JP2018524340A - チアジドアミド誘導体とその利用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はC1-4アルキルから選択され;
R2とR3は独立に、C1-4アルキルから選択され、場合によってはそのC1-4アルキルはフェニルで置換されており;
場合によっては、そのフェニルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルからなる群から選択された置換基で置換されている)またはその医薬として許容可能な塩または溶媒和物が提供される。
神経変性疾患の選択は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脳脊髄多発性硬化症からなる群からなされることが好ましく;
身体外傷の選択は、熱損傷、寒冷損傷、物理的損傷、電気的損傷からなる群からなされることが好ましく;
関連疾患の選択は、後天性免疫不全症、糖尿病、脳卒中からなる群からなされることが好ましく;
対象は、哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、霊長類であることが好ましく;対象はヒトであることが好ましい。
関連疾患の選択は、後天性免疫不全症、糖尿病、脳卒中からなる群からなされることが好ましく;
対象は、哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、霊長類であることが好ましく;対象はヒトであることが好ましい。
神経変性疾患の選択は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脳脊髄多発性硬化症からなる群からなされることが好ましく;
身体外傷の選択は、熱損傷、寒冷損傷、物理的損傷、電気的損傷からなる群からなされることが好ましく;
関連疾患の選択は、後天性免疫不全症、糖尿病、脳卒中からなる群からなされることが好ましく;
対象は、哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、霊長類であることが好ましく;対象はヒトであることが好ましい。
(1)本発明の化合物は、既存のチアジドアミド誘導体と比べて神経栄養活性が改善されている;
(2)本発明の化合物は、卒中のマウスにおける生体内効率に関して既存のチアジドアミド誘導体よりも優れている;
(3)本発明の化合物は、血液−脳関門を通過する能力に関して既存のチアジドアミド誘導体よりも優れている。
この実施例では、実験対象として昆明マウスを用い、胃内(i.g.)投与を利用し、マウスBCAO−LBP(低血圧を伴う両側頸動脈閉塞)モデルを使用し、マウスの神経機能スコアと脳マロンジアルデヒド(MDA)含量を求めることにより、予防的に投与したときの化合物のマウスにおける不完全な全脳虚血に対する保護効果を調べた。
2.1 薬の調製
2.1.1 0.7%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)溶液の調製:使用する1日前にCMC−Na乾燥粉末を0.7g計量し、100mlの蒸留水に添加した。この混合物を撹拌しながら適度に加熱し、CMC−Naを完全に溶解させた。一晩放置した後、この混合物をよく混合し、密封して包装した。
実験室環境に1週間馴致させておいた28匹のマウスを体重に応じて均等に群分けした。マウスに0.7%CMC−Naまたは化合物の1つを1日に1回の割合で3日間にわたって胃内投与した。群は以下の通りであった:
偽手術群:0.7%CMC−Na溶液を胃内投与した4匹のマウス;
脳虚血モデル群:0.7%CMC−Na溶液を胃内投与した12匹のマウス;
投与群:0.2ml/10gの用量で胃内投与した12匹のマウス。すなわち化合物の用量は30mg/kgであった。
2.3.1 マウス両側頸動脈結索:最後に投与してから1時間後、マウスの眼窩からの瀉血により血圧を低下させ(マウスの血液の全体積の約30%)、次いで手術台の上に仰向けの状態で固定し、首の中央に切れ込みを入れた。頸動脈を鈍的剥離させ、2本の紐を用いてそれぞれの側を結索した。第3の紐を用いた結索の後に時間の計測を開始した。頸動脈は2本の紐の間で分離し、切り込みを縫合した。偽手術群では、頸動脈を結索せずに分離しただけであった。手術後、マウスの固定をすぐに解除し、マウスの6時間以内の挙動を観察して記録する(盲検法を利用して以下の表に基づいて点数化する)とともに、死亡時刻を記録した。マウスが死んだ後ただちに脳を取り出し、小脳を取り出し、小脳全体の中のMDA含量をチオバルビツール酸(TBA)によって求めた。6時間後に死んでいなかったマウスを殺し、脳を取り出した。
