肉收缩(例如，肌肉痉挛、痉挛状态、肌张力异常或肌束震颤)的方法。在本发明所述的方法中，受试者的测试肌肉经电诱发以具有测试肌肉痉挛，并且记录测试肌肉的电活动。在一些实施方案中，向受试者给药测试等分试样的用于治疗肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常或肌束震颤的组合物，并且诱发第二测试肌肉痉挛。也记录第二测试痉挛的电活动。第一和第二测试痉挛记录的比较和分析可以指示测试等分试样对于减少、缓解或预防痉挛的功效。记录的比较和分析也可以用于对受试者进行分类或鉴别用来进行一些肌肉痉挛治疗的受试者。
α运动神经元从脑干和脊髓伸出并且使肌肉受神经支配。刺激α运动神经元使得由离子跨越细胞膜运动产生的电信号被传递至肌肉。来自运动神经元的电刺激引起肌肉移动或收缩，例如肌肉抽筋或痉挛。当肌肉休息时，存在最小的电信号或无电信号。α运动神经元的活动可以通过来自被感觉输入激活的初级感觉神经元的信号传导来调节。例如经由激活特定离子通道来刺激在口腔、食道和胃中具有神经末梢的非味觉初级感觉神经元可诱发造成对α运动神经元的抑制信号的上调。经由此神经元间的负反馈机制，初级感觉神经元的激活经由抑制信号传导抑制或防止α运动神经元激发，并且由此抑制肌肉抽筋或痉挛的肌肉收缩。
电刺激可以引发重现肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常或肌束震颤的肌肉收缩。在一些实施方案中，在本发明所述的方法中，使用电刺激诱发测试肌肉痉挛。检测、测量并且记录在测试肌肉痉挛之前、期间和之后的测试肌肉的电活动。分析经历了电诱发痉挛的肌肉的电活动记录可以用于确定治疗对于缓解肌肉痉挛的功效。
肌电描记术是用于测量和记录肌肉在休息和运动期间的电活动的技术。检测和记录由肌肉产生的电信号的仪器称为肌电描记器。由肌电描记器获得的电活动记录称为肌动电流图(肌电图或EMG)。肌电描记器可以包含至少一个记录电极、至少一个参考电极、放大器部件、将模拟信号转化成数字信号的装置和产生并且显示记录的装置。任选地，所述仪器还可以包括至少一个检测额外生物反馈的机械装置，如通过皮肤热敏电阻检测身体或皮肤温度。
通过电极或引线记录和检测肌肉(例如测试肌肉)的电活动。电极可以放在皮肤的表面上(例如，表面电极)，或插入肌肉或体腔中(例如，插入电极)。表面电极是非侵入性的并且置于皮肤上。插入电极包括针头和细线电极，并且直接插入至肌肉组织中。在一优选实施方案中，本发明中所用的电极是表面电极。
记录电极优选置于测试肌肉上，并且参考电极置于附近，例如在有效电极的2-6英寸以内。优选地，参考电极置于协同肌肉上。协同肌肉是辅助或参与测试肌肉的运动、但在电诱发时不与测试肌肉一起痉挛的肌肉。在一些优选实施方案中，使用一系列或一阵列的多个记录电极。举例来说，将8个记录电极的线性阵列施加在测试肌肉上，并且任选地，将4-8个记录电极的线性阵列用在协同肌肉上。在其他实施方案中，将栅格阵列的记录电极施加在目标肌肉上，例如使用6×5个电极的栅格阵列。
在本发明所述的方法中，将电刺激施加至测试肌肉以诱发测试肌肉收缩。电刺激是由刺激电极传递。刺激电极优选地直接置于测试肌肉上方的皮肤上。电刺激是由多个参数定义，如刺激频率(赫兹或Hz)、电流强度(毫安或mA)、脉冲频率(秒脉冲或pps)和刺激的持续时间。电刺激可以由经皮电刺激或表面电刺激传递。
优选的用于电诱发肌肉痉挛的测试肌肉包括拇短屈肌(FHB或大趾屈肌)和腓肠肌(小腿肌肉)。其它目标肌肉可以包括拇展肌(AH)、肱二头肌(二头肌)、小腿三头肌(三头肌)或股四头肌(四头肌)。
诱发测试肌肉痉挛的电刺激的适当刺激频率可以根据肌肉的尺寸或位置或受试者而改变。举例来说，电刺激可为至少1Hz、至少2Hz、至少3Hz、至少4Hz、至少5Hz、至少6Hz、至少7Hz、至少8Hz、至少9Hz、至少10Hz、至少11Hz、至少12Hz、至少13Hz、至少14Hz、至少15Hz、至少20Hz、至少25Hz、至少30Hz、至少35Hz、至少40Hz、至少50Hz、至少60Hz、至少70Hz、至少80Hz、至少90Hz或至少100Hz。在一些优选实施方案中，FHB的刺激频率为8Hz、10Hz、12Hz、14Hz或18Hz。在一些实施方案中，刺激频率可以随时间推移而改变。举例来说，刺激频率随时间推移增加，例如从2Hz以2Hz的增量增加至24Hz。
能够诱发痉挛的电刺激的最小频率已称为“临界频率”。研究已显示与不具有痉挛病史的受试者相比，在易痉挛受试者中诱发痉挛的临界频率更低。(Bertolasi等，AnnNeurol(1993),133:303-6；Miller和Knight,Muscle Nerve(2009)39:364-8；和Minetto邓，Muscle Nerve(2009)40:535-44)。举例来说，Miller和Knight(Muscle Nerve 2009；39:364-8)发现拇短屈肌的临界频率在具有痉挛病史的受试者中为大致15Hz并且在不易痉挛受试者中为大致25Hz。
电刺激的幅度或电流强度也可以根据肌肉的尺寸或位置或受试者而改变。最大电流强度是指在M-波峰值振幅中达成平线区所需的电流强度。M-波是指所检测的EMG信号。在优选实施方案中，电流强度超最大电流强度30％或比最大电流强度大30％。在一些实施方案中，在测试受试者之前测定每一单独受试者的最大电流强度。在一些实施方案中，电流强度为5mA、10mA、15mA、20mA、25mA、30mA、40mA、50mA或60mA。
电刺激可以一系列脉冲形式施加一段特定持续时间。在一些实施方案中，刺激可以一系列至少100微秒脉冲、至少120微秒脉冲、至少150微秒脉冲、至少180微秒脉冲、至少200微秒脉冲、至少300微秒脉冲、至少400微秒脉冲、至少500微秒脉冲或至少600微秒脉冲形式施加。在一些实施方案中，可以施加刺激1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒、10秒或更长时间。优选地，为了在FHB中诱发痉挛，以一系列180微秒脉冲形式施加刺激7秒。
在一些实施方案中，可以调节欲施加至测试肌肉的电刺激的参数以降低或增加测试肌肉收缩的幅度以更好地重现肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常或肌束震颤。在一些实施方案中，施加至测试肌肉的电流的频率或强度可以根据所需测试肌肉收缩的类型而改变，例如与测试肌肉抽筋相比，增加刺激频率以诱发测试肌肉痉挛。
在一些实施方案中，在本发明所述的方法中，在所诱发的痉挛之前、期间和之后通过记录电极检测和记录目标肌肉的电活动。电活动是以曲线或肌电图(EMG)形式记录和显示。优选地，曲线含有在施加电刺激诱发肌肉痉挛之前、期间和之后的电活动。在一些实施方案中，曲线含有在施加电刺激期间和在施加电刺激之后的电活动。在一些实施方案中，将电活动转化成均方根(RMS)值并且随时间的变化而显示。在采用不止一个记录电极测量目标肌肉的电活动的情况下，曲线含有随时间而变的所有记录电极所检测的平均电活动。
所记录的电活动或信号的图案可以指示存在或不存在所诱发的肌肉痉挛。所诱发的肌肉痉挛的指示包括在电刺激停止之后，经刺激肌肉的非自主电信号，优选地，与此同时不存在协同肌肉的电信号。或者，比在刺激之前的目标肌肉或在刺激之后的协同肌肉的1秒基线信号幅度大2或3个标准差的信号幅度指示所诱发的痉挛。在一些实施方案中，所诱发的肌肉痉挛可持续至少5秒、至少10秒、至少15秒、至少20秒、至少25秒、至少30秒、至少35秒、至少40秒、至少45秒、至少50秒、至少55秒、至少1分钟、至少2分钟、至少3分钟、至少4分钟或至少5分钟。
在一些实施方案中，在给药用于治疗肌肉痉挛的组合物之前，在受试者中电诱发第一肌肉痉挛，并且在休息期之后，在给药组合物之后在受试者中电诱发第二肌肉痉挛。在组合物给药之前获得的第一诱发痉挛的曲线称为参考曲线。在组合物给药之后获得的第二诱发痉挛的曲线称为治疗曲线。治疗曲线与参考曲线的比较可用于选择受试者以用组合物治疗或鉴别将对于用组合物治疗作出响应的受试者。具体来说，比较所诱发的痉挛在参考曲线和治疗曲线中的特性以确定所给药的组合物是否减少或预防第二诱发痉挛。
