JP2018529642A - Casrを発現する癌(例えば神経芽腫)のための免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
カルシウム感知受容体(CaSR)は、血漿における最小のCa2+変動を感知し、およびそれに応じて副甲状腺ホルモンの分泌を調節して、非常に狭い範囲内でこの陽イオンの細胞外濃度を維持するファミリーC Gタンパク質共役受容体(GPCR)である。また、CaSRは、Ca2+ホメオスタシスに含まれない多くの器官および組織において発現される。このGPCRは、その他の物質の中で、その他のイオン、ポリアミンおよびL-アミノ酸の変化を検出し、およびいくつかのGタンパク質(Gq/11、G12/13、GiおよびGs)に結合することができ、したがって、様々な下流のシグナリング経路を活性化する。この多用途の機構は、CaSRが、癌を含む生理的、および病理学的状態における多種多様の細胞型特異的役割を果たすことを可能にする。
a)療法前および後に前記被験体からの生物学的試料におけるCTA遺伝子の発現レベルを定量化する工程、および
b)生物学的試料におけるCTA遺伝子の発現レベルを比較する工程、を含む方法であり、
投与される療法は、CaSR活性化剤を含み、および療法前の前記CTA遺伝子の発現レベルに対して療法後のCTA遺伝子の発現レベルの上昇は、療法が有効であることを示す。
本出願に使用されるように、単数形「1つ」、「1つ」および「その」は、文脈によって別途はっきり指示されない限りこれらの対応する複数形を含むことを留意されたい。
-SSX 4および/またはSSX 4Bから選択されるSSXファミリーのCTA、および/または
-GAGE1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2E、GAGE 4、GAGE 5、GAGE 6、GAGE 7、GAGE 8、GAGE 10、GAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12F、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12I、GAGE 12J、GAGE 13およびこれらの組み合わせから選択されるGAGEファミリーのCTA、に特異的な免疫療法薬を含む。特に、前に言及されたGAGEの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22。好ましくは、GAGE 1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2Eの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせ、GAGE 10およびGAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12Jの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせ。まださらにより好ましい態様において、CTAに基づいた免疫療法薬は、SSX 4および/またはSSX 4B;およびGAGE 1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2Eの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせ、GAGE 10およびGAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12Jの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせに特異的な免疫療法薬を含む。およびさらにより好ましくは、SSX 4、SSX 4B、GAGE 1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2E、GAGE 10、GAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12G、GAGE 12HおよびGAGE 12Jに特異的である。
-SSXファミリーのCTA、好ましくはSSX4および/またはSSX4B、および
-GAGEファミリーのCTA、好ましくはGAGE 1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2E、GAGE 4、GAGE 5、GAGE 6、GAGE 7、GAGE 8、GAGE 10、GAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12F、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12I、GAGE 12J、GAGE 13およびこれらの組み合わせから選択され;より好ましくは、GAGE 1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2Eの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせ、GAGE 10およびGAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12Jの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせ、および随意に:
-MAGEファミリーのCTA、好ましくはMAGE A2および/またはMAGE A3、および/または
-非-X-ファミリーCTA、好ましくはCTCFLに特異的な免疫療法薬を含む。
-SSX 4および/またはSSX 4Bから選択されるSSXファミリーのCTA、および/または