マウスの脳を取り出して計量し、N.S.を用いて15%脳ホモジェネートを調製した。1.2mlの脳ホモジェネートを37℃の水浴に1時間(10分ごとに振盪)入れた後に取り出した。20%トリクロロ酢酸を0.6ml添加し、得られた混合物をよく混合した後、10分間放置した。2000rpmで10分間遠心分離した後、1.2mlの上清に0.67%TBAを0.6ml添加した。この混合物を沸騰した水浴の中に10分間入れた後、取り出して冷却し、OD値を532nmの波長で測定した。
実験データは
として表わした。SPSS13.0統計ソフトウエアを使用した。分散の一因子分析によって分散の等分散性または不等分散性を求めた。分散が等分散性である場合には、LSD検定を使用し、分散が不等分散性である場合には、ダネットのT3検定を使用した。異なる群の間の有意差を比較し、P<0.05であることが、統計的に有意であることを示していた。結果を表3に示す。
1.実験課題
MDCK−MDR1細胞は、MDCK(メイディン−ダービーイヌ腎臓上皮細胞)にMDR1遺伝子をトランスフェクトした後にP−gpトランスポータの発現が大きい単層細胞であった。この単層は流出タンパク質の密度と高発現が理由で血液−脳関門(BBB)構造と類似性があるため、BBBを通過する能力を評価するためのモデルの1つとしてここで用いることができる。本発明では、MDCK−MDR1細胞を用いて本発明の化合物の膜透過性を調べ、BBBを通過する能力を主に評価した。
2.1 溶液の調製
培地の調製:ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)に、10%ウシ胎仔血清(FBS)と、1%グルタミンと、100U/mlのペニシリン−ストレプトマイシン二重抗体溶液と、1%非必須アミノ酸と、1.2mg/lのゲネチシン(G418)を、使用する直前に添加した。
凍結したMDCK−MDR1細胞を37℃の水浴の中で素早く解凍した。再生させた細胞に、10%FBSを含むDMEM培地を添加し、細胞を、37℃、5%CO2、相対湿度90%にしたインキュベータの中で培養した。培地は2日ごとに交換した。1〜2日間で細胞が増殖して融合した後、細胞を0.25%トリプシン−EDTA(0.2%)混合消化溶液を用いて37℃で消化させ、所定の比で継代培養した。実験で用いる細胞は、40〜60世代にわたって継代したものであった。
2.3.1 経上皮電気抵抗(TEER)の測定
電極をDMEM培地に浸して24時間平衡させた後、取り出し、70%アルコールの中に15分間浸して殺菌した。電極を室温にし、大気中で乾燥させた後、減菌DMEM媒体の中で15分間平衡させた。実験では、電極の両端を、24ウエルのミリセル培養プレートの上部と下部のウエルに順番に挿入し、各ウエルのランダムな位置で抵抗値を3回求め、その抵抗値を記録した。その一方で、ブランクにしたウエルの抵抗値も求めた。経上皮電気抵抗(TEER)は、以下の式に従って計算した。
陽性対照化合物としてのローダミン123(Rho−123)を、HBSSを用いて5マイクロモル/lに希釈し、実験の前に各ウエルから培地を除去した。細胞を37℃のHBSSを用いて2回洗浄した後、37℃にした培養物インキュベータの中でインキュベートした。そのとき、Rho−123を上部のウエルに添加し、HBSSを下部のウエルに添加した。定温振盪装置の中でインキュベートし、下部ウエルからの溶液を各時点(0分、30分、90分、120分)に回収し、あとで使用するため−20℃で保管した。下部ウエルまで透過したRho−123の量を蛍光分光光度計によって求めた。そのとき発光波長は430nmであり、励起波長は530nmであった。この実験では、Rho−123のPapp値が論文で報告されている値と一致した。
実験の前に、細胞を播種したミリセルを適度の時間37℃のHBSSに浸した後、ミリセルを軽く洗浄して細胞表面に付着した物質を除去した。
LC/MSを用いて測定することにより、標準曲線(50nM〜10000nM)を利用して各サンプルの濃度を定量した。
Claims (13)
- R1がC2-3アルキルから選択され、例えばエチルであり;
R2とR3は、独立に、C1-4アルキルから選択されることが好ましく;
R2は、C3-4アルキルから選択され、例えばイソブチルであることが好ましく;
R3は、C3-4アルキルから選択され、例えばイソプロピルであることが好ましい、請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩または溶媒和物。 - R2がC1-4アルキル(例えばC1-2アルキル)から選択され、そのC1-4アルキル(例えばC1-2アルキル)はフェニルで置換されており、場合によってはそのフェニルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルからなる群から選択された置換基で置換されており;
R2はベンジルまたはフェネチルであることが好ましく;
R1はメチルであることが好ましく;
R3は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ベンジルのいずれかであることが好ましく;
