JP2018528977A5

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Publication number: JP2018528977A5
Application number: JP2018516020A
Authority: JP
Filing date: 2016-09-22
Publication date: 2019-11-07

Description

図１Ａは、本発明のグリコシル化方法に使用されるアグリコンを例示する。図１Ｂは、アグリコン中のグリコシル化が可能な箇所を例示する。図２は、カンナビジオール（ＣＢＤ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。図３は、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。図４は、カンナビジオール（ＣＢＤ）のグリコシル化による可能性のある回転生成物（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌｐｒｏｄｕｃｔ）を例示する。図５は、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）のグリコシル化による可能性のある回転生成物を例示する。図６は、ＵＧＴ７６Ｇ１の触媒部位における基質カンナビジオール（ＣＢＤ）の提唱された重ね合わせを例示する。図７は、テトラヒドロカンナビノール（Δ９‐ＴＨＣ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。図８は、カンナビノール（ＣＢＮ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。図９は、アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。図１０は、２‐アラキドノイルグリセロール（２‐ＡＧ）のグリコシル化の可能性のある生成物を例示する。図１１は、１‐アラキドノイルグリセロール（１‐ＡＧ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。図１２は、Ｎ‐ドコサヘキサエノイルエタノールアミン（ＤＨＥＡ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。図１３は、カプサイシンのグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。図１４は、バニリンのグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。図１５Ａは、クルクミンのグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。図１５Ｂは、クルクミンのグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。図１６は、ＣＢＤのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。図１７は、ＣＢＤＶのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。図１８は、Δ９‐ＴＨＣのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。図１９は、ＣＢＮのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。図２０は、１‐ＡＧおよび２‐ＡＧのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。図２１は、シナプタミド（ＤＨＥＡ）のグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。図２２は、ＡＥＡのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。図２３は、バニリンのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。図２４は、カプサイシンのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。図２５は、グリコシルトランスフェラーゼＵＧＴ７６Ｇ１を用いたＣＢＤｇ１（ＶＢ１０４）のグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースを示す。図２６は、グリコシルトランスフェラーゼＯｓ０３ｇ０７０２０００を用いたＣＢＤｇ１（ＶＢ１０４）のグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースを示す。図２７は、単離した、ＣＢＤのグリコシル化による生成物ＶＢ１０４の^１ＮＭＲスペクトルである。図２８は、単離した、ＣＢＤのグリコシル化による生成物ＶＢ１１０の^１ＮＭＲスペクトルである。図２９は、選択されたカンナビノイドおよびカンナビノイドグリコシドについての、Ｃ１８保持時間に対するｃＬｏｇＰ値のプロットである。図３０Ａは、生物学的利用能アッセイの小腸抽出物の分析結果のグラフ式表現である。図３０Ｂは、生物学的利用能アッセイの大腸抽出物の分析結果のグラフ式表現である。

以下の略語を一貫して用いる：
ＣＢカンナビノイド
ＣＢＤカンナビジオール
ＣＢＤＶカンナビジバリン
ＣＢＧカンナビゲロール
Δ９‐ＴＨＣまたはＴＨＣテトラヒドロカンナビノール
ＣＢＮカンナビノール
ＣＢＮＶカンナビナバリン
ＣＢＤＡカンナビジオール酸
ＴＨＣＶテトラヒドロカンナビバリン
ＵＧＴＵＤＰＧ‐依存グルコシルトランスフェラーゼ
ＵＤＰＧウリジンジホスホグルコース
ＵＤＰウリジン２リン酸
ＡＥＡアラキドノイルエタノールアミド（別名アナンダミド）
２‐ＡＧ２‐アラキドノイルグリセロール
１‐ＡＧ１‐アラキドノイルグリセロール
ＤＨＥＡＮ‐ドコサヘキサエノイルエタノールアミン（別名シナプタミド）
ＳＵＳスクロースシンターゼ

本願において用語「エンドカンナビノイド」は、アラキドノイルエタノールアミド（アナンダミド、ＡＥＡ）、２‐アラキドノイルグリセロール（２‐ＡＧ）、１‐アラキドノイルグリセロール（１‐ＡＧ）、およびドコサヘキサエノイルエタノールアミド（ＤＨＥＡ、シナプタミド）、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、エイコサペンタエノイルエタノールアミド、プロスタグランジンエタノールアミド、ドコサヘキサエノイルエタノールアミド、リノレノイルエタノールアミド、５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ）‐エイコサトリエン酸エタノールアミド(ミード酸エタノールアミド)、ヘプタデカノールエタノールアミド、ステアロイルエタノールアミド、ドコサエノイルエタノールアミド、ネルボノイルエタノールアミド、トリコサノイルエタノールアミド、リグノセロイルエタノールアミド、ミリストイルエタノールアミド、ペンタデカノイルエタノールアミド、パルミトレオイルエタノールアミド、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む化合物を指すために用いられる。特に好ましいエンドカンナビノイドは、ＡＥＡ、２‐ＡＧ、１‐ＡＧ、およびＤＨＥＡである。

