JP2018526404A - 再発型の多発性硬化症を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
配列表
本出願は、EFS−Webを介してASCIIフォーマットで提出された配列表を含み、参照によりこの全体を本明細書に組み込む。2016年9月9日に作製されたこのASCIIコピーは、ABV12225WOO1_SEQ−LIST.txtという名称であり、サイズは27,242バイトである。
一態様において、本開示は、治療を必要とする対象における再発型の多発性硬化症を治療するための方法を提供する。本方法は、反発性誘導分子(Repulsive Guidance Molecule)A(RGMa)に特異的に結合する治療有効量の抗体またはこの抗原結合性断片を投与することを含み、抗体または抗原結合性断片は、
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)−1、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR−2、および配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR−3を含む可変重鎖;ならびに
(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR−1、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR−2、および配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR−3を含む可変軽鎖
を含む。
他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。対立する場合は、定義を含めて本明細書が優先される。好ましい方法および材料は後述されるが、本明細書に記載されている方法および材料と同様または同等のものは本発明の実施または試験において使用することができる。本明細書において言及される全ての出版物、特許出願、特許および他の参考文献は参照によりそれらの全体を組み込む。本明細書において開示されている材料、方法および実施例は例として挙げたにすぎず、限定を意図したものではない。
本明細書において、それを必要とする患者に1つ以上の抗RGMa抗体を投与することにより、多発性硬化症、特に再発型の多発性硬化症(例えば、再発性寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症)を治療する方法が提供される。本明細書に記載されている方法において使用するための抗RGMa抗体は、反発性誘導分子c(「RGMc」)との反応性を最小化または排除しながら、RGMaに結合する。RGMaに対して産生された抗体はRGMcとしばしば交差反応し、高い静脈内用量では肝細胞に鉄分の蓄積をもたらすため、本明細書に記載されているRGMaに対する抗体の特異的結合は治療上の利益をもたらす。さらに、これらの抗体の高い選択性は、治療のために大きな治療用量ウィンドウまたは範囲を与える。
多発性硬化症、特に再発型の多発性硬化症(例えば、再発性寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症)の患者を治療するために使用できる抗体は、RGMa、この断片または変異体に結合する抗体である。抗体は、抗RGMa抗体の断片またはこの変異体もしくは誘導体であってもよい。抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であってもよい。抗体は、キメラ抗体、一本鎖抗体、親和性成熟抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体またはFab断片のような抗体断片またはこれらの混合物であってもよい。抗体断片または誘導体は、F(ab’)2、FvまたはscFv断片を含み得る。抗体誘導体は、ペプチド模倣薬によって生成することができる。さらに、一本鎖抗体の生成に関して報告されている技術は、一本鎖抗体を生成するように適合させることができる。
(a)重鎖および軽鎖CDR
抗体は、RGMa(配列番号18)、配列番号19、配列番号20、この断片またはこの変異体に免疫特異的に結合し、表1に示される可変重鎖および/または可変軽鎖を含み得る。抗体は、RGMa、この断片、誘導体または変異体に免疫特異的に結合し、表1にも示される1つ以上の重鎖または軽鎖CDR配列を含み得る。抗体の軽鎖は、カッパ鎖またはラムダ鎖であり得る。例えば、表1を参照されたい。表1に示される抗体を作製するための方法は、WO2013/112922に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込む。
抗体は、医薬組成物中の成分であり得る。医薬組成物はまた、医薬として許容される担体を含有し得る。本明細書に記載されている抗体を含む医薬組成物は、多発性硬化症、特に(再発性寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症のような)再発型の多発性硬化症の治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、本明細書に記載されている1つ以上の抗体を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、多発性硬化症、特に、(再発寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症のような)再発型の多発性硬化症を治療するための、本明細書に記載されている1つ以上の抗体および本明細書に記載されている抗体以外の1つ以上の予防剤または治療剤を含む。さらなる実施形態において、予防剤または治療剤は、多発性硬化症またはこの1つ以上の症状の予防、治療、管理または改善において有用であり、使用されていてまたは現在使用されていることが公知である。これらの実施形態によれば、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含むことができる。
a.再発性寛解型多発性硬化症(RRMS)
多発性硬化症と診断された患者において、対象が再発性寛解型多発性硬化症を有するか否かについて評価を行うことができる。評価は、予防療法、維持療法または調節療法のような適切な治療過程を示し得る。したがって、本明細書において、治療有効量の本明細書に記載されている1つ以上の(例えば、抗体AE12−1−Y−QLのような)抗体を、それを必要とする患者に投与することによる、再発性寛解型の多発性硬化症を治療、予防、調節または軽減する方法が提供される。
100mg、約450mgから約2000mg、約450mgから約1900mg、約450mgから約1800mg、約450mgから約1700mg、約450mgから約1600mg、約450mgから約1500mg、約450mgから約1400mg、約450mgから約1300mg、約450mgから約1200mg、約450mgから約1100mg、約450mgから約1000mg、約450mgから約900mg、約450mgから約800mg、約450mgから約700mg、約450mgから約600mgまたは約450mgから約500mgである。
1900mg、約450mgから約1800mg、約450mgから約1700mg、約450mgから約1600mg、約450mgから約1500mg、約450mgから約1400mg、約450mgから約1300mg、約450mgから約1200mg、約450mgから約1100mg、約450mgから約1000mg、約450mgから約900mg、約450mgから約800mg、約450mgから約700mg、約450mgから約600mgまたは約450mgから約500mgである。
多発性硬化症と診断された患者において、対象が二次性進行型多発性硬化症を有するか否かについて評価を行うことができる。評価は、予防療法、維持療法または調節療法のような適切な治療過程を示し得る。したがって、本明細書において、治療有効量の本明細書に記載されている1つ以上の(例えば、抗体AE12−1−Y−QLのような)抗体を、それを必要とする患者に投与することによる、二次進行型多発性硬化症を治療、予防、調節または軽減する方法が提供される。
2100mg、約450mgから約2000mg、約450mgから約1900mg、約450mgから約1800mg、約450mgから約1700mg、約450mgから約1600mg、約450mgから約1500mg、約450mgから約1400mg、約450mgから約1300mg、約450mgから約1200mg、約450mgから約1100mg、約450mgから約1000mg、約450mgから約900mg、約450mgから約800mg、約450mgから約700mg、約450mgから約600mgまたは約450mgから約500mgである。
