JP2018517755A - 有機リン酸エステルを含有する透析液または置換液 - Google Patents
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Abstract
Description
生理的なリン酸塩含量を有する透析液は、患者のリン酸塩のバランスを制御し、低リン酸血症を予防するために、急性透析において使用される。医学的に妥当なリン酸塩濃度は、臨床適用の経験に基づき、0.60〜1.45mmol/L、好ましくは0.8〜1.25mmol/Lの範囲である。
脱気することによるCO2の減少によって上昇するpHは、特に、アルカリ土類炭酸塩の沈殿およびアルカリ土類リン酸塩の沈殿の原因となる。熱力学的な見地の下では、透析液が安定なままである、すなわち、指定された沈殿を生じない最大pHがある。透析機でのポンピングおよび加熱によって、または保管によってなどの使用条件下で透析液のpHが上昇するならば、準安定状態を達成することができる。この状態が崩壊すると、低溶解性の炭酸塩および/またはリン酸塩が沈殿し、これは、処置における多くの合併症を生じ得る。この点に関して、低溶解性のリン酸マグネシウムおよびリン酸カルシウムは、塩基性条件下での低溶解性により、最も重要な化合物となる。しかしながら、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウムも、塩基性条件での難溶解性により、重要な化合物となる。
本発明の枠内の「透析液」という呼称の用語は、置換液も含み、逆もまた同様である。したがって、両方の用語は、透析液のためおよび置換液のため両方の、それぞれの代用語を表す。
リン酸の有機エステルは、例えばオルトリン酸の有機エステル、好ましくは、オルトリン酸の有機モノエステルであり得る。
実施形態において、オルトリン酸の有機エステルは、グリセロールオルトリン酸および/またはこの物質の塩、特にナトリウム塩である。この物質は、例えば、非経口栄養のための活性物質として、既に確立されており、欧州薬局方(01/2009:1995)でも承認されている。この比較的小さな分子は、オルトリン酸塩を放出しながら、素早く代謝され得る。グリセロールオルトリン酸は、グリセロール−2−オルトリン酸、グリセロール−3−オルトリン酸またはこれらの混合物であり得る。
実施形態において、透析液または置換液は、リン酸の有機エステルを、リン酸エステルに関して、0.8〜1.25mmol/L、好ましくは1〜1.2mmol/Lの濃度で含有する。0.8〜1.25mmol/L、好ましくは1〜1.2mmol/Lのリン酸エステルの濃度は、例えば、透析患者のリン酸塩のバランスを制御し、低リン酸血症を予防するために使用することができる濃度に相当する。溶液が、リン酸の有機エステルの添加によって安定化されるだけでなく、したがって、望ましい生理的な効果も達成される。
ここで、本発明の枠内において「グリセロールオルトリン酸」という用語は、この物質そのものおよびその塩の両方を指定し得ることを指摘する。「オルトリン酸エステル」という用語が、このようなこの物質およびその塩を指定することができることも指摘する。したがって、「グリセロールオルトリン酸」および「オルトリン酸エステル」という用語は、代用語である。
透析液または置換液は、0.8〜1.25mmol/L、好ましくは1〜1.2mmol/Lの合計濃度で、エステル化および非エステル化ホスホル(phosphor)基を含有すると考えられる。エステル化ホスホル基は、エステル基を含有するホスホルとして理解され、非エステル化ホスホル基は、オルトリン酸塩として理解される。
実施形態において、透析液または置換液は、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンに加えて、さらなる電解質、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオンおよび/または塩素イオンを含有する。
実施形態において、透析液または置換液は、少なくとも1つの浸透圧剤、好ましくは、糖または糖誘導体、さらに好ましくはグルコースまたはグルコース誘導体をさらに含有する。
指定された溶媒和物は、互いに独立して、例えば、以下の濃度で、透析液または置換液中に存在し得る。
さらに、本発明は、互いに混合した後、本発明による透析液または置換液を形成するように構成される、いくつかの個別溶液、好ましくはちょうど2つの個別溶液の組合せに関する。
例えば、第1の個別溶液が、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンを含有し、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンを含有しない第2の個別溶液が、リン酸の有機エステルを含有し、オルトリン酸を含有してもよいものが提供され得る。
さらに、例えば、第1の個別溶液が、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオン、塩素イオン、浸透圧剤を含有し、カリウムイオンを含有してもよく、第2の個別溶液が、ナトリウムイオン、塩素イオン、重炭酸イオン、リン酸の有機エステルを含有し、オルトリン酸を含有してもよいものが提供され得る。
