BR112017027331B1 - Solução de diálise e combinação de duas soluções individuais para formar a referida solução de diálise - Google Patents

Abstract

SOLUÇÃO DE DIÁLISE OU SOLUÇÃO DE SUBSTITUIÇÃO. A invenção se refere a uma solução de diálise ou solução de substituição contendo íons bicarbonato, bem como íons cálcio e/ou íons magnésio, em que a solução de diálise ou a solução de substituição contém, adicionalmente, um éster orgânico de ácido fosfórico.

Description

[0001] A presente invenção se refere a uma solução de substituição ou solução de diálise tamponada com bicarbonato que contém íons cálcio e/ou íons magnésio bem como um éster orgânico de ácido fosfórico.

[0002] As soluções de diálise tamponadas com bicarbonato contendo íons cálcio ou íons magnésio tipicamente contém eletrólitos, tampões e glicose em concentrações fisiologicamente eficazes. Há um problema com as soluções de diálise que também contêm bicarbonato como um tampão além do cálcio ou magnésio que sob certas condições, em especial, em um pH comparativamente alto e em temperaturas mais altas, os carbonatos que têm baixa solubilidade podem ser formados, o que é indesejado.

[0003] As soluções de diálise com um teor de fosfato fisiológico são usadas em diálise aguda para regular o equilíbrio de fosfatos dos pacientes e evitar a hipofosfatemia. Uma concentração de fosfato clinicamente sensível está na faixa de 0,60 a 1,45 mmol/L, de preferência, de 0,8 a 1,25 mmol/L, com base na experiência da aplicação clínica.

[0004] Se uma solução de diálise tamponada com bicarbonato contendo íons cálcio ou íons magnésio contém íons fosfato, além dos íons bicarbonato, existe potencialmente um risco de que os compostos de fosfato possam se formar os quais são difíceis de dissolver. Devido à sua baixa solubilidade, as precipitações de fosfato alcalino-terrosos devem ser classificadas ainda mais críticas do ponto de vista médico, do que as precipitações de carbonato alcalino-terrosos e, portanto, devem ser evitadas a todo o custo.

[0005] Um aumento do pH devido a uma perda de CO2 por desgaseificação é, em particular, responsável pelas precipitações de carbonatos alcalino-terrosos e pelas precipitações de fosfatos alcalino-terrosos. Sob os aspectos termodinâmicos, existe um pH máximo até o qual a solução de diálise permanece estável, ou seja, até o qual as precipitações mencionadas não ocorrem. Se o pH da solução de diálise aumenta sob as condições de uso, tais como pelo bombeamento e aquecimento em uma máquina de diálise ou por armazenamento, um estado metaestável pode ser alcançado. Se esse estado colapsar, os carbonatos e/ou fosfatos são precipitados os quais são de baixa solubilidade, o que pode resultar em complicações consideráveis no tratamento. Os fosfatos de magnésio e os fosfatos de cálcio de baixa solubilidade a este respeito representam os compostos mais críticos devido à baixa solubilidade em condições básicas. No entanto, o carbonato de magnésio e o carbonato de cálcio também representam compostos críticos devido à fraca solubilidade em condições básicas.

[0006] É conhecida do estado da técnica a preparação de soluções de diálise tamponadas com bicarbonato contendo íons cálcio ou íons magnésio na forma de soluções individuais que são recebidas em uma bolsa de câmara gêmea. Isto também pode ser realizado para as soluções que contêm, adicionalmente, fosfato. Uma solução de diálise pronta para uso é obtida misturando-se os dois conteúdos da câmara. Um armazenamento separado de cálcio, por um lado, e de carbonato ou fosfato, por outro lado, e, dessa forma, uma maior estabilidade no armazenamento da solução de diálise, pode ser conseguido através do fornecimento de soluções individuais em uma bolsa de câmara dupla. É ainda conhecida do estado da técnica a fabricação de um filme para bolsa a partir de um filme de barreira para neutralizar a fuga de CO2 e, portanto, o aumento do pH na solução individual que contém bicarbonato e, opcionalmente, o fosfato. No entanto, apesar desta embalagem especial, o pH da solução de diálise contendo bicarbonato e opcionalmente fosfato aumenta ao longo do tempo de armazenamento, o que tem como consequência o fato de que na mistura das duas soluções individuais, o pH da solução mista, ou seja, da solução de diálise final, também é aumentado antes de seu uso. Para evitar precipitações na mistura ou ao uso na máquina de diálise, deve ser assegurado que o pH da solução de diálise contendo bicarbonato e opcionalmente fosfato e o pH da mistura produzida a partir das soluções individuais estejam dentro de uma faixa relativamente estreita.