約2000mg、約450mgから約1900mg、約450mgから約1800mg、約450mgから約1700mg、約450mgから約1600mg、約450mgから約1500mg、約450mgから約1400mg、約450mgから約1300mg、約450mgから約1200mg、約450mgから約1100mg、約450mgから約1000mg、約450mgから約900mg、約450mgから約800mg、約450mgから約700mg、約450mgから約600mgまたは約450mgから約500mgである。
健常者におけるAE12−1−Y−QLの安全性、忍容性、薬物動態、および免疫原性を評価する単回投与研究
研究の設計:これは単回投与、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単一施設研究である。最大56人の通常健康な男性および女性対象がこの研究に登録される。研究の目的は、健常者、すなわち通常健康な成人男性および女性対象におけるAE12−1−Y−QLの単回静脈内投与および皮下投与の安全性、忍容性、薬物動態および免疫原性を評価することであった。
主要選択基準:以下の基準を満たす場合、対象は研究参加に適格である:
1.男性または女性、スクリーニング時の年齢は、その年齢も含めて18歳から55歳の間である。
・妊娠の可能性がないことが以下により確かである;
・対象が閉経後である(少なくとも1年間月経がなく、該当する年齢である)。
・対象が外科的に不妊であり、両側卵巣摘出および/または子宮摘出と確認され、またはスクリーニングの少なくとも3カ月前から卵管閉塞(結紮および閉塞法、例えばEssure(登録商標)など)を有している。
・対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制;自然家族計画は許容されない;
・パートナーはIUDを使用する;
・パートナーはホルモン避妊薬の経口、注射、または埋め込み方法を使用する;
・対象および/またはパートナーは二重バリア法(男性コンドームおよび閉塞キャップ[ペッサリーまたは子宮頚部キャップ]または避妊用スポンジ[全て殺精子ゼリーまたはクリームと併用])を使用する。
1.定期的に任意の市販薬および/または処方箋医薬品、ビタミンおよび/またはハーブサプリメントを必要とする。
2.AbbVie研究指定医師からの事前承認が得られていない限り、研究薬投与前14日間以内またはそれぞれの医薬品の10半減期以内、どちらか長い方での任意の医薬品(処方箋または市販)、ビタミンおよび/またはハーブサプリメントの使用。
3.研究薬投与前30日以内に注射により任意のデポー薬を受ける。
4.分かっている場合、10半減期に等しい期間内または研究薬投与前6週間以内、どちらか長い方で臨床試験用医薬品を受ける。
5.薬物の乱用、アルコールまたはコチニンの尿スクリーニングが陽性。
6.研究薬投与前72時間以内にアルコール消費。
7.悪性腫瘍歴;ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または3以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
8.研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
9.研究薬投与前2年以内に、薬物またはアルコール乱用歴。
10.重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
11.発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、または6カ月以内の発作歴。
12.スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS)の自殺念慮部分の質問4または5に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前1カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
13.A型肝炎ウイルス免疫グロブリンM(HAV−IgM)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)もしくはC型肝炎ウイルス抗体(HCV Ab)またはHIV抗体(HIV Ab)の試験結果が陽性。陰性のHIV状態はスクリーニング時に確認され、結果は研究施設に秘密裏に管理される。
14.スクリーニング前6週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
15.スクリーニング前21日以内に水痘帯状疱疹ウイルスに曝露。
16.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または他の免疫不全状態歴。
17.限定はされないが、はしか/おたふく風邪/風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチンを投与4週間前から受ける。
18.投与前8週間以内に入院または抗生物質の静脈注射(IV)を必要とする感染(ウイルス、真菌、細菌)。
19.無作為化の2週間前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
20.治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患、および/または他の主な疾患を示す異常な実験結果歴。
21.スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである:
・ヘモグロビン≦10.0g/dL
・血小板<150×109/L
・リンパ球≦1.0×109/L
・好中球≦1.5×109/L
・アラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ALT/SGPT)、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(AST/SGOT)>1×基準値上限(ULN)
・血清クレアチニン≧1×ULN
・血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度>1×ULN
22.腰椎穿刺の禁忌(例えば、腰の脊椎側弯症、凝固障害、針穿刺部位の感染した皮膚)または腰椎穿刺の14日以内に、非ステロイド系の抗炎症剤(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン)、クロピドグレル、ワルファリン、ヘパリン(またはヘパリン類似物質)、フォンダパリヌクス(または関連化合物)、またはトロンビン阻害剤(ダビガトラン)および第Xa因子阻害剤(リバーロキサバンおよびアピキサバン)を含む血液希釈化合物の使用。
23.MRIが禁忌の対象(すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置)は、ガドリニウムにアレルギー性であり、または閉所恐怖症である。
24.ベースラインの脳のMRIスキャンが、頭蓋内腫瘤の存在、または対象が腰椎穿刺を受けることを妨げる他の証拠を示す。
25.450mL以上の血液量の輸血または喪失(血漿交換を含む)または研究薬投与前8週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。
26.妊娠または授乳中の女性。
健常者におけるAE12−1−Y−QLの安全性、忍容性、薬物動態、および免疫原性を評価する単回投与研究
主要選択基準:以下の基準を満たす場合、対象は研究参加に適格であった:
1.男性または女性、スクリーニング時の年齢は、その年齢を含めて18歳から55歳の間である。
・妊娠の可能性がないことが以下により確かである;
・対象が閉経後(少なくとも1年間月経がなく、該当する年齢である)である。
・対象が外科的に不妊であり、両側卵巣摘出および/または子宮摘出と確認され、またはスクリーニングの少なくとも3カ月前から卵管閉塞(Essure(登録商標)のような結紮および閉塞法を含む)を有している。
・対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制;自然家族計画は許容されない;
・パートナーはIUDを使用する;
・パートナーはホルモン避妊薬の経口、注射、または埋め込み方法を使用する;
・対象および/またはパートナーは二重バリア法(男性コンドームおよび閉塞キャップ[ペッサリーまたは子宮頚部キャップ]または避妊用スポンジ[全て殺精子ゼリーまたはクリームと併用])を使用する。
1.定期的に任意の市販薬および/または処方箋医薬品、ビタミンおよび/またはハーブサプリメントを必要とする。
2.AbbVie研究指定医師からの事前承認が得られていない限り、研究薬投与前14日間以内またはそれぞれの医薬品の10半減期以内、どちらか長い方での任意の医薬品(処方箋または市販)、ビタミンおよび/またはハーブサプリメントの使用。
3.研究薬投与前30日以内に注射により任意のデポー薬を受ける。
4.分かっている場合、10半減期に等しい期間内または研究薬投与前6週間以内、どちらか長い方で臨床試験用医薬品を受ける。