或者，可以由参考曲线确定一值(例如参考值)并且可以由治疗曲线确定一值(例如治疗值)。可以比较参考值和治疗值以确定痉挛的减少或预防。在一个实施方案中，由参考曲线和/或治疗曲线确定的值代表肌肉痉挛的参数。与参考值相比治疗值的降低指示所给药的测试等分试样有效缓解或预防肌肉痉挛。
可以比较肌肉痉挛的参数以例如通过肌肉痉挛参数的降低确定缓解痉挛的治疗或痉挛预防的功效。可以由肌电图确定的肌肉痉挛参数包括曲线下面积、峰值振幅、痉挛持续时间和用于引发测试肌肉痉挛的临界频率的改变。
可以使用本领域中已知的标准方法计算参考曲线和治疗曲线的曲线下面积值。与参考曲线相比，治疗曲线的曲线下面积值降低或缺少指示电诱发的痉挛已减少或得以预防。在一些实施方案中，与参考曲线的曲线下面积相比，治疗曲线的曲线下面积可以降低至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或50％。
可以在参考曲线与治疗曲线之间比较电刺激停止之后的峰值振幅。与参考曲线相比，治疗曲线的峰值振幅减小或不存在指示电诱发的痉挛已减少或得以预防。举例来说，与参考曲线的峰值振幅相比，治疗曲线的峰值振幅可以降低至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或50％。
可以比较参考曲线与治疗曲线之间的测试痉挛的持续时间。痉挛持续时间的减少或不存在指示减少或预防电诱发的痉挛。举例来说，与参考曲线的痉挛持续时间相比，痉挛持续时间可以降低至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或50％。
临界频率是指引发痉挛所需的电刺激的最小频率。在一实施方案中，引发测试肌肉痉挛所需的临界频率的改变指示治疗缓解痉挛的功效。举例来说，与例如参考曲线中在治疗之前所需的临界频率相比，临界频率的改变可以是增加至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或50％、100％、200％。在一些实施方案中，与例如参考曲线中在治疗之前所需的临界频率相比，临界频率的改变可以是降低至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或50％。
在一些实施方案中，在第一测试痉挛与第二测试痉挛之间的休息期为至少1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、90分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、16小时、20小时或24小时。在一些实施方案中，在给药用于治疗肌肉痉挛的组合物之后至少1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、90分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、16小时、20小时或24小时再次施加电刺激以诱发第二肌肉痉挛。
在一个实施方案中，测试包含确定可以通过施加刺激在受试者中诱发痉挛。举例来说，刺激为经皮电刺激或表面电刺激。在一些实施方案中，例如由EMG曲线所测定的诱发肌肉痉挛的参数量值鉴别了受试者，或在治疗方案的选择方面将受试者分类，或预测受试者对于特定治疗方案的反应。
治疗方法
本发明的组合物可用于治疗不希望的或异常的肌肉收缩，以及任何本发明所述的病症和疾病。
肌肉病状和病症
本发明所述的组合物和方法包括预防或治疗已被诊断或鉴定为患有肌肉病状或病症的受试者。示例性病症包括夜间痉挛(例如，夜间足痉挛或夜间腿部痉挛)、多发性硬化症、肌张力异常、脊髓痉挛状态、神经肌肉病症(包括与神经肌肉病症相关联的肌肉疼痛和痉挛)、神经学病症(例如，外周神经系统病症或中枢神经系统病症)、神经病学损伤(例如，中枢神经系统损伤(例如，脊髓损伤、脑损伤或中风))、肌肉痉挛、肌肉抽筋和肌束震颤。
本发明公开的组合物和方法适用于治疗或缓解异常或不希望的肌肉收缩或正常肌肉收缩的缺乏。异常或不希望的肌肉收缩包括例如肌肉痉挛、肌肉抽筋、肌肉痉挛状态、肌张力异常或肌束震颤。缺乏正常的肌肉收缩与步态异常相关，例如“足下垂”。异常或不希望的肌肉收缩可发生在骨骼肌或不是骨骼肌的肌肉中。不是骨骼肌的肌肉是平滑肌(也称为不自主肌肉)。
各种器官(如子宫、血管壁、肠、胆汁和尿液通道以及支气管树)的非自主肌肉或平滑肌也经受痉挛。在一些实施方案中，本发明所述的方法和组合物也适用于治疗或评估被诊断患有或具有平滑肌异常肌肉收缩的患者。平滑肌的异常肌肉收缩可以包括但不限于原发性或继发性痛经(例如月经痉挛)、膈肌痉挛或抽筋、膀胱痉挛(例如失禁)、失弛缓症和肠痉挛。
在一些实施方案中，本发明组合物还适用于治疗头部或颈部在拉伸时的疼痛性肌肉收缩、丛集性头痛或偏头痛、背部痉挛、因椎管狭窄所致的腿痉挛、骨骼肌疼痛、肌肉疼痛(例如纤维肌痛)和抽筋(例如夜间痉挛)、背部疼痛(例如，下腰痛)、神经性疼痛、因用透析、利尿剂、β-阻断剂、他汀类药、贝特类药、β2-激动剂、ACE抑制剂、ARB和抗精神病药治疗所致的抽筋和痉挛、神经肌肉疾病和如“经济舱综合征”、麻痹、外周动脉疾病或固定中所见因不活动或束缚所致的肌肉跛行疼痛。
在一些实施方案中，本发明的组合物还可用于治疗运动相关的肌肉痉挛。运动相关的肌肉痉挛是运动过程中或运动后立即发生的肌肉痉挛或抽筋。在一些实施方案中，运动相关的肌肉痉挛可以在运动期间开始并在运动停止后继续。在一些实施方案中，运动相关的肌肉痉挛可受到其他状况(例如脱水、电解质失衡、肌肉疲劳或其他状况或病症)的影响(例如，增强)。
神经肌肉疾病可由循环问题、中风、免疫和自身免疫病症、神经髓鞘周围的电绝缘失效、基因/遗传病症(如亨廷顿氏病)、一些罕见肿瘤、神经与肌纤维之间的连接失效和暴露于有害环境的化学物质、中毒(例如重金属中毒)造成。一些神经肌肉疾病是由病毒感染或由鲜为人知的称为朊病毒的有害蛋白侵袭造成。运动终板疾病包括重症肌无力、因针对乙酰胆碱受体的抗体所致的肌肉无力形式和其相关病状朗-爱二氏肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS)。破伤风和肉毒中毒分别是细菌毒素造成肌张力增加或降低的细菌感染。肌病是主要导致肌肉退化症而本身不影响神经的所有疾病(例如，杆状体肌病、中央核肌病、线粒体肌病、发炎性肌病、家族性周期性麻痹或药物诱发性肌病)。肌营养不良，包括杜氏(Duchenne's)肌营养不良和贝克(Becker's)肌营养不良，是一大类疾病，其中许多是遗传的或由基因突变引起，其中肌肉完整性被破坏。其导致力量逐步丧失和寿命缩短。吉兰-巴雷综合征和发炎性肌肉病症(如风湿性多肌痛、多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎和横纹肌溶解症)的治疗也在本发明的范围内。额外神经肌肉病症包括(但不限于)多发性硬化症、脊髓痉挛、脊髓性肌肉萎缩、重症肌无力、脊髓损伤、创伤性脑损伤、大脑性麻痹、遗传性痉挛性截瘫、运动神经元病(例如，肌肉萎缩性侧索硬化症、原发性侧索硬化症、进行性肌肉萎缩、进行性延髓麻痹、假性延髓麻痹、脊髓性肌肉萎缩、进行性脊髓延髓肌肉萎缩(例如肯尼迪病)或脊髓灰质炎后综合征)、神经痛、纤维肌痛、马查多-约瑟夫病、痉挛肌束震颤综合征、腕管综合征、肢端痛、神经纤维瘤、神经性肌强直(例如，病灶性神经性肌强直、艾萨克综合征)、外周神经病变、梨状肌综合征、丛病(例如，臂丛病或腰骶丛病)、神经根病(例如，下腰椎神经根病)和脑炎。在一些实施方案中，施用本发明提供的组合物或方法以治疗神经肌肉疾病的症状，例如，肌肉痉挛、肌肉抽筋、肌肉痉挛状态、肌肉疼痛或与本发明所述的神经病相关的肌肉酸痛。