[0007] É, portanto, o objetivo subjacente da invenção desenvolver adicionalmente uma solução de diálise ou solução de substituição tamponada com bicarbonato que contém íons cálcio ou íons magnésio e que deve ter, de preferência, um teor de fosfato fisiológico de tal modo que a probabilidade de ocorrência de precipitações é reduzida com respeito a soluções conhecidas.

[0008] Este objetivo é alcançado por uma solução de diálise ou solução de substituição com as características da reivindicação 1. A solução de diálise ou solução de substituição, de acordo com a invenção, contém consequentemente íons bicarbonato, bem como íons cálcio e/ou íons magnésio, em que o fornecimento é adicionalmente feito e em que a solução contém um éster orgânico de ácido fosfórico.

[0009] Verificou-se que estes ésteres podem representar uma fonte de fosfato que é rapidamente absorvida pelo organismo, por um lado, e que não forma quaisquer fosfatos com baixa solubilidade, por outro lado, e que, além disso, ainda estabiliza a solução. A estabilização adicional da solução de diálise ou solução de substituição de soluções individuais a partir da qual é obtida a solução de diálise ou solução de substituição é presumivelmente devido ao facto de que o crescimento de cristal de carbonato de cálcio e/ou carbonato de magnésio em uma solução de diálise ou solução de substituição da categoria é abrandado ou mesmo completamente inibido pela presença do éster orgânico de ácido fosfórico. O limite de pH superior no qual uma precipitação de carbonato ocorre é deslocado mais para as condições básicas, ou seja, para valores de pH mais elevados. Quaisquer reações de precipitação, então, só podem ocorrer a valores de pH que são tão altos que não são normalmente atingidos durante o tratamento de diálise ou durante o armazenamento da solução de diálise ou solução de substituição - opcionalmente dividida em soluções individuais. Uma solução de diálise ou solução de substituição segura para aplicação ao longo do prazo de validade do produto, de preferência, ao longo de um período de 24 meses ou mais, pode, portanto, ser assegurada. Isto resulta, adicionalmente, em um ganho substancial na segurança sobre o uso da solução de diálise ou solução de substituição em uma máquina de diálise.

[0010] Os termos "solução de diálise" e “solução de substituição”, no presente caso compreendem ambos os concentrados que têm de ser adicionalmente diluídos antes do uso e prontas para uso das soluções que podem ser usadas como tal como parte da diálise. Ambas as soluções de diálise e as soluções de substituição para hemodiálise, hemodiafiltração e hemofiltração e soluções para a diálise peritoneal são cobertas.

[0011] A designação do termo "solução de diálise" dentro da estrutura da presente invenção também compreende uma solução de substituição e vice-versa. Ambos os termos representam, assim, respectivos espaços reservados tanto para uma solução de diálise como para uma solução de substituição.

[0012] O éster orgânico de ácido fosfórico pode, por exemplo, ser um éster orgânico de ácido ortofosfórico, de preferência, um monoéster orgânico de ácido ortofosfórico.

[0013] Em uma modalidade, o éster orgânico de ácido ortofosfórico é ortofosfato de glicerol e/ou um sal desta substância, em especial, um sal de sódio. Esta substância já está estabelecida como substância ativa, por exemplo, para a nutrição parenteral e também é monografada na Farmacopeia Europeia (01/2009:1995). Esta molécula relativamente pequena pode ser metabolizada rapidamente enquanto libera ortofosfato. O ortofosfato de glicerol pode ser um glicerol- 2-ortofosfato, um glicerol-3-ortofosfato ou uma mistura dos mesmos.

[0014] O éster orgânico de ácido fosfórico pode estar contido, por exemplo, em uma concentração de até 3 mmol/L, de preferência, até 1,5 mmol/L, com mais preferência de até 1,25 mmol/L, e ainda com mais preferência de até 1,2 mmol/L, em relação ao fosfato na solução pronta para uso. O éster orgânico de ácido fosfórico pode, adicionalmente, estar contido em uma concentração mínima de 0,5 mmol/L ou mais, de preferência, de 0,8 mmol/L ou mais, e com mais preferência, de 1 mmol/L ou mais, em relação ao fosfato na solução. Se o éster orgânico de ácido fosfórico for um monoéster, tal como ortofosfato de glicerol, a concentração "no que diz respeito ao fosfato" corresponde à concentração do éster global.

[0015] Em uma modalidade, a solução de diálise ou solução de substituição contém o éster orgânico de ácido fosfórico, em uma concentração de 0,8 a 1,25 mmol/L, e de preferência, de 1 a 1,2 mmol/L, no que diz respeito ao fosfato. Uma concentração de fosfato de 0,8 a 1,25 mmol/L e, de preferência, de 1 a 1,2 mmol/L, corresponde a uma concentração que pode ser usada para regular o equilíbrio de fosfato de pacientes em diálise e para evitar a hipofosfatemia, por exemplo. Não só a solução é estabilizada por meio da adição do éster orgânico de ácido fosfórico, mas um efeito fisiológico desejável é, assim, também obtido.