-GAGE 1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2E、GAGE 4、GAGE 5、GAGE 6、GAGE 7、GAGE 8、GAGE 10、GAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12F、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12I、GAGE 12J、GAGE 13およびこれらの組み合わせから選択されるGAGEファミリーのCTAに特異的な免疫療法薬を含む。特に、前に言及されたGAGEの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22。より好ましくは、GAGE 1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2Eの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせ、GAGE 10およびGAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12Jの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせに特異的である。まださらにより好ましい態様において、CTAに基づいた免疫療法薬は、SSX 4および/またはSSX 4B;およびGAGE 1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2Eの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせ、GAGE 10およびGAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12Jの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせに特異的な免疫療法薬を含む。より好ましくは、SSX 4、SSX 4B、GAGE 1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2E、GAGE 10、GAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12G、GAGE 12HおよびGAGE 12Jに特異的である。
-SSXファミリーのCTA、好ましくはSSX4および/またはSSX4B、および
-GAGEファミリーのCTA、好ましくはGAGE 1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2E、GAGE 4、GAGE 5、GAGE 6、GAGE 7、GAGE 8、GAGE 10、GAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12F、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12I、GAGE 12J、GAGE 13およびこれらの組み合わせから選択され;より好ましくは、GAGE 1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2Eの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせ、GAGE 10およびGAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12Jの少なくとも1つおよびこれらの組み合わせ、および随意に:
-MAGEファミリーのCTA、好ましくはMAGE A2および/またはMAGE A3、および/または
-非-X-ファミリーCTA、好ましくはCTCFLに特異的な免疫療法薬を含む。
a)療法前および後に前記被験体からの生物学的試料におけるCTA遺伝子の発現レベルを定量化する工程、および
b)生物学的試料におけるCTA遺伝子の発現レベルを比較する工程、を含み、
投与される療法は、CaSR活性化剤を含み、および療法前の前記CTA遺伝子の発現レベルに対して療法後のCTA遺伝子の発現レベルの上昇は、療法が有効であることを示す。
a)CTA遺伝子のmRNAを検出すること;
b)CTA遺伝子によってコードされるタンパク質を検出すること;および
c)CTA遺伝子によってコードされるタンパク質と少なくとも90%の同一性を有する任意のアミノ酸配列を検出すること、から選択されるいずれか1つの方法によって定量化される。
3つの神経芽腫株化細胞LA-N-1、SK-N-LPおよびSH-SY5Yをこの目的のために使用した。我々は、LA-N-1細胞が低レベルであるが内在性CaSR発現を示す一方で、CaSR遺伝子がSK-N-LP細胞において後成的機構によって発現抑制されるとすでに報告した。(Casala C, et al. The calcium-sensing receptor gene is silenced by genetic and epigenetic mechanisms in unfavorable neuroblastomas and its reactivation induces ERK1/2-dependent apoptosis. Carcinogenesis 2013; 34:268-76)。CaSRの発現は、SH-SY5Yにおいても検出可能でない。したがって、SK-N-LPおよびSH-SY5YをpCMV-CaSR-GFPまたはpCMV-GFPで安定してトランスフェクトした。全ての株化細胞をP100プレートで21日間1μMシナカルセト(Selleck Chemicals, S1260)またはDMSOの存在下で成長させた。形態を毎日評価した。総RNAを1、3、5、7、10、14および21日に単離した。いくつかのマーカーをSYBRgreenおよび特異的プライマーまたはTaqman技術および遺伝子特異的Assays-on-Demand(Applied Biosystems)を使用してRT-qPCRによって解析した(表1)。
