JP2018525324A - 先天性振戦に対するペスチウイルスワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年8月31日に出願された米国特許出願第62/212,124号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
A.技術分野
本発明は、先天性振戦(CT)すなわち先天性ミオクローヌスの臨床兆候を軽減することのできるペスチウイルスワクチンに関する。その症状は、略式には、震える仔ブタ、震え仔ブタまたは振戦する仔ブタとして知られている。
1型および2型のブタサーコウイルスへの感染(Burnborgら、「Association of myocarditis with high viral load of porcine circovirus type 2 In several tissues in cases of fetal death and high mortality in piglets.A case study.」J Vet Diagn Invest.19(4):368−375、2007参照)、またはアストロウイルス(Blomstromら、「Astrovirus as a possible cause of congenital tremor type AII in piglets?」 Acta Vet Scand.56(1):82、2014参照)は、CTの原因であることが初期に報告されていたが、以後にこれは誤りであることが証明された(Haら、「Lack of evidence of porcine circovirus type 1 and type 2 infection in piglets with congenital tremors in Korea」、Vet Rec.(2005)156:383−384;Kennedyら、「Absence of evidence of porcine circovirus infection in piglets with congenital tremors」J Vet Diagn Invest.2003 Mar;15(2):151−156参照)。このように、仔ブタのAII型CTの明確な病原体供給源は存在せず、それゆえ、この症状の有効な処置は存在しない。
上記技術的課題の解決は、特許請求の範囲の記載およびその中で描写される実施形態によって達成される。したがって、本発明は、その様々な態様において、特許請求の範囲に従って実施される。
本発明の新規ワクチンは、特定の種類または調製方法に限定されない。これらのワクチンは、当該技術分野において既知の標準的な方法によって調製される。ペスチウイルスワクチンの最も好ましい送達は、未経産ブタまたは妊娠中の雌ブタに悪性のペスチウイルスに対する接種を行って母系免疫を仔ブタに移行させることである。
本発明は、雌ブタまたは未経産ブタに投与してそれらの仔ブタの先天性振戦の臨床的影響を軽減することのできる、不活化ペスチウイルス、弱毒化ペスチウイルス、およびサブユニットワクチンまたは免疫原性組成物を提供する。さらに、投与方法、ワクチンの作製方法、検査法、および本発明のその他の態様を記載する。
TTCATTGACAATTTGACAGCCATGATGGAGGAAGTGCCTGTAATCACTGTAGAAGGAGATATGTTCCTCAGAGTTGGACAGCGCGGATCCGGACAGCCTGATACCTCAGCAGGCAATTCCATGCTAAATGTGCTGACTATGTTGGTAGCTTTCTCTGAATCCACAAATCTGCCCATAGCGGCTGCCTGGAAGGCCTGTCGGATCCACGTCTGTGGTGACGACGGTTTCTTAATCACAGAATCGGAATTAGGGAGGAAGTTTGCTGAAAAAGGTGTTCCTCTGTTAGCTGCATTTGGCAAACCCCAAAAAATTACAGAGGGAGCGAGCCTAAAGGTAACCAGCAACTTTGACGGAATAGAGTTTTGTAGTCATACCCCTATCAGAGTCCAAACACCAAACATCAGGTGGATGCCAGCGAGACCAACAGCAACAATCCTAGGCAAAATGAGTACCAGGCTGGGTGAGGGTGCCACCAGGTCGGGAGAAGAATACGAAAAACAGGTGGCATTCGCATATCTACTGATGTACCCCTGGAACCCGCTGGTCAGGAGAATCAGCCTCCTATTGTTATCGACTACTGACCCAATGGGGAAAGAGGAAACCCCATGCTCCGATGAGGGGGTGAAGTATGTTGGGGACCCTATCGCTGCATACAGGGATGTATGGGGGCACAAATTAGAGGATGTAGGCCATGTTGATCAACCGCAGTTATCCCGGATGAACTATAGCATGACTTACTTAGGGATTTGGAAACCAAAGACAAGTCAGCGGCTAGTCGAACAGTGTTGTCGTCTGGCCGAGAAAAGCAATTGTGTGGTACGTGCTGACTCCCTGATAAAGAAAAAGGTCAAGATCACTTATGACCCGGGGATAGGAGTGGCTCAGGTCATTCGTAGGTGGGAAGAGCTTGAGTGGACCAGAAGGAAACCTGAACTCACCAATGTAATTGTAGAAGATGATATCTTCCTAGTCCTGTGGAAGAGATTTTCAAAGTACATTTTTCAGAAAATGAAGTTCATGCAGAGAATGTTCGCCCCTTATTAAGTGGGGGGCACTCATTTAAATTATAACCAGTATCTGGTAAGTATAAGATTTGTGTAAATAAAGTATATAACTGAAAGGGGCAAGTGGCCGTATAGGCTGGGGTGATCGCCGCACCCCCCCCTTCACTAGGCGCCTCAACCCCATGTACCATGGGGTTGTTGTAAATACTTGAATGAATGGAGTAATACGGGTAACAAACTTATAGGCCAGTATTGCCCCATTTGCTTTATAGTGGTGACGACCTGTATAGGTCCGATCTGATATC(配列番号1)
本明細書中で使用される場合、用語「野生型ペスチウイルス」は、ブタ、特に仔ブタにCTを引き起こすことができるものである感染性病原性ペスチウイルスを特に指す。特に好ましい一実施形態では、「野生型ウイルス」という用語は、そのゲノムがRNA配列を含むかまたはRNAポリヌクレオチドからなる、ペスチウイルスを指し、ここで、上記のRNA配列またはRNAポリヌクレオチドは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19または21を含むポリヌクレオチドのRNA複製物である。いくつかの実施形態では、野生型ペスチウイルスは、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20または22を含むアミノ酸配列を含む。
この研究の目的は、本発明の新規ペスチウイルスを含有する組織ホモジネートを使用して、帝王切開由来初乳未接種(CDCD)ブタにおいて臨床疾患を再現できるか否かを判定することであった。具体的には、目的は、新規ペスチウイルスを含有する血清による抗原投与後のCDCD仔ブタにおけるウイルス血症および組織定着(qRT−PCRによって検出される)を再現することである。
ブタは、研究期間中、アイオワ州ケンブリッジのVRIの動物施設に収容された。ブタは、その地域の許容可能な畜産慣例に従って、それらの大きさ、年齢および状態に適した市販の飼料(UltraCare Medicated、ロット#4Jun16)を給餌された(抗生物質が含まれていた)。水は自由に摂取可能であった。床と餌箱の空間は、協会で定められている「Guide for the Care and Use of Agricultural Animals in Agricultural Research and Teaching」第3版、2010年1月の要件を満たすかまたはそれを超えるものであった。
合計10匹のCDCDブタをこの生物検定に使用した。ブタを無作為に2つのグループに分けた。グループ1の動物(n=6)に対して、ペスチウイルスを含有する血清を使用して3つの経路(頭蓋内、鼻腔内および静脈内)により抗原投与を行った。グループ2の動物(n=4)に対して、同様の方法で偽薬材料を接種し、陰性対照として供した。各グループの動物を別々の部屋に維持した。抗原投与の後、抗原投与の日(D0)からD28の日までブタの臨床兆候を毎日モニタリングした。研究全体を通して、直腸温を週に2回測った。研究全体を通して、血清、糞便および鼻の試料を週に2回採取した。試料をペスチウイルスRNAについてスクリーニングした。動物の体重をD0および剖検時に測り、平均一日増に対する抗原投与の影響を評価した。D10、14、17、21、24および28に、抗原投与グループから1匹の動物を剖検した。どの動物を剖検するかについての判断は、血清中のペスチウイルスRNAの検出に基づいていた。D17、21、24および28に、偽薬グループから1匹の動物を安楽死させた。剖検時に採取した組織および末梢血清(terminal sera)は、ペスチウイルスRNAの存在についてqRT−PCRによりスクリーニングした(図4)。
鼻腔内への抗原投与:DPC0に、調査員は滅菌注射器を使用して2mlの抗原投与材料を、鼻腔1つ当たり1ml投与した。これは、動物を麻酔する前に投与した。
