JP2018527884A - 高親和性および微細特異性を有するtcr様抗体結合ドメインを含む親和性結合体ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
CDR1重鎖(HC) 配列番号309 SYGVH
CDR2 HC 配列番号310 VIWAGGTTNYNSALMS
CDR3 HC 配列番号311 DGHFHFDF
CDR1軽鎖(LC) 配列番号303 RASDIIYSNLA
CDR2 LC 配列番号304 AATNLAA
CDR3 LC 配列番号305 QHFWGSSIS
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/TyrD369−377と結合可能である、親和性結合体が提供される。
CDR1重鎖(HC) 配列番号293 TSGMGVS
CDR2 HC 配列番号294 HIYWDDDKRYNPSLKS
CDR3 HC 配列番号295 KDYGSSFYAMHY
CDR1軽鎖(LC) 配列番号287 KASQDIHNYIA
CDR2 LC 配列番号288 YTSTLQP
CDR3 LC 配列番号289 LQYDNLWT
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/TyrD369−377と結合可能である、親和性結合体が提供される。
CDR1 HC 配列番号325 SYDMS
CDR2 HC 配列番号326 YMSSGGGTYYPDTVKG
CDR3 HC 配列番号327 HDEITNFDY
CDR1 LC 配列番号319 RASQSISNSLH
CDR2 LC 配列番号320 YASQSIS
CDR3 LC 配列番号321 QQSYSWPLT
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/WT1126−134と結合可能である、親和性結合体が提供される。
CDR1 HC 配列番号341 GYWIE
CDR2 HC 配列番号342 EILPGSGGTNYNEKFKG
CDR3 HC 配列番号343 DSNSFTY
CDR1 LC 配列番号335 SVSSSVDYIH
CDR2 LC 配列番号336 STSILAS
CDR3 LC 配列番号337 QQRSSYT
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/MAGE−A4328−343と結合可能である、親和性結合体が提供される。
CDR1 HC 配列番号357 FSSSWMN
CDR2 HC 配列番号358 RIYPGDGDTNYNEKFKG
CDR3 HC 配列番号359 EATTVVAPYYFDY
CDR1 LC 配列番号351 RASENIYRNLA
CDR2 LC 配列番号352 AATNLAD
CDR3 LC 配列番号353 QHFWGTPLT
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/MAGE−A9344−359と結合可能である、親和性結合体が提供される。
CDR1 HC 配列番号373 DYNMD
CDR2 HC 配列番号374 DINPNYDTTTYNQKFKG
CDR3 HC 配列番号375 RNYGNYVGFDF
CDR1 LC 配列番号367 KASQRVNNDVA
CDR2 LC 配列番号368 YASNRYT
CDR3 LC 配列番号369 QQDYSSPFT
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/PAP360−375と結合可能である、親和性結合体が提供される。
(a)上記方法に従って、対象におけるがん細胞の存在を検出し、
(b)がん細胞が検出された場合に、対象をがんと診断し、
(c)対象を抗がん療法で治療する
ことを含む方法が提供される。
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を含み、MHC拘束的にHLA−A2/TyrD369−377と結合可能である、親和性結合体が提供される。
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を含み、MHC拘束的にHLA−A2/TyrD369−377と結合可能である、親和性結合体が提供される。
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を含み、MHC拘束的にHLA−A2/WT1126−134と結合可能である、親和性結合体が提供される。
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を含み、MHC拘束的にHLA−A2/MAGE−A4328−343と結合可能である、親和性結合体が提供される。
CDR1 HC 配列番号357 FSSSWMN
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を含み、MHC拘束的にHLA−A2/MAGE−A9344−359と結合可能である、親和性結合体が提供される。
CDR1 HC 配列番号373 DYNMD
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CDR1 LC 配列番号367 KASQRVNNDVA
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CDR3 LC 配列番号369 QQDYSSPFT
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/PAP360−375と結合可能である、親和性結合体が提供される。
(i)Fv:2つの鎖として発現される、軽鎖(VL)の可変領域および重鎖(VH)の可変領域からなる、遺伝子操作された断片と定義されるもの、
(ii)単鎖Fv(「scFv」):適切なポリペプチドリンカーによって、遺伝子融合された単鎖分子として連結された、軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含む、遺伝子操作された単鎖分子、
(iii)ジスルフィド安定化Fv(「dsFv」):遺伝子操作されたジスルフィド結合によって連結された軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含む遺伝子操作された抗体、