表1.RT-qPCRによって発現解析のために使われるAssays on Demandおよびプライマー。
表2.シナカルセトでの治療後の神経芽腫インビトロモデルにおけるアップレギュレートされた遺伝子。
ns:有意でない。
実施例2.シナカルセトは、インビボでの神経芽腫腫瘍成長を阻害する
神経芽腫のインビボモデルは、4〜6週間目の雌の胸腺欠損Nude-Foxn1 nu/nuマウス(Charles River)において作成し、LA-N-1細胞(107)を皮下に接種した。腫瘍は、大きさが7×7mmに到達するまで成長させることができた。次いで、マウスは、腫瘍容積が2cm3に到達するまで1週につき6日経口経管栄養によって溶媒(後述する)またはシナカルセト(10mg/kg/日)いずれかを受けるようにランダム化した。シナカルセトは、Mimpara(登録商標)錠剤(Amgen)で調製した。乳鉢においてMimpara(登録商標)錠剤を均質化した後、生じた粉末は、20mg/mLの終濃度とし、0.5%のTween 20(20%、v/v)およびカルボキシメチルセルロース(0.25%、w/v)とともに再構成した。それぞれの用量は、マウス重量1グラムにつき5μLのこの混合物を含んだ。腫瘍の大きさは、デジタルノギスを使用して週3回測定した。腫瘍容積は、mmにおける長さを「L」で示し、およびmmにおける幅を「W」で示し、L×W2/2として算出した。実験の終わりに、それぞれのマウスは、対応する異種移植片が最終的な予め定められた容積2cm3に到達したときに屠殺し、腫瘍を切除し、およびそれぞれの検体の半分を分子解析のために液体窒素において凍結し、およびその他を10%のホルマリンにおいて固定した。無再発生存率(EFS)解析については、発症は、2cm3を超えた腫瘍サイズとして定義した。ログランク統計を群の間のEFS確率を比較するのに使用した。P<0.05を有意と考慮した。
実施例3.インビボ治療でのシナカルセトによる神経芽腫におけるCTAのアップレギュレーション:マイクロアレイ解析
総RNAを対照群(V)から8つおよびシナカルセト(C)に曝露された8異種移植片から単離した。これらは、それぞれの群において切除された最後の8腫瘍であり、その結果、解析された異種移植片は、最も長い治療期間曝露したものであった(V5-V12、およびC4-C11)。2つの異なるmRNA発現解析を行った:マイクロアレイ(実施例3)により、およびRT-qPCR(実施例4)によるゲノム全体の発現解析。ゲノム全体の発現解析を製造業者のプロトコルに従って、Affymetrix Human and Mouse Gene Array 2.1 ST(Affymetrix、ヒト遺伝子アレイのための照会番号902136およびマウス遺伝子アレイのための902120)を使用して行った。結果を解析する手順は:アレイの品質制御(この工程の後、異種移植片C6をさらなる解析から取り除いた);フィルタリングおよび規準化;異なって発現された遺伝子の選択;単一の比較(対照試料に対して治療されたもの);有意性によってランクを付けられた異なって発現された遺伝子の一覧;最も異なって発現された遺伝子を示すVolcanoプロット;クラスター形成した発現プロファイルのヒートマップ;およびGene Ontologies、KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)およびIngenuity pathwaysに対する濃縮解析を通して生物学的重要性の解析を含んだ。
表3.シナカルセト治療された異種移植片対溶媒治療された異種移植片におけるアップレギュレートされた遺伝子(ログ倍率変化>1)
この第2の解析は、シナカルセト治療された検体において有意に調節される遺伝子の群を同定した。この遺伝子サイン(または異なって発現される遺伝子の群)は、シナカルセト処理群において有意にアップレギュレートされた遺伝子でハイブリダイズされた34のプローブを包含した(ログ倍率変化>1、調整されたP値<0.05、表4)。これらの34のプローブの中で、11(32%)は、CTA(太字)でハイブリダイズした。これらは、X染色体に位置する遺伝子によってコードされるCTAであった(GAGEファミリーおよびSSX4/4B)。GAGEファミリーは、同様に第1の解析においてアップレギュレートされると見いだされた(表3)。
表4.最も長いシナカルセト治療に曝露された3つの異種移植片対溶媒治療された異種移植片におけるアップレギュレートされた遺伝子。
実施例4.インビボ治療でのシナカルセトによる神経芽腫におけるCTAのアップレギュレーション:RT-qPCR解析
マイクロアレイデータのバリデーションをRT-qPCRを用いて行った。この技術をSYBRgreenおよび特異的プライマーまたはTaqman技術および遺伝子特異的Assays-on-Demand(Applied Biosystems)を使用して行った(表1)。
実施例5.シナカルセトは、正常な周囲組織におけるCTAのアップレギュレーションを誘導しない
CTAのアップレギュレーションが、腫瘍特異的効果であったかどうか、またはそれが同様に正常な周囲組織において誘導されていたかどうかについて評価するために、マイクロアレイによるゲノム全体の発現解析をチップを使用して行い、ヒトアレイにおいて解析した同じRNAにおいて異なって発現されるマウス遺伝子を検出した。表5に示したように、ほとんどの遺伝子が、最後の3つの検体C9-C11を解析したときでさえ、アップレギュレートされず(ログ倍率変化>1)、どれも有意でなく(調整されたP値>0.05)、およびCTAは過剰発現された遺伝子の間になかった。したがって、興味深いことに、シナカルセトは、腫瘍におけるCTAの過剰発現を誘導するが、周辺非腫瘍性組織においては誘導せず、免疫療法薬に適切な標的を提供する。