5.薬物の乱用、アルコールまたはコチニンの尿スクリーニングが陽性。
6.研究薬投与前72時間以内にアルコール消費。
7.悪性腫瘍歴;ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または3以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
8.研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
9.研究薬投与前2年以内に、薬物またはアルコール乱用歴。
10.重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
11.発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、または6カ月以内の発作歴。
12.スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS)の自殺念慮部分の質問4または5に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前1カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
13.A型肝炎ウイルス免疫グロブリンM(HAV−IgM)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)もしくはC型肝炎ウイルス抗体(HCV Ab)またはHIV抗体(HIV Ab)の試験結果が陽性。陰性のHIV状態はスクリーニング時に確認され、結果は研究の場に秘密裏に管理される。
14.スクリーニング前6週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
15.スクリーニング前21日以内に水痘帯状疱疹ウイルスに曝露。
16.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または他の免疫不全状態歴。
17.限定はされないが、はしか/おたふく風邪/風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチンを投与4週間前から受ける。
18.投与前8週間以内に入院または抗生物質の静脈注射(IV)を必要とする感染(ウイルス、真菌、細菌)。
19.無作為化の2週間前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
20.治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患、および/または他の主な疾患を示す異常な実験結果歴。
21.スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである:
・ヘモグロビン≦10.0g/dL
・血小板<150×109/L
・リンパ球≦1.0×109/L
・好中球≦1.5×109/L
・アラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ALT/SGPT)、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(AST/SGOT)>1×基準値上限(ULN)
・血清クレアチニン≧1×ULN
・血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度>1×ULN
22.腰椎穿刺の禁忌(例えば、腰の脊椎側弯症、凝固障害、針穿刺部位の感染した皮膚)または腰椎穿刺の14日以内に、非ステロイド系の抗炎症剤(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン)、クロピドグレル、ワルファリン、ヘパリン(またはヘパリン類似物質)、フォンダパリヌクス(または関連化合物)、またはトロンビン阻害剤(ダビガトラン)および第Xa因子阻害剤(リバーロキサバンおよびアピキサバン)を含む血液希釈化合物の使用。
23.MRIが禁忌の対象(すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置)は、ガドリニウムにアレルギー性であり、または閉所恐怖症である。
24.ベースラインの脳のMRIスキャンが、頭蓋内腫瘤の存在、または対象が腰椎穿刺を受けることを妨げる他の証拠を示す。
25.450mL以上の血液量の輸血または喪失(血漿交換を含む)または研究薬投与前8週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。
26.妊娠または授乳中の女性。
再発型の多発性硬化症の対象におけるAE12−1−Y−QLの投与研究
この研究の第1の目的は、酢酸グラチラマー(GA)処置で管理されている再発型の多発性硬化症(RFMS)の対象におけるAE12−1−Y−QLの安全性、忍容性、薬物動態、および免疫原性を評価することである。第2の目的は、多発性硬化症(MS)疾患活動性の臨床および神経画像パラメーターへのAE12−1−Y−QLの効果を評価することである。
・ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変における、ベースラインおよび112日目の磁化移動比(MTR)
・ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変における、ベースラインおよび112日目の放射拡散(RD)(軸方拡散率(AD))も実行される。
主要選択基準:この研究に適格であるためには、候補者は、無作為化前または下に列挙した個々の基準において特定された時点で、以下の適格性基準を満たさなければならない:
1.男性または女性、年齢は、その年齢を含めて18歳から60歳の間である。
・妊娠の可能性がない[外科的に不妊(卵巣摘出、完全子宮摘出、卵管結紮術)、少なくとも2年間閉経後(ホルモン補充療法が許容される)]、または
・妊娠の可能性がある場合、対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制を実施しなければならない;自然家族計画は許容されない;研究の少なくとも6カ月前に精管切除される男性夫婦の性交相手を持つまたは処置および追跡期間全体の間、有効な避妊法(銅またはホルモンの子宮内避妊器具(IUD)、経口ホルモン避妊、または二重バリア保護法)の利用に同意しなければならない。
・男性避妊外科手術、例えば精管切除を受けている診断書を有していなければならない、または
・性欲が弱いことに同意する、または研究薬の最終投与後90日まで、バリア式避妊法の使用、または対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制に同意していなければならない;自然家族計画は許容されない。
・無作為化前6カ月以内に実施されたMRIにおいて脳のGd増強病変の証拠を示す(スキャンが対象の病歴から入手可能ではない場合、ベースラインのスキャンが使用され得る。)。
病歴:
1.一次性進行型MSの診断。
2.治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患(MS以外)、および/またはAE12−1−Y−QLまたはGAの投与を不可能にする他の主な疾患を示す異常な検査結果歴。
3.無作為化前30日以内に生じたMS再発および/または対象が無作為化前の以前の再発から安定されていない。
4.MRIが禁忌の対象(すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置)は、ガドリニウムが禁忌であるまたはガドリニウムにアレルギー性である(腎臓機能障害、eGFR異常、腎性全身性線維症であると以前に診断されている、およびアレルギーを含む)、医療により管理できない、または画像検査法のために1時間以上横たわることができない閉所恐怖症である。
5.研究薬投与前30日以内に注射により任意のデポー薬を受ける。
6.分かっている場合、10半減期に等しい期間内または研究薬投与前6週間以内に、臨床試験用医薬品を受ける。
7.スクリーニング時または−3日目に検出されたように、薬物の乱用、アルコールのスクリーニングが陽性。
8.悪性腫瘍歴;ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または3以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
9.研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
10.研究薬投与前2年以内に、薬物またはアルコール乱用歴。
11.重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
12.発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、または6カ月以内の発作歴。