抗原投与後、仔ブタを臨床兆候の有無について毎日1回モニタリングした。臨床兆候が他のブタペスチウイルス(例えば古典的ブタコレラ、ボンゴワナウイルス)と類似するか否かは不明であるため、全身感染の兆候および神経学的兆候について仔ブタをモニタリングした。
調査員が仔ブタから糞便材料を採取した。試料は、スワブ(Fisherカタログ番号23−400−111)をファルコンチューブに入れたものであった。試料は床からではなく動物から採取した。採取の日に材料を移送し、試料は、配送後24時間未満で試験する場合は2〜8℃で保持し、後日試験する場合は−70℃±10℃で保持した。
調査員が仔ブタから鼻スワブを採取した。試料は、スワブ(Fisherカタログ番号23−400−111)をファルコンチューブに入れたものであった。試料は、両方の鼻孔を拭うことによって動物から採取された。試料を最低限の研究番号、研究日および動物IDでラベリングした。採取の日に材料を移送し、試料は、配送後24時間未満で試験する場合は2〜8℃で保持し、後日試験する場合は−70℃±10℃で保持した。
採血日に調査員は18〜20g×1インチ(2.54cm)〜1.5インチ(3.81cm)のVACCUTAINER(登録商標)滅菌針、VACCUTAINER(登録商標)針ホルダーおよび、9または13mLの血清セパレーターチューブ(SST)を使用して、各ブタの前大静脈を介して4〜15mLの静脈全血を採取した。血清を遠心分離によって血餅から分離し、スクリューキャップの極低温バイアルの中に静かに移した。採取の日に材料を移送し、試料は、配送後24時間未満で試験する場合は2〜8℃で保持し、後日試験する場合は−70℃±10℃で保持した。
全体的概観:いずれの瀕死の動物も採血し、人道的に安楽死させ、その後に獣医によって剖検された。剖検予定日前に得たウイルス血症データ(Ct値<30)に基づいて、剖検するブタを選択した。仔ブタは剖検時に体重を測り、巨視的病変を記録した。
DPC0 剖検の日に仔ブタの体重測定を行った。体重は較正された計器で測り、動物施設によって提供された適切な記入用紙に記録した。体重を用いて平均一日増を計算した。
全ての試料に対してペスチウイルスのPCRを実施した。選択した試料を、エンテロウイルス、ブタカリシウイルス、伝染性胃腸炎ウイルス、大腸菌、サルモネラ属および/もしくはクロストリジウム属、またはその他の感染因子についてスクリーニングした。
このプロジェクトの目的は、1)先天性振戦を有する仔ブタからの試料中の潜在的な(1つ以上の)病原体を検出すること、および2)疾患を再現する感染モデルを開発することであった。次世代シーケンシングを用いて、先天性振戦を有する仔ブタにおいて異系統ペスチウイルスが検出された。そのウイルスは、元々はコウモリペスチウイルスと最も密接に関連付けられていたが、現在では、異型ブタペスチウイルスと暫定的に名付けられた、最近公表された新規ブタペスチウイルスとより密接に関連付けられている。定量的リアルタイムPCRにより、そのウイルスは、2つの別々の農場の先天性振戦を有する新生仔ブタの試料中に検出されたが、同じ農場の未罹患仔ブタの試料からは検出されなかった。第2の目的を達成するために、ペスチウイルスまたはPBS(対照)を含有する血清を、妊娠中の雌ブタに静脈内および鼻腔内の経路で接種し、それと同時に超音波ガイド下での外科技法により胎仔羊膜嚢に直接接種した。接種は妊娠45日目または62日目のどちらかで実施した。新規ペスチウイルスを接種された全ての雌ブタは、先天性振戦に罹患した仔ブタを産んだが、その一方で、PBSを接種された対照仔ブタは罹患していなかった。分娩後0、1および2日目に撮影したビデオから、各仔ブタの振戦の重症度を採点した。振戦の重症度は、大多数の仔ブタにおいて分娩後0〜2日目まで比較的一定にとどまった。ペスチウイルス接種された同腹仔における先天性振戦の有病率は57%(罹患仔ブタ7匹のうち4匹)〜100%(罹患仔ブタ10匹のうち10匹)の範囲であった。ウイルスは、先天性振戦を有する仔ブタの組織においてPCRで一貫して検出されたが、対照仔ブタでは検出されなかった。試料採取された仔ブタの90%を上回る仔ブタにおいてPCRで陽性となった試料には、脳幹(41個のうち37個)、腸間膜リンパ節(41個のうち37個)、気管気管支リンパ節(41個のうち37個)および全血(20個のうち19個)が含まれていた。先天性振戦について最初に記述されたのは1922年であったが、こちらは、異系統ブタペスチウイルスによる実験的接種に続く先天性振戦の再現についての最初の報告である。このペスチウイルスに起因する先天性振戦の病態生理をよりよく理解するためには、疾患機序および疫学を調査する研究ならびに診断検査の開発が必要である。