(iv)Fab:抗体分子の一価の抗原結合部分を含有する抗体分子断片であって、無傷の軽鎖、および重鎖の可変ドメインおよびCH1ドメインからなる重鎖Fd断片を生じるように完全な抗体を酵素パパインで処理することによって得られる抗体分子断片、
(v)Fab’:抗体分子の一価の抗原結合部分を含有する抗体分子断片であって、完全な抗体を酵素ペプシンで処理し、次に還元することによって得られる抗体分子の断片(抗体分子あたり2つのFab’断片が得られる)、
(vi)F(ab’)2:抗体分子の一価の抗原結合部分を含有する抗体分子断片であって、完全な抗体を酵素ペプシンで処理することによって得られるもの(すなわち、2つのジスルフィド結合によって結合されたFab’断片の二量体)、および
(vii)単一ドメイン抗体またはナノボディー:抗原に対して十分な親和性を示す、単一VHまたはVLドメインから構成されるもの。
当業者に公知の任意のSPDPコンジュゲーション法を使用することができる。例えば、1つの例示的な実施形態において、以下に記載されるような、Cumber et al (1985, Methods of Enzymology 112: 207-224)の方法の変法を使用する。
ペプチド(例えば、識別可能部分または治療用部分)と抗体との連結は、グルタルアルデヒドを使用する当業者に公知の方法によって実施することができる。例えば、1つの例示的実施形態では、以下に記載する、G.T. Hermanson (1996, "Antibody Modification and Conjugation, in Bioconjugate Techniques", Academic Press、San Diego)による連結方法を使用する。
ペプチドと抗体との連結は、カルボジイミドなどの脱水剤を使用する当業者に公知の方法によって実施することができる。最も好ましくは、カルボジイミドを、4−ジメチルアミノピリジンの存在下で使用する。当業者に周知であるように、カルボジイミドコンジュゲーションは、ペプチドのカルボキシル基と、抗体のヒドロキシル基(エステル結合の形成をもたらす)または抗体のアミノ基(アミド結合の形成をもたらす)または抗体のスルフヒドリル基(チオエステル結合の形成をもたらす)との間の共有結合を形成するために使用することができる。
ビオチン化単鎖MHC−ペプチド複合体の製造
単鎖MHC(scMHC)3−ペプチド複合体を、イソプロピルβ−D−チオガラクトシド(IPTG)誘導の際に大腸菌で生成された封入体のin vitro再フォールディングによって製造した。簡単には、可動性リンカーによって互いにつながれた、HLA−A2遺伝子のβ2−ミクログロブリンと細胞外ドメインとを含むscMHCを、そのC末端に部位特異的ビオチン化のためのBirA認識配列を含むように遺伝子操作した(scMHC−BirA)。記載したように、ペプチドの存在下において、in vitroの再フォールディングを実施した。正確にフォールディングされたMHC−ペプチド複合体を単離し、陰イオン交換Q−セファロースクロマトグラフィー(GE Hwalthcare Life Sciences社製)によって精製し、続いて、BirA酵素(Avidity社製)を使用して部位特異的ビオチン化を行った。単鎖−MHCペプチド複合体の製造についてのより詳細な記載は、Denkberg、et al. (2002) PNAS. 99:9421-9426に提供されている。
T−BハイブリッドT2細胞を、無血清RPMI1640培地を用いて洗浄し、10−4〜10−5Mのチロシナーゼ369−377YMDGTMSQV(配列番号1)/WT1126−134(RMFPNAPYL、配列番号141)ペプチド/MAGE−A4230−239(配列番号176)/MAGE−A9223−231 203/PAP112−120(配列番号230)ペプチドまたは関連の対照ペプチド(以下の表15に列挙される)を含有する培地中で一晩インキュベートした。ペプチド負荷効率は、ペプチドを負荷したT2細胞上のHLA−A2−結合性抗体BB7.2のMFIと、負荷していないT2細胞のMFIとの比(1超)によって確認した。データは示さない。
FACS 1:
機械:BD FACS calibur
解析ソフトウェア:CELLQuest
FACS 2:
機械:Beckman Coulter NAVIOS
解析ソフトウェア:Kaluzaバージョン1.3
HHDマウスを、HLA−A2−ペプチド複合体50μg/マウスの5〜6回の注射によって免疫化した。2〜3回の第1の注射は、QuilAアジュバントを添加してs.c投与した。上記の複合体を用いて、(例えば、Weidanz et al. 2011 Int. Rev. Immunol. 30:328-340に既出の方法で)免疫化したマウスから単離した脾細胞をNSO骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマクローンを作製し、後述するディファレンシャルELISAアッセイによってスクリーニングし、単離した。例えば、チロシナーゼTCRL選択のためには、関連するTyrD369−377ペプチドHLA−A2複合体を使用し、関連しないp68−DDX5対照ペプチド(配列番号2、YLLPAIVHI)HLA−A2複合体と比較した。特異的クローンの選択には、精製HLA−A2−Tyr複合体のみならず、その他のHLA−A2拘束性ペプチド(表15)を提示する対照HLA−A2複合体を用いるELISAを使用した。単離したハイブリドーマクローンのサブクローニングを行い、シーケンシングに付した。2つのクローン906−11−D11(D11と命名、図68)および905−2−D7(D7と命名、図69)の特徴付けを行った。
HおよびL Fab遺伝子(MC1についてのみ)を、ヒトIgG1 κ Abとしての発現のために、真核生物発現ベクターpOptiVECおよびpcDNA3.3−TOPOのそれぞれにクローニングした。各シャトル発現ベクターは、異なる遺伝子選択(pOptiVECのためのDHFR/HT−、およびpcDNA3.3のためのジェネテシン)を有する。FreeStyle MAX試薬(Invitrogen社製)を使用し、懸濁培養物中のジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)欠損、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)由来DG44細胞への上記2種の構築物のコトランスフェクションによって、発現可能とした。コトランスフェクション後に、細胞を選択培地上で増殖させた。チロシナーゼ369−377ペプチドでパルスしたJY T2細胞と特異的に反応したクローンを、0.5%血清中で増殖するように馴化させ、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用してさらに精製した。精製タンパク質のSDS−PAGE解析によって、予想通りに分子量が150kDa以下の均質且つ純粋なIgGの存在が明らかとなった。
