JP2018531239A - 新規な分岐鎖状両親媒性脂質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明では、以下の用語は以下のように定義される。
本発明は一般式(II):
L1およびL2はそれぞれ独立してリンカーであり、好ましくはこのリンカーは単結合およびアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基から選択され、
L3はリンカーであり、好ましくはこのリンカーはアルキル、アルキルホスホロアミデート、アルキルチオホスホロアミデート、アルキルホスフェート、アルキルチオホスフェート、アルキルホスホニト、アルキルホスホネート、アルキルチオホスホネート、アルキルホスホラミド、アルキルチオホスホラミド、アルキルオキシまたはアミン基から選択され、
Zは極性官能基であり、前記基はカチオン性、アニオン性、双性イオン性または中性であり、
aは0または1であり、
n、n’、qおよびq’はそれぞれ独立して1〜15の整数であり、
m、m’、pおよびp’はそれぞれ独立して0〜4の整数であるが、但し、
− mおよびpの少なくとも1つは0とは異なり、
− m’およびp’の少なくとも1つは0とは異なり、
R1およびR2は一方は水素であり、かつ他方は式−S−L4−R5のチオエーテル基であり、R3およびR4は一方は水素であり、かつ他方は式−S−L4−R5のチオエーテル基であり、ここで
L4はリンカーであり、好ましくはこのリンカーは単結合およびアミノカルボニル、アシルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルオキシ、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)基、ペプチドまたはそれらの組み合わせから選択され、任意に−O−、−S−、−SO2−またはそれらの組み合わせによって中断または終端していてもよく、任意にL4をR5に結合させる反応基の残基をさらに含み、
R5は水素原子であるか、あるいは
− アンモニウム、ホスホニウムおよびイミダゾリウム型の有機塩ならびにプロトン化可能な中性複素環の群から選択される極性基、
− N3、アミノ、アルキルアミノ、COOH、アミド、マレイミド、アルキン、SH、OH、エステル、活性化エステル、活性化カルボン酸、ハロ、ニトロ、ニトリル、イソニトリル、アクリルアミド、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、無水物、チオシアネート、イソチオシアネート、イソシアネート、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、エーテル、オキシド、シアネート、ジアゾ、ジアゾニウム、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィン酸、硫酸、スルフェン酸、アミジン、イミド、イミン、イミデート、ニトロン、ヒドロキシルアミン、オキシム、ヒドロキサム酸、チオヒドロキサム酸、アレン、オルトエステル、亜硫酸、エナミン、イナミン、尿素、イソ尿素、セミカルバジド、カルボジイミドおよびカルバメート基を含む群から選択される反応基、または
− プロドラッグ、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、酵素、多糖類、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、蛍光体、発色団、放射性同位体、カルボランおよびそれらの組み合わせから選択される生理活性基
であるが、
但し、aが0に等しい場合、Zは−S−CH2−CH2−OHおよび−C(O)OMeとは異なる)
の両親媒性化合物に関する。
の化合物ある。
の化合物である。
本発明の化合物は当業者によって知られている反応に従って得ることができる。
L1およびL2はそれぞれ独立してリンカーであり、好ましくはこのリンカーは単結合およびアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基から選択され、
L3はリンカーであり、好ましくはこのリンカーはアルキル、アルキルホスホロアミデート、アルキルチオホスホロアミデート、アルキルホスフェート、アルキルチオホスフェート、アルキルホスホニト、アルキルホスホネート、アルキルチオホスホネート、アルキルホスホラミド、アルキルチオホスホラミド、アルキルオキシまたはアミン基から選択され、
Zは極性官能基であり、前記基はカチオン性、アニオン性、双性イオン性または中性であり、
aは0または1であり、
n、n’、qおよびq’はそれぞれ独立して1〜15の整数であり、
m、m’、pおよびp’はそれぞれ独立して0〜4の整数であるが、但し、
− mおよびpの少なくとも1つは0とは異なり、