CTについての3つの診断調査から様々なブタ組織(血清、大脳、小脳、脊髄、脳脊髄液(CSF)および/または肺)を得た:1匹の仔ブタの肺組織(ID20130103);6匹の仔ブタのプールされた脳組織またはプールされた肺組織のどちらか(ID20120705);2つの異なる農場からの6匹の異なる仔ブタのCSF(n=2;B農場)、血清(n=2;A農場およびB農場)および肺(n=2;A農場およびB農場)(ID2014016573)。試料ID20120705の肺組織を別とすれば、試験した全ての試料は少なくとも部分的なペスチウイルスゲノム配列を呈した。血清または組織ホモジネートをハンクス平衡塩溶液(Corning−Cellgro)中に再懸濁させ、ウイルス粒子で保護された核酸をヌクレアーゼの合剤:RNアーゼA(インビトロジェン)、Baseline Zero DNase(Epicentre)、およびTurbo DNase(インビトロジェン)による消化によって濃縮した。Qiagen Viral RNA血液キットを使用して、製造業者のプロトコルに従ってウイルス核酸を抽出した。抽出後、核酸をさらにTurbo DNaseで処理して宿主DNAまたは潜在的なウイルスDNAを除去し、そうしてウイルスRNAをさらに濃縮した。ランダムヘキサマーによるプライミングを用い、逆転写およびクレノウ(NEB)処理により二本鎖cDNAを生成させた。
異系統ペスチウイルスのゲノムのN3S領域を標的とするRT−qPCRを設計した。定期的な診断試験のためにアイオワ州立大学獣医診断研究所(ISU VDL)に提出された生育途中のブタの組織試料(n=362)を使用して、この試料セットにおけるペスチウイルスの頻度を決定した。先天性振戦のある農場からも2つの試料セットを採取した。これらの試料には、血清、大脳、小脳、脳幹および脊髄が含まれた。第1のセット(A農場)は、6匹の哺乳前の罹患仔ブタおよび2匹の哺乳前の未罹患仔ブタ、選択した哺乳前の仔ブタの元である5匹の雌ブタの血清、ならびに6〜14日齢の5匹の哺乳後の罹患仔ブタおよび2匹の哺乳後の未罹患仔ブタから構成された。第2のセット(B農場:ISUVDL2014016573)は、哺乳状況が未知の5匹の罹患仔ブタおよび、罹患仔ブタを有する5匹の雌ブタの血清から構成された。
動物
全ての手順は、アイオワ州立大学の動物実験委員会(ログ番号:1−14−7907−S2)によって承認された。個々に識別された8匹の妊娠38日目の交配雌ブタを、CTの既往歴のないことが既知である商業的供給源から得た。出荷および接種の前に、全ての雌ブタからの血清は、RT−qPCRによりPCV2a、PCV2b、PRRSV、PPV1、PPV5および新規ペスチウイルスについて陰性であった。個々の雌ブタを、別々に収容される3つのグループのうちの1つに無作為的に割当て[妊娠45日目(n=1)および妊娠62日目(n=1)に偽接種、妊娠45日目にペスチウイルス接種(n=3)、および妊娠62日目にペスチウイルス接種(n=3)]、試験期間全体を通して栄養的に完全な食餌を与えた。
麻酔による吐き戻しの危険性を低減するために、手術前の12時間、雌ブタへの給餌給水を控えた。ウイルス血症のブタの末梢血清(ISUVDL2014016573)を37℃で解凍した。全核酸を抽出し、PCV2a、PCV2b、PRRSV、PPV1、PPV5およびペスチウイルスの存在をPCRでスクリーニングした。ペスチウイルスのみが検出された(Cq=27.47)。血清に0.2μmでの濾過を行い、6mLの血清を1倍濃度のPBS(Gibco)35mLに添加することによって希釈した。接種の日に接種材料を解凍し、接種手順の間、氷上で保持した。チレタミンとゾラゼパムとの合剤(TELAZOL(登録商標))、ケタミンおよびキシラジンを筋肉内注射することによって全身麻酔を導入した。麻酔導入後、各雌ブタを左側臥位に配置し、右腹部を無菌開腹手術のために準備した。手術のために腹部に覆布を掛け、2%リドカインを含む局所ラインブロックを切開前に投与した。腹腔への到達を成し遂げるために、乳房組織の約5cm横でおおよそ30cmの傍正中切開を行った。子宮を体外に出し、手持ち式の滅菌リニアアレー超音波変換器を使用して各胎仔部分を撮像し、胎仔羊膜嚢の中へ接種針を導いた。小ゲージ針(22g)(S2MP4)を使用して各嚢に0.25mLの接種材料(PBSまたはペスチウイルス血清)を接種した。サイズ2のポリグラクチン910縫合糸を使用して腹壁を3層に閉じた。さらに、外科手技の直後に雌ブタに接種材料を鼻腔内(2mL)および静脈内(2mL)の経路を介して直接投与した。切開孔閉鎖の直後および麻酔回復の前に、単回用量のフルニキシンメグルミン(BANAMINE−S(登録商標))およびセフチオフル結晶性遊離酸(EXCEDE(登録商標))を筋肉内に与えた。麻酔導入は、各手術日に最初の雌ブタに対して午前8時30分であった。各手技に約1時間かかった。最後の雌ブタの麻酔導入は午前11時30分であった。