[0016] Em uma modalidade, a solução de diálise ou solução de substituição contém, adicionalmente, ortofosfato e/ou um sal desta substância, em particular, o sal de sódio além do éster orgânico de ácido fosfórico. Verificou-se que mediante a adição de ambos dentre um éster orgânico de ácido fosfórico e ortofosfato, um efeito sinérgico ocorre o que resulta em uma estabilização ainda melhor da solução com respeito à precipitação de carbonato de cálcio.

[0017] Ressalta-se neste ponto que o termo “ortofosfato de glicerol”, dentro da estrutura da presente invenção pode designar tanto a substância em si como o seu sal. É também salientado que o termo “ortofosfato pode designar esta substância em si e seu sal. Os termos “ortofosfato de glicerol” e “ortofosfato” são, assim, intercambiáveis.

[0018] Em uma modalidade, o ortofosfato está contido em adição ao éster orgânico de ácido fosfórico, em uma concentração de > 0 a 0,3 mmol/L e, de preferência, de 0,1 a 0,2 mmol/L. O efeito sinérgico pode ser observado como muito pronunciado nessas faixas de concentração e o teor total do fosfato está adicionalmente na faixa fisiológica.

[0019] É concebível que a solução de diálise ou a solução de substituição contém grupos de fosforo esterificados e não esterificados em conjunto em uma concentração de 0,8 a 1,25 mmol/L e, de preferência, de 1 a 1,2 mmol/L. Grupos de fósforo esterificados são entendidos como os grupos de éster que contêm fósforo, e grupos de fósforo não esterificados são entendidos como o ortofosfato.

[0020] Em uma modalidade, a solução de diálise ou solução de substituição contém adicionalmente eletrólitos, de preferência, os íons sódio, íons potássio e/ou íons cloreto, além dos íons cálcio e/ou íons magnésio.

[0021] Em uma modalidade, a solução de diálise ou solução de substituição contém, adicionalmente, pelo menos um agente osmótico, de preferência, um sacarídeo ou um derivado de sacarídeo, com mais preferência, glicose ou um derivado de glicose.

[0022] Os solvatos nomeados podem estar presentes na solução de diálise ou solução de substituição, independentemente um do outro, por exemplo, nas seguintes concentrações: Tabela 1

[0023] Em uma modalidade, o pH da solução de diálise ou de uma solução de substituição está na faixa de 7,0 a 7,6.

[0024] A invenção se refere ainda a uma combinação de várias soluções individuais, de preferência, de exatamente duas soluções individuais, que são configuradas de tal modo que elas formam uma solução de diálise ou uma solução de substituição de acordo com a invenção após a sua mistura umas com as outras.

[0025] Prevê-se que em uma modalidade a este respeito, que apenas uma das soluções individuais contém o éster orgânico de ácido fosfórico e, opcionalmente, o ácido ortofosfórico.

[0026] Provisão pode, por exemplo, ser feita de que uma primeira solução individual contém íons cálcio e/ou íons magnésio e uma segunda solução individual que não contém quaisquer íons cálcio e/ou magnésio contém o éster orgânico de ácido fosfórico e, opcionalmente, o ácido ortofosfórico.

[0027] Provisão pode, além disso, ser feita, por exemplo, de que uma primeira solução individual contém íons cálcio e/ou íons magnésio, íons cloreto, um agente osmótico e, opcionalmente, íons potássio e uma segunda solução individual contém íons sódio, íons cloreto, íons bicarbonato, o éster orgânico de ácido fosfórico e, opcionalmente, o ácido ortofosfórico.

[0028] Em uma modalidade, a primeira solução individual não contém íons bicarbonato e/ou ésteres orgânicos de ácido fosfórico e/ou ácido ortofosfórico e/ou íons sódio.

[0029] Em uma modalidade, a segunda solução individual não contém íons cálcio e/ou íons magnésio e/ou íon de potássio e/ou agente osmótico.

[0030] Os solvatos designados podem estar presentes na respectiva solução individual independentemente uns dos outros, por exemplo, nas seguintes concentrações: Tabela 2

[0031] Os íons cloreto podem estar presentes em ambas as soluções individuais, por exemplo. A concentração de íons cloreto em uma solução individual que contém o agente osmótico pode, a este respeito, estar em uma faixa de concentração de 60 mmol/L a 100 mmol/L, e pode ser, por exemplo, exatamente 82 mmol/L e, em uma solução individual que contém o tampão e/ou o éster orgânico de ácido fosfórico, pode estar em uma faixa de concentração de 100 mmol/L a 120 mmol/L, e pode ser, por exemplo, exatamente 110 mmol/L.