個々の上清または精製TCRL抗体の結合特異性を、ビオチン化scMHC−ペプチド複合体を使用するELISAによって決定した。Maxi sorp 96ウェルELISAプレート(Nunc 442404番)を、BSA−ビオチン(1μg/ウェル)を用いて一晩被覆した。洗浄後にプレートを、ストレプトアビジン(1μg/ウェル)とインキュベートし(1時間、室温)、十分に洗浄し、0.25μgのMHC/ペプチド複合体とさらにインキュベートした(1時間、室温)。PBS/2%スキムミルクを用いてプレートを室温で30分間ブロッキングし、続いて、1μg/ウェルの上清または精製TCRL抗体を室温で1時間インキュベートした。洗浄した後、プレートを、HRP結合/抗ヒトAbまたはマウスAbとインキュベートした。TMBテトラメチルベンジジン試薬(DAKO社製、S1599)を使用して検出を実施した。精製上清または精製TCRL抗体の特異性研究のためにHLA−A2拘束性ペプチドを使用した。
GLM(General Layer Medium)チップ(米国、カリフォルニア州、ハーキュリーズ、Bio−Rad Laboratories社製)上に、25℃、垂直方向に、IgG TCR様抗体の固定化を実施し、連続ランニングバッファーは、PBST(10mM リン酸Na、150mM NaClおよび0.005% Tween 20、pH7.4)とした。流速30μl/分の条件で、50μlの0.04M N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)および0.01M スルホ−N−ヒドロキシスクシンイミド(Sulfo−NHS)の混合物を用いて、5チャネルを活性化した。抗マウスまたは抗ヒトIgG/NeutrAvidinを10mMの酢酸ナトリウムバッファー、pH4.5で最終濃度が25μg/mlとなるように希釈し、それを150μl注入し、続いて、150μlの1Mエタノールアミン−HCl、pH8.5を注入した。IgG TCRL抗体/精製ビオチン化単鎖組み換えHLA−A2/チロシナーゼ/WT1/MAGE−A4/MAGE−A9/PAP複合体リガンドを、PBSTで5〜10μg/mlに希釈し、その90μlを垂直方向に、30μl/分の流速で注入した。6番目のチャネルは、参照として機能するように空のままとした。披検質として精製された単鎖組み換えHLA−A2/チロシナーゼ/WT1/MAGE−A4/MAGE−A9/PAP複合体/Fab TCRL抗体を、5種の異なる濃度(1000、500、250、125および62.5nM)で、ProteOの水平方向に注入した(50μl/分で75μl)。実験の最中に生じる、チップセンサー表面からの捕獲された抗体の喪失を補正するための二重参照として、ランニングバッファーを6番目のチャネルに同時に注入した。すべての結合センサーグラムを回収し、処理し、統合ProteOn Manager(米国、ハーキュリーズ、Bio−Rad Laboratories社製)ソフトウェアを使用して解析した。1:1結合の化学量論を説明するLangmuirモデルを使用するか、またはLangmuirおよび質量移動制限モデルを用いて、結合曲線のフィッティングを行った。
LDH放出アッセイ
二重特異性TCRLによる再指標的細胞死滅を、CytoTox96(登録商標)(Promega社製)を使用する非放射性細胞傷害性アッセイによって測定した。このアッセイは、細胞溶解の際に放出される酵素である乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)を定量的に測定する。培養上清中の放出されたLDHを、テトラゾリウム塩(INT)の赤色ホルマザン生成物への変換をもたらす10分のカップリング酵素アッセイを用いて測定する。生じた色の量は、溶解した細胞数に比例する。
細胞株A375(黒色腫)、U2OS(骨肉腫)、TCCSUP(膀胱癌)およびFib(線維芽細胞)を、10% FBSを添加した完全DMEM(いずれもGIBCO社製)中で培養した。501A、SKMel5、Mewoおよび1938(黒色腫)、Saos2(骨肉腫)、Panc1(膵臓癌腫)、J82およびUMUC3(膀胱)、H1703(非小細胞肺腺癌)、JVM2(マントル細胞リンパ腫)、IM9(多発性骨髄腫)、U266(骨髄腫)およびSW620(結腸直腸腺癌)は、10% FBSを添加した完全RPMI(いずれもGIBCO社製)中で培養した。Malme3m(黒色腫)、JEKO1(マントル細胞リンパ腫)、SET2(本態性血小板血症)およびBV173(B細胞前駆体白血病)は、20% FBSを添加した完全RPMI(いずれもGIBCO社製)中で培養した。THP−1(AML)は、完全RPMIに10% FBS(いずれもGIBCO社製)および0.05mM β−メルカプトエタノール(Thermo−fisher社製)を添加したもので培養した。OVCAR−3(卵巣腺癌)は、完全RPMIに20%FBS(いずれもGIBCO社製)および0.01mg/mlウシインスリン(Sigma社製)を添加したもので培養した。すべての細胞株を、7.5% CO2の湿潤雰囲気中37℃で維持し、これらはAmerican Type Culture Collectionから購入したものである。
真核生物発現ベクターpcDNA3.4によってFabとして発現させるために、Tyr D11およびD7のVH−CH1遺伝子とVL−CL遺伝子、MAGE−A4 C106B9、WT1 B47B6およびESK1のIgGをクローニングした。HisタグをCH1領域のC末端に結合させた。