接種後、雌ブタを毎日モニタリングし、接種後(DPI)0日目から7日目まで直腸温を測った。糞便材料、血液および鼻スワブをDPI2、7、10および14に雌ブタから採取し、その後は分娩まで毎週採取した。分娩時に、仔ブタを個々に識別し、血清、鼻スワブおよび糞便スワブを採取した。仔ブタのサブセット(n=7)においては、臍帯からの血液を採取した。分娩後(DPF)0日目から2日目まで毎日個々の仔ブタのビデオを撮った。グループに対して盲検された4人の調査員がビデオを見直し、各仔ブタに振戦重症度点数を付けた:0−なし、1−筋肉の微細な線維束性収縮、2−軽度の振戦、3−中等度の振戦、4−著しい跳ね回りを伴う重度の振戦。次いで、点数を平均して各仔ブタにDPF別の全体的振戦重症度点数を割り当てた。DPF2に0.75以上と採点された仔ブタは罹患していると見なした。股開きの有無についても各仔ブタを各DPFに記録した。雌ブタおよび仔ブタをそれぞれ家畜銃および注射用バルビツール酸系の過剰投与によってDPF2に安楽死させた。剖検では、仔ブタの血清、大脳、小脳、脳幹、脊髄、腎臓、腸間膜リンパ節、気管気管支リンパ節、胸腺、心臓および脾臓を採取した。仔ブタのサブセットにおいては、全血(EDTAチューブ;n=20)およびCSF(n=29)を採取した。雌ブタの血清もまた剖検時に採取した。
次世代シーケンシング
中国コウモリペスチウイルスと密接に関連し、かつ現在では近年報告された仮称の異型ブタペスチウイルスとより密接に関連していることが知られているウイルスが、3つの独立した先天性振戦疾患調査により、次世代シーケンス技術を用いることによって発見された。ほぼ完全なゲノムが、3つの調査のうちの1つから得られた。ウイルス血症の動物の血清中のこのウイルスを、後に動物接種のためにこの研究で使用した。NS3およびNproの系統発生解析は、推定上の「異型ブタペスチウイルス」種のメンバーとして本明細書において同定されたウイルスの分類(図5)を支持し、ヌクレオチド同一性およびアミノ酸同一性がそれぞれ88.0%および94.6%である。RT−qPCRによるペスチウイルスRNAの遡及的分析は、ISU VDLに提出された被験体において362個のうち21個の試料(6%)が陽性であることを指し示した。これらの被験体は、様々な臨床兆候を経験している群れから定期的に提出されたものであった。
2つの農場、A農場およびB農場から、先天性振戦を呈している動物および未罹患コホートから仔ブタ試料を採取した。先天性振戦と診断された動物は、RT−qPCRによりペスチウイルスに陽性であったが、未罹患仔ブタの中枢神経組織または血清にはウイルスが検出されなかった(表3)。ウイルスは、A農場からの1匹の雌ブタの血清中に検出された。
雌ブタの観察および試料
妊娠45日目に偽接種された1匹の雌ブタは、手術後に中等度の発熱を呈し、DPI3および4に全ての胎仔を堕胎した。妊娠45日目に接種されるグループにおいて、1匹の雌ブタは、接種時に妊娠していないことが判明した;この雌ブタは研究から除外した。偽接種およびペスチウイルス接種された雌ブタは臨床兆候を呈さず、また、検出可能なウイルス血症の発症またはRT−qPCRで検出可能なレベルでのウイルスの排出もなかった。全ての雌ブタは自然分娩した。1匹の死産仔ブタ(雌ブタID3661)と1匹の衰弱胎仔(雌ブタID3500)があった。
偽接種された仔ブタは、DPF0、1または2においてCTと一致する臨床兆候を有していなかった(S4 MP4)。妊娠45日目または62日目に胎仔としてペスチウイルス接種された仔ブタの大多数は、CTと一致する臨床兆候を有していた(S4 MP4)。ペスチウイルス接種された同腹仔における先天性振戦(S5 MP4)および股開き(S6 MP4)の有病率は、DPF2においてそれぞれ57〜100%および0〜40%の範囲であった(表4)。振戦の重症度は、同腹仔のなかで仔ブタによって様々であったが、大多数の仔ブタが2日間の観察期間に亘って比較的一定にとどまった(表5)。
CTの症候群はほぼ100年前に初めて文書に記録された。しかし、現代の流行発生はほとんどが未確認ウイルスに帰属されてきた。次世代シーケンシングを用いて、元々コウモリペスチウイルスと密接に関係していると識別された新規因子が、CTを有する仔ブタの試料中に検出された。
この研究の目的は、ペスチウイルスに対して未感作または血清陰性である雌親に投与した場合のペスチウイルスワクチンの有効性を評価することである。