− m’およびp’の少なくとも1つは0とは異なり、
R1およびR2は一方は水素であり、かつ他方は式−S−L4−R5のチオエーテル基であり、R3およびR4は一方は水素であり、かつ他方は式−S−L4−R5のチオエーテル基であり、ここで
L4はリンカーであり、好ましくはこのリンカーは単結合およびアミノカルボニル、アシルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルオキシ、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)基、ペプチドまたはそれらの組み合わせから選択され、任意に−O−、−S−、−SO2−またはそれらの組み合わせによって中断または終端していてもよく、任意にL4をR5に結合させる反応基の残基をさらに含み、
R5は水素原子であるか、あるいは
− アンモニウム、ホスホニウムおよびイミダゾリウム型の有機塩ならびにプロトン化可能な中性複素環の群から選択される極性基、
− N3、アミノ、アルキルアミノ、COOH、アミド、マレイミド、アルキン、SH、OH、エステル、活性化エステル、活性化カルボン酸、ハロ、ニトロ、ニトリル、イソニトリル、アクリルアミド、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、無水物、チオシアネート、イソチオシアネート、イソシアネート、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、エーテル、オキシド、シアネート、ジアゾ、ジアゾニウム、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィン酸、硫酸、スルフェン酸、アミジン、イミド、イミン、イミデート、ニトロン、ヒドロキシルアミン、オキシム、ヒドロキサム酸、チオヒドロキサム酸、アレン、オルトエステル、亜硫酸、エナミン、イナミン、尿素、イソ尿素、セミカルバジド、カルボジイミドおよびカルバメート基を含む群から選択される反応基、または
− プロドラッグ、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、酵素、多糖類、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、蛍光体、発色団、放射性同位体、カルボランおよびそれらの組み合わせから選択される生理活性基である)
の生成方法であって、
i)式(I)の化合物:
をチオールR5−L4−SH(式中、L4およびR5は上に定義されているとおりである)と少なくとも1種のラジカル開始剤の存在下で反応させる工程と、
ii)任意に、反応(i)の生成物をプロドラッグ、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、酵素、多糖類、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、蛍光体、発色団、放射性同位体およびカルボランおよびそれらの組み合わせから選択される生物活性分子と反応させる工程と
を含む方法にも関する。
本発明は、本発明に係る式IIの化合物、リポソームおよび/またはリポプレックスと生理学的に許容される媒体とを含む組成物に関する。一実施形態によれば、本発明の組成物は薬学的に許容される媒体と組み合わせた式IIの化合物を含む医薬組成物である。一実施形態によれば、式IIの化合物は式IIaの化合物である。別の実施形態によれば、式IIの化合物は式IIbの化合物である。
DNA:デオキシリボ核酸
RNA:リボ核酸
siRNA:低分子干渉RNA
mRNA:メッセンジャーRNA
℃:摂氏
DOTMA:N−[1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド
DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地
eq.:当量
EGFP−Luc:高感度緑色蛍光タンパク質およびルシフェラーゼ
μs:マイクロ秒
Ppm:100万分の1
CR:電荷比
NMR:核磁気共鳴
TMS:テトラメチルシラン
UV:紫外線
通常の方法に従って、使用する溶媒を精製した。
カチオン性脂質の原液をクロロホルム中で調製する。50mg〜100mgの脂質重量に対応する体積の原液を溶血管の中にピペットで移し、脂質膜を得るようにクロロホルムをN2流下で蒸発させる。次いで、500μLの水を添加し、この混合物を脂質膜が完全に分散するまで超音波にかける。この混合物を一晩溶解する。次いで、100mg.mL−1の濃度を有する溶液を得るためにある体積の蒸留水を添加する。試料を確実に平衡させるために、3回のサイクル(−198℃/50℃)を行い、この試料を−198℃(液体窒素)で5分間置き、次いでこの試料を50℃の水浴中に30分間置き、ボルテックスで撹拌する。