肌张力异常是影响身体特定部分的肌肉或肌肉群、造成非自主肌肉收缩和异常姿势的神经病状。肌张力异常的类型包括：局灶性肌张力异常、多灶性肌张力异常、节段性肌张力异常、全身性肌张力异常(例如，扭转肌张力异常或特发性扭转肌张力异常)、偏身性肌张力异常、眼睑痉挛、精神性肌张力异常、颈肌张力异常、急性肌张力异常反应和营养血管肌张力异常。本发明所述的方法和组合物可以适用于颈肌张力异常、颅部肌张力异常、喉肌张力异常和手肌张力异常。所述病症的病因包括(但不限于)遗传、出生相关创伤或物理创伤、感染、中毒(例如铅中毒)或对一些药剂(例如精神安定剂)的反应。治疗是困难的并且已局限于使病症的症状(如肌肉痉挛)减到最少。本发明所述的方法和组合物可以用于治疗局灶性肌张力异常、眼睑痉挛、颈肌张力异常、颅部肌张力异常、喉肌张力异常和手肌张力异常。在一些实施方案中，涉及肌张力异常(例如，颈肌张力异常)的症状的改善可通过西多伦多痉挛性斜颈评分、Tsui评分或口咽吞咽效率试验、失眠严重指数睡眠调查和Epworth嗜睡量表测量。在一些实施方案中，在用本发明的组合物治疗后，涉及肌张力异常(例如，颈肌张力异常)的症状的改善是改善约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过西多伦多痉挛性斜颈评分、Tsui评分或口咽吞咽效率试验测量。
在一个实施方案中，受试者已被诊断或鉴定为患有多发性硬化症。多发性硬化症(MS)也称为播散性硬化症和播散性脑脊髓炎。MS是脑和脊髓中的神经细胞的绝缘鞘受损，由此扰乱神经系统通信的能力的发炎疾病。MS的三个主要特征是中枢神经系统中形成病变(也称为斑块)、炎症和神经元髓鞘的破坏。MS的症状可以包括肌肉抽筋和肌无力。在一些实施方案中，所述受试者已被诊断为患有MS且进一步患有痉挛状态、肌肉抽筋和肌肉痉挛。在一些实施方案中，涉及MS和MS-相关的痉挛状态、肌肉抽筋和肌肉痉挛的症状的改善可通过改良Ashworth量表、Tardieu量表、数值评定量表、Barthel日常生活活动量表、定时25英尺步行、失眠严重指数睡眠调查、Epworth嗜睡量表、临床总体印象(CGI)量表、生活质量问卷(例如，36-Item Short Form Survey(例如，SF-36)或多发性硬化痉挛状态量表(MSSS-88)或医学结局研究–睡眠量表测量。在一些实施方案中，在用本发明的组合物治疗后，涉及MS和MS-相关的痉挛状态、肌肉抽筋和肌肉痉挛的症状的改善是改善约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过改良Ashworth量表、Tardieu量表、数值评定量表、Barthel日常生活活动量表、定时25英尺步行、失眠严重指数睡眠调查、Epworth嗜睡量表、临床总体印象(CGI)量表、生活质量问卷(例如，36-Item Short FormSurvey(例如，SF-36)或多发性硬化痉挛状态量表(MSSS-88)或医学结局研究–睡眠量表测量。
在一个实施方案中，所述受试者已被诊断为或鉴定为患有运动神经元疾病，如肌萎缩侧索硬化(ALS)或原发性侧索硬化(PLS)。ALS是一种既涉及下运动神经元细胞体又涉及脊髓中上运动神经元下行束的疾病，并且PLS是仅涉及后者的疾病。ALS和PLS的症状包括肌肉痉挛/抽筋和痉挛状态。在一些实施方案中，受试者已被诊断患有ALS或PLS，并且进一步患有痉挛状态，肌肉抽筋和肌肉痉挛。在一些实施方案中，可以通过痉挛频率和/或痉挛严重度来测量与ALS-或PLS-相关痉挛状态、肌肉抽筋和肌肉痉挛有关的症状的改善，如通过视觉模拟评分法或疼痛数值评定量表、改良Ashworth量表、Tardieu量表、痉挛状态的数值评定量表、ALS评定问卷、失眠严重指数睡眠调查、Epworth嗜睡量表、患者总体印象变化量表，临床总体印象量表或医学结局研究–睡眠量表评估。在一些实施方案中，在用本发明的组合物治疗后，涉及ALS-或PLS-相关的痉挛状态、肌肉抽筋和肌肉痉挛的症状的改善是改善约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过痉挛频率和/或痉挛严重性测量，如通过视觉模拟评分法或疼痛数值评定量表、改良Ashworth量表、Tardieu量表、痉挛状态的数值评定量表、ALS评定问卷、失眠严重指数睡眠调查、Epworth嗜睡量表、患者总体印象变化量表，临床总体印象量表或医学结局研究–睡眠量表评估。
在一些实施方案中，受试者已被诊断或鉴定为患有夜间痉挛(也称为夜痉挛)。夜间痉挛是在睡眠期间发生的自发性肌肉收缩，可以是非常疼痛的，并且在整个夜间常常复发。老年人(例如超过50岁)经历夜间痉挛的风险更高。在一些实施方案中，所述夜间痉挛发生在腿、脚、脚趾或背部。在一些实施方案中，所述夜间痉挛发生在腿或脚中。在一些实施方案中，所述夜间痉挛可扰乱受试者的睡眠。在一些实施方案中，涉及夜间痉挛的症状的改善可通过痉挛频率、痉挛严重性、无痉挛夜间和/或无痉挛天数测量，和/或通过视觉模拟评分法、疼痛数值评定量表、临床总体印象变化(CGI-C)量表或患者总体印象变化(PGI-C)量表测量。在一些实施方案中，在用本发明的组合物治疗后，涉及夜间痉挛的症状改善是改善约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过视觉模拟评分法、疼痛数值评定量表、临床总体印象变化(CGI-C)量表或患者总体印象变化(PGI-C)量表测量。
在一个实施方案中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有脊髓痉挛状态。痉挛状态是在患有脊髓损伤和各种神经系统疾病的受试者中常见的不受控肌肉紧张或收缩。痉挛状态通常定义为由牵张反射的过度兴奋性引起的紧张性牵张反射(肌张力)的速度相关性增加，具有夸张的肌腱急抽、阵挛和抽筋。约65％-78％的脊髓损伤群体具有一定程度的痉挛状态，并且相比胸(胸部)和腰(下背)损伤，在颈(颈部)损伤中更常见。在一个实施方案中，所述受试者已患有中枢神经系统损伤，如脑损伤、中风或创伤性脊髓损伤。举例来说，中枢神经系统损伤与不希望的或异常的肌肉收缩或痉挛或缺乏正常肌肉收缩相关联。
在一些实施方案中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常或肌束震颤(例如，不希望的或异常的肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常或肌束震颤)。肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常或肌束震颤也可以由于其它疾病或病症而发生，如糖尿病(例如糖尿病性神经病变)、阿狄森氏病(Addison's disease)、外周动脉疾病、高血压、酒精中毒、肝硬化、肾衰竭、甲状腺功能减退、神经肌肉疾病(例如，肌肉萎缩性侧索硬化症、原发性侧索硬化症、进行性肌肉萎缩、进行性延髓麻痹、假性延髓麻痹、脊髓性肌肉萎缩、进行性脊髓延髓肌肉萎缩(例如肯尼迪病)或脊髓灰质炎后综合征)和代谢障碍(例如，肾上腺脑白质营养不良、苯丙酮尿症或克拉伯病)。在一些实施方案中，所述受试者患有与肾透析相关的肌肉痉挛。因此，本发明所述的方法也适用于治疗或评估已被诊断为患有与本发明所述的肌肉痉挛相关联的其它疾病或病症的受试者。
肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常或肌束震颤可作为一些药物的副作用而发生。可造成肌肉痉挛的药物包括：利尿剂、口服避孕药、血压药。本发明所述的方法也可以适用于治疗或评估被开处或服用造成肌肉痉挛的药物的受试者。可诱发肌肉痉挛的示例性药物包括(但不限于)：利尿剂，例如Lasix(呋塞米(furosemide))、Microzide(氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide))；阿兹海默氏病药物，例如Aricept(多奈哌齐(donepezil))；重症肌无力药物，例如Prostigmine(新斯的明(neostigmine))；心血管药物，例如Procardia(硝苯地平(nifedipine))；骨质疏松药物，例如Evista(雷洛昔酚(raloxifene))；哮喘药物，例如Brethine(特布他林(terbutaline))、Proventil和Ventolin(沙丁胺醇(albuterol))；帕金森氏病药物，例如Tasmar(托卡朋(tolcapone))；胆固醇药物，例如他汀类药，如Crestor(罗苏伐他汀(rosuvastatin))、Lescol(氟伐他汀(fluvastatin))、Lipitor(阿托伐他汀(atorvastatin))、Mevacor(洛伐他汀(lovastatin))、Pravachol(普伐他汀(pravastatin))或Zocor(辛伐他汀(simvastatin))。