13.スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS)の自殺念慮部分の質問4または5に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前1カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
14.C型肝炎ウイルスまたはB型肝炎ウイルス歴が分かっている、またはスクリーニング試験結果が陽性。
15.スクリーニング前6週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
16.スクリーニング前21日以内に水痘帯状疱疹ウイルスに曝露。
17.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または他の免疫不全状態歴。
18.無作為化前の4週間未満に、限定はされないが、はしか/おたふく風邪/風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチン。
19.無作為化前8週間以内に入院または抗生物質の静脈注射(IV)を必要とする感染(ウイルス、真菌、細菌)。
20.無作為化の2週間前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
21.脳のMRIスキャンにおける所見が、MS以外の臨床的に重大な脳の異常を示す。
22.スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである:
・ヘモグロビン≦10.0g/dL
・血小板≦100×109/L
・リンパ球≦1.0×109/L
・好中球≦1.5×109/L
・アラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ALT/SGPT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(AST/SGOT)、またはガンマグルタミル−トランスフェラーゼ≧基準値上限(ULN)の2倍
・血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度>ULN
・血清クレアチニン≧ULN
23.腰椎穿刺の禁忌(例えば、腰の脊椎側弯症、凝固障害、または凝固低下医薬品、針穿刺部位の感染した皮膚)。
24.550mL以上の血液量の輸血または喪失(血漿交換を含む)または研究薬投与前8週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。
25.以下のいずれかによる事前処置:
・全身リンパ節照射法
・クラドリビンまたはミトキサントロン
・T細胞またはT細胞受容体ワクチン接種
26.無作為化前1年以内にシクロフォスファミドまたはアレムツズマブによる事前処置。
27.無作為化前6カ月以内に以下の投薬または手順のいずれかによる事前処置:
・ナタリズマブ
・リツキシマブ
・ダクリズマブ
・シクロスポリン
・アザチオプリン
・メトトレキサート
・ミコフェノール酸モフェチル
・静注用免疫グロブリン(IVIg)
・血漿交換法または細胞吸着除去法
28.無作為化前30日以内に以下の投薬のいずれかによる処置:
・IVコルチコステロイド処置
・経口コルチコステロイド処置
・ベータインターフェロン
・フィンゴリモド
・フマル酸ジメチル
・テリフルノミド
29.最終90日以内に処置の開始または市販のファムプリジン−SRの用量調整。患者が無作為化前にファムプリジン−SRの安定用量をすでに受けている場合、ならびに研究中この用量およびレジメンを維持する計画である場合は許容される。
研究は、脳における軸索およびミエリンの病態生理、および疾患活動性における変化に感受性のMRIの評価項目を、診査のエンドポイントとして含む。以下の評価項目が評価される:
主要MRIエンドポイント:
・ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変における、ベースラインおよび112日目の磁化移動比(MTR)
・ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変における、ベースラインおよび112日目の放射拡散(RD)
・57日目から112日目にわたる、新しいガドリニウム増強T1病変の総数
・112日目の、新しいまたは新たに拡大するT2高強度病変の総数
・112日目の、新しいまたは新たに拡大するT2高強度病変の総病変体積
二次MRIエンドポイント:
ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変における、ベースラインおよび112日目の異方性度(FA)および軸方拡散率(AD)
ベースラインおよび112日目に、ベースラインのMRIで確定された正常に見える灰白質(NAGM)におけるMTR
ベースラインおよび112日目に、ベースラインのMRIで確定された正常に見える白質(NAWM)におけるMTRおよびFA
再発型の多発性硬化症の対象における、中枢神経系炎症へのAE12−1−Y−QLの効果を評価するための[11C]−PBR28ポジトロン放射断層撮影研究
研究の設計:再発型の多発性硬化症の対象の中枢神経系における、輸送タンパク質発現(TSPO)へのAE12−1−Y−QLの効果を調べる非盲検ポジトロン放射断層撮影である。安定している疾患を伴う再発型の多発性硬化症のおよそ24人の対象が、この研究に登録される。この研究の目的は、再発型の多発性硬化症(RFMS)の対象の脳における、輸送タンパク質(TSPO)への[11C]−PBR28放射性リガンド結合へのAE12−1−Y−QLの単回投与の効果を調べること、ならびにこの対象集団におけるAE12−1−Y−QLの単回投与の安全性および忍容性を評価することである。
・訪問2:ベースラインのMRIスキャン
・訪問3:ベースラインのPETスキャン
・訪問4:追跡のPETスキャン
・訪問2:ベースラインのMRI
・訪問3:ベースラインのPETスキャン
・訪問4:AE12−1−Y−QL投与
・訪問5:追跡のPETスキャン
・訪問6:MRIを含む追跡の臨床および安全性評価
・T1強調
・拡散強調画像
・T2強調FLAIR
・PD強調
・T2強調
・ガドリニウムによるT1強調
さらなる画像シーケンスが含まれ得る。全画像セッションは、持続時間およそ60分であり、90分は超えないと予想される。詳細なスキャンパラメーター、シーケンス、結像面、および取得が実施される必要があるオーダーは研究画像マニュアルに提供される。
・全ての対象間で一致している
・灰白質または正常に見える白質内で確定される
・2つのPETスキャン間で安定なVT値
・2つのPETスキャン間の平均の差が統計的に有意でない、および
・全ての対象間で2つのPETスキャン間の平均絶対変動が<20%
であり、絶対変動が
主要選択基準:以下の基準を満たす場合、対象は研究参加に適格である:
1.男性または女性、スクリーニング時の年齢は、その年齢を含めて18歳から60歳の間である。
・妊娠の可能性がない(外科的に不妊[卵巣摘出、完全子宮摘出、卵管結紮術]、少なくとも2年間閉経後[ホルモン補充療法が許容される]、または
・妊娠の可能性がある:
・スクリーニング時、各[11C]−PBR28投与前、および研究薬の投与24時間以内に妊娠試験で陰性を示す;および
・対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制を実施しなければならない;(自然家族計画は許容されない;または研究の少なくとも6カ月前に精管切除される男性夫婦の性交相手を持つ;または処置および追跡期間全体の間、有効な避妊法(銅またはホルモンの子宮内避妊器具[IUD])の利用に同意する。
・MSと一致する病変を示す頭部MRIを伴う、無作為化前12カ月以内に少なくとも1回の再発を経験している(スクリーニング前6カ月以内に実施された事前のMRIスキャンが対象の病歴から入手可能な場合、現在のスキャンを得る必要がない。)。選択のため、再発は、診療記録において神経学者によって確認された神経学的兆候および/または症状として定義され、治験責任医師または処置する神経学者によって決定される少なくとも24時間のものである。再発からの時間は、再発開始時間から測定されるべきである、または
・スクリーニング前6カ月以内に実施されたMRIにおいて脳のガドリニウム(Gd)増強病変の証拠を示す。
1.一次性進行型または無再発性二次性進行型MSの診断。
2.研究薬投与前30日以内に注射により任意のデポー薬(避妊薬を除く)を受ける。
3.分かっている場合、10半減期に等しい期間内または研究薬投与前6週間以内に、臨床試験用医薬品を受ける。
4.薬物の乱用、アルコールのスクリーニングが陽性。
5.1日あたり10本より多くのたばこを服用、またはニコチンパッチの使用。
6.悪性腫瘍歴;ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または3以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