式（Ｉ’’）の範囲内に入る例示的な２‐アラキドノイルグリセロール（２‐ＡＧ）‐グリコシドは、本発明にしたがって２‐ＡＧ（ＶＢ６０１）のグリコシル化によって生成され：
を含む。

式（Ｉ’’）の範囲内に入る例示的な１‐アラキドノイルグリセロール（１‐ＡＧ）‐グリコシドは、本発明にしたがって１‐ＡＧ（ＶＢ７０１）のグリコシル化によって生成され：
を含む。

エンドカンナビノイド系は、幅広い臨床病理学において役割を担うことが実証され、かつ幅広い臨床病理学に影響を及ぼすことから、最近、激しい研究努力の対象となっている。ＵＧＴ７６Ｇ１は幅広いクラスのフィトカンナビノイドを認識することがわかっていることから、同じ酵素が、ヒトのカンナビノイド受容体によって認識される内在的なシグナル伝達分子である、エンドカンナビノイドを認識およびグリコシル化もするという仮説がたてられた。アラキドノイルエタノールアミド（アナンダミド、ＡＥＡ）、２‐アラキドノイルグリセロール（２‐ＡＧ）、１‐アラキドノイルグリセロール（１‐ＡＧ）、およびドコサヘキサエノイルエタノールアミド（ＤＨＥＡ、シナプタミド）を含む４つの原型のエンドカンナビノイドを試験した結果、ＵＧＴ７６Ｇ１が効率的にそれぞれのエンドカンナビノイドをグリコシル化することがわかった（表５〜８、図９〜１２）。エンドカンナビノイドのグリコシル化によって、エンドカンナビノイド‐グリコシドおよび他の脂肪酸神経伝達物質‐グリコシドを生成することが可能となり、エンドカンナビノイドの標的化送達の新しい方法を示す。

アグリコンは：カンナビジオール、カンナビジバリン、カンナビゲロール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビノール、およびカンナビジオール酸を含むが、これらに限定されないカンナビノイド、アラキドノイルエタノールアミド（アナンダミド、ＡＥＡ）、２‐アラキドノイルグリセロール（２‐ＡＧ）、１‐アラキドノイルグリセロール（１‐ＡＧ）、およびドコサヘキサエノイルエタノールアミド（ＤＨＥＡ、シナプタミド）を含むが、これらに限定されないエンドカンナビノイド；ならびにバニリン、クルクミン、およびカプサイシンを含むが、これらに限定されないバニロイドを含むが、これらに限定されない。

Claims

アグリコン受容体のグリコリル化によって形成されている、カンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合物であって、
前記アグリコン受容体は、カンナビノイド受容体であり、
前記アグリコン受容体は、１または２以上のグルコース残基によってグリコシル化されている、カンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合物、またはその薬学的に適合する塩。
前記カンナビノイド受容体は：
である、請求項１に記載の化合物。
前記カンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合物またはその薬学的に適合する塩は、β−Ｄ−グルコース残基によってグリコシル化されている、請求項１または２に記載の化合物。
前記カンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合物は、高次のカンナビノイドグリコシドである、請求項１または２に記載の化合物。
式（Ｉ）を有する、請求項１に記載のカンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合物、またはその薬学的に適合する塩：
（式中、Ｒは、Ｈ、β‐Ｄ‐グルコピラノシル、または３‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシルであり；
Ｒ’は、Ｈ、またはβ‐Ｄ‐グルコピラノシル、または３‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシルであり；かつ
Ａは、カンナビノイド化合物のヒドロキシル基の反応を通して形成されたアグリコン部分構造である。）。
請求項５に記載の化合物であって、Ａは：
であり；
Ｇは、Ｈ、β‐Ｄ‐グルコピラノシル、３‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル、またはβ‐Ｄ‐グルコピラノシル‐（１→３）‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル‐（１→３）‐Ｄ‐グルコピラノシルである、化合物。
Ａは：
であり；
Ｇは上述した通りである、請求項６に記載の化合物。
から選ばれる、請求項７に記載の化合物。
Ａは：
であり；
Ｇは上述した通りである、請求項６に記載の化合物。
から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
Ａは：
である、請求項６に記載の化合物。
から選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
Ａは：
である、請求項６に記載の化合物。
から選ばれる、請求項１３に記載の化合物。
請求項１から１４のいずれか１項に記載のカンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合
物、および薬学的に許容される担体、希釈剤、添加剤、またはアジュバントを含む、薬学
的組成物。
請求項１から１４のいずれか１項に記載のカンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合
物を含み、
経口投与、非経口投与、または経皮投与のために調合されており、
カンナビノイド薬を必要とする患者に対して投与される、
カンナビノイド薬を被験者に対して部位特異的に送達するための薬学的組成物。
前記薬学的組成物は、１または２以上の追加の活性成分とともに調合される、請求項１５に記載の薬学的組成物。