真核生物発現ベクターpcDNA3.4によって二重特異性(BS)のものとして発現させるために、Tyr D11およびD7のVH−CH1遺伝子とVL−CL遺伝子、WT1 B47B6、およびESK1、およびMAGE−A4 C106B9のIgGをクローニングした(配列は、図68〜70に示されており、ESK1の配列は、国際公開第2015/070061号に示されている)。Tyr D11、WT1 B47B6、およびESK1、およびMAGE−A4 C106B9の軽鎖ベクターのために、抗CD3(クローン UCHT1)scFvを、VL領域のN末端に結合させた(BS形式3、F3番)。重鎖ベクターのためには、CH1領域のC末端にHis−タグを結合させた。Tyr D7ようには、抗CD3(クローンUCHT1)scFvを、重鎖のVH領域のN末端に結合させ(BS形式1、F1番)、His−タグをCH1領域のC末端に結合させた。
501A黒色腫細胞株(米国、バージニア州、マナッサス、ATCC)について
細胞を、10%ウシ胎児血清(米国、マサチューセッツ州、ウォルサム、GIBCO社製)を添加したRPMI1640増殖培地(米国、マサチューセッツ州、ウォルサム、GIBCO社製)中で培養した。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、SepMateTM−50チューブ(Stemcell社製)を使用することによって、健常ドナーから調製した。
細胞を、10%ウシ胎児血清(米国、マサチューセッツ州、ウォルサム、GIBCO社製)を添加したRPMI1640増殖培地(米国、マサチューセッツ州、ウォルサム、GIBCO社製)中で培養した。活性化したCD8T細胞を、高速増殖プロトコール(REP)を使用してヒト末梢血単核細胞(PBMC)から調製した。未処理PBMCを、SepMateTM−50チューブ(Stemcell社製)を使用して健常ドナーの末梢血から調製し、次に、Dynabeads(登録商標)Untouched(商標)ヒトCD8T細胞キット(Invitroge社製)を使用して、CD8T細胞を濃縮した。精製CD8T細胞の活性化を、CD3(OKT3)およびCD28に対するモノクローナル抗体で予め被覆したフラスコ中で、10%FBSおよび100IU/mLのヒトIL−2を添加した培地中で72時間実施した。10%FBS、3000IU/mlのIL−2、30ng/mlのOKT3および2×108個の照射済PBMCを添加した培地中で、活性化された細胞を14日間にわたって増殖させた。
MC1の作製は、国際公開第2008/120202号に記載されている。
RNeasy Plus Mini(Qiagen社製)を製造業社の使用説明書に従って使用し、1×106〜5×106細胞の培養細胞から全RNAを抽出した。
オリゴdTとランダムヘキサマーとの組合せ(1:1)を、スーパースクリプト(登録商標)III第一鎖合成系(Invitrogen社製)と共に製造業社の使用説明書に従って使用し、cDNAを1〜5μgのRNAから合成した。定量的PCRのために、cDNAをH2Oを用いて1:5に希釈した。
PCRのサイクル条件は、95℃で2分、それに続く、95℃で20秒、60℃で1分および72℃で1分の40サイクルとした。72℃で10分の最終伸長によってPCRを終了させた。反応は、KAPA HiFi PCRキット(Kapa Biosystems社製)を製造業社の使用説明書に従って実施した。
チロシナーゼ発現のためのTYR_S:TTAGCAAAGCATACCATCA(配列番号3)およびTYR_AS:CCAGACAAAGAGGTCATAA(配列番号4)(予測される産物の大きさ:117bp)、ならびにWT1発現のためのWT1_S:AGGCTGCAATAAGAGATA(配列番号5)およびWT1_AS:TTCGCTGACAAGTTTTAC(配列番号6)(予測される産物の大きさ:188bp)。
ABI 7300機器(Applied Biosystems社製)を製造業社の使用説明書に従って使用し、TaqMan遺伝子発現マスターミックスを用いて、定量的PCRを実施した。リアルタイムPCRのためのサイクル条件は、95℃で10分と、それに続く95℃で15秒および60℃で1分の40サイクルとした。リアルタイムPCRのためのプローブは、Applied Biosystems社から購入し、それらは、5’末端で蛍光色素FAMと結合されていた。以下のアッセイ(プライマーおよびプローブ)を使用した:TYR用(カタログ番号Hs00165976)、MAGE A4用(カタログ番号Hs00751150)およびWT1用(カタログ番号Hs01103751)。正規化のためにハウスキーピング遺伝子としてβ−アクチンを使用した(カタログ番号Hs99999903)。
HLA−A2/チロシナーゼに対するTCR様抗体
HLA−A2/チロシナーゼ369−377に対するTCR様特異性を有するAbの単離
MHC−TyrD369−377複合体の作製: 本発明者らによって実施されたこれまでの研究は、大きな抗体ファージライブラリーを使用した、腫瘍およびウイルスT細胞エピトープに対する、ペプチド特異的なHLA−A2拘束特異性を有する組み換え抗体の作製を示すものである。これらの分子は、TCR様抗体と呼ばれる。HLA−A2/TyrD369−377複合体に対する特異性を有する抗体を作製するために、単鎖MHC構築物を用いて、チロシナーゼペプチド(チロシナーゼ369−377YMDGTMSQV、配列番号1)を提示する組み換えペプチド−HLA−A2複合体を作製した。HLA−A2−ペプチド複合体50μg/マウスの5〜6回の注射によって、HHDマウスを免疫した。初めの2〜3回の注射は、QuilAアジュバントを添加したs.c投与とした。免疫したマウスから単離した脾細胞(公知のもの、例えば、Weidanz et al. 2011 Int. Rev. Immunol. 30:328-340に記載)と、NSO骨髄腫細胞との融合によってハイブリドーマクローンを作製し、p68−DDX5対照ペプチドとともにフォールディングされたTyrD369−377ペプチドおよびHLA−A2複合体を使用し、上述のディファレンシャルELISAアッセイによってスクリーニングし、単離した。精製HLA−A2−Tyr複合体のみならず、その他のHLA−A2拘束性ペプチドを提示する対照HLA−A2複合体を用いるELISAを使用して、特異的クローンを選択した。単離されたハイブリドーマクローンをサブクローニングし、シーケンシングした。2つのクローン、906−11−D11(D11と呼ばれる、図69)および905−2−D7(D7と呼ばれる、図68)、の特徴付けを行った。