7.研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
8.研究薬投与前2年以内に、薬物またはアルコール乱用歴。
9.重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
10.発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、またはスクリーニング前6カ月以内の発作歴。
11.スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS)の自殺念慮部分の質問4または5に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前1カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
12.B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス歴が分かっている、またはスクリーニング試験結果が陽性。
13.スクリーニング前6週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
14.スクリーニング前21日以内に水痘帯状疱疹ウイルスに曝露。
15.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または他の免疫不全状態歴。
16.訪問2の4週間前から、限定はされないが、はしか/おたふく風邪/風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチン。
17.訪問2前8週間以内に入院または抗生物質の静脈注射(IV)を必要とする感染(ウイルス、真菌、細菌)。
18.訪問2の14日前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
19.治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患(MS以外)、および/またはAE12−1−Y−QLの投与を不可能にする他の主な疾患を示す異常な実験結果歴。
20.スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである:
・ヘモグロビン≦10.0g/dL
・血小板≦100×109/L
・リンパ球≦1.0×109/L
・好中球≦1.5×109/L
・アラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ALT/SGPT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(AST/SGOT)、またはガンマグルタミル−トランスフェラーゼ≧基準値上限(ULN)の2倍
・血清クレアチニン≧ULN
・APTT≧ULN
・INR≧ULN
・eGFR≦30mL/分/1.73m2
21.550mL以上の血液量の輸血または喪失(血漿交換を含む)または研究薬投与前8週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。
22.スクリーニング前30日以内に生じたMS再発および/または対象がスクリーニング前の以前の再発から安定されていない。
23.MRIまたはPET手順を受けることができないまたは望まない対象。
24.対象が、スクリーニング時のアレン試験異常または凝固異常プロファイルによって決定された動脈ライン挿入の禁忌を有する。
25.MRIが禁忌の対象(すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置)は、ガドリニウムが禁忌であるまたはガドリニウムにアレルギー性である(腎臓機能障害、eGFR異常、腎性全身性線維症であると以前に診断されている、およびアレルギーを含む)、医療により管理できない、または画像検査法のために1時間以上横たわることができない閉所恐怖症である。
26.この研究への参加により、年間の放射線曝露の国際放射線防護委員会(ICRP)/放射性薬調査委員会(RDRC)限度を上回る、研究目的のための、この1年以内の事前放射線曝露歴がある対象。このガイドラインは1年当たり受けられる10mSvの有効線量である。
27.脳のMRIスキャンにおける所見が、MS以外の任意の臨床的に重大な脳の異常を示す。
28.対象が脳血管疾患または脈管炎の過去の病歴を有する。
29.スクリーニング時のTSPO遺伝子型解析(TSPO遺伝子のエクソン4におけるrs6971 SNPのAla147Thr多型)による低親和性結合型のTSPOとホモ接合性。
30.PET画像セッション前5半減期での高用量ジアゼパムの使用。
31.以下のいずれかによる事前処置:
・全身リンパ節照射法
・クラドリビンまたはミトキサントロン
・T細胞またはT細胞受容体ワクチン接種
32.訪問2前1年以内にシクロフォスファミドまたはアレムツズマブによる事前処置。
33.訪問2前6カ月以内に以下の投薬または手順のいずれかによる事前処置:
・ナタリズマブ
・リツキシマブ
・ダクリズマブ
・シクロスポリン
・アザチオプリン
・メトトレキサート
・ミコフェノール酸モフェチル
・静注用免疫グロブリン(IVIg)
・血漿交換法または細胞吸着除去法
34.訪問2前30日以内に以下の投薬のいずれかによる処置:
・IVコルチコステロイド処置
・経口コルチコステロイド処置
・酢酸グラチラマー
・フィンゴリモド
・フマル酸ジメチル
・テリフルノミド
・ベータインターフェロン
35.スクリーニング前少なくとも90日以内に処置の開始および市販のファムプリジン−SRの用量調整(90日以上、市販のファムプリジン−SRを安定投与されている対象は除外されない。4−アミノピリジンの調合されたまたは他の製剤の使用は除外される)。
36.研究中に妊娠すると考えられる女性対象。
37.現在妊娠中または授乳中の女性対象。
・ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変および周辺関心病変領域におけるVT
2次変数:
・皮質および皮質下灰白質関心領域におけるVT
・ベースラインのMRIで確定された正常に見える白質関心領域におけるVT
・ベースラインのMRIで確定されたGd増強病変および周辺病変関心領域におけるVT
・適切な偽参照領域が同定される場合、VT変数のDVRが報告される。
再発型の多発性硬化症の対象におけるAE12−1−Y−QLの投与研究
この研究の第1の目的は、酢酸グラチラマー(GA)処置で管理されている再発型の多発性硬化症(RFMS)の対象におけるAE12−1−Y−QLの安全性、忍容性、薬物動態、および免疫原性を評価することである。第2の目的は、多発性硬化症(MS)疾患活動性の臨床および神経画像パラメーターへのAE12−1−Y−QLの効果を評価することである。
・ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変における、ベースラインおよび113日目の磁化移動比(MTR);
・ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変における、ベースラインおよび113日目の異方性度(FA);および
・ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変における、ベースラインおよび113日目の放射拡散(RD)。
主要選択基準:この研究に適格であるためには、候補者は、無作為化前または下に列挙した個々の基準において特定された時点で、以下の適格性基準を満たさなければならない:
1.男性または女性、年齢は、その年齢を含めて18歳から60歳の間である。
・妊娠の可能性がない[外科的に不妊(卵巣摘出、完全子宮摘出、卵管結紮術)、少なくとも2年間閉経後(ホルモン補充療法が許容される)]、または
・妊娠の可能性がある場合、対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制を実施しなければならない;自然家族計画は許容されない;研究の少なくとも6カ月前に精管切除される男性夫婦の性交相手を持つまたは処置および追跡期間全体の間、有効な避妊法(銅またはホルモンの子宮内避妊器具(IUD)、経口ホルモン避妊、または二重バリア保護法)の利用に同意しなければならない。
・男性避妊外科手術、例えば精管切除を受けている診断書を有していなければならない、または
・性欲が弱いことに同意する、または研究薬の最終投与後90日まで、バリア式避妊法の使用、または対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制に同意していなければならない;自然家族計画は許容されない。
・無作為化前12カ月以内に少なくとも1回の再発を経験している。選択のため、再発は、熱または感染を伴わず、少なくとも24時間続き、治験責任医師によって判定される、診療記録において確認された新しいまたは再発の神経学的症状として定義される。再発からの時間は、再発開始時間から測定されるべきである、または