ハーンエコー法(90°−τ−180°−τ−取得)を用いて31P NMRスペクトルを取得した。取得パラメータは、「200KHzのスペクトルウィンドウ、4.88μsの持続期間でのパルスπ/2、5sの再循環期間および40μsのエコー期間」であった。取得回数は試料の体積および取得温度によって決まり、128〜1700回のスキャンである。試料の温度を30分間平衡させた後、取得を開始する。スペクトルウィンドウ全体にわたってローレンツ型ノイズを濾過した後、エコーの頂点に対してフーリエ変換を行う。ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)小胞は31P NMRにおいて外部基準として機能する。TOPSPINソフトウェアおよびdmfit−2009を用いてスペクトルのデコンボリューションを行った(Massiot D, Fayon F, Capron M, King I, Le Calve S, Alonso B,ら, Magn. Reson. Chem., 2002, 40, 70-76)。
図1は、周囲温度での31P NMR(ハーンエコー法)により、非分岐鎖状化合物(I−1)が水和された媒体の中に自己組織化されてラメラ形態をなすが、本発明の非分岐鎖状化合物(チオール−エン型の反応によって得られる分岐、化合物II−1、II−2、II−3、II−4)がヘキサゴナル構造をなす超分子凝集体を生じることを非常に明確に示している。同じ条件で記録した非分岐鎖状カチオン性化合物I−1と双性イオン性かつ分岐鎖状共脂質II−8との1/1(モル比)共製剤化の31P NMRスペクトルから、共脂質によりヘキサゴナル構造の超分子凝集体の形成が生じることが分かる。従ってこの構造化は、チオール−エン反応によって分岐された中性脂質(双性イオン性)の共製剤化中のその存在によって誘導することができる。
カチオン性脂質を、脂質膜の水和方法によってリポソーム溶液中で製剤化した。最初に、カチオン性脂質の濃縮溶液の画分をガラス管の中に入れ、蒸発させて薄い脂質膜を得る。次いで、1mLの水をこの膜に添加し、この膜を4℃で3日間水和させる。次いで、この溶液をボルテックス撹拌し(1分間)、45kHzの超音波下に置く(30〜60分)。次いで、150μLのリポソーム溶液を1.5mLの滅菌水で希釈する。このリポソーム溶液の濾過(200μm)後に、リポソームおよびリポプレックスのサイズおよびゼータ電位を測定する。
リポソームおよびリポプレックスのサイズおよびゼータ電位(ξ)を製剤の好適な希釈後にZetasizer Nano ZS (Malvern Instruments社)を用いて25℃で測定した。リポプレックスの測定のために、各試験では、0.5〜8.0の範囲の電荷比を有するリポプレックスを形成するために必要な量の研究対象のカチオン性脂質を含む40mgのプラスミドDNA水溶液を使用した。リポソームの測定のために、水中で1.0の電荷比を有する混合物と当量の脂質量を使用した。
細胞および培養条件。不死化マウス筋芽細胞であるC2C12細胞株を一例として使用する。これらの細胞を補体除去した血清(10%)、L−グルタミン(2mM)およびペニシリン(100U/mL)+ストレプトマイシン(100μg/mL)を添加したDMEM培地(Lonza社)で培養する。これらの細胞を37℃のインキュベーター中、湿雰囲気および5%CO2下に維持する。
リポプレックスの形成。0.5〜8.0の電荷比(+/−)を特徴とするリポプレックス[脂質/DNA]を形成するために、異なる量の所与の本発明の化合物を5μgのDNAと混合することによりリポプレックスをOptiMEM(Gibco社)中で調製する。
DNAを凝縮する化合物の能力を、臭化エチジウムの存在下でインキュベートした場合の臭化エチジウムの蛍光特性を用いて評価する。DNA凝縮は挿入した臭化エチジウムの排除を伴う。従って生じる蛍光の減少により、所与の化合物のおかげで得られるDNAのコンパクションの程度に関する情報が得られる。
Claims (16)
- 一般式(II)の両親媒性化合物:
L1およびL2はそれぞれ独立してリンカーであり、好ましくはこのリンカーは単結合およびアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基から選択され、
L3はリンカーであり、好ましくはこのリンカーはアルキル、アルキルホスホロアミデート、アルキルチオホスホロアミデート、アルキルホスフェート、アルキルチオホスフェート、アルキルホスホニト、アルキルホスホネート、アルキルチオホスホネート、アルキルホスホラミド、アルキルチオホスホラミド、アルキルオキシまたはアミン基から選択され、
Zは極性官能基であり、前記基はカチオン性、アニオン性、双性イオン性または中性であり、
aは0または1であり、
n、n’、qおよびq’はそれぞれ独立して1〜15の整数であり、
m、m’、pおよびp’はそれぞれ独立して0〜4の整数であるが、但し、