この実験には合計10匹の雌親を使用した。雌親を無作為的に3つのグループに分けた。グループ1の動物(n=4)には、繁殖の直前または直後においてD0およびD14に試作ペスチウイルスワクチンでワクチン接種した。グループ2の動物(n=4)には偽薬の試作ワクチン製剤をワクチン接種した。グループ3の動物(n=2)は未接種のままとした(厳密な対照)。各グループの動物を別々の部屋に維持した。妊娠約42日目に、グループ1および2の雌親にペスチウイルスを静脈内、筋肉内、鼻腔内、膣内または子宮内接種などの経路により投与した。抗原投与の後、雌親は研究全体を通して臨床症状を毎日モニタリングされることになる。妊娠期間全体を通して、血清、糞便および鼻の試料および直腸温を週に2回採った。妊娠約80日目に、全ての雌ブタに対して超音波評価を実施した。分娩時に、仔ブタを臨床兆候の存在について視覚的に評価した。ペスチウイルスの検出のために血清、臍帯血および胎盤を採取した。仔ブタを処理し、ビデオ撮影を行った。仔ブタは雌ブタの上に維持した。仔ブタが24時齢になったときに仔ブタを臨床兆候の存在について視覚的に評価し、ビデオ記録をキャプチャした。仔ブタは48時間後に安楽死させた。安楽死の前に、仔ブタを臨床兆候の存在について視覚的に評価した。ビデオ記録をキャプチャする。選択された組織および血液を剖検時に採取した。試料をペスチウイルスRNAおよび抗ペスチウイルス抗体についてスクリーニングした。
この研究の主目的は、不活化完全ウイルスワクチン投与後のペスチウイルス特異的血清反応を誘導することの実現可能性を判定することであった。具体的には、濃縮した不活化ウイルスを未感作動物に筋肉内注射し、ワクチン接種前後の血清学的ELISAによって評価した。
BSL2条件下で生まれた動物で研究を行い、血清学的アッセイは現在ペスチウイルスに利用できないため、血清試料の前スクリーニングは行わなかった。ワクチン接種時に健康であったブタのみを試験に含めた。ワクチン接種時に調査員が不健康な動物に気付いた場合には、それらの動物をワクチン接種せずに人道的に安楽死させた。
全ての動物は、研究期間中、アイオワ州Siouxセンターの動物施設に収容された。動物は、その地域の許容可能な畜産慣例に従って、それらの大きさ、年齢および状態に適した市販の飼料を給餌された(抗生物質が含まれ得る)。水は自由に摂取可能であった。床と餌箱の空間は、協会で定められている「Guide for the Care and Use of Agricultural Animals in Agricultural Research and Teaching」第3版、2010年1月の要件を満たすかまたはそれを超えるものであった。
瀕死の動物は、看護している獣医/調査員の裁量で安楽死させた。瀕死の動物は、飲食したがらない動物、または重度の臨床兆候に起因して重度の脱水症状になっている動物として定義した。研究期間全体を通して、死亡または安楽死させた動物はいずれも獣医によって剖検された。剖検は、以下に記載するとおりに行った。監視員と調査員とで協議して、取り除かれた試験動物のデータをデータ解析および最終報告に含めるか否かを判断した。
全ての動物は、研究の終了時に人道的に安楽死させ、評価し、レンダリングによって処分した。全ての手続きは施設のSOPに記載されているとおりに行った。
全体的説明
この実験は、通常飼育動物における試作ペスチウイルスワクチンの血清学的応答を評価するために計画された。実験グループの説明については以下の表8を参照されたい。
感染したSK6細胞からの上清を超遠心分離によって10倍に濃縮し、5mMのBEI溶液を使用して37℃で6時間不活化させた。ワクチンに12.5%のemulsigen Dを配合し、投与の時まで4℃で保存した。グループ2のブタは偽薬材料(リン酸緩衝生理食塩水+12.5%emulsigen D)を受けた。適切な大きさの滅菌針およびシリンジを使用して、2mL用量の適切なワクチンを頸部の筋肉組織に投与した。
どのワクチン材料を投与する前にも、調査員または被指名者が全ての動物の全体的な健康状態および研究への組み入れについて検討した。D0およびD21に適切なワクチンの2mL用量を、適切な大きさの滅菌針およびシリンジを使用して頸部の筋肉組織に投与するかまたは滅菌シリンジおよびカニューレを使用して鼻内に(鼻腔1つ当たり1mL)投与した。IM注射の場合、D0に右頸部の筋肉組織を注射に使用し、D21に左頸部の筋肉組織を注射に使用した。ロット番号、投与量、動物識別番号およびワクチン材料の投与時期をワクチン確認記録に記録した。
ワクチン接種期間中、全身の健康所見の記入用紙を使用して動物を毎日評価した。ワクチン接種後最低3日間、注射部位の領域をモニタリングした。注射部位の領域に病変が存在する場合には、病変が消散するまで、または試験の終了までその領域をモニタリングした。