・無作為化前6カ月以内に実施されたMRIにおいて脳のガドリニウム(Gd)増強(Gd+)病変の証拠を示す(T1 Gd+病変活動性の存在を示す事前のMRIスキャンが、スクリーニング前6カ月にわたり対象の病歴から入手できない場合、ベースラインの脳のMRIスキャンが使用され得る。)。
病歴:
1.一次性進行型MSの診断。
2.治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患(MS以外)、および/またはAE12−1−Y−QLまたはGAの投与を不可能にする他の主な疾患を示す異常な実験結果歴。
3.無作為化前30日以内に生じたMS再発および/または対象が無作為化前の以前の再発から安定されていない。
4.MRIが禁忌の対象(すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置)は、ガドリニウムが禁忌であるまたはガドリニウムにアレルギー性である(腎臓機能障害、推算糸球体濾過量(eGFR)異常、腎性全身性線維症であると以前に診断されている、およびアレルギーを含む)、医療により管理できない、または画像検査法のために1時間以上横たわることができない閉所恐怖症である。
5.研究薬投与前30日以内に注射により任意のデポー薬(避妊薬を除く)を受ける。
6.分かっている場合、10半減期に等しい期間内または研究薬投与前6週間以内に、臨床試験用医薬品を受ける。
7.スクリーニング時または−2日目に検出されたように、薬物の乱用、アルコールのスクリーニングが陽性。
8.悪性腫瘍歴;ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または3以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
9.研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
10.対象が、研究薬投与前2年以内に、快楽を得るための薬物使用、薬物乱用、誤用、または処方箋医薬品もしくは市販薬の非医学的な使用に関与した歴がある、または最終追跡訪問まで研究に参加する間に快楽を得るための薬物を使用する計画がある。
11.重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
12.発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、または6カ月以内の発作歴。
13.スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS)の自殺念慮部分の質問4または5に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前1カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
14.C型肝炎ウイルスまたはB型肝炎ウイルス歴が分かっている、またはスクリーニング試験結果が陽性。
15.スクリーニング前6週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
16.スクリーニング前21日以内に活性水痘帯状疱疹ウイルス感染の個人に曝露。
17.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または他の免疫不全状態歴。
18.無作為化前の4週間未満に、限定はされないが、はしか/おたふく風邪/風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチン。
19.無作為化前8週間以内に入院または抗生物質の静脈注射(IV)を必要とする感染(ウイルス、真菌、細菌)。
20.無作為化の2週間前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
21.脳のMRIスキャンにおける所見が、MS以外の臨床的に重大な脳の異常を示す。
22.スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである:
・ヘモグロビン≦10.0g/dL
・血小板≦100×109/L
・リンパ球≦1.0×109/L
・好中球≦1.5×109/L
・アラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ALT/SGPT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(AST/SGOT)、またはガンマグルタミル−トランスフェラーゼ≧基準値上限(ULN)の2倍
・血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度>ULN
・血清クレアチニン≧ULN
23.パート1のみに無作為化される可能性をスクリーニングされる対象について、腰椎穿刺の禁忌(例えば腰の脊椎側弯症、凝固障害、または凝固低下医薬品、針穿刺部位の感染した皮膚)。
24.550mL以上の血液量の輸血または喪失(血漿交換を含む)または研究薬投与前8週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。
25.以下のいずれかによる事前処置:
・全身リンパ節照射法
・クラドリビンまたはミトキサントロン
・T細胞またはT細胞受容体ワクチン接種
26.無作為化前1年以内にシクロフォスファミドまたはアレムツズマブによる事前処置。
27.無作為化前6カ月以内に以下の投薬または手順のいずれかによる事前処置:
・ナタリズマブ
・リツキシマブ
・ダクリズマブ
・シクロスポリン
・アザチオプリン
・メトトレキサート
・ミコフェノール酸モフェチル
・静注用免疫グロブリン(IVIg)
・血漿交換法または細胞吸着除去法
28.無作為化前30日以内に以下の投薬のいずれかによる処置:
・IVコルチコステロイド処置
・経口コルチコステロイド処置
・ベータインターフェロン
・フィンゴリモド
・フマル酸ジメチル
・テリフルノミド
29.最終90日以内に処置の開始または市販のファムプリジン−持続放出(SR)の用量調整。患者が無作為化前にファムプリジン−SRの安定用量をすでに受けている場合、ならびに研究中この用量およびレジメンを維持する計画である場合は許容される。
30.研究参加中に妊娠するもしくは妊娠すると考えられる、または授乳中である女性。
31.現在別の臨床研究に登録されているまたはこの研究に以前に登録されている。
32.任意の理由のため、対象はAE12−1−Y−QLを受けるのに不適格な候補であると治験責任医師が判断。
研究は、脳における軸索およびミエリンの病態生理、および疾患活動性における変化に感受性のMRIの評価項目を、診査のエンドポイントとして含む。
主要MRIエンドポイント:
・ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変における、ベースラインおよび113日目の磁化移動比(MTR)(パート2のみ)
・ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変における、ベースラインおよび113日目の異方性度(FA)(パート2のみ)
・ベースラインT2/FLAIR MRIで確定された病変における、ベースラインおよび113日目の放射拡散(RD)(パート2のみ)
・113日目の、新しいGd+T1病変の数(全ての対象)
・ベースラインおよび113日目に、ベースラインのMRIで確定された正常に見える灰白質(NAGM)におけるMTRおよびFA(パート2のみ)
ベースラインおよび113日目に、ベースラインのMRIで確定された正常に見える白質(NAWM)におけるMTRおよびFA(パート2のみ)
・ベースラインおよび113日目における、脊髄の灰白色領域、全脊髄領域(パート2のみ)
・57日目および113日目にわたる、新しいGd+T1病変の数(全ての対象)
・113日目の、新しいまたは新たに拡大するT2高強度病変の数(全ての対象)
・113日目の、新しいまたは新たに拡大するT2高強度病変の病変体積(全ての対象)
再発型の多発性硬化症の対象におけるAE12−1−Y−QLの投与研究
この研究の第1の目的は、酢酸グラチラマー(GA)処置で管理されている再発型の多発性硬化症(RFMS)の対象におけるAE12−1−Y−QLの安全性、忍容性、薬物動態、および免疫原性を評価することである。第2の目的は、多発性硬化症(MS)疾患活動性の臨床および神経画像パラメーター、ならびに脳脊髄液(CSF)および血液バイオマーカーのレベルの変化へのAE12−1−Y−QLの効果を評価することである。
主要選択基準:この研究に適格であるためには、候補者は、無作為化前または下に列挙した個々の基準において特定された時点で、以下の適格性基準を満たさなければならない:
1.男性または女性、年齢は、その年齢を含めて18歳から60歳の間である。
・妊娠の可能性がない[外科的に不妊(卵巣摘出、完全子宮摘出、卵管結紮術)、少なくとも2年間閉経後(ホルモン補充療法が許容される)]、または