実施形態において、第2の個別溶液は、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンおよび/またはカリウムイオンおよび/または浸透圧剤を含有しない。
指定された溶媒和物は、互いに独立して、例えば、以下の濃度で、それぞれの個別溶液中に存在し得る。
実施形態において、2つの個別溶液AおよびBを有し、溶液Aは、第1の個別溶液の1つ、複数または全ての前述の特徴を有し、および/または溶液Bは、第2の個別溶液の1つ、複数または全ての前述の特徴を有する、組合せが提供される。
最後に、本発明は、少なくとも2つのチャンバーを含むマルチチャンバーバッグであって、チャンバーの1つが、本発明による組合せの第1の個別溶液を有し、別のチャンバーが、本発明による組合せの第2の個別溶液を有する、マルチチャンバーバッグにも関する。マルチチャンバーバッグは、互いに異なるチャンバーに分割されている少なくとも1つの分割手段を有し得る。分割手段は、例えば、溶接線であり得る。分割手段または溶接線は、好ましくは、分割されたチャンバーの間で接続が生じるように、1つのチャンバーに対する圧力によって解放されるように構成される。
本発明のさらなる詳細および利点は、以下に、図にも関連して説明される実施形態および比較例からもたらされる。図には、以下を示す。
本発明の明白な利点は、同等の生理的な効果を有する本カテゴリーの公知の透析液と比較して、沈殿に関連して、透析液の安定性の向上である。
この効果は、図1および2によるpHの安全および臨界範囲の略図において示される。図1は、従来技術の重炭酸塩で緩衝される溶液についての相当する範囲を図示する。図2は、安定性が改善された重炭酸塩で緩衝される溶液についての相当する範囲を図示する。
図1における特徴的な線は、保管期間にわたるpHの曲線を示す。炭酸塩またはリン酸塩としてのカルシウムイオンもしくはマグネシウムイオンの沈殿が、従来技術の重炭酸塩で緩衝される溶液で起こらない、pH約7.5のすぐ下に安全な領域がある。そのような沈殿が、従来技術の重炭酸塩で緩衝される溶液で準安定状態が崩壊するとすぐに起こる、pH約7.5を上回る臨界範囲がある。
(安定性の決定)
「迅速制御沈殿法」または「臨界pH法」を、例えば、F. Hui et al: Journal European of Water Quality (Journal Europeen d'Hydrologie) T.33 Fasc. 1 (2002)に記載されているように、透析液の安定性を決定するために使用することができる。
使用される方法の基本原理は、透析液が準安定状態に達し、最終的に沈殿するまで、CO2の制御された脱気をすることによって、混合溶液または透析液のpHをゆっくりと上昇させることを含む。
pH測定の場合において、炭酸塩の沈殿の開始は、pH値の著しいキンクによって認識することができる(図3、左側に図示)。時間の経過を考慮して、pHは、CO2の脱気によって上昇し、沈殿反応が開始する最大(pHmax)に達する。多くの場合において、このpHmax値は、透析液の安定性についての臨界として使用することができる。沈殿の開始は、粒子の数の増加による粒子測定において認識することができ(図3、中央に図示)、透過度の低下による濁度測定において認識することができる(図3、右側に図示)。沈殿の開始時間をtGと呼ぶ(成長開始の時間)。
図4において、tG時間までのpHの上昇は、透析液からのCO2の脱気によって説明することができる。図4からさらに分かるように、局所的にpHが最大になる。このポイントの後、透析液の過飽和が生じ、炭酸カルシウムの沈殿が起こる。沈殿の状態で、炭酸イオンは透析液から除去される。プロトンは、重炭酸塩との平衡反応によりますます形成され、pHの低下が生じる。
透析液または個別溶液の安定性は、リン酸の有機エステルの添加によって、準安定範囲の崩壊を遅らせるか、または完全に防いで、著しく向上し得る。
生理的な濃度のオルトリン酸塩が、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンを含有する重炭酸塩で緩衝される透析液に添加される。
1.0mmol/Lのオルトリン酸塩を、残りの溶液の成分を維持しながら、Fresenius Medical Care Deutschland GmbH社の従来の「multiBic」0K溶液に添加すると、未改変溶液およびオルトリン酸塩(「P」)改変溶液の比較から、「multiBic」溶液が約2時間でtG時間に達することを認識することができる。1.0mml/Lのオルトリン酸塩の添加は、溶液の安定化およびわずか6.5時間超増加するtG時間をもたらす。
図5は、検出として濁度測定を使用する、T=40℃での迅速制御沈殿法を使用して得られる対応する測定曲線を示す。
図6に示すP改変「multiBic」溶液での対応する測定のpH測定曲線は、興味深いことに、任意の著しいキンクを示さず、したがって、沈殿の検出には適さない。したがって、この場合におけるpHmax値は、粒子測定または濁度測定によって決定されるtG値によるものでなければならない。