[0032] Em uma modalidade, uma primeira solução individual tem um pH na faixa de 2,4 a 3,0 e uma segunda solução individual contendo o éster orgânico de ácido fosfórico tem um pH na faixa de 7,0 a 7,8.

[0033] É feita uma provisão em uma modalidade de que a combinação tem duas soluções individuais A e B, em que a solução A tem uma, uma pluralidade ou todas as características acima mencionadas de uma primeira solução individual e/ou em que a solução B tem uma, uma pluralidade ou todas as características acima mencionadas de uma segunda solução individual.

[0034] A invenção finalmente também se refere a uma bolsa de múltiplas câmaras compreendendo pelo menos duas câmaras, em que uma das câmaras tem uma primeira solução individual da combinação de acordo com a invenção e outra câmara tem uma segunda solução individual da combinação de acordo com a invenção. A bolsa de múltiplas câmaras pode ter pelo menos um meio de separação que separa as diferentes câmaras umas das outras. Os meios de separação podem, por exemplo, ser uma costura de solda. Os meios de separação ou a costura de solda são, de preferência, configurados de tal modo que é aberta por pressão sobre uma das câmaras de modo a que uma conexão surja entre as câmaras separadas.

[0035] Detalhes e vantagens adicionais da invenção resultam das modalidades e exemplos de comparação explicados a seguir, também em relação às Figuras. São mostrados nas Figuras:

[0036] Figura 1: uma representação esquemática de faixas de pH seguras e críticas de uma solução tamponada com bicarbonato do estado da técnica;

[0037] Figura 2: uma representação esquemática de faixas de pH seguras e críticas de uma solução tamponada com bicarbonato com estabilidade melhorada;

[0038] Figura 3: representações esquemáticas para a detecção analítica de uma precipitação em soluções de diálise;

[0039] Figura 4: uma representação do pH de uma solução de diálise em uma progressão temporal de um experimento de desgaseificação;

[0040] Figura 5: uma representação da turbidez de duas soluções de diálise na progressão temporal de um experimento de desgaseificação;

[0041] Figura 6: uma representação do pH de uma solução de diálise contendo fosfato na progressão temporal de um experimento de desgaseificação;

[0042] Figura 7: uma representação do pH de uma solução de diálise livre de fosfato na progressão temporal de um experimento de desgaseificação;

[0043] Figura 8: espectro de EDX do produto de precipitação isolado de uma solução de diálise contendo fosfato;

[0044] Figura 9: fórmulas estruturais da glicerol-2- ortofosfato e glicerol-3-ortofosfato;

[0045] Figura 10: uma representação dos valores de pHmáx e valores de tG de soluções de diálise com diferentes concentrações de glicerol-2-ortofosfato;

[0046] Figura 11: uma representação dos valores de pH das duas soluções de diálise na progressão temporal de um experimento de desgaseificação;

[0047] Figura 12: uma representação dos valores de pH de três soluções de diálise na progressão temporal de um experimento de desgaseificação;

[0048] Figura 13: uma representação dos valores de pHmáx e valores de tG de soluções de diálise tendo diferentes concentrações de glicerol-2-ortofosfato e/ou ortofosfato;

[0049] Figura 14: uma representação dos valores de pHmáx e valores tG de soluções de diálise com diferentes concentrações de glicerol-2-ortofosfato e ortofosfato com uma concentração total constante de ambas as substâncias da solução de diálise MultiBic e uma solução de diálise contendo ortofosfato, cada uma sem glicerol-2-ortofosfato; e

[0050] Figura 15: uma representação dos valores de pHmáx e valores de tG de soluções de diálise com glicerol-2- ortofosfato e diferentes concentrações de ortofosfato.

Explicação esquemática do aumento da estabilidade

[0051] Uma vantagem decisiva da presente invenção é um aumento na estabilidade da solução de diálise em relação às precipitações em comparação com as soluções de diálise conhecidas da categoria tendo efeitos fisiológicos comparáveis.

[0052] Este efeito é mostrado nas representações esquemáticas de faixas de pH seguras e críticas de acordo com as Figuras 1 e 2. A Figura 1 ilustra as faixas correspondentes para uma solução tamponada com bicarbonato do estado da técnica. A Figura 2 ilustra as faixas correspondentes para uma solução tamponada com bicarbonato com estabilidade melhorada.

[0053] A linha característica na Figura 1 mostra a curva do pH ao longo da duração do armazenamento. Existe uma região segura abaixo de um pH de aproximadamente 7,5 na qual não ocorre precipitação de íons cálcio ou íons magnésio à medida que o carbonato ou fosfato ocorrem com uma solução tamponada com bicarbonato do estado da técnica. Existe uma faixa crítica acima de um pH de aproximadamente 7,5 na qual tal precipitação ocorre logo que o estado metaestável colapsa com uma solução tamponada com bicarbonato do estado da técnica.