・妊娠の可能性がある場合、対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制を実施しなければならない;自然家族計画は許容されない;研究の少なくとも6カ月前に精管切除される男性夫婦の性交相手を持つまたは処置および追跡期間全体の間、有効な避妊法(銅またはホルモンの子宮内避妊器具(IUD)、経口ホルモン避妊、または二重バリア保護法)の利用に同意しなければならない。
・男性避妊外科手術、例えば精管切除を受けている診断書を有していなければならない、または
・性欲が弱いことに同意する、または研究薬の最終投与後90日まで、バリア式避妊法の使用、または対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制に同意していなければならない;自然家族計画は許容されない。
病歴:
1.一次性進行型MSの診断。
2.治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患(MS以外)、および/またはAE12−1−Y−QLまたはGAの投与を不可能にする他の主な疾患を示す異常な実験結果歴。
3.無作為化前30日以内に生じたMS再発および/または対象が無作為化前の以前の再発から安定されていない。
4.MRIが禁忌の対象(すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置)は、ガドリニウムが禁忌であるまたはガドリニウムにアレルギー性である(腎臓機能障害、推算糸球体濾過量(eGFR)異常、腎性全身性線維症であると以前に診断されている、およびアレルギーを含む)、医療により管理できない、または画像検査法のために1時間以上横たわることができない閉所恐怖症である。
5.研究薬投与前30日以内に注射により任意のデポー薬(避妊薬を除く)を受ける。
6.分かっている場合、10半減期に等しい期間内または研究薬投与前6週間以内に、臨床試験用医薬品を受ける。
7.スクリーニング時または−2日目に検出されたように、薬物の乱用、アルコールのスクリーニングが陽性。
8.悪性腫瘍歴;ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または3以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
9.研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
10.対象が、研究薬投与前2年以内に、快楽を得るための薬物使用、薬物乱用、誤用、または処方箋医薬品もしくは市販薬の非医学的な使用に関与した歴がある、または最終追跡訪問まで研究に参加する間に快楽を得るための薬物を使用する計画がある。
11.重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
12.発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、または6カ月以内の発作歴。
13.スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS)の自殺念慮部分の質問4または5に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前1カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
14.C型肝炎ウイルスまたはB型肝炎ウイルス歴が分かっている、またはスクリーニング試験結果が陽性。
15.スクリーニング前6週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
16.スクリーニング前21日以内に活性水痘帯状疱疹ウイルス感染の個人に曝露。
17.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または他の免疫不全状態歴。
18.無作為化前の4週間未満に、限定はされないが、はしか/おたふく風邪/風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチン。
19.無作為化前8週間以内に入院または抗生物質の静脈注射(IV)を必要とする感染(ウイルス、真菌、細菌)。
20.無作為化の2週間前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
21.脳のMRIスキャンにおける所見が、MS以外の臨床的に重大な脳の異常を示す。
22.スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである:
・ヘモグロビン≦10.0g/dL
・血小板≦100×109/L
・リンパ球≦1.0×109/L
・好中球≦1.5×109/L
・アラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ALT/SGPT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(AST/SGOT)、またはガンマグルタミル−トランスフェラーゼ≧基準値上限(ULN)の2倍
・血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度>ULN
・血清クレアチニン≧ULN
23.腰椎穿刺の禁忌(例えば、腰の脊椎側弯症、凝固障害、または凝固低下医薬品、針穿刺部位の感染した皮膚)。
24.550mL以上の血液量の輸血または喪失(血漿交換を含む)または研究薬投与前8週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。
25.以下のいずれかによる事前処置:
・全身リンパ節照射法
・クラドリビンまたはミトキサントロン
・T細胞またはT細胞受容体ワクチン接種
26.無作為化前1年以内にシクロフォスファミドまたはアレムツズマブによる事前処置。
27.無作為化前6カ月以内に以下の投薬または手順のいずれかによる事前処置:
・ナタリズマブ
・リツキシマブ
・ダクリズマブ
・シクロスポリン
・アザチオプリン
・メトトレキサート
・ミコフェノール酸モフェチル
・静注用免疫グロブリン(IVIg)
・血漿交換法または細胞吸着除去法
28.無作為化前30日以内に以下の投薬のいずれかによる処置:
・IVコルチコステロイド処置
・経口コルチコステロイド処置
・ベータインターフェロン
・フィンゴリモド
・フマル酸ジメチル
・テリフルノミド
29.最終90日以内に処置の開始または市販のファムプリジン−持続放出(SR)の用量調整。患者が無作為化前にファムプリジン−SRの安定用量をすでに受けている場合、ならびに研究中この用量およびレジメンを維持する計画である場合は許容される。
30.研究参加中に妊娠するもしくは妊娠すると考えられる、または授乳中である女性。
31.現在別の臨床研究に登録されているまたはこの研究に以前に登録されている。
32.任意の理由のため、対象はAE12−1−Y−QLを受けるのに不適格な候補であると治験責任医師が判断。
標的結合:
AE12−1−Y−QLに結合する可溶性反発性ガイダンス分子A(sRGMA)のCSF濃度は、標的結合の尺度として決定される。
・113日目の、新しいGd+T1病変の数
・57日目から113日目にわたる、新しいGd+T1病変の数
・113日目の、新しいまたは新たに拡大するT2高強度病変の数
・113日目の、新しいまたは新たに拡大するT2高強度病変の病変体積
CSFおよび血液探索的バイオマーカー:
・CSF AE12−1−Y−QLの薬力学活性は、膜結合RGMaの阻害の程度を測定するエクスビボレポーター遺伝子アッセイを使用して評価され得る。さらに、膜結合RGMaへのAE12−1−Y−QLの結合およびCDプロファイリングは、血液およびCSFの単球集団において評価され得る。プロファイルされたCDリガンドは、限定はされないが、CD11b、CD163、CD206、CD68、CD80、CD86、CD40およびCD279を含む。最後に、ベースラインおよび要約統計量の変更は、免疫修飾、炎症、および再ミエリン化を反映する探索CSFおよび血液バイオマーカーのために実施され得る。現在のバイオマーカーは、限定はされないが、IL−6、IL−10、IL−17、神経フィラメント軽鎖および重鎖(NfL、NfH)、グリア細胞線維性酸性タンパク質(GFAP)、オステオポンチン、MCP−1、sCD27、MMP9、Bリンパ球走化性因子(CXCL13)、インターフェロンガンマ、TNFアルファ、およびIL12(p70)を含み得る。
項1.治療を必要とする対象における再発型の多発性硬化症を治療するための方法であって、反発性誘導分子A(RGMa)に特異的に結合する治療有効量の抗体またはこの抗原結合性断片を投与することを含み、抗体または抗原結合性断片は、