単離されたTCR様抗体の見かけの親和性を決定するために、単離された精製IgG TCR様抗体をSPRセンサーチップに固定化し、表面プラズモン共鳴(SPR)結合解析を使用した。固定化には、TCR様抗体をチップ表面に間接的に固定化するための抗マウスIgGを使用した。分析物は、種々の濃度とした、精製単鎖組み換えHLA−A2/チロシナーゼ複合体である。図1に示したように、SPR解析のセンサーグラムは、HLA−A2/チロシナーゼ特異的TCR様抗体クローンMC1、D11およびD7に対して類似の親和性を示し、MC1およびD11に対して4.1nMの対応する親和性およびD7に対して3.8nMの対応する親和性を有していた。これらの結果は、3種のTCR様抗体クローンのすべてが、特定のHLA−A2/ペプチド複合体に対して4nMという類似した高い親和性を示すということを表している。
単離されたTCR様抗体の結合特異性の特徴付けを行うために、精製IgGの反応性および特異性をフローサイトメトリーによって評価した。T2 APCに特異的なペプチドまたは対照ペプチドを負荷し、Abとともにインキュベートし、続いて、PE標識された抗ヒトまたはマウスAbとともにインキュベートした。図3〜7に示したように、MC1 IgG(図7)、D11 IgGおよびD7 IgG(図3〜6)は、チロシナーゼペプチドが負荷されたT2細胞と結合したが、対照ペプチドが負荷された細胞とは有意に結合しなかった(表15)。MC1については、MFI比が3〜7という極めて低いバックグラウンドの結合が対照ペプチドについて観察されたが(図7)、D11およびD7については、バックグラウンド結合は全く見られなかった(図3〜6)。負荷されたペプチドの提示の程度を、すべてのHLA−A2ペプチド複合体と結合するMAb BB7.2の結合によってモニタリングした。これらの結果は、3種のTCR様抗体のすべてが、チロシナーゼを提示する細胞とのみ結合し、その他のHLA−A2拘束性ペプチドとは結合しないことから、HLA−A2拘束性ペプチドに特異的な結合を示すことを表した。
HLA−A2/チロシナーゼに対するTCR様抗体の特徴付け
HLA−A2/チロシナーゼ369−377に対するTCR様特異性を有するAbの、微細特異性の比較
単離されたTCR様抗体の結合特異性の特徴付けを行うために、精製IgG(ビオチン化ありまたはなし)の反応性および特異性を、フローサイトメトリーによって評価した。T2 APCにチロシナーゼペプチドまたは対照ペプチドを負荷し(表15)、Ab(D7、D11またはMC1)とともにインキュベートし、続いて、PE標識ストレプトアビジンまたはPE標識抗マウスAbとともにインキュベートした。図38に示したように、D11およびD7 TCRLは、チロシナーゼペプチドを負荷したT2細胞と結合したが、対照ペプチドを負荷した細胞とは結合を示さなかった。対照的に、MC1 TCRLは、チロシナーゼペプチドおよび対照として使用した関連しないペプチドの両方を負荷したT2細胞に対する結合を示した。
NOD/SCIDマウスにおけるs.c.501A黒色腫腫瘍形成モデルにおける、D7 BS TCRLのin vivoの有効性
図45は、NOD/SCIDマウス内のS.C.501A黒色腫腫瘍形成モデルにおける、D7 BS TCRLのin vivoの有効性を示す。腫瘍体積によって証明されるように、二重特異性抗体の投与が、実験の65日間にわたって腫瘍形成を完全に阻害したことが明確に示された。結果は、本明細書に記載のTCRL可変配列の、臨床設定における使用を支持する。
HLA−A2/WT1に対するTCR様抗体
HLA−A2/WT1に対するTCR様特異性を有するAbの単離および特徴付け
HLA−A2/WT1複合体に対する特異性を有するこのような抗体を作製するために、単鎖MHC構築物を用いて、WT1ペプチド(RMFPNAPYL、配列番号151)を提示する組み換えペプチド−HLA−A2複合体を作製した。抗体の作製は、一般的な材料および方法ならびに上記の実施例Iに記載されるとおりに実施し、B47と呼ばれる(B47B6とも呼ばれる)TCR様特異的クローンを単離し、特徴付けを行った(図70)。
HLA−A2/WT1に対するTCR様抗体
Abの微細特異性と、HLA−A2/WT1に対するTCR様特異性との比較
ともにWT1ペプチドを認識するTCR様抗体B47およびESK1の選択性を比較した(Dao et al. Sci Transl Med. 2013 Mar 13.,5(176):176ra33)。
HLA−A2/MAGE−A4に対する特異性を有するTCR様抗体
実施例IIIA
HLA−A2/MAGE−A4に対する特異性を有するTCRLの単離および特徴付け
単離されたTCR様抗体の結合特異性の特徴付けを行うために、精製IgGの反応性および特異性をフローサイトメトリーによって評価した。T2 APCに、MAGE−A4ペプチドまたは対照ペプチド(表15)を負荷し、TCRL Ab C106Bとともにインキュベートし、続いて、PE標識ストレプトアビジンまたはPE標識抗マウスAbとともにインキュベートした。図52に示したように、C106B9は、MAGE−A4ペプチドが負荷されたT2細胞と結合したが、対照ペプチドが負荷された細胞との結合を示さなかった。
NOD/SCIDマウスにおけるs.c.A375黒色腫腫瘍形成モデルにおける、MAGE−A4 C106B9 BS TCRLのin vivoの有効性
図59は、NOD/SCIDマウス内のS.C.A375黒色腫腫瘍形成モデルにおける、C106B9 BS TCRLのin vivoの有効性を示す。腫瘍体積によって証明されるように、二重特異性抗体の投与が、実験の35日間にわたって腫瘍形成を完全に阻害したことが明確に示された。結果は、本明細書に記載のTCRL可変配列の、臨床設定における使用を支持する。
HLA−A2/MAGE−A9に対する特異性を有するTCR様抗体
HLA−A2/MAGE−A9に対する特異性を有するTCRLの単離および特徴付け
単離されたTCR様抗体の結合特異性の特徴付けを行うために、精製IgGの反応性および特異性をフローサイトメトリーによって評価した。T2 APCにMAGE−A9 ペプチドまたは対照ペプチドを負荷し、TCRL Ab F184C7とともにインキュベートし、続いて、PE標識されたストレプトアビジンまたはPE標識抗マウスAbとともにインキュベートした。図60に示したように、F184C7は、MAGE−A9ペプチドが負荷されたT2細胞と結合したが、対照ペプチドが負荷された細胞との結合を示さなかった。
HLA−A2/PAPに対する特異性を有するTCR様抗体
HLA−A2/PAPに対する特異性を有するTCRLの単離および特徴付け