[0054] A faixa segura é expandida para valores de pH mais altos em uma solução tamponada com bicarbonato com estabilidade melhorada (Figura 2) em relação ao estado da técnica (Figura 1). Considerando que a solução do estado da técnica, portanto, se afasta da faixa segura (Fig. 1) depois de um tempo de armazenamento específico (cerca de 12 meses, no presente exemplo), as soluções estabilizadas permanecem substancialmente mais tempo na faixa segura (mais de 24 meses no presente exemplo).

Determinação da estabilidade

[0055] O "método de precipitação rápida controlada" ou o "Método de pH crítico" pode ser usado, por exemplo, para determinar a estabilidade da solução de diálise, tal como é descrito em F. Hui et al.: Journal European of Water Quality (Journal Européen d'Hydrologie) T.33 Fasc. 1 (2002).

[0056] Os resultados descritos na estrutura da presente invenção foram obtidos por um método modificado de precipitação rápida controlada. A configuração do experimento compreende seis frascos de 3 gargalos (Carousel-6 disponível junto à Radleys) que estão abertos na direção do topo para garantir uma desgaseificação uniforme de CO2 a partir da solução. Além disso, esta configuração permite uma medição em linha, por exemplo, do pH e da condutividade, bem como do aquecimento simultâneo dos frascos.

[0057] O princípio básico do método usado compreende o pH da solução misturada ou da solução de diálise sendo lentamente aumentado por desgaseificação controlada de CO2 até que a solução de diálise atinja um estado metaestável e finalmente precipite.

[0058] Uma medição de pH, uma contagem de partículas ou uma medição de turvação podem ser usadas, por exemplo, como métodos para detectar a precipitação. Recomenda-se a realização de uma medição em linha a este respeito, precisamente para detectar o momento exato do início da precipitação e não mascarar a detecção por uma preparação de amostra e transporte para o dispositivo de análise. As curvas medidas que podem ser obtidas usando esses métodos são comparadas na Figura 3.

[0059] No caso de uma medição de pH, o início da precipitação de carbonato pode ser reconhecido por uma distorção significativa do valor do pH (Figura 3, ilustração do lado esquerdo). Considerado ao longo do tempo, o pH aumenta pela desgaseificação de CO2 e atinge um máximo (pHmáx) em que a reação de precipitação começa. Em muitos casos, este valor de pHmáx pode ser usado como um critério para a estabilidade de uma solução de diálise. O início da precipitação pode ser reconhecido na medição das partículas por um aumento no número de partículas (Figura 3, ilustração do meio); pode ser reconhecido na medição da turbidez por uma queda na transmissão (Figura 3, ilustração do lado direito). O tempo do início da precipitação é chamado tG (tempo de germinação).

[0060] Quanto maior for o valor de pHmáx, maior é a estabilidade da solução também. Uma estabilidade maior significa também tempos de tG maiores sob as mesmas condições de desgaseificação. Os valores-chave em relação à estabilidade da solução são mostrados claramente na Figura 4 para o exemplo de um experimento de desgaseificação com precipitação de carbonato de cálcio.

[0061] Na Figura 4, o aumento do pH até ao tempo tG pode ser explicado pela desgaseificação de CO2 a partir da solução de diálise. Como pode ser visto da Figura 4, um pH máximo local surge. Após este ponto, uma supersaturação da solução de diálise ocorre e uma precipitação de carbonato de cálcio ocorre. Os íons de carbonato são removidos da solução de diálise na precipitação. Os prótons são cada vez mais formados devido à reação de equilíbrio com bicarbonato, o que resulta na diminuição do pH.

[0062] A estabilidade da solução de diálise ou de uma solução individual pode ser aumentada significativamente pela adição de um éster orgânico de ácido fosfórico, com o colapso da faixa metaestável sendo atrasado ou impedido completamente.

Exemplo de comparação

[0063] Orto-fosfato em uma concentração fisiológica é adicionado a uma solução de diálise tamponada com bicarbonato contendo íons cálcio e/ou íons magnésio.

[0064] Se 1,0 mmol/L de ortofosfato for adicionado a uma solução convencional "multiBic" 0K da empresa Fresenius Medical Care Deutschland GmbH, mantendo os componentes da solução remanescente, pode ser reconhecido a partir da comparação das soluções não modificadas e das soluções modificadas de ortofosfato ("P") que a solução “multiBic” é obtida no momento tG de aproximadamente 2 horas. A adição de 1,0 mml/L de ortofosfato resulta em uma estabilização da solução e o tempo tG é aumento a pouco mais de 6,5 horas.