表5. マイクロアレイによるハツカネズミ(Mus musculus)遺伝子発現解析:アップレギュレートされた遺伝子
Claims (28)
- CaSRを発現する癌を持つ被験体のCTAに基づいた免疫療法薬に対する感受性を高めるときの使用のためのCaSR活性化剤。
- 請求項1に記載の使用のためのCaSR活性化剤であって、CaSR活性化剤は、CaSRアロステリック活性化因子であり、好ましくはシナカルセト、NPS-R568、カリンドール、カルシウム受容体作動薬B、AC-265347およびこれらの組み合わせから選択され;およびより好ましくは、CaSR活性化剤は、シナカルセトである、CaSR活性化剤。
- 請求項1または2に記載の使用のためのCaSR活性化剤であって、癌細胞は、副甲状腺腺腫および癌腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、膠腫、ライディヒ細胞癌、卵巣癌、神経芽腫、神経節芽細胞腫および神経節性神経腫、骨転移およびこれらの組み合わせから選択される癌からの細胞であり;好ましくは、神経芽腫、神経節芽細胞腫および神経節性神経腫から選択され;およびより好ましくは、神経芽腫である、CaSR活性化剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のためのCaSR活性化剤であって、SSXファミリーのCTAに基づいた免疫療法薬に対する、および/またはGAGEファミリーのCTAに基づいた免疫療法薬に対する感受性を高めるときの使用のための、CaSR活性化剤。
- 請求項4に記載の使用のためのCaSR活性化剤であって、MAGEファミリーのCTAに基づいた免疫療法薬に対する、および/または非-X-ファミリーCTAに基づいた免疫療法薬に対する感受性を高めるときの使用のための、CaSR活性化剤。
- CaSRを発現する癌の治療における使用のための、CTAに基づいた免疫療法薬と組み合わせたCaSR活性化剤。
- 請求項6に記載の使用のためのCaSR活性化剤であって、CaSR活性化剤は、CaSRアロステリック活性化因子であり、好ましくはシナカルセト、NPS-R568、カリンドール、カルシウム受容体作動薬B、AC-265347およびこれらの組み合わせから選択され;およびより好ましくは、CaSR活性化剤は、シナカルセトである、CaSR活性化剤。
- 請求項6または7に記載の使用のためのCaSR活性化剤であって、癌細胞は、副甲状腺腺腫および癌腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、膠腫、ライディヒ細胞癌、卵巣癌、神経芽腫、神経節芽細胞腫および神経節性神経腫、骨転移およびこれらの組み合わせから選択される癌からの細胞であり;好ましくは、神経芽腫、神経節芽細胞腫および神経節性神経腫から選択され;およびより好ましくは、神経芽腫である、CaSR活性化剤。
- 請求項6〜8のいずれか1項に記載の使用のためのCaSR活性化剤であって、CTAに基づいた免疫療法薬は:
-SSXファミリー;好ましくは、SSX 4および/またはSSX 4Bから選択される、SSXファミリーのCTAおよび/または
-GAGEファミリー;好ましくは、GAGE1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2E、GAGE 4、GAGE 5、GAGE 6、GAGE 7、GAGE 8、GAGE 10、GAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12F、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12I、GAGE 12J、GAGE 13およびこれらの組み合わせから選択される、GAGEファミリーのCTA
に特異的な免疫療法薬を含む、CaSR活性化剤。 - 請求項9に記載の使用のためのCaSR活性化剤であって、CTAに基づいた免疫療法薬は、MAGEファミリー;好ましくはMAGE A2および/またはMAGE A3のCTAに特異的な免疫療法薬を含む、CaSR活性化剤。
- 請求項9または10に記載の使用のためのCaSR活性化剤であって、CTAに基づいた免疫療法薬は、非-X-CTA;好ましくはCTCFLに特異的な免疫療法薬を含む、CaSR活性化剤。
- 同時の、別々の、または連続した投与のための組み合わせとしてCaSR活性化剤およびCTAに基づいた免疫療法薬を含むキット。
- 請求項12に記載のキットであって、CaSR活性化剤は、CaSRアロステリック活性化因子であり、好ましくは、シナカルセト、NPS-R568、カリンドール、カルシウム受容体作動薬B、AC-265347およびこれらの組み合わせから選択され;およびより好ましくは、CaSR活性化剤は、シナカルセトである、キット。
- 請求項12または13に記載のキットであって、CTAに基づいた免疫療法薬は:
-SSXファミリー;好ましくはSSX 4および/またはSSX 4B、のCTAおよび/または
-GAGEファミリー;好ましくはGAGE1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2E、GAGE 4、GAGE 5、GAGE 6、GAGE 7、GAGE 8、GAGE 10、GAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12F、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12I、GAGE 12J、GAGE 13およびこれらの組み合わせから選択される、GAGEファミリーのCTA