単離されたTCR様抗体の結合特異性の特徴付けを行うために、精製IgGの反応性および特異性をフローサイトメトリーによって評価した。T2 APCにPAPペプチドまたは対照ペプチドを負荷し、TCRL Ab D10A3とともにインキュベートし、続いて、PE標識されたストレプトアビジンまたはPE標識抗マウスAbとともにインキュベートした。図64に示したように、D10A3は、PAPペプチドが負荷されたT2細胞と結合したが、対照ペプチドが負荷された細胞との結合を示さなかった。
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配列番号256: 短鎖ペプチド
配列番号257: 短鎖ペプチド
配列番号258: 短鎖ペプチド
配列番号259: 短鎖ペプチド
配列番号260: 短鎖ペプチド
配列番号261: 短鎖ペプチド
配列番号262: 短鎖ペプチド
配列番号263: 短鎖ペプチド
配列番号264: 短鎖ペプチド
配列番号265: 短鎖ペプチド
配列番号266: 短鎖ペプチド
配列番号267: 短鎖ペプチド
配列番号268: 短鎖ペプチド
配列番号269: 短鎖ペプチド
配列番号270: 短鎖ペプチド
配列番号271: 短鎖ペプチド
配列番号272: 短鎖ペプチド
配列番号273: 短鎖ペプチド
配列番号274: 短鎖ペプチド
配列番号275: 短鎖ペプチド
配列番号276: 短鎖ペプチド
配列番号277: 短鎖ペプチド
配列番号278: 短鎖ペプチド
配列番号279: 短鎖ペプチド
配列番号280: D11軽鎖の核酸配列
配列番号281: D11軽鎖のアミノ酸配列
配列番号282: D11重鎖の核酸配列
配列番号283: D11重鎖のアミノ酸配列
配列番号284: D11軽鎖CDRの核酸配列
配列番号285: D11軽鎖CDRの核酸配列
配列番号286: D11軽鎖CDRの核酸配列
配列番号287: D11軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号288: D11軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号289: D11軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号290: D11重鎖CDRの核酸配列
配列番号291: D11重鎖CDRの核酸配列
配列番号292: D11重鎖CDRの核酸配列
配列番号293: D11重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号294: D11重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号295: D11重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号296: D7軽鎖の核酸配列
配列番号297: D7軽鎖のアミノ酸配列
配列番号298: D7重鎖の核酸配列
配列番号299: D7重鎖のアミノ酸配列
配列番号300: D7軽鎖CDRの核酸配列
配列番号301: D7軽鎖CDRの核酸配列
配列番号302: D7軽鎖CDRの核酸配列
配列番号303: D7軽鎖CDR
配列番号304: D7軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号305: D7軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号306: D7重鎖CDRの核酸配列
配列番号307: D7重鎖CDRの核酸配列
配列番号308: D7重鎖CDRの核酸配列
配列番号309: D7重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号310: D7重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号311: D7重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号312: B47B6軽鎖の核酸配列
配列番号313: B47B6軽鎖のアミノ酸配列
配列番号314: B47B6重鎖の核酸配列
配列番号315: B47B6重鎖のアミノ酸配列
配列番号316: B47B6軽鎖CDRの核酸配列
配列番号317: B47B6軽鎖CDRの核酸配列
配列番号318: B47B6軽鎖CDRの核酸配列
配列番号319: B47B6軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号320: B47B6軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号321: B47B6軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号322: B47B6 重鎖CDRの核酸配列
配列番号323: B47B6 重鎖CDRの核酸配列
配列番号324: B47B6 重鎖CDRの核酸配列
配列番号325: B47B6 重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号326: B47B6重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号327: B47B6重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号328: C106B9軽鎖の核酸配列
配列番号329: C106B9軽鎖のアミノ酸配列
配列番号330: C106B9重鎖の核酸配列
配列番号331: C106B9重鎖のアミノ酸配列
配列番号332: C106B9軽鎖CDRの核酸配列
配列番号333: C106B9軽鎖CDRの核酸配列
配列番号334: C106B9軽鎖CDRの核酸配列
配列番号335: C106B9軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号336: C106B9軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号337: C106B9軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号338: C106B9重鎖CDRの核酸配列