[0065] A Figura 5 mostra as curvas medidas correspondentes que foram obtidas usando o método de precipitação rápida controlada em T=40°C usando a medição de turbidez como detecção.

[0066] A curva de pH medido de uma medição correspondente à solução de "MultiBic" modificada por P mostrada na Figura 6 curiosamente não mostra qualquer distorção significativa e, portanto, não é adequada para detectar a precipitação. Os valores de pHmáx, neste caso, portanto, têm que ser derivados a partir dos valores de tG determinados por medição de partículas ou por medição de turbidez.

[0067] A curva de pH medida da solução de "multiBic" não modificada livre de fosfato mostrada na Figura 7, em contraste, mostra a imagem usual da queda significativa no início da precipitação. O valor de pHmáx aqui é 7,85. O valor de tG coincide bem com o valor da medição de turbidez.

[0068] Este comportamento da solução de "multiBic" modificada com P é indicativo do fato de que uma outra fase de baixa solubilidade está se formando. Esta hipótese é confirmada por um espectro de EDX mostrado na Figura 8, que mostra claramente que um composto de fosfato de cálcio surge como o produto principal para a solução de "multiBic" modificada por OP com uma concentração de fosfato fisiológico.

[0069] O precipitado pode, por exemplo, ser um hidrogenofosfato de cálcio que é formado de acordo com a seguinte equação

[0070] Uma vez que nenhum próton é liberado nesta reação, nenhuma queda no sinal de pH pode ser reconhecida, o que explicaria a falta de distorção significativa do pH.

[0071] A precipitação do carbonato de cálcio, em contraste, libera prótons; a precipitação pode, neste caso, ser detectada por meio de medição de pH:

[0072] As composições e os valores de pH da solução "MultiBic" não modificada, da solução "MultiBic" modificada por P, de uma solução "MultiPlus" convencional contendo fosfato da empresa Fresenius Medical Care e de uma solução "Phoxilium" convencional contendo fosfato da empresa Gambro são mostrados na Tabela 3 a seguir (os valores fornecidos são dados do fabricante): Tabela 3:

[0073] A solução "Phoxilium" contém a concentração mais alta de fosfato a 1,20 mmol/L, mas sem glicose e as mais baixas concentrações de cálcio e bicarbonato. A concentração de magnésio é, além disso, aumentada na solução "Phoxilium" e na solução "Multiplus".

[0074] O pHmáx e os produtos de precipitação das diferentes soluções são compilados na Tabela 4 mostrada a seguir. Os valores foram todos determinados a 40°C, utilizando o método de "desgaseificação rápida". Tabela 4: *derivado da medição de turvação e/ou medição de partículas

[0075] As medições de estabilidade mostram que a presença do ortofosfato aumenta a estabilidade da solução com respeito à reação de precipitação, mas tem a desvantagem decisiva de que o fosfato de cálcio ocorre sempre como o produto de precipitação. Se as partículas forem precipitadas e infundidas em um tratamento com essas soluções contendo fosfato, apesar de todas as medidas de precaução, isso provavelmente teria consequências mais graves do que com uma solução contendo bicarbonato puro sem um aditivo de fosfato.

[0076] A composição especial de, por exemplo, a solução "Phoxillum", além disso, tem a desvantagem de que menores concentrações de cálcio e de bicarbonato podem se manifestar negativamente em um tratamento CRRT, em que a hipocalcemia e acidose podem ocorrer em pacientes (Journal of Critical Care, 28, 5, 2013, 884.e7-884.e14).

Modalidade 1

[0077] A presente invenção sugere fontes de fosfato que são absorvidas rapidamente pelo organismo, que estabilizam a solução e que não formam quaisquer fosfatos que sejam de baixa solubilidade.

[0078] Isto será ilustrado a seguir com referência à adição de uma mistura de glicerol-2-ortofosfato e glicerol-3- ortofosfato (daqui em diante simplesmente "ortofosfato de glicerol") para uma solução de diálise. Esta substância é um representante dos ésteres orgânicos de ácido fosfórico. A Figura 9 mostra as fórmulas estruturais do glicerol-2- ortofosfato e do glicerol-3-ortofosfato.

[0079] A estabilidade de uma pluralidade de soluções "MultiBic" misturadas com diferentes concentrações de ortofosfato de glicerol é mostrada na Figura 10. Como pode ser visto a partir desta figura, ambos os valores de pHmáx e de tG da solução aumentam à medida que a concentração de ortofosfato de glicerol aumenta. É de se notar a este respeito que o pHmáx já é consideravelmente aumentado a uma concentração de 0,5 mmol/L com respeito a uma solução "multiBic" convencional. A solução também tem um ganho considerável em termos de estabilidade na faixa fisiologicamente relevante de 0,8 a 1,25 mmol/L.