に特異的な免疫療法薬を含む、キット。 - 請求項14に記載のキットであって、CTAに基づいた免疫療法薬は、MAGEファミリー;好ましくはMAGE A2および/またはMAGE A3のCTAに特異的な免疫療法薬を含む、キット。
- 請求項14または15に記載のキットであって、CTAに基づいた免疫療法薬は、非-X-CTA;好ましくはCTCFLに特異的な免疫療法薬を含む、キット。
- CaSRを発現する癌を持つ被験体に投与される療法の有効性を評価するためのインビトロでの方法であって:
a)療法前および後に前記被験体からの生物学的試料におけるCTA遺伝子の発現レベルを定量化する工程、および
b)前記生物学的試料におけるCTA遺伝子の発現レベルを比較する工程、
を含む方法であり、
投与される療法は、CaSR活性化剤を含み、および療法前の前記CTA遺伝子の発現レベルに対して療法後のCTA遺伝子の発現レベルの上昇は、療法が有効であることを示している、
方法。 - 請求項17に記載の方法であって、発現レベルは:
a)CTA遺伝子のmRNAを検出すること;
b)CTA遺伝子によってコードされるタンパク質を検出すること;および
c)CTA遺伝子によってコードされるタンパク質と少なくとも90%の同一性を有する任意のアミノ酸配列を検出すること、
から選択されるいずれか1つの方法によって定量化される、方法。 - 請求項17または18に記載の方法であって、生物学的試料は、腫瘍組織試料または生物学的液体であり、好ましくは生物学的液体である、方法。
- 請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法であって、CaSR活性化剤は、CaSRアロステリック活性化因子であり;好ましくは、シナカルセト、NPS-R568、カリンドール、カルシウム受容体作動薬B、AC-265347およびこれらの組み合わせから選択され;およびより好ましくは、シナカルセトである、方法。
- 請求項17〜20のいずれか1項に記載の方法であって、癌は、副甲状腺腺腫および癌腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、膠腫、ライディヒ細胞癌、卵巣癌、神経芽腫、神経節芽細胞腫および神経節性神経腫、骨転移およびこれらの組み合わせから選択され;好ましくは、神経芽腫、神経節芽細胞腫および神経節性神経腫から選択され;およびより好ましくは、神経芽腫である、方法。
- 請求項17〜21のいずれか1項に記載の方法であって、工程a)は:
-SSXファミリー;好ましくはSSX 4および/またはSSX 4B、のCTAおよび/または
-GAGEファミリー;好ましくはGAGE1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2E、GAGE 4、GAGE 5、GAGE 6、GAGE 7、GAGE 8、GAGE 10、GAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12F、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12I、GAGE 12J、GAGE 13およびこれらの組み合わせから選択される、GAGEファミリーのCTA
の発現レベルを定量化することを含む、方法。 - 請求項22に記載の方法であって、工程a)は、MAGEファミリー;好ましくはMAGE A2および/またはMAGE A3のCTAの発現レベルを定量化することを含む、方法。
- 請求項22または23に記載の方法であって、工程a)は、非-X-CTA;好ましくはCTCFLの発現レベルを定量化することを含む、方法。
- 請求項22〜24のいずれか1項において定義された方法を実施するキットであって:
-SSXファミリー;好ましくはSSX 4および/またはSSX 4B、のCTAおよび
-GAGEファミリー;好ましくはGAGE1、GAGE 2A、GAGE 2B、GAGE 2C、GAGE 2D、GAGE 2E、GAGE 4、GAGE 5、GAGE 6、GAGE 7、GAGE 8、GAGE 10、GAGE 12B、GAGE 12C、GAGE 12D、GAGE 12E、GAGE 12F、GAGE 12G、GAGE 12H、GAGE 12I、GAGE 12J、GAGE 13およびこれらの組み合わせから選択される、GAGEファミリーのCTA
および随意に:
-MAGEファミリー;好ましくはMAGE A2および/またはMAGE A3、のCTAおよび/または
-非-X-CTA;好ましくはCTCFL、の発現レベルを定量化するための適切な手段
および適切なパッケージング
を含む、キット。 - CaSR活性化剤での治療に対するCaSRを発現する癌の腫瘍応答の代用マーカーとしてのCTA遺伝子の使用。
- 請求項26に記載の使用であって、CaSR活性化剤は、CaSRアロステリック活性化因子であり、好ましくはシナカルセト、NPS-R568、カリンドール、カルシウム受容体作動薬B、AC-265347およびこれらの組み合わせから選択され、およびより好ましくは、シナカルセトである、使用。
- 請求項26または27に記載の使用であって、癌は、副甲状腺腺腫および癌腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、膠腫、ライディヒ細胞癌、卵巣癌、神経芽腫、神経節芽細胞腫および神経節性神経腫、骨転移およびこれらの組み合わせから選択され;好ましくは、神経芽腫、神経節芽細胞腫および神経節性神経腫から選択され;およびより好ましくは、神経芽腫である、使用。
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