在一个实施方案中，本发明中所公开的组合物和方法适用于治疗或评估不存在正常肌肉收缩(如步态异常)的受试者。步态异常是偏离正常行走或是异常和不可控制的行走模式。步态异常的实例包括前冲步态、剪刀步态、痉挛步态、跨阈步态和蹒珊步态。举例来说，步态异常是“足下垂”，其中前脚由于肌无力、神经损伤或肌肉麻痹而发生下垂。步态异常经常与神经肌肉疾病或病症相关联。在一些实施方案中，涉及步态异常的症状改善可通过定时25英尺步行测量。在一些实施方案中，在用本发明的组合物治疗后，涉及步态异常的症状改善是改善约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，如通过定时25英尺步行测量。
神经学病症
神经学病症包括、脊柱和神经的疾病、障碍或病症，并包括外周神经系统病症和中枢神经系统病症。
外周神经系统(PNS)病状
本发明组合物可以用于治疗影响外周神经系统(PNS)的病状。这些病状包括：外周神经系统的疾病、病症或损伤，包括(但不限于)：痉挛肌束震颤综合征、艾萨克综合征或神经性肌强直(NMT)、外周神经病变(例如糖尿病性神经病变)、腕管综合征或EBV感染。其它外周神经系统疾病和病状包括(但不限于)：淀粉样变性神经病、糖尿病性神经病变、神经压迫综合征、外周神经系统赘瘤、周围神经超兴奋性疾病(例如，神经性肌强直、良性肌束震颤综合征或痉挛肌束震颤综合征)、臂丛神经病变、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barresyndrome)、神经痛、多发性神经病、复杂性区域疼痛综合征、单神经病、神经炎、肢端痛、神经纤维瘤、手臂振动综合征、痛觉不敏感和塔洛夫囊肿(Tarlov cyst)。在一些实施方案中，涉及外周神经病症(例如，周围神经超兴奋性疾病)的症状改善可通过数值评定量表、改良Ashworth量表、患者总体印象变化量表或临床总体印象量表测量。在一些实施方案中，在用本发明的组合物处理后，涉及外周神经病症(例如，周围神经超兴奋性疾病)的症状改善是改善约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过ALS评定问卷、数值评定量表、改良Ashworth量表、患者总体印象变化量表或临床总体印象量表测量。
中枢神经系统(CNS)病状
本发明组合物可以用于治疗影响中枢神经系统(CNS)的病状。这些病状包括：因肿瘤、多发性硬化症、因脑性麻痹所致的痉挛状态、中风、运动神经元病(例如，肌萎缩侧索硬化，原发性侧索硬化，进行性肌萎缩，进行性延髓性麻痹，或假延髓性麻痹)、脊髓损伤或狭窄所致的中枢神经系统的疾病、病症和损伤。存在许多其它中枢神经系统疾病和病状，包括中枢神经系统感染(如脑炎和脊髓灰质炎)、早发型神经病症(包括ADHD和自闭症)、晚发性神经变性病(如阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)和特发性震颤)、自体免疫和发炎疾病(如多发性硬化症和急性播散性脑脊髓炎)、遗传病(如克拉伯氏病(Krabbe's disease)和亨廷顿氏病(Huntington's disease))以及肌肉萎缩性侧索硬化和肾上腺脑白质营养不良。其它CNS疾病包括(但不限于)：僵住症、癫痫症、脑膜炎、偏头痛、热带痉挛性下肢轻瘫、蛛网膜囊肿、闭锁综合征和妥瑞氏综合征(Tourette's syndrome)。焦虑症也可以表征为CNS病状。焦虑症可以分类成：广泛性焦虑症、恐惧症、恐慌症、广场恐怖症、社交焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍、分离焦虑症和情境性焦虑。在一些实施方案中，涉及中枢神经病症(例如，运动神经元疾病)的症状改善可通过ALS评定问卷、数值评定量表、改良Ashworth量表、患者总体印象变化量表或临床总体印象量表测量。在一些实施方案中，在用本发明的组合物处理后，涉及中枢神经病症(例如，运动神经元疾病)的症状改善是改善约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过ALS评定问卷、数值评定量表、改良Ashworth量表、患者总体印象变化量表或临床总体印象量表测量。
触觉敏感性
本发明组合物可以用于治疗触觉敏感性或触觉防御(TD)。TD是指厌恶、负面并且与常常被大多数人们视为不疼的一些类型的触觉刺激不相称的可观测行为和情绪反应模式。TD为大脑无法经由感觉加工和使用信息的感觉统合失调。触觉敏感性可以由如自闭症、运用障碍、神经痛、恐慌症或焦虑症的病状引起或由有毒咬伤或叮咬引起。
电解质不平衡和/或维生素缺乏症
本发明组合物可以用于治疗与电解质不平衡和/或维生素缺乏症相关联的病状。此类病状的实例包括(但不限于)：低钠血症、高钠血症、高钾血症、低钾血症、高钙血症、低钙血症、高氯血症、低氯血症、高镁血症、低镁血症、高磷酸盐血症、低磷酸盐血症、肾病、佝偻病、坏血病、糙皮病、钙缺乏症、进食障碍、维生素D缺乏症、维生素A缺乏症、生物素缺乏症、核黄素缺乏症、维生素K缺乏症、低氰钴胺素血症、感觉异常、夜盲症、镁或硫胺素缺乏症、甲状旁腺功能减退、髓质囊性病和肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，本发明的组合物可用作体重控制或减肥药，例如，作为饱腹感促进剂。
结缔组织病
本发明组合物也适用于治疗结缔组织病。疾病的实例包括(但不限于)：退行性关节病(DJD)、马方综合征、埃勒斯-当洛斯综合征、成骨不全、斯蒂克勒综合征(Sticklersyndrome)、奥尔波特综合征(Alport syndrome)、先天性挛缩性细长指、牛皮癣性关节炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、斯耶格伦氏综合征和混合结缔组织病。
咽喉病症
本发明组合物也可以治疗喉病症或喉损伤(例如，来自化学物质、癌症、手术或感染)。喉病症的实例包括(但不限于)酸反流、扁桃体炎、咽炎、因喉部手术所致的喉痉挛、喉炎、吞咽困难和痉挛性发声困难。
肉样瘤病
本发明组合物也适用于治疗肉样瘤病。肉样瘤病是涉及可能在多个器官中以结节形式形成的炎性细胞的异常汇集(肉芽肿)的疾病。肉芽肿最常位于肺或其相关联的淋巴结中，但是任何器官都可能患病。本发明组合物适用于治疗不同类型的肉样瘤病，包括(但不限于)：环状肉样瘤病、红皮病性肉样瘤病、鱼鳞癣样肉样瘤病、色素减退性肉样瘤病、洛夫格伦综合征(syndrome)、冻疮样狼疮、硬斑性肉样瘤病、粘膜肉样瘤病、神经系统肉样瘤病、丘疹性肉样瘤、疤痕性肉样瘤、皮下肉样瘤病、全身性肉样瘤病和溃疡性肉样瘤病。
呼吸道病状
本发明组合物也可以用于治疗呼吸道病状或疾病。呼吸道病状涉及参与呼吸的器官和/或组织，包括肺、气管、支气管、细支气管、肺泡、胸膜、胸膜腔。不希望受理论所束缚，经由给药本发明的离子通道活化剂(例如，TRPV1通道活化剂、TRPA1通道活化剂、ASIC通道活化剂或其组合)活化TRPA1和/或TRPV1离子通道可影响气道感觉神经反应性，因此引起气道平滑肌的支气管扩张。本发明组合物可以用于治疗的示例性呼吸道病状包括(但不限于)哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、肺炎、囊肿性纤维化、胸膜腔疾病、流感或感冒。
咳嗽和打嗝
本发明组合物也可以用于治疗或减少受试者咳嗽。咳嗽是本质上常常重复的反射并且可以有助于清除呼吸道的粒子、刺激物、分泌物等。咳嗽可以是自主或非自主的。与咳嗽相关的示例性病状包括呼吸道病状(例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、肺炎、囊肿性纤维化、胸膜腔疾病、流感或感冒)、暴露于过敏原或化学刺激物或炎症。在一些实施方案中，本发明组合物可以是咳嗽抑制剂。