採血日に調査員または被指名者が、前大静脈を介して3〜9mLの静脈全血を採取した。18〜20g×1インチ(2.54cm)〜1.5インチ(3.81cm)の滅菌VACCUTAINER(登録商標)針、VACCUTAINER(登録商標)針ホルダーおよび適切な大きさの血清分離チューブ(SST)を使用した。血液は、月曜日から木曜日までに採取した場合には採取日に氷上でアイオワ州エイムズのBIVI Biological R&Dへ一晩で搬送した。血清を金曜日または土曜日に採取した場合には、血清を遠心分離によって血餅から分離し、少なくとも研究番号、研究日および動物IDでラベリングしたスクリューキャップ極低温バイアルの中へ静かに移した。処理した血清試料を−70℃で保存し、次の出荷日にドライアイス上でエイムズへ搬送した。BIVI−エイムズでは、血清試料をFreezerWorks電子管理システムによって追跡した。BIVI−エイムズの血清試料は、送達後48時間未満で試験する場合は2〜8℃で保存し、後日試験する場合は−70℃で保存した。試料は、この研究の完了後最低6ヶ月間保存した。
材料は、氷上でアイオワ州エイムズのBIVI Biological R&Dへ一晩で搬送した。週末に採取が発生した場合には試料を−70℃で凍結させ、次の試料採取日にドライアイス上で搬送した。BIVI−エイムズでの試料は、送達後24時間未満で試験する場合には2〜8℃で保存し、後日試験する場合には−70℃で保存した。試料は、FreezerWorks電子管理システムによって追跡した。試料は、この研究の完了後最低6ヶ月間保存した。
研究中に瀕死の動物があった場合は、看護している獣医師の裁量で動物を安楽死させ、剖検した。適切な試料を採取して死因を判定した。確認試験のために試料を診断研究所へ提出することがある。
試作ワクチンは、ヒトに対して感染性であるとは考えられない。動物を扱うときには手袋、マスクおよび使い捨てのTYVEK(登録商標)を着用した。ブーツおよび個人用保護具(PPE)は部屋に固有のものであった。グループ3の動物で行った作業と、グループ1および2の動物で行った作業との間にはシャワーを必要とした。部屋間での補給品またはPPEの移動は認めなかった。施設および設備の消毒は綿密に施され、調査員の報告書に記された。
酵素結合吸光度検査(ELISA)のバックグラウンドを低減するために、遠心沈殿させた血清をブタ初期肺細胞に吸収させた。ELISAプレートを300ngの濃縮不活化ペスチウイルスでコーティングした。ワクチン接種動物および偽薬動物の吸収された試験血清、ならびに未感作動物の血清を二度評価し、データを図7にまとめた。全てのグループから採取した全ての血清は、0日目においてELISAで陰性であった(OD<0.15)。不活化ペスチウイルスの追加免疫接種後13日目までに、4匹の動物全てが強い血清学的応答を呈したが、対応する偽薬対照はいずれも検査の0.7OD閾値を超えなかった。正確ウィルコクソン順位和検定を用いると、ワクチン接種グループ内では、偽薬と比較してODの統計的に有意な増加があり(p値=0.004)、ペスチウイルスに対する特異的血清応答を指し示していた。
この研究の主目的は、生体外で新規ペスチウイルスを単離して生産的に複製することであった。具体的には、天然の宿主種(ブタ)に由来する細胞においてウイルス増殖を達成し、分子生物学的技法によってモニタリングした。
実施例2からの感染仔ブタの組織を採取し、個々に秤量し、SAFC改変最少必須培地(MEM)をそれぞれに添加して最終的な重量:体積を10%とした。組織を金属ビーズとの高速振盪により分散させ、微量遠心分離によって清澄化を行い、0.2μmのフィルターで濾過した。さらに、実施例2のペスチウイルス感染仔ブタからの末梢血を個々に採取した。qPCRを用いて組織ホモジネートおよび血清試料の各々をペスチウイルスの存在および相対濃度について検査した。最も高い力価を有する試料を、試料の末梢血清、脾臓および腎臓ホモジネートの種類に基づいてプールした。これらのプールはその後、接種材料として使用した。
上記接種材料を初期胎仔ブタ肺細胞および初期ブタ胎仔腎細胞の両培養物に対して使用して、ウイルスの増殖を試みた。初代細胞培養物は、帝王切開由来初乳未接種(CDCD)ブタから採取した組織から調製した。
初期細胞の元の接種条件と同様に、第11継代の(3サイクル凍結/融解した)初期肺培養物の上清を添加することによって、不死化ブタ腎細胞(SK6)に対する接種を行い、揺動させながら37℃、5%CO2で1時間インキュベートした。37℃、5%CO2で6日間インキュベートした後、同じ方法で新鮮なSK6細胞に対して材料を継代した。14回の継代の後に各継代から核酸を抽出し、qPCRによりモニタリングした。連続継代するとサイクル閾値は約17に低下し(表10参照)、ウイルス力価がおおよそ10倍増加したことを指し示していた。
第11継代のSK6細胞の上清をプールし、高速遠心分離によって約10倍に濃縮してウイルスをペレット化した。ウイルスペレットを元の体積の約1/10の不活性緩衝液(1倍濃度のリン酸緩衝生理食塩水)中に再懸濁させた。終濃度5mMの環化バイナリーエチレンイミン(BEI)を使用して6時間37℃で定常的に撹拌することにより、高濃度のウイルスを不活化させた。不活化の完了に際して、チオ硫酸ナトリウム溶液(17体積%)を使用して37℃で15分間インキュベートすることにより、BEIを不活性化させた。不活化ペスチウイルスに終濃度12.5%のemulsigen Dを配合し、実施例4の推定上のワクチン候補として使用した。