- mおよびpの少なくとも1つは0とは異なり、
- m’およびp’の少なくとも1つは0とは異なり、
R1およびR2は一方は水素であり、かつ他方は式−S−L4−R5のチオエーテル基であり、R3およびR4は一方は水素であり、かつ他方は式−S−L4−R5のチオエーテル基であり、ここで
L4はリンカーであり、好ましくはこのリンカーは単結合およびアミノカルボニル、アシルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルオキシ、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)基、ペプチドまたはそれらの組み合わせから選択され、任意に−O−、−S−、−SO2−またはそれらの組み合わせによって中断または終端していてもよく、任意にL4をR5に結合させる反応基の残基をさらに含み、
R5は水素原子であるか、あるいは
− アンモニウム、ホスホニウムおよびイミダゾリウム型の有機塩ならびにプロトン化可能な中性複素環の群から選択される極性基、
− N3、アミノ、アルキルアミノ、COOH、アミド、マレイミド、アルキン、SH、OH、エステル、活性化エステル、活性化カルボン酸、ハロ、ニトロ、ニトリル、イソニトリル、アクリルアミド、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、無水物、チオシアネート、イソチオシアネート、イソシアネート、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、エーテル、オキシド、シアネート、ジアゾ、ジアゾニウム、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィン酸、硫酸、スルフェン酸、アミジン、イミド、イミン、イミデート、ニトロン、ヒドロキシルアミン、オキシム、ヒドロキサム酸、チオヒドロキサム酸、アレン、オルトエステル、亜硫酸、エナミン、イナミン、尿素、イソ尿素、セミカルバジド、カルボジイミドおよびカルバメート基を含む群から選択される反応基、または
− プロドラッグ、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、酵素、多糖類、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、蛍光体、発色団、放射性同位体、カルボランおよびそれらの組み合わせから選択される生理活性基であるが、
但し、aが0に等しい場合、Zは−S−CH2−CH2−OHおよび−C(O)OMeとは異なる)。 - 式(IIa):
R1、R2、R3、R4、Z、n、n’、m、m’、p、p’、qおよびq’は請求項1に定義されているとおりであり、
R6は水素またはアルキルであり、
rは1〜10の整数である)
の請求項1に記載の化合物。 - 式(IIb):
R1、R2、R3、R4、Z、n、n’、m、m’、p、p’、qおよびq’は請求項1に定義されているとおりであり、
sは1〜10の整数である)
の請求項1に記載の化合物。 - X−がその対イオンである以下の表の化合物を含む群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- ヘキサゴナル相を有することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を含むリポソーム。
- ヘキサゴナル相を有することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を含むリポプレックス。
- 式(II)の化合物:
L1およびL2はそれぞれ独立してリンカーであり、好ましくはこのリンカーは単結合およびアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基から選択され、
L3はリンカーであり、好ましくはこのリンカーはアルキル、アルキルホスホロアミデート、アルキルチオホスホロアミデート、アルキルホスフェート、アルキルチオホスフェート、アルキルホスホニト、アルキルホスホネート、アルキルチオホスホネート、アルキルホスホラミド、アルキルチオホスホラミド、アルキルオキシまたはアミン基から選択され、
Zは極性官能基であり、前記基はカチオン性、アニオン性、双性イオン性または中性であり、
aは0または1であり、
n、n’、qおよびq’はそれぞれ独立して1〜15の整数であり、
m、m’、pおよびp’はそれぞれ独立して0〜4の整数であるが、但し、
− mおよびpの少なくとも1つは0とは異なり、
− m’およびp’の少なくとも1つは0とは異なり、
R1およびR2は一方は水素であり、かつ他方は式−S−L4−R5のチオエーテル基であり、R3およびR4は一方は水素であり、かつ他方は式−S−L4−R5のチオエーテル基であり、ここで、