本发明的组合物也可用于治疗或减轻受试者打嗝的严重程度。打嗝是膈肌和呼吸肌肉和器官的突然不自主痉挛，其导致声门突然关闭。刺激声带、咽喉、气管和从头部延伸到颈部的神经可能导致打嗝。打嗝可能会持续存在于其他健康的受试者中，或者可能是另一种疾病或障碍的症状。与打嗝相关的示例性病症包括胃肠病症(例如消化不良或胃酸反流)、呼吸病症(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、肺炎、囊性纤维化、胸膜腔疾病、流感或感冒)、中风、脑部癫痫发作、神经损伤(例如迷走神经或膈神经损伤)、脑肿瘤或其他神经疾病、脑膜炎、脑炎、肺炎、炎症、肾衰竭、焦虑、压力或暴露于过敏原或化学刺激物。在一些实施方案中，本发明的组合物可以是打嗝缓解剂或抑制剂。
焦虑症
在一些实施方案中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有焦虑症。焦虑症可以表征为涉及中枢神经系统的病状并且可以造成受试者担心、焦虑和苦恼的感觉。这些病状可以导致可通过本发明组合物治疗的不希望的或异常的肌肉痉挛、抽筋、肌张力异常和肌束震颤。示例性焦虑症包括广泛性焦虑症、恐惧症、恐慌症、广场恐怖症、社交焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍、分离焦虑症和情境性焦虑。
以上鉴定的任何疾病或障碍的症状可通过给药本发明化合物(例如，姜辣素(例如，6-姜辣素)、姜烯酚(例如，6-姜烯酚)、辣椒素类物质(例如，辣椒素)，例如，其中所述组合物基本上不含其相关类似物而预防或改善。在一些实施方案中，涉及以上鉴定的任何疾病或障碍的症状的预防或改善可通过本领域技术人员已知的特定端点测试测量，例如，ALS评定问卷、数值评定量表、改良Ashworth量表、患者总体印象变化量表、临床总体印象量表、西多伦多痉挛性斜颈评分、Tsui评分、口咽吞咽效率试验、视觉模拟评分法、失眠严重指数睡眠调查、Epworth嗜睡量表，或其它类似测试、测量、调查或标准。在一些实施方案中，在用本发明的组合物处理后，涉及以上鉴定的任何疾病或障碍的症状是改善约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多，例如，通过以上鉴定的任何端点测试、测量、调查或标准测量。
组合疗法
在一些实施方案中，额外治疗剂可以与本发明组合物一起给药以用于例如治疗外周神经系统病状(例如，外周神经病变)、中枢神经系统病状、肌肉病状和病症(例如，纤维肌痛、肌肉痉挛和抽筋(例如，夜间痉挛)、疼痛性肌肉收缩(例如，头部或颈部的肌肉收缩)、神经肌肉病症(例如，运动神经元病)或肌张力异常(例如，颈肌张力异常、眼睑痉挛、背部痉挛或因椎管狭窄所致的腿痉挛))、结缔组织病(例如，退行性关节病)、喉病状(例如，吞咽困难或痉挛性发声困难)、触觉敏感性、电解质不平衡和/或维生素缺乏症、呼吸道病状(例如，哮喘)、咳嗽、打嗝和肉样瘤病。在一个实施方案中，候选治疗剂为本领域中已知用于其它病状或病症的药剂，例如神经肌肉治疗剂。当采用组合疗法时，额外治疗剂可以作为另一制剂给药或可以与本发明所述的任一组合物组合。
例如，本发明所述的任一组合物可以用于治疗夜间痉挛。在一些实施方案中，所述组合物可以与睡眠助剂组合使用。可以与本发明所述的组合物和方法组合使用的睡眠助剂包括：抗组胺剂(例如苯海拉明(diphenhydramine)和多西拉敏(doxylamine))；苯并二氮杂环庚三烯(例如艾司唑仑(estazolam，ProSom)、氟西泮(flurazepam，Dalmane)、夸西泮(quazepam，Doral)、替马西泮(temazepam，Restoril)和三唑仑(triazolam，Halcion))；非苯并二氮杂环庚三烯镇静安眠药(例如右佐匹克隆(eszopiclone，Funesta)、扎来普隆(zalepon，Sonata)和唑吡坦(zolpidem，Ambien))；和褪黑素受体激动剂安眠药(例如雷美替胺(ramelteon，Rozerem))。还可以与本发明所述的组合物和方法组合使用的其它睡眠助剂包括：洋甘菊、缬草根、卡瓦胡椒、香蜂叶、西番莲、薰衣草、贯叶连翘、褪黑素、色氨酸(例如L-色氨酸)、5-羟色氨酸(5-HTP)、猫薄荷、啤酒花、红景天、燕麦杆、薰衣草、GABA、L-茶氨酸、菩提树、人参(例如西伯利亚人参)、蜂蜜、肉豆蔻、艾草、款冬、萝芙木、毒麦(taumelloolch)、美洲藜芦、苦木、郁金香树、啤酒酵母、肌醇、黄芩、磷脂酰丝氨酸、钙、镁、维生素B6、维生素B12和泛酸(B5)。
在另一实施方案中，本发明所述的任一组合物可以用于治疗头部或颈部在拉伸时的疼痛性肌肉收缩、丛集性头痛或偏头痛。在一些实施方案中，所述组合物可以与以下药剂一起使用：镇痛剂，包括阿司匹林、布洛芬(ibruprofen)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)或萘普生(naproxen)；曲坦类(triptans)，包括舒马曲坦(sumatriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)；温和镇静剂，包括布他比妥(butalbital)；抗抑制剂，包括阿米替林(amitriptyline)；甲磺酸双氢麦角胺(dihydroergotaminemesylate)；或酮咯酸(ketorolac)。
本发明所述的任一组合物还可以用于治疗病灶性肌张力异常。在一些实施方案中，所述组合物可以与以下药剂一起使用：肉毒杆菌毒素；抗胆碱能剂，包括三己芬迪(trihexyphenidyl)和苯扎托品(benztropine)；GABA能剂，包括苯并二氮杂环庚三烯；和多巴胺能剂，包括丁苯那嗪(tetrabenazine)和左旋多巴(levodopa)。
在其他实施方案中，本发明所述的组合物还可以用于治疗如“经济舱综合征”、麻痹、外周动脉疾病或固定中所见因不活动或束缚所致的肌肉跛行疼痛。在一些实施方案中，所述组合物可以与西洛他唑(cilostazol)或己酮可可碱(pentoxifylline)一起使用。本发明所述的组合物还可以用于治疗肉样瘤病。在一些实施方案中，所述组合物可以与以下药剂一起使用：非甾体抗炎药(NSAID)，包括布洛芬和阿司匹林；皮质类固醇，包括泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone)；和类固醇减量剂，包括硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、麦考酚酸(mycophenolic acid)和来氟米特(leflunomide)。
在其他实施方案中，本发明所述的任一组合物还可以与口腔相关疼痛或病症(如口腔病变、口腔溃疡、感冒疮、鹅口疮、牙龈炎、粘膜白斑病、口臭或口干)的治疗剂组合使用。在一些实施方案中，所述组合物可以与抗细菌剂或抗病毒剂一起使用以治疗或预防蛀牙或龋病。
在其他实施方案中，本发明所述的任一组合物还可以与胃或胃肠道相关疼痛或病症(如消化不良、胃灼热、结肠炎、肠易激综合征、便秘、腹泻、乳糖不耐、胃食管反流病、溃疡、恶心或胃痉挛)的治疗剂组合使用。在一些实施方案中，所述组合物可以与解酸剂(例如二甲硅油(simethicone)、镁加铝(magaldrate)、铝盐、钙盐、钠盐、镁盐、海藻酸)轻泻剂、H2拮抗剂(例如雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、尼沙替丁(nizatidine)、西咪替丁(cimetidine))或质子泵抑制剂(例如奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、右兰索拉唑(dexlansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)或泮托拉唑(pentoprazole))和止泻药(例如次水杨酸铋)一起使用。