Claims (23)
- 配列番号1に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む不活化ペスチウイルスを含む組成物。
- 配列番号2に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む不活化ペスチウイルスを含む組成物。
- 前記ペスチウイルスは、化学的に不活化されたペスチウイルスであり、前記ペスチウイルスは、バイナリーエチレンイミン、エチレンイミン、アセチルエチレンイミン、ベータエチレンイミン、ベータプロピオラクトン、グルタルアルデヒド、オゾンおよびホルムアルデヒドからなる群から選択される不活化剤による処理によって不活化されている、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ペスチウイルスは、物理的に不活化されたペスチウイルスであり、前記ペスチウイルスは、UV照射、X線照射、ガンマ線照射、凍結融解および/または加熱による処理によって不活化されている、請求項1または2に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能なキャリアおよび/または賦形剤をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能なキャリアおよび/または賦形剤は、アジュバントである、請求項5に記載の組成物。
- 前記アジュバントは、水中油エマルジョン系のアジュバントである、請求項6に記載の組成物。
- 配列番号1に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む弱毒化ペスチウイルスを含む組成物。
- 配列番号2に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む弱毒化ペスチウイルスを含む組成物。
- 薬学的に許容可能なキャリアおよび/または賦形剤をさらに含む、請求項8または9に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能なキャリアおよび/または賦形剤は、アジュバントである、請求項10に記載の組成物。
- 前記アジュバントは、水中油エマルジョン系のアジュバントである、請求項11に記載の組成物。
- 前記ペスチウイルスは、凍結乾燥形態である、請求項8または9に記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも約104個のウイルス粒子を含む、請求項8または9に記載の組成物。
- 配列番号3、5、7、9、11、13、15、17、19または21に対して少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含むベクターを含む組成物。
- 配列番号4、6、8、10、12、14、16、18、20または22に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列をコードするベクターを含む組成物。
- 前記ベクターは、バキュロウイルス発現ベクターまたはイヌアデノウイルスベクターである、請求項15または16に記載の組成物。
- ペスチウイルスに関連する疾患から仔ブタを保護する方法であって、妊娠中の雌ブタもしくは未経産ブタに、または繁殖前の雌ブタもしくは未経産ブタに、前記仔ブタを保護するのに十分な量の請求項1、2、8、9、14および/または請求項15に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患は、先天性振戦である、請求項18に記載の方法。
- 前記方法は、前記組成物を妊娠中の雌ブタまたは未経産ブタに投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記方法は、繁殖前の雌ブタまたは未経産ブタに前記組成物を投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記方法は、前記雌ブタまたは未経産ブタに前記組成物を筋肉内投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記投与は、第1の投与であり、前記方法がさらに、前記第1の投与から1〜3週間後の第2の投与を含む、請求項18に記載の方法。
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