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)−1、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR−2、および配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR−3を含む可変重鎖;ならびに
(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR−1、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR−2、および配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR−3を含む可変軽鎖
を含む、方法。
Claims (28)
- 治療を必要とする対象における再発型の多発性硬化症を治療するための方法であって、反発性誘導分子(Repulsive Guidance Molecule)A(RGMa)に特異的に結合する治療有効量の抗体またはこの抗原結合性断片を投与することを含み、抗体または抗原結合性断片は、
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)−1、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR−2、および配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR−3を含む可変重鎖;ならびに
(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR−1、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR−2、および配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR−3を含む可変軽鎖
を含む、方法。 - 抗体またはこの抗原結合性断片が、約50mgから約4000mgの量で、または約50mgから約2500mgの量で対象に投与される、請求項1に記載の方法。
- 抗体またはこの抗原結合性断片が、約50mg、100mg、150mg、300mg、450mg、600mg、1000mg、1200mg、1600mg、1800mg、2400mgまたは3600mgの量で投与される、請求項2に記載の方法。
- 抗体またはこの抗原結合性断片が、約50mg、75mg、100mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mgまたは500mgの量で投与される、請求項2に記載の方法。
- 抗体またはこの抗原結合性断片が静脈内(IV)投与される、請求項3に記載の方法。
- 抗体またはこの抗原結合性断片が皮下に投与される、請求項4に記載の方法。
- 可変重鎖が配列番号13のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖が配列番号14のアミノ酸配列を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体が、ヒト抗体、免疫グロブリン分子、ジスルフィド結合Fv、モノクローナル抗体、親和性成熟抗体、scFv、キメラ抗体、CDR移植抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、多重特異性抗体、Fab、二重特異性(dual specific)抗体、DVD、Fab’、二重特異性(bispecific)抗体、F(ab’)2およびFvからなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体がヒト抗体である、請求項8に記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項8に記載の方法。
- 抗体が親和性成熟抗体である、請求項8に記載の方法。
- 抗体がキメラ抗体である、請求項8に記載の方法。
- 抗体がヒト化抗体である、請求項8に記載の方法。
- 抗体がFab、Fab’、F(ab’)2またはFvである、請求項8に記載の方法。
- 抗体が二重特異性(dual specific)抗体、DVDまたは二重特異性(bispecific)抗体である、請求項8に記載の方法。
- 配列番号12の定常配列をさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 追加の治療剤が、免疫抑制剤または多発性硬化症に伴う1つ以上の症状を治療する薬剤である、請求項17に記載の方法。
- 追加の治療剤が、ベータインターフェロン、グラチラマー(コパキソン(Copaxone))、フィンゴリモド(ギレンヤ(Gilenya))、ナタリズマブ(チサブリ(Tysabri))、ミトキサントロン(ノバントロン(Novantrone))、テリフルニミド(アウバジオ(Aubagio))、BG−12(テクフィデラ(Tecfidera))、アレムツズマブ(レムトラダ(Lemtrada))、ダクリズマブ(ジンブリタ(Zinbryta))、オクレリズマブ(オクレブス(Ocrevus))、アマンタジン(シンメトレル(Symmetrel))、アミトリプチリン(エラヴィル(Elavil))、ノルトリプチリン、モダフィニル(プロビジル(Provigil))、ダルファムピリジン(アムピラ(Ampyra))、認知促進薬、免疫調節薬または神経保護薬を含む、請求項18に記載の方法。
- 認知促進薬が、アセチルコリン受容体アゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト、活性依存性神経保護タンパク質(ADNP)アゴニスト、セロトニン5−HT1A受容体アゴニスト、5−HT4受容体アゴニスト、5−HT6受容体アンタゴニスト、セロトニン1A受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、カルパイン阻害剤、血管内皮増殖因子(VEGF)タンパク質もしくはアゴニスト、栄養成長因子、抗アポトーシス化合物、AMPA型グルタミン酸受容体活性化因子、L型もしくはN型カルシウムチャネル遮断薬もしくは調節因子、カリウムチャネル遮断薬、低酸素誘導因子(HIF)活性化因子、HIFプロリル4−ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗炎症剤、アミロイドAβペプチドもしくはアミロイドプラークの阻害剤、タウ過剰リン酸化の阻害剤、ホスホジエステラーゼ5阻害剤、ホスホジエステラーゼ4阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、これらの医薬として許容される塩、またはこれらの組合せを含む、請求項19に記載の方法。
- 認知促進薬が、ドネペジル(アリセプト(Aricept)(登録商標))、リバスチグミン(イクセロン(Exelon)(登録商標))、ガランタミン(レミニル(Reminyl)(登録商標))、メマンチン(ナメンダ(Namenda)(登録商標))またはこれらの組合せを含む、請求項20に記載の方法。
- 再発型の多発性硬化症が、再発性寛解型多発性硬化症(RRMS)または再発性二次性進行型多発性硬化症(SPMS)である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体またはこの抗原結合性断片が、複数可変投薬レジメンに従って投与される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 複数可変投薬レジメンが、負荷用量および負荷用量よりも低い治療用量を含む、請求項23に記載の方法。
- 負荷用量が、100mg、300mg、1200mgおよび3600mgからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 治療用量が、50mg、150mg、600mgおよび1800mgからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 負荷用量と第1の治療用量の間の時間間隔が、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも1カ月、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも2カ月、少なくとも9週間、少なくとも10週間、少なくとも11週間または少なくとも12週間である、請求項24に記載の方法。
- 抗体またはこの抗原結合性断片が、週に1回、1週間おきに1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、1カ月に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、8週間に1回、2カ月に1回、9週間に1回、10週間に1回、11週間に1回または12週間に1回投与される、請求項1に記載の方法。
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