在其他实施方案中，本发明所述的任一组合物还可以用于治疗外周神经系统的疾病、病症或损伤，如痉挛肌束震颤综合征、外周神经病变、腕管综合征或EBV。在一些实施方案中，所述组合物可以与以下药剂一起用于治疗痉挛肌束震颤综合征：β-阻断剂；镇痛剂，包括布洛芬和乙酰氨基酚；镁；或卡马西平(carbamazepine)。在一些实施方案中，所述组合物可以与以下药剂一起用于治疗外周神经病变：三环抗抑郁剂，包括阿米替林(amitriptyline)；抗癫痫治疗剂，包括加巴喷丁(gabapentin)和丙戊酸钠(sodiumvalproate)；合成大麻素，包括纳比隆(nabilone)；普加巴林(pregabalin)；或血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)，包括度洛西汀(duloxetine)。在一些实施方案中，所述组合物可以与皮质类固醇一起用于治疗腕管综合征。
实施例
实施例1.通过示例性组合物刺激背根神经节神经元中的TRPV1和TRPA1通道。
测量本发明的示例性组合物在离体人背根神经节神经元中的选择性TRPV1和TRPA1激活响应，并与TRPV1/TRPA1共激活响应进行比较。使用预先装载了钙敏感性荧光染料的神经元，通过内向钙通量来评估神经元活化的程度。然后通过宽视野荧光显微镜监测细胞内细胞钙水平。对细胞内荧光相对于基线荧光的变化(ΔF/F)进行定量，结果示于图1。只有在两种TRP通道被共同激活的情况下才观察到超加合或协同反应。6-姜烯酚和6-姜辣素(它们都激活TRPA1和TRPV1)产生协同反应，其模拟通过选择性TRPV1(辣椒素)和TRPA1(肉桂醛)活化剂的组合所获得的反应。
实施例2.示例性组合物的单剂量口服给药在预防拇短屈肌肌肉的外部诱发性痉挛中的功效
研究目标和设计
该研究的目的是评估本发明的多种示例性制剂在预防足部拇短屈肌肌肉的外部诱发性痉挛中的有效性。该研究是一项单中心、单盲、载体对照的8周期固定顺序单一给药研究。受试者筛选发生在28天内，每个受试者被连续治疗9天，从痉挛熟悉日(CrampFamiliarization Day)开始(第-1天)，然后紧接着8周期固定顺序治疗阶段(第1-8天)。
选择19-65岁之间的16名健康成年人作为研究对象。对受试者进行筛选以确保在足部拇短屈肌肌肉上施加外部电刺激能导致在第-1天在大拇趾(即，大脚趾)诱发痉挛。在第1天，受试者开始固定顺序治疗阶段，包括消耗饮料制剂，然后在三个不同时间点(治疗前、1小时和2小时)评估痉挛诱导。
研究程序
刺激方案类似于Minetto和Botter所述(Minetto，M.A.和Botter，A.Muscle Nerve(2009)40：535-544)。让受试者舒适地坐着，以他们的腿支撑且放松，并且脚的测试区域用异丙醇(91％)清洁。将刺激电极放置在足底内侧神经区域的脚上足弓上的短屈肌肌肉上(图2A)，以及放置在脚踝外踝下方(图2B)。将EMG记录电极放置在拇短屈肌肌肉鼓起部分上，第一参考电极位于脚踝的内踝处(图2C)，第二参考电极位于拇短屈肌肌肉的基部(图2D)，以及第三参考电极朝向拇短屈肌肌肉的最宽区域上的大拇趾(图2E)。通过直接刺激足部来确认刺激电极和参比电极的正确放置。然后指示受试者以等距方式短暂收缩脚趾，以提供参考最大EMG信号，之后通过撕带和运动包裹(pro-wrap)将电极和导线固定就位。
然后通过刺激器(EMS7500刺激器，Koalaty Products)的电刺激诱导基线肌肉痉挛诱导，各自提供持续总共7秒的重复刺激。对每个刺激监测并记录EMG信号。如果拇屈肌肌肉在刺激后直接放松，则未发现痉挛诱发。以2Hz的递增增量另外施加刺激，直到诱发痉挛。在拇短屈肌肌肉中诱导痉挛导致刺激停止后第一束丝(tow)的强烈向下偏转，伴随着强烈的根部平均信号(～100-130)，其在放松肌肉时缓慢地回到基线。在诱发痉挛时，以2Hz的增加刺激速率施加额外的刺激以确保持续的痉挛。监测每次痉挛刺激时间约5分钟，由此确定痉挛的持续时间，其为EMG读数保持为比刺激前平均EMG基线读数高了超过3个标准偏差增量的时间。
在基线痉挛诱导后，向受试者施用本研究的饮料制剂之一(即，如表1中所述的本发明的八种示例性组合物中的一种)。施用饮料制剂后，如上所述在消耗后1小时和2小时进行痉挛诱导，使用在初始基线分析中确定的相同强度和速率设定。在第-1天，没有施用饮料制剂。在第1-8天，将表1中汇总的每种饮料制剂中的一种施用于受试者。在给药每种饮料制剂和痉挛刺激后监测受试者的严重不良事件(SAE)和意外不良事件(UAE)。
表1.
配制基质#1：浅色Karo糖浆和蒸馏H2O(1:1比例)。
配制基质#2：有机青柠檬浓缩汁，有机蔗糖，苯甲酸钠，山梨酸钾，盐，果胶，有机柔和蜂蜜青柠檬香料，蒸馏H2O。
配制基质#3：糖精钠(0.1％)，山梨醇(38.5％)，羧甲基纤维素钠(0.5％)，柠檬酸(0.2％)，甘油(25％)，柠檬酸钠(0.3％)，蒸馏H2O。
配制基质#4：浅色Karo糖浆和蒸馏H2O(1:1比例)、乙醇。
按照上面概述的方法进行了另外的研究，其中施用表2总结的治疗。
表2.
数据分析和结果
对收集的EMG数据分析了基线调整后的积分肌电图(IEMG)水平，也称为曲线下面积(AUC)和痉挛持续时间。IEMG水平计算为痉挛期间测量的EMG读数减去痉挛前的读数；这个值在痉挛期间被积分。所得到的IEMG被用作痉挛的定量指标，然后针对每个受试者的每个时间点将其对从该日起的基线(即，给药前)值进行归一化。比较载体与施用的治疗以及多个时间点间的痉挛持续时间(秒)。使用ANOVA进一步分析结果并进行适当的统计分析。图3和图5总结了在表1和2中通过施用治疗比较的所有受试者的AUC值的平均变化。如图所示，施用治疗A-G和I-O各自导致比治疗H(载体)观察到的更大的ΔB值，表明每种治疗都有效减轻了肌肉痉挛的强度(p＝0.0006)。图4和图6描绘了通过施用治疗比较的所有受试者在140秒ΔAUC的AUC值的平均变化。数据分别对映了图3和图6中所示的整体结果，并进一步支持这一发现，即每种治疗都显示出具有降低肌肉痉挛强度的作用(p＝0.0006)。
实施例3.用于降低拇短屈肌肌肉的痉挛强度的示例性组合物的功效和分析
通过HPLC分析用于制备治疗A的母体提取物以鉴定治疗中的关键活性成分(图7)。将峰值保留时间与用于制备混合物的天然提取物中存在的已知分子进行比较，并且发现6-姜烯酚和6-姜辣素与两种已知分子具有相同的HPLC洗脱曲线。与6-姜辣素相比，6-姜烯酚是治疗A的次要组分。
通过确定各自的EC50值，测定6-姜烯酚和6-姜辣素两者活化TRPA1或TRPV1离子通道的能力(图8)。通过在用人TRPA1稳定转染的HEK细胞中通过自动膜片钳(Nanion Technologies GmbH)测定来测定6-姜烯酚和6-姜辣素对TRPA1的EC50值。通过监测用预先装载有钙敏性荧光染料(FLIPR)的人TRPV1稳定转染的CHO细胞中的Ca2+通量来测量6-姜烯酚和6-姜辣素对TRPV1的EC50值。如图8所示，两种分子均被证实为TRPA1和TRPV1的激动剂，对于每个离子通道均显示出相似的效力。
为了测定6-姜烯酚和6-姜辣素及其组合在治疗肌肉痉挛中的功效，进行了类似于实施例1中概述的研究。在GMP条件下合成6-姜烯酚和6-姜辣素并将其提供给正常的健康志愿者(n＝9)。如实施例1所述，在治疗前1小时，在拇短屈肌肌肉中电诱发痉挛，随后在给药后1小时和2小时进行测量。计算治疗前痉挛基线相对于治疗后痉挛的的AUC值比率，以及在1小时和2小时时间点上得到的平均AUC比率(图9)。使用广义线性混合模型(Turkey-Kramerpost-hoc)，发现治疗K、治疗L、治疗N和治疗M治疗组与载体对照组显著不同(p<0.01)。与母体提取物制剂(治疗A)相比，治疗K和治疗L两者在减少痉挛强度方面表现出改善的功效，达至少2倍(图9)，表明该单一药剂化合物可以是混合物功效的原因。
进行了另外的研究，比较了如下表3中概述的示例性化合物及其组合，其各自作为饮料制剂施用。
表3.