配列番号339: C106B9重鎖CDRの核酸配列
配列番号340: C106B9重鎖CDRの核酸配列
配列番号341: C106B9重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号342: C106B9重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号343: C106B9重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号344: F184C7軽鎖の核酸配列
配列番号345: F184C7軽鎖のアミノ酸配列
配列番号346: F184C7重鎖
配列番号347: F184C7重鎖のアミノ酸配列
配列番号348: F184C7軽鎖CDRの核酸配列
配列番号349: F184C7軽鎖CDRの核酸配列
配列番号350: F184C7軽鎖CDRの核酸配列
配列番号351: F184C7軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号352: F184C7軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号353: F184C7軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号354: F184C7重鎖CDRの核酸配列
配列番号355: F184C7重鎖CDRの核酸配列
配列番号356: F184C7重鎖CDRの核酸配列
配列番号357: F184C7重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号358: F184C7重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号359: F184C7重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号360: D10A3軽鎖の核酸配列
配列番号361: D10A3軽鎖のアミノ酸配列
配列番号362: D10A3重鎖の核酸配列
配列番号363: D10A3重鎖のアミノ酸配列
配列番号364: D10A3軽鎖CDRの核酸配列
配列番号365: D10A3軽鎖CDRの核酸配列
配列番号366: D10A3軽鎖CDRの核酸配列
配列番号367: D10A3軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号368: D10A3軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号369: D10A3軽鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号370: D10A3重鎖CDRの核酸配列
配列番号371: D10A3重鎖CDRの核酸配列
配列番号372: D10A3重鎖CDRの核酸配列
配列番号373: D10A3重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号374: D10A3重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号375: D10A3重鎖CDRのアミノ酸配列
配列番号384: 短鎖ペプチド
Claims (30)
- 抗原結合ドメインを含む親和性結合体であって、前記抗原結合ドメインはN末からC末への順に下記CDR配列:
CDR1重鎖(HC) 配列番号309 SYGVH
CDR2 HC 配列番号310 VIWAGGTTNYNSALMS
CDR3 HC 配列番号311 DGHFHFDF
CDR1軽鎖(LC) 配列番号303 RASDIIYSNLA
CDR2 LC 配列番号304 AATNLAA
CDR3 LC 配列番号305 QHFWGSSIS
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/TyrD369−377と結合可能である、親和性結合体。 - 抗原結合ドメインを含む親和性結合体であって、前記抗原結合ドメインはN末からC末への順に下記CDR配列:
CDR1重鎖(HC) 配列番号293 TSGMGVS
CDR2 HC 配列番号294 HIYWDDDKRYNPSLKS
CDR3 HC 配列番号295 KDYGSSFYAMHY
CDR1軽鎖(LC) 配列番号287 KASQDIHNYIA
CDR2 LC 配列番号288 YTSTLQP
CDR3 LC 配列番号289 LQYDNLWT
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/TyrD369−377と結合可能である、親和性結合体。 - 抗原結合ドメインを含む親和性結合体であって、前記抗原結合ドメインはN末からC末への順に下記CDR配列:
CDR1 HC 配列番号325 SYDMS
CDR2 HC 配列番号326 YMSSGGGTYYPDTVKG
CDR3 HC 配列番号327 HDEITNFDY
CDR1 LC 配列番号319 RASQSISNSLH
CDR2 LC 配列番号320 YASQSIS
CDR3 LC 配列番号321 QQSYSWPLT
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/WT1126−134と結合可能である、親和性結合体。 - 抗原結合ドメインを含む親和性結合体であって、前記抗原結合ドメインはN末からC末への順に下記CDR配列:
CDR1 HC 配列番号341 GYWIE
CDR2 HC 配列番号342 EILPGSGGTNYNEKFKG
CDR3 HC 配列番号343 DSNSFTY
CDR1 LC 配列番号335 SVSSSVDYIH
CDR2 LC 配列番号336 STSILAS
CDR3 LC 配列番号337 QQRSSYT
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/MAGE−A4328−343と結合可能である、親和性結合体。 - 抗原結合ドメインを含む親和性結合体であって、前記抗原結合ドメインはN末からC末への順に下記CDR配列:
CDR1 HC 配列番号357 FSSSWMN
CDR2 HC 配列番号358 RIYPGDGDTNYNEKFKG
CDR3 HC 配列番号359 EATTVVAPYYFDY