[0080] A curva de pH mostrada na Figura 11 indica, adicionalmente, que, no caso de uma precipitação a valores de pH elevados (curva superior), apenas o carbonato de cálcio surge como um composto com baixa solubilidade, uma vez que a progressão típica da curva com uma queda significativa no pH pode ser reconhecida no início da precipitação (análogo a uma solução "MultiBic" convencional, curva inferior).

[0081] Este pressuposto também pode ser confirmado por uma determinação do teor de fosfato por meio da espectroscopia UV-vis (kit de teste enzimático).

[0082] Se os valores de uma solução "multiBic" modificada por P mostrada na Tabela 5 a seguir, de acordo com o exemplo de comparação são comparados com os valores de uma solução "multiBic" misturada de acordo com a invenção com a 1 mmol/L de ortofosfato de glicerol ("GP”), pode ser visto que na solução “multiBic" modificada por P a concentração de fosfato, após a precipitação é de apenas -67 % do valor inicial, ao passo que na solução "multiBic" modificada por GP o teor de fosfato permanece inalterado. Tabela 5: *os valores absolutos da medição diferem do valor verdadeiro uma vez que nenhum kit de teste específico para ortofosfato de glicerol foi usado, mas em vez disso o trabalho foi realizado usando o kit de teste para ortofosfato.

[0083] Uma comparação entre os valores de pHmáx da solução "multiBic" modificada por GP com as soluções que contêm ortofosfato do exemplo de comparação mostra, adicionalmente, que o valor de pHmáx da solução é mais elevado com ortofosfato de glicerol (Tabela 6). Tabela 6 *derivado da medição de turvação e/ou medição de partículas

[0084] A Figura 12 mostra uma comparação do efeito de estabilização de ortofosfato de glicerol na faixa de concentração fisiológica com a do ortofosfato. Como pode ser visto a partir desta figura, a adição de 1,0 mmol/L de ortofosfato de glicerol à solução "multiBic" tem quase o mesmo efeito de estabilização que o da adição de 0,1 mmol/L de ortofosfato. Além disso, nenhum fosfato com baixa solubilidade é formado como produtos de precipitação sobre a adição de ortofosfato de glicerol.

[0085] Dessa forma, a concentração fisiológica necessária de fosfato pode ser fornecida em uma solução de diálise por adição de ortofosfato de glicerol e ao mesmo tempo a estabilidade pode ser aumentada de forma significativa em comparação com soluções isentas de fosfato ou as soluções contendo ortofosfato. A solução de diálise, de preferência, em uma solução de HF/HD com uma concentração fisiológica de fosfato é assim obtida por esta receita, que tem um prazo de validade melhorado e que pode ser usada com segurança ao longo de um período de tempo de, por exemplo, 24 meses.

Modalidade 2

[0086] Orto-fosfato é, além disso, adicionado à solução "multiBic" modificada por GP da modalidade 1.

[0087] A estabilidade de uma pluralidade das seguintes soluções é mostrada na Figura 13: Solução “multiBic” não modificada de acordo com o exemplo de comparação; Solução “multiBic” modificada por P de acordo com o exemplo de comparação; Solução “multiBic” modificada por GP de acordo com a modalidade 1 e uma Solução “multiBic” modificada por GP adicionalmente misturada com 0,1 mmol/L de ortofosfato. Como pode ainda ser visto a partir da Figura, um aumento desproporcional nos resultados de estabilidade para a solução misturada tanto com orto fosfato de glicerol como com ortofosfato com respeito à Solução “multiBic” modificada com P e modificada com GP.

[0088] Os valores foram obtidos tal como descrito acima com referência ao "método de precipitação rápida controlada" a T=40 °C, com uma medição de pH, ou, se não aplicável, com uma medição da turbidez e/ou medição de partículas como a detecção.

[0089] A Figura 14, por um lado, mostra sob a forma dos dois pontos medidos mostrados à esquerda, a estabilidade de uma solução “multiBic” não modificada e a estabilidade de uma solução de diálise contendo ortofosfato, em cada caso, sem ortofosfato de glicerol. A temperatura da solução era de 40 °C.

[0090] As medições adicionais se referem a soluções de diálise, que contêm uma mistura de ortofosfato de glicerol com ortofosfato. A concentração de ortofosfato e é indicada próxima do símbolo de referência "o" e a concentração de ortofosfato de glicerol é indicada próxima do símbolo de referência "G" (em mmol/L em cada caso). Como pode ser visto a partir da Figura 14, a concentração total de ambas as substâncias na solução de diálise é sempre 1,0 mmol/L.