如先前所述，痉挛强度通过在拇短屈肌肌肉中电诱导痉挛之后140秒的观察期内对表面EMG信号的曲线下面积(AUC)积分来评估。基于与治疗前基线痉挛相比的AUC变化来计算治疗效果，其中更大功效导致更大的负AUC差异。治疗前基线和平均载体对照响应之间的整体变化很小。与其它测试的治疗相比，6-姜烯酚(29mg)(一种激活TRPA1和TRPV1的单一分子)提供的痉挛强度降低更大，导致与其研究特异性载体对照相比AUC降低为5分之一。结果显示在图10中。与研究特异性载体对照显示有显著差异的治疗以星号注释(*p<0.05，**p<0.01)。
实施例4.示例性口腔崩解片剂在预防拇短屈肌肌肉的外部诱发性痉挛中的功效
研究目标和设计
本研究的目的是评估配制成口腔崩解片剂(ODT)的6-姜烯酚在预防足部拇短屈肌肌肉的外部诱发性痉挛中的有效性。研究分两部分进行。第一部分是开放标签、安慰剂对照、5次访问的研究，用于评估载体(乳糖和蔗糖)、0.5mg、2.5mg、10/6.9mg和40/33mg的6-姜烯酚。第二部分为随机、单盲、安慰剂对照、4次随访的研究，其评估载体(乳糖和蔗糖)、0.5mg、20/18.5mg和60/55.5mg 6-姜烯酚。受试者在28天内以与上述实施例1类似的方式进行筛选。注意，用“/”分隔的剂量值表示标称剂量与实际剂量，由Chromadex确定。
数据分析和结果
对收集的EMG数据分析了基线调整后的积分EMG(IEMG)水平，也称为曲线下面积(AUC)和痉挛持续时间，如实施例1所述。图11和图12总结了通过施用研究两部分的治疗所比较的所有受试者AUC值的平均变化和比率。如图所示，将施用每次治疗的ΔAUCF值与载体所观察到的相比，这表明每次治疗对于减轻肌肉痉挛的强度都是有效的。图13和14描述了在两个研究部分中按剂量比较的随着时间的AUC值的平均变化，并且表明虽然在0.5mg和2.6mg剂量水平下没有实现效力，但在6.9mg 6-姜烯酚下观察到大约40％的痉挛抑制，且在33mg和55mg剂量水平下观察到75％痉挛抑制，两者均持续8小时以上。图15和16中的数据进一步支持这些发现。
实施例5.6-姜烯酚口腔崩解片剂治疗夜间腿部痉挛的功效和耐受性
本研究的目标是评估配制成口腔崩解片(ODT)的6-姜烯酚在预防和治疗夜间腿痉挛(NLC)中随时间推移的有效性和耐受性。该研究是一项多中心、两部分、每部分两周期、随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究，以评估6-姜烯酚ODT制剂与ODT对照和ODT-安慰剂相比的作用。在筛选期间(最多28天)评估受试者的纳入或排除标准。符合条件的受试者(约80名男性和女性)进入研究并开始磨合阶段1，为期14天，其中所有受试者均接受安慰剂胶囊。这段周期的目的是消除潜在的安慰剂响应者。安慰剂响应者或临床总体印象变化(CGI-C)评分为1或2分的受试者被排除进入试验的交叉部分(即第2、3、4和5周期)。
第I部分将评估6-姜烯酚ODT(高达20mg)与ODT-安慰剂。第1期完成后，符合入选资格标准的受试者将被随机分配到两种可能的治疗结果(consequence)之一，即ODT-安慰剂-6-姜烯酚ODT(高达20mg)或6-姜烯酚ODT(高达20mg)-ODT安慰剂。受试者将以1:1的比例被分配到每种治疗中。每个交叉期(第2和第3期)为21天。受试者将在每个交叉期的第15天和第22天返回诊所，其中将对疗效和耐受性进行评估。
第II部分将评估6-姜烯酚ODT(高达30mg)与ODT-对照。第I部分和第II部分之间将有大约7至14天的时间。完成第I部分并同意继续进行第II部分研究的那些受试者将在7至14天的清除期后返回诊所。随后将受试者随机分配到两种可能的治疗顺序中的一种：ODT-对照-6-姜烯酚ODT(高达30mg)或6-姜烯酚ODT(高达30mg)或ODT-对照。受试者将以1：1的比例被分配到每个治疗顺序。每个交叉期(第4和5期)为42天。受试者将每两周返回一次诊所，即在每个交叉期的第15、29和43天，在那时将对疗效和耐受性进行评估。
将在每个周期的第7天(+/-2)与每个受试者进行电话联系以评估不良事件和适应性，以及在最后研究产品给药后7天(+/-4天)电话联系以评估不良事件。NLC治疗疗效评估标准将包括评估以下参数：a)无痉挛的夜晚；b)痉挛频率；c)痉挛疼痛/强度；d)患者整体变化印象(PGI-C)；e)CGI-C；和f)医学成果研究睡眠调查(MOS-SS)。评估6-姜烯酚ODT安全性和耐受性的标准将包括评估：a)不良事件；b)临床实验室检查；c)生命体征；d)体检；和e)心电图。
实施例6.6-姜烯酚饮料治疗多发性硬化痉挛状态和抽筋/痉挛的功效和耐受性
本研究的目标是评估配制成饮料的6-姜烯酚在治疗多发性硬化(MS)中的有效性和耐受性。该研究是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究，以评估6-姜烯酚饮料对具有因MS导致的痉挛状态和抽筋/痉挛症状的患者的作用。在筛选期间(最多14天)评估受试者的纳入或排除标准。符合条件的受试者将包括约60名年龄在18岁以上的男性和女性，其因MS具有痉挛状态和抽筋/痉挛的症状。这些受试者进入研究并开始14天的磨合期1，在此期间所有受试者都将接受安慰剂胶囊。这段时间的目的是消除潜在的安慰剂响应者。安慰剂响应者或临床总体印象变化(CGI-C)评分为1或2分的受试者和在最后6个每日数值评定量表(NRS)中的痉挛状态评分低于24的受试者被排除进入试验的交叉部位(即第2和第3周期)。
完成第一阶段后，符合入选资格标准的受试者将被随机分配到两种可能的治疗结果中的一种，即无活性的对照-6-姜烯酚饮料或6-姜烯酚饮料-无活性的对照。受试者将以1:1的比例被分配到每种治疗中。每个交叉期(第2期和第3期)为14天。在第2期和第3期之间将有7天的清除期。受试者将在每个交叉期结束时返回诊所，其中将对疗效和耐受性进行评估。
将在每个周期的第7天(+/-2)与每个受试者进行电话联系以评估不良事件和适应性，以及在最后研究产品给药后7天(+/-4天)电话联系以评估不良事件。评估6-姜烯酚饮料用于治疗由MS引起的痉挛状态和抽筋/痉挛的效力和耐受性将由以下参数确定：a)改良Ashworth量表(MAS)；b)Tardieu量(TS)；c)数值评定量表(NRS)；d)Barthel日常生活活动(ADL)；e)定时25英尺步行(T25-FW)；f)临床总体印象(CGI)；g)生活质量(QoL)问卷；和h)失眠严重指数(ISI)睡眠调查。
实施例7.6-姜烯酚口腔崩解片剂治疗运动神经元疾病的功效和耐受性
本研究的目标是评估配制成口腔崩解片剂(ODT)的6-姜烯酚对具有运动神经元疾病的受试者的肌肉痉挛、痉挛状态和睡眠的有效性和耐受性。该研究是一项随机、盲法、交叉的研究，用于评估包含至多约20mg的6-姜烯酚的6-姜烯酚ODT的疗效和耐受性。评估受试者的纳入或排除标准，并要求其在筛查访问期间服用研究产品。符合条件的受试者将包括约50人，这些人被诊断患有肌萎缩侧索硬化症(ALS)或进行性侧索硬化症(PLS)达至少12个月，持续至少3个月的痉挛状态且尚未被目前疗法完全缓解，和每个月经历预计6次或更多次痉挛或每周经历超过15次痉挛。这些受试者进入研究并开始磨合期(14天)，在此期间，所有受试者通过交互式语音应答系统收到完整的每日电话问卷，以记录前一天的痉挛(包括数量、时间、持续时间、地点和疼痛/强度水平)以及通过测量数值评定量表(NRS)获得关于受试者的痉挛状态的信息。这个磨合期的目的是获得每个受试者经历的肌肉痉挛以及痉挛状态的水平和睡眠持续时间的基线信息。