P改変「multiBic」溶液のこの挙動は、低溶解性の別の相を形成するという事実を表す。この仮定は、リン酸カルシウム化合物が、生理的なリン酸塩濃度のOP改変「multiBic」溶液の主生成物として生じることを明確に示す図8に示す、EDXスペクトルによって確認される。
Ca2++HPO4 2-→CaHPO4↓
この反応ではプロトンが放出されないので、pHシグナルの低下がないことがいずれも認識することができ、これは、著しいpHキンクの欠如を説明する。
対照的に、炭酸カルシウムの沈殿はプロトンを放出し、この場合において、沈殿は、pH測定手段によって検出することができる。
Ca2++HCO3 -→CaCO3↓+H+
未改変「multiBic」溶液、P改変「multiBic」溶液、従来のFresenius Medical Careのリン酸塩含有「multiPlus」溶液、および従来のGambroのリン酸塩含有「Phoxilium」溶液の組成およびpH値を以下の表3に示す(示した値は、製造者のデータである)。
異なる溶液のpHmaxおよび沈殿生成物を以下に示す表4にまとめる。値は、全て、「迅速脱気」法を使用して、40℃で決定した。
例えば、「Phoxillum」溶液の特定の組成は、さらに、より低いカルシウムおよび重炭酸塩濃度がCRRT処置において負の兆候を現し得、それにより、低カルシウム血症およびアシドーシスが患者に起こり得るという欠点を有する(Journal of Critical Care, 28, 5, 2013, 884.e7-884.e14)。
本発明は、身体に素早く吸収され、溶液を安定化し、低溶解性のリン酸塩を形成しない、リン酸塩源を提案する。
このことを、グリセロール−2−オルトリン酸およびグリセロール−3−オルトリン酸(以下単に「グリセロールオルトリン酸」という)の混合物の透析液への添加を参照して、以下に説明する。この物質は、リン酸の有機エステルの代表的なものである。図9は、グリセロール−2−オルトリン酸およびグリセロール−3−オルトリン酸の構造式を示す。
異なる濃度のグリセロールオルトリン酸と混合した複数の「multiBic」溶液の安定性を図10に示す。ここから分かるように、溶液のpHmax値およびtG値の両方が、グリセロールオルトリン酸の濃度の増加につれて増加する。これに関連して、pHmaxが、従来の「multiBic」溶液に対して、0.5mmol/Lの濃度で既にかなり増加していることに注目すべきである。溶液は、0.8〜1.25mmol/Lの生理的に関連する範囲における安定性もかなり獲得している。
この仮定は、UV−vis分光法(酵素試験キット)によるリン酸塩含量の測定によって確認することもできる。
比較例に従って、以下の表5に示すP改変「multiBic」溶液の値を、1mmol/Lグリセロールオルトリン酸(「GP」)と本発明に従って混合した「multiBic」溶液の値と比較すると、P改変「multiBic」溶液において、沈殿後のリン酸塩濃度は、開始値の−67%のみである一方、GP改変「multiBic」溶液において、リン酸塩含量は変化せず保たれることが分かる。
したがって、必要な生理的な濃度のリン酸塩を、グリセロールオルトリン酸の添加によって、透析液に提供することができ、同時に、安定性は、リン酸塩不含溶液またはオルトリン酸塩含有溶液と比較して、著しく増加し得る。したがって、透析液、好ましくは、生理的なリン酸塩濃度を有するHF/HD溶液が、改善された有効期間を有し、例えば、24カ月の期間にわたって安全に使用することができるこの処方によって得られる。
(実施形態2)
オルトリン酸エステルが、実施形態1のGP改変「multiBic」溶液にさらに添加される。
値は、検出として、pH測定、または適用できれば、濁度測定および/または粒子測定を用いる、T=40℃での「迅速制御沈殿」法を参照して上記に記載のようにして得た。
一方、図14は、左に、グリセロールオルトリン酸なしのそれぞれの場合における、未改変「multiBic」溶液の安定性およびオルトリン酸エステル含有透析液の安定性を示す、2つの測定点の形式で示す。溶液温度は40℃であった。
さらなる測定は、グリセロールオルトリン酸とオルトリン酸エステルとの混合物を含有する透析液に関する。オルトリン酸エステルの濃度は、参照記号「o」の次に示し、グリセロールオルトリン酸の濃度は、参照記号「G」の次に示す(それぞれの場合において、mmol/L)。図14から分かるように、透析液中の両物質の総濃度は、常に1.0mmol/Lである。
図15は、異なる濃度のオルトリン酸エステルと混合した複数のGP改変「multiBic」溶液の安定性を示す。ここから分かるように、最大の安定性には、0.15mmol/Lのオルトリン酸エステルの添加によって、相当する最大のpHmax値に達する。
(実施例からの結論)
リン酸の有機エステルの添加、例えば、生理的な濃度範囲でのグリセロールオルトリン酸の添加は、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンを含有する重炭酸塩で緩衝される透析液の顕著な安定化をもたらす。これにより、沈殿反応は、pH値がpH>8まで回避することができ、これは、透析液の安全性および耐久性をかなり改善する。リン酸の有機エステルが、使用中の安定化剤として、および医学的に関連する濃度におけるリン酸塩のバランスを制御するための医学的に関連する濃度でリン酸塩源としての両方で作用することができることが本発明の重要な態様である。市販の透析液に対する利点は、炭酸カルシウムの沈殿反応に関する溶液のかなり高い安定性である(pHmax値およびそれぞれのtG時間の増加)。既に上市されているオルトリン酸塩含有溶液とは異なり、リン酸カルシウムの沈殿が回避される。