L4はリンカーであり、好ましくはこのリンカーは単結合およびアミノカルボニル、アシルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルオキシ、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)基、ペプチドまたはそれらの組み合わせから選択され、任意に−O−、−S−、−SO2−またはそれらの組み合わせによって中断または終端していてもよく、任意にL4をR5に結合させる反応基の残基をさらに含み、
R5は水素原子であるか、あるいは
− アンモニウム、ホスホニウムおよびイミダゾリウム型の有機塩ならびにプロトン化可能な中性複素環の群から選択される極性基、
− N3、アミノ、アルキルアミノ、COOH、アミド、マレイミド、アルキン、SH、OH、エステル、活性化エステル、活性化カルボン酸、ハロ、ニトロ、ニトリル、イソニトリル、アクリルアミド、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、無水物、チオシアネート、イソチオシアネート、イソシアネート、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、エーテル、オキシド、シアネート、ジアゾ、ジアゾニウム、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィン酸、硫酸、スルフェン酸、アミジン、イミド、イミン、イミデート、ニトロン、ヒドロキシルアミン、オキシム、ヒドロキサム酸、チオヒドロキサム酸、アレン、オルトエステル、亜硫酸、エナミン、イナミン、尿素、イソ尿素、セミカルバジド、カルボジイミド、カルバメート基を含む群から選択される反応基、または
− プロドラッグ、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、酵素、多糖類、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、蛍光体、発色団、放射性同位体、カルボランおよびそれらの組み合わせから選択される生理活性基である)
の生成方法であって、
i)式(I)の化合物:
を少なくとも1種のラジカル開始剤の存在下で化合物R5−L4−SH(式中、L4およびR5は上に定義されているとおりである)と反応させる工程と、
ii)任意に、反応(i)の生成物をプロドラッグ、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、酵素、多糖類、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、蛍光体、発色団、放射性同位体およびカルボランおよびそれらの組み合わせから選択される生物活性分子と反応させる工程と
を含む方法。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または請求項5に記載のリポソームまたは請求項6に記載のリポプレックスおよび生理学的に許容される媒体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または請求項5に記載のリポソームまたは請求項6に記載のリポプレックスを含む薬。
- インビトロでのベクター化のための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または請求項5に記載のリポソームまたは請求項6に記載のリポプレックスの使用。
- インビトロでのトランスフェクションのための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または請求項5に記載のリポソームまたは請求項6に記載のリポプレックスの使用。
- インビボでのベクター化のためのその使用のための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- インビボでのベクター化のためのその使用のための請求項6に記載のリポプレックス。
- インビボでのトランスフェクションにおけるその使用のため、プロドラッグ、増感剤または造影剤の送達のため、遺伝子治療、局所治療または殺菌作用のための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- トランスフェクションにおけるその使用のため、プロドラッグ、増感剤または造影剤の送達のため、遺伝子治療、局所治療または殺菌作用のための請求項5に記載のリポソーム。
- トランスフェクションにおけるその使用のため、プロドラッグ、増感剤または造影剤の送達のため、遺伝子治療、局所治療または殺菌作用のための請求項6に記載のリポプレックス。
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