在磨合期结束后，受试者将被随机分至两种可能的治疗结果之一，即无活性的对照-6-姜烯酚ODT或6-姜烯酚ODT-无活性对照。受试者将以1：1的比例分配到每种治疗中。受试者将被指示每天服用两次研究产品。每个交叉期(第1和2期)为14天。在第1期和第2期之间将有7天的清除期。在第1和2期，受试者将被再次要求完成每日电话问卷以记录与磨合期间相同的信息，并且确认研究产品适应性。受试者将在研究访问结束的第2期第14天返回诊所。评估和调查将在每次诊所就诊时完成。对6-姜烯酚ODT用于治疗由运动神经元疾病引起的痉挛状态、痉挛和睡眠障碍的功效的评估将由以下参数确定：a)痉挛的疼痛和强度；b)失眠严重指数(ISI)睡眠调查；c)ALS评估问卷(ALSAQ)；d)痉挛状态的数值评定量表(NRS)；e)改良Ashworth量表(MAS)；f)Tardieu量表(TS)；g)患者总体印象变化(PGI-C)量表；h)临床总体印象变化(CGI-C)量表；i)不良事件；j)实验室评估和k)生命体征。
等价物
本发明所引用的每一专利、专利申请和出版物的公开内容均以全文引用的方式并入本发明中。虽然已参考特定方面描述本发明，但显而易见地是本领域技术人员可在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下设计其他方面和变化。所附权利要求旨在被解释为包括所有这些方面和等效变化。被认为通过引用并入本发明的任何专利、出版物或其他公开材料仅在并入的内容不与本发明中所阐述的现有定义、陈述或其他公开内容矛盾的程度上并入本发明中。因此在此程度上，如本发明中明确阐述的公开内容取代以引用的方式并入本发明中的任何矛盾内容。
虽然已参考本发明的优选的具体实施方案特别显示及描述本发明，但本领域技术人员应理解，在不脱离所附权利要求所包含的公开的范围的情况下，可以在其中进行形式和细节上的各种改变。

Claims (38)

1.在受试者中预防或治疗不希望的或异常的肌肉收缩的方法，该方法包括向受试者口服给药有效量的组合物，其中所述组合物包含单一的姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)和其相关类似物，所述相关类似物少于组合物中姜烯酚总浓度(例如，按重量计)的约25％。
2.权利要求1所述的方法，其中以足以预防、减少受试者中不希望的或异常的肌肉收缩的严重性或减少其频率的剂量给药所述组合物。
3.上述权利要求任一项的方法，其中所述不希望的或异常的肌肉收缩包括肌肉痉挛。
4.权利要求3所述的方法，其中所述肌肉痉挛为夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)。
5.权利要求4所述的方法，其中所述受试者中夜间痉挛(例如，夜间腿部痉挛或夜间足痉挛)的频率或严重性减少约20％，例如，通过视觉模拟评分法、临床总体印象量表或患者总体印象量表测量。
6.上述权利要求任一项的方法，其中所述受试者具有神经障碍(例如，中枢神经系统障碍或外周神经系统障碍)。
7.上述权利要求任一项的方法，其中所述受试者已被诊断为或鉴定为具有多发性硬化。
8.上述权利要求任一项的方法，其中所述受试者已被诊断为或鉴定为具有多发性硬化且进一步患有痉挛状态、抽筋或痉挛。
9.上述权利要求任一项的方法，其中所述受试者患有与多发性硬化相关的痉挛状态、抽筋或痉挛且向受试者每天给药该组合物(例如，每天一次、两次或三次)，且给药量足以改善受试者的步态。
10.上述权利要求任一项的方法，其中所述受试者患有与多发性硬化相关的痉挛状态、抽筋或痉挛且向受试者每天给药该组合物(例如，每天一次、两次或三次)，且给药量足以改善受试者的睡眠质量。
11.上述权利要求任一项的方法，其中所述肌肉收缩包括足肌肉收缩，例如，足的拇短屈肌肌肉收缩。
12.上述权利要求任一项的方法，其中所述肌肉收缩与脊髓痉挛状态相关，且例如，包括颈或背部的肌肉收缩。
13.上述权利要求任一项的方法，其中所述肌肉收缩发生于骨骼肌。
14.上述权利要求任一项的方法，其中所述受试者每次给药时被给药约0.5mg至约100mg 6-姜烯酚。
15.上述权利要求任一项的方法，其中所述组合物每天给药一次或两次。
16.上述权利要求任一项的方法，其中所述组合物被配制为片剂。
17.权利要求16所述的方法，其中所述片剂为口腔崩解片剂。
18.上述权利要求任一项的方法，其中所述组合物还包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、辣椒素类物质或反式肉桂醛。
19.上述权利要求任一项的方法，其中所述组合物在受试者的口中具有的停留时间大于约10秒。
20.固体口服剂型，其包含单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)，其中所述固体剂型包含少于姜烯酚总浓度的约25％(例如，按重量计)的其相关类似物。
21.权利要求20的固体口服剂型，其中所述单一姜烯酚类似物存在的量为约0.5mg至约100mg。
22.权利要求20-21任一项的固体口服剂型，其中所述组合物还包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、辣椒素类物质或反式肉桂醛。
23.权利要求20-22任一项的固体口服剂型，其中所述组合物在受试者的口中具有的停留时间大于约10秒。
24.权利要求20-23任一项的固体口服剂型，其中所述组合物还包含药物可接受的赋形剂或配制基质。
25.权利要求20-24任一项的固体剂型，还包含油、亲脂性添加剂、矫味剂、着色剂、溶解剂、粘度调节剂、电解质、维生素、矿物质、抗氧化剂或防腐剂。
26.一种饮料，其包含单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)，其中所述饮料包含少于姜烯酚总浓度(例如，按重量计)的约25％的其相关类似物。
27.权利要求26的饮料，其中所述单一姜烯酚类似物存在的量为约0.5mg至约100mg。
28.权利要求26-27任一项的饮料，其中所述组合物还包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、辣椒素类物质或反式肉桂醛。
29.权利要求26-29任一项的饮饮料，还包含油、亲脂性添加剂、矫味剂、着色剂、溶解剂、粘度调节剂、电解质、维生素、矿物质、抗氧化剂或防腐剂。
30.配制用于口服给药的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)和少于姜烯酚总浓度的约25％(例如，按重量计)的其相关类似物，以及药物可接受的赋形剂，其中该单一姜烯酚类似物(例如，6-姜烯酚)在产品中的剂量为约0.01mg至约1000mg。
31.权利要求30所述的产品或组合物(例如，药物组合物)，其中所述产品或组合物(例如，药物组合物)被配制为液体或固体剂型。
32.权利要求30-31任一项所述的产品或组合物(例如，药物组合物)，其中所述组合物被配制为饮料。
33.权利要求30-32任一项所述的产品或组合物(例如，药物组合物)，其中所述产品或组合物(例如，药物组合物)被配制为固体剂型(例如，片剂，例如，口腔崩解片剂)。
34.权利要求30-33任一项所述的产品或组合物(例如，药物组合物)，其中所述单一姜烯酚类似物存在的量为约0.5mg至约100mg。
35.权利要求30-34任一项所述的产品或组合物(例如，药物组合物)，其中所述组合物还包含单一姜辣素类似物(例如，6-姜辣素)、辣椒素类物质或反式肉桂醛。
36.权利要求30-35任一项所述的产品或组合物(例如，药物组合物)，其中所述组合物在受试者的口中具有的停留时间大于约10秒。
37.权利要求30-36任一项所述的产品或组合物(例如，药物组合物)，其中所述组合物还包含配制基质。
38.权利要求30-37任一项所述的产品或组合物(例如，药物组合物)，还包含油、亲脂性添加剂、矫味剂、着色剂、溶解剂、粘度调节剂、电解质、维生素、矿物质、抗氧化剂或防腐剂。
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