CDR1 LC 配列番号351 RASENIYRNLA
CDR2 LC 配列番号352 AATNLAD
CDR3 LC 配列番号353 QHFWGTPLT
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/MAGE−A9344−359と結合可能である、親和性結合体。 - 抗原結合ドメインを含む親和性結合体であって、前記抗原結合ドメインはN末からC末への順に下記CDR配列:
CDR1 HC 配列番号373 DYNMD
CDR2 HC 配列番号374 DINPNYDTTTYNQKFKG
CDR3 HC 配列番号375 RNYGNYVGFDF
CDR1 LC 配列番号367 KASQRVNNDVA
CDR2 LC 配列番号368 YASNRYT
CDR3 LC 配列番号369 QQDYSSPFT
を含み、MHC拘束的にHLA−A2/PAP360−375と結合可能である、親和性結合体。 - 抗体、CARおよびTCRからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の親和性結合体。
- 抗体である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の親和性結合体。
- TCRである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の親和性結合体。
- CARである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の親和性結合体。
- 可溶性物質である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の親和性結合体。
- ヒト化抗体である、請求項7または8に記載の親和性結合体。
- 治療用部分を含む、請求項1〜8、11〜12のいずれか一項に記載の親和性結合体。
- 治療用部分を含む、請求項1〜8、11〜12のいずれか一項に記載の親和性結合体。
- 検出可能部分を含む、請求項1〜8、11〜12のいずれか一項に記載の親和性結合体。
- 前記抗体が単鎖抗体、二重特異性抗体または全長抗体である、請求項7〜8、11〜15のいずれか一項に記載の親和性結合体。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の親和性結合体をコードする核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
- シス作用性調節エレメントと作動可能に連結された、請求項17に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 請求項17に記載のポリヌクレオチドまたは請求項18に記載の発現ベクターを含む、細胞。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の親和性結合体、請求項18に記載のベクターまたは請求項19に記載の細胞を含む、医薬組成物。
- 細胞と、請求項7〜8、11〜16のいずれか一項に記載の抗体とを、免疫複合体を形成可能な条件下で接触させることを含み、前記免疫複合体の存在またはそのレベルが、がん細胞の指標となる、がん細胞の検出方法。
- がんの診断および治療を必要とする対象において、がんを診断および治療する方法であって、
(a)請求項21に記載の方法に従って、前記対象におけるがん細胞の存在を検出し、
(b)がん細胞が検出された場合に、前記対象をがんと診断し、
(c)前記対象を抗がん療法で治療する
ことを含む方法。 - がん診断を必要とする対象のがんを診断する方法であって、前記対象の細胞と、請求項7〜8、11〜16のいずれか一項に記載の抗体とを、免疫複合体を形成可能な条件下で接触させることを含み、前記免疫複合体の存在またはそのレベルが、がんの指標となる、がんの診断方法。
- 前記細胞が、皮膚細胞である、請求項22または23に記載の方法。
- がんの治療方法であって、がん治療を必要とする対象に、治療上有効な量の、請求項1〜16のいずれか一項に記載の親和性結合体、請求項19に記載のベクター、または請求項19に記載の細胞を投与することによって前記がんを治療することを含む、方法。
- がんを治療するための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の親和性結合体、請求項19に記載のベクター、または請求項19に記載の細胞の使用。
- 前記親和性結合体がTyrDに対するものである場合、前記がんは、黒色腫および神経膠芽腫からなる群より選択されるものである、請求項21〜25のいずれか一項に記載の方法または請求項26に記載の使用。
- 前記親和性結合体がWT1に対するものである場合、前記がんは、慢性骨髄球性白血病、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性(myeloid)/骨髄性(myelogenous)白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫、卵巣がん、胃腸がん、例えば、結腸直腸がん腺癌、甲状腺がん、乳がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、黒色腫、骨肉腫、子宮内膜がん、前立腺がんおよび神経膠芽腫からなる群より選択されるものである、請求項21〜25のいずれか一項に記載の方法または請求項26に記載の使用。[請求項22]前記親和性結合体がMAGE−A4に対するものである場合、前記がんは、黒色腫、卵巣がん、T細胞白血病/リンパ腫(例えば、ATLL)、精巣がん、頭頸部がん、膀胱がんおよび食道がんからなる群より選択されるものである、請求項21〜25のいずれか一項に記載の方法または請求項26に記載の使用。
- 前記親和性結合体がMAGE−A9に対するものである場合、前記がんは、腎細胞癌、膀胱がん、乳がんおよび肝細胞癌腫からなる群より選択されるものである、請求項21〜25のいずれか一項に記載の方法または請求項26に記載の使用。
- 前記親和性結合体がPAPに対するものである場合、前記がんは、前立腺がんからなる群より選択される、請求項21〜25のいずれか一項に記載の方法または請求項26に記載の使用。
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