R3は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルのいずれかであることが好ましい、請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩または溶媒和物。 - R1がメチルであり;
R2がベンジルまたはフェネチルであり;
R3が、エチル、イソプロピル、又はtert−ブチルである、請求項3に記載の化合物。 - R1がメチルであり;
R2がC2-4アルキル(例えばC3-4アルキル)から選択され;
R2はイソプロピルまたはsec−ブチルであることが好ましく;
R3は、メチル、エチル、tertert−ブチル、ベンジルのいずれかであることが好ましく;
R3は、メチル、エチル、tert−ブチルのいずれかであることが好ましい、請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩または溶媒和物。 - R1がメチルであり;
R2がイソプロピルまたはsec−ブチルであり;
R3が、メチル、エチル、tert−ブチルのいずれかである、請求項5に記載の化合物。 - R2が「R」立体配置を持つ、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が「S」立体配置を持つ、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物であって、医薬として許容可能な1種類以上の基剤および/または賦形剤をさらに含むことが好ましい医薬組成物。
- 対象における神経変性疾患、または身体外傷によって起こるニューロパチー、または関連疾患によって起こるニューロパチーを予防および/または治療するための薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩または溶媒和物の使用であって、
前記神経変性疾患の選択が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脳脊髄多発性硬化症からなる群からなされることが好ましく;
前記身体外傷の選択が、熱損傷、寒冷損傷、物理的損傷、電気的損傷からなる群からなされることが好ましく;
前記関連疾患の選択が、後天性免疫不全症、糖尿病、脳卒中からなる群からなされることが好ましく;
前記対象が、哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、霊長類であることが好ましく;前記対象がヒトであることが好ましい、利用。 - 対象における神経変性疾患、または身体外傷によって起こるニューロパチー、または関連疾患によって起こるニューロパチーを予防および/または治療する方法であって、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩または溶媒和物、または請求項10に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に、治療および/または予防に有効な量で投与することを含んでいて;
前記神経変性疾患の選択が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脳脊髄多発性硬化症からなる群からなされることが好ましく;
前記身体外傷の選択が、熱損傷、寒冷損傷、物理的損傷、電気的損傷からなる群からなされることが好ましく;
前記関連疾患の選択が、後天性免疫不全症、糖尿病、脳卒中からなる群からなされることが好ましく;
前記対象が、哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、霊長類であることが好ましく;前記対象がヒトであることが好ましい、方法。 - 対象における神経変性疾患、または身体外傷によって起こるニューロパチー、または関連疾患によって起こるニューロパチーの予防および/または治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩または溶媒和物であって;
前記神経変性疾患の選択が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脳脊髄多発性硬化症からなる群からなされることが好ましく;
前記身体外傷の選択が、熱損傷、寒冷損傷、物理的損傷、電気的損傷からなる群からなされることが好ましく;
前記関連疾患の選択が、後天性免疫不全症、糖尿病、脳卒中からなる群からなされることが好ましく;
前記対象が、哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、霊長類であることが好ましく;前記対象がヒトであることが好ましい、化合物、またはその医薬として許容可能な塩または溶媒和物。
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