[0091] Como pode ser visto a partir de Figura 14, particularmente as soluções estáveis são obtidas, em particular, com misturas ou razões de concentração de ortofosfato de glicerol/ortofosfato entre 0,7/0,3 e 0,9/0,1.

[0092] A Figura 15 mostra a estabilidade de uma pluralidade de soluções "multiBic" modificadas com GP misturadas com diferentes concentrações de ortofosfato. Como pode ser visto a partir desta figura, uma estabilidade máxima é obtida correspondente a um valor máximo pHmáx com uma adição de 0,15 mmol/L de ortofosfato.

Conclusão a partir dos exemplos

[0093] A adição de ésteres orgânicos de ácido fosfórico, por exemplo, a adição de ortofosfato de glicerol em faixas de concentração fisiológica, resulta em uma estabilização significativa de soluções de diálise tamponadas com bicarbonato contendo íons cálcio e/ou íons magnésio. As reações de precipitação podem, por este meio, ser evitadas até valores de pH>8, o que melhora consideravelmente a segurança e a durabilidade das soluções de diálise. É um aspecto importante da presente invenção que os ésteres orgânicos de ácido fosfórico podem atuar tanto como agentes de estabilização em uso como em concentrações clinicamente relevantes como uma fonte de fosfato para a regulação do equilíbrio de fosfato. Uma vantagem com respeito a soluções de diálise comerciais é a estabilidade consideravelmente mais elevada da solução com respeito a reações de precipitação de carbonato de cálcio (aumento dos valores de pHmáx e respectivos tempos TG). A precipitação de fosfato de cálcio é evitada, ao contrário das soluções que contêm ortofosfato já existentes no mercado.

[0094] Um efeito sinérgico pode ser obtido através da adição de ésteres orgânicos de ácido fosfórico e adicionalmente de ortofosfato que melhora adicionalmente os efeitos descritos do éster orgânico de ácido fosfórico.

Claims (15)

1. Solução de diálise caracterizada por compreender íons bicarbonato, íons cálcio ou íons magnésio ou íons cálcio e íons magnésio, e um éster orgânico de ácido fosfórico, em que o éster orgânico de ácido fosfórico é glicerol ortofosfato.

2. Solução de diálise, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da concentração do éster orgânico de ácido fosfórico ser 0,8 a 1,25 mmol/l em relação ao fosfato.

3. Solução de diálise, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato da concentração do éster orgânico de ácido fosfórico ser 1 a 1,2 mmol/l em relação ao fosfato.

4. Solução de diálise, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda um eletrólito ou um agente osmótico ou um eletrólito e um agente osmótico, em que o eletrólito é selecionado do grupo consistindo em íons sódio, íons potássio e íons cloreto e em que o agente osmótico é um sacarídeo ou um derivado de sacarídeo.

5. Solução de diálise, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda ortofosfato, em que a concentração do ortofosfato é de 0,1 a 0,3 mmol/l.

6. Solução de diálise, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato da concentração do ortofosfato ser de 0,1 a 0,2 mmol/l.

7. Solução de diálise, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por compreender ainda um eletrólito ou um agente osmótico ou um eletrólito e um agente osmótico, em que o eletrólito é selecionado do grupo consistindo em íons sódio, íons potássio e íons cloreto e em que o agente osmótico é um sacarídeo ou um derivado de sacarídeo.

8. Combinação de duas soluções individuais caracterizada por ser configurada de tal modo que elas formam uma solução de diálise, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, após a sua mistura uma com a outra.

9. Combinação, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por apenas uma das soluções individuais conter o éster orgânico de ácido fosfórico e, opcionalmente, o ácido ortofosfórico.

10. Combinação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato da primeira solução individual estar contida em uma primeira câmara de uma bolsa e a segunda solução individual estar contida em uma segunda câmara da bolsa.

11. Combinação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato da primeira solução individual conter íons cálcio ou íons magnésio ou íons cálcio e íons magnésio e da segunda solução individual não conter quaisquer íons cálcio ou íons magnésio.

12. Combinação, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato da primeira solução individual conter ainda íons cloreto, um agente osmótico e, opcionalmente, íons potássio e da segunda solução individual conter ainda íons sódio, íons cloreto e íons bicarbonato.

13. Combinação, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato da primeira solução individual não conter íons bicarbonato, ésteres orgânicos de ácido fosfórico, ortofosfatos e íons sódio.

14. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, caracterizada pelo fato da segunda solução individual não conter íons cálcio, íons magnésio, íons potássio e agentes osmóticos.

15. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizada pelo fato da primeira solução individual ter um pH na faixa de 2,4 a 3,0; e da segunda solução individual contendo o éster orgânico de ácido fosfórico ter um pH na faixa de 7,0 a 7,8.