Claims (16)
- 重炭酸イオンならびにカルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンを含有する透析液または置換液であって、リン酸の有機エステルをさらに含有することを特徴とする、透析液または置換液。
- オルトリン酸の有機エステルが、グリセロールオルトリン酸および/またはグリセロールオルトリン酸の塩、特にそのナトリウム塩であることを特徴とする、請求項1に記載の透析液または置換液。
- 透析液または置換液が、リン酸の有機エステルを、前記リン酸エステルに関して、0.8〜1.25mmol/L、好ましくは1〜1.2mmol/Lの濃度で含有することを特徴とする、請求項1または2に記載の透析液または置換液。
- 透析液または置換液が、リン酸の有機エステルに加えて、オルトリン酸エステルおよび/またはオルトリン酸エステルの塩、特にそのナトリウム塩をさらに含有し、ただし、好ましくは、リン酸の有機エステルまたはその塩とオルトリン酸エステルまたはその塩との濃度比が、0.3/0.7〜0.9/0.1の間の範囲であることを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項に記載の透析液または置換液。
- 透析液または置換液が、>0、好ましくは>0〜0.3mmol/L、さらに好ましくは0.1〜0.2mmol/Lの濃度でオルトリン酸エステルを含有することを特徴とする、請求項4に記載の透析液または置換液。
- 透析液または置換液が、0.8〜1.25mmol/L、好ましくは1〜1.2mmol/Lの合計濃度で、エステル化および非エステル化ホスホル基を含有することを特徴とする、請求項4または5に記載の透析液または置換液。
- 透析液または置換液が、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンに加えて、さらなる電解質、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオンおよび/または塩素イオンを含有することを特徴とする、請求項1から6までのいずれか1項に記載の透析液または置換液。
- 透析液または置換液が、少なくとも1つの浸透圧剤、好ましくは、糖または糖誘導体、さらに好ましくはグルコースまたはグルコース誘導体を含有することを特徴とする、請求項1から7までのいずれか1項に記載の透析液または置換液。
- 互いに混合した後に請求項1から8までのいずれか1項に記載の透析液または置換液を形成するように構成されている、いくつかの個別溶液、好ましくはちょうど2つの個別溶液の組合せ。
- 個別溶液の1つのみが、リン酸の有機エステルを含有し、オルトリン酸を含有してもよいことを特徴とする、請求項9に記載の組合せ。
- 第1の個別溶液が、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンを含有し、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンを含有しない第2の個別溶液が、リン酸の有機エステルを含有し、オルトリン酸を含有してもよいことを特徴とする、請求項8から10までのいずれか1項に記載の組合せ。
- 第1の個別溶液が、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオン、塩素イオン、浸透圧剤を含有し、カリウムイオンを含有してもよく、第2の個別溶液が、ナトリウムイオン、塩素イオン、重炭酸イオン、リン酸の有機エステルを含有し、オルトリン酸を含有してもよいことを特徴とする、請求項9から11までのいずれか1項に記載の組合せ。
- 第1の個別溶液が、重炭酸イオンおよび/またはリン酸の有機エステルおよび/またはオルトリン酸および/またはナトリウムイオンを含有しないことを特徴とする、請求項12に記載の組合せ。
- 第2の個別溶液が、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンおよび/またはカリウムイオンおよび/または浸透圧剤を含有しないことを特徴とする、請求項12または13に記載の組合せ。
- 第1の個別溶液が、2.4〜3.0の範囲のpHを有し、リン酸の有機エステルを含有する第2の個別溶液が、7.0〜7.8の範囲のpHを有することを特徴とする、請求項9から14までのいずれか1項に記載の組合せ。
- 少なくとも2つのチャンバーを含むマルチチャンバーバッグであって、チャンバーの1つが、請求項9から15までのいずれか1項に記載の組合せの第1の個別溶液を有し、別のチャンバーが、請求項9から15までのいずれか1項に記載の組合せの第2の個別溶液を有する、マルチチャンバーバッグ。
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