CN107847438B - 包含有机磷酸酯的透析溶液或置换溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含碳酸氢盐离子以及钙离子和/或镁离子的透析溶液或置换溶液，其中透析溶液或置换溶液还包含磷酸的有机酯。

Description

包含有机磷酸酯的透析溶液或置换溶液
技术领域
本发明涉及一种碳酸氢盐缓冲的透析溶液或置换溶液，所述透析溶液或所述置换溶液包含钙离子和/或镁离子以及磷酸的有机酯。
背景技术
含钙离子或镁离子的、碳酸氢盐缓冲的透析溶液通常包含生理有效浓度的电解质、缓冲剂和葡萄糖。在除钙或镁之外也包含碳酸氢盐作为缓冲剂的电解质中的问题在于：在确定条件下、尤其在相对高的pH值和较高的温度下能够形成难溶性碳酸盐，这是不期望的。
具有生理学磷酸酯含量的透析溶液在急性透析中使用，以便调节患者的磷酸酯平衡并且预防低磷血症。基于源于临床应用的经验，医学上合理的磷酸酯浓度位于0.60mmol/L至1.45mmol/L，优选0.8mmol/L至1.25mmol/L的范围中。
如果含钙离子或镁离子的、碳酸氢盐缓冲的透析溶液除碳酸氢盐离子之外还包含磷酸酯离子，那么也存在能够构成难溶性磷酸酯化合物的潜在危险。碱土磷酸酯沉淀物由于其低的溶解性，在医学方面来看，应比碱土碳酸盐沉淀物更严格地分类进而无论如何应当避免。
尤其，由于通过除气引起的CO2损失，pH值升高对碱土碳酸盐沉淀物和碱土磷酸酯沉淀物负有责任。在热力学观点下，存在最大pH值，透析溶液直至所述最大pH值都保持稳定，也就是说，直至所述最大pH值都不出现所述沉淀物。如果在应用条件下、例如通过在透析机处泵送和加热或通过贮藏提高透析溶液的pH值，能够达到亚稳状态。如果该状态瓦解，那么难溶性碳酸盐和/或磷酸酯沉淀，这能够导致在治疗时显著的并发症。在此，由于在碱性环境下低的溶解性，难溶的磷酸镁和磷酸钙是关键的化合物。但由于在碱性环境下差的溶解性，碳酸镁和碳酸钙也是关键的化合物。
从现有技术已知，提供呈单一溶液形式的含钙离子或镁离子的、碳酸氢盐缓冲的透析溶液，所述单一溶液容纳在双室袋中。这也能够针对还含有磷酸酯的溶液实现。即可使用的透析溶液通过两种室内含物的混合获得。通过在双室袋中提供单一溶液能够分开贮藏钙一方和碳酸氢盐或磷酸酯另一方，从而在贮藏透析溶液时达到提高的稳定性。从现有技术还已知，袋膜由阻挡膜制造，以便拒绝CO2的泄露，从而拒绝在含碳酸氢盐和可选地含磷酸酯的单一溶液中的pH值升高。尽管存在该专用的包装，含碳酸氢盐和可选地含磷酸酯的透析溶液的pH值在贮藏持续时间之上仍然升高，这造成：在混合两种单一溶液时，混合溶液、即制成的透析溶液的pH值在其使用之前同样升高。为了防止在混合时或在透析机处应用时沉淀，必须确保，含碳酸氢盐和可选地含磷酸酯的透析溶液的pH值以及由单一溶液制备的混合物的pH值位于相对窄的范围中。
发明内容
于是，本发明基于如下目的：以如下方式改进含钙离子或镁离子的、碳酸氢盐缓冲的透析溶液或置换溶液：相对于已知的溶液降低出现沉淀物的概率，其中所述透析溶液或所述置换溶液应当具有优选的生理学磷酸酯含量。
该目的通过具有根据权利要求1的特征的透析溶液或置换溶液实现。因此，根据本发明的透析溶液或置换溶液包含碳酸氢盐离子以及钙离子和/或镁离子，其中还提出，溶液包含磷酸的有机酯。
显示出：这类酯能够为磷酸酯源，所述磷酸酯源一方面被身体快速吸收，并且另一方面不构成难溶性的磷酸酯并且甚至还稳定溶液。透析溶液或置换溶液或由其获得透析溶液或置换溶液的单一溶液的附加的稳定性会归因于：由于磷酸的有机酯的存在，在这种类型的透析溶液或置换溶液中碳酸钙和/或碳酸镁的晶体生长减慢或甚至被完全抑制。进行碳酸盐沉淀的pH值上限进一步位移到碱性环境中，也就是说，朝更高的pH值移动。于是，可能的沉淀反应在如此高的pH值下才发生，在透析治疗期间或在透析溶液或置换溶液——可选地分成单一溶液——的贮藏期间通常不达到所述如此高的pH值。因此，能够确保在产品的整个保存期期间，优选在24个月或更长的持续时间期间保障使用安全的透析溶液或置换溶液。此外，这引起在透析机处应用透析溶液或置换溶液时显著的安全增益。
术语“透析溶液”和“置换溶液”当前包括在使用前必须进一步稀释的浓缩物和本身能够在透析期间使用的即可使用的溶液。其包括用于血液透析，血液透析滤过和血液滤过的透析溶液或置换溶液和用于腹膜透析的溶液。
在本发明的范围中，术语“透析溶液”的命名也包括置换溶液并且反之亦然。因此，这两个术语分别表示用于透析溶液和用于置换溶液的占位词。
磷酸的有机酯例如能够是正磷酸的有机酯，优选正磷酸的有机单酯。
在一个实施方式中，正磷酸的有机酯是甘油正磷酸酯和/或该物质的盐，尤其钠盐。该物质已经被确立为例如在肠外营养中的有效物质并且也在欧洲药典中专题论著(01/2009:1995)。该相对于小的分子在释放正磷酸酯条件下能够被快速代谢。甘油正磷酸酯能够是甘油-2-正磷酸酯，甘油-3-正磷酸酯或由其构成的混合物。
磷酸的有机酯例如能够以按磷酸酯计占直至3mmol/L，优选直至1.5mmol/L，更优选直至1.25mmol/L并且更优选直至1.2mmol/L的浓度包含在即可使用的溶液中。此外，磷酸的有机酯例如能够以按磷酸酯计占0.5mmol/L或更高，优选0.8mmol/L或更高并且更优选1mmol/L或更高的最小浓度包含在即可使用的溶液中。只要磷酸的有机酯是单酯、例如甘油正磷酸酯，那么“按磷酸酯计”的浓度就对应于酯整体的浓度。
在一个实施方式中，透析溶液或置换溶液包含按磷酸酯计占0.8mmol/L至1.25mmol/L并且优选1mmol/L至1.2mmol/L浓度的磷酸的有机酯。0.8mmol/L至1.25mmol/L并且优选1mmol/L至1.2mmol/L的磷酸酯浓度对应于能够用于调节透析患者的磷酸酯平衡并且例如预防低磷血症的浓度。因此，通过添加磷酸的有机酯，不仅稳定溶液，而且达到期望的生理作用。
在一个实施方式中，除磷酸的有机酯之外，透析溶液或置换溶液还包含正磷酸酯和/或该物质的盐，尤其钠盐。显示出：在添加磷酸的有机酯和正磷酸的有机酯时出现协同作用，所述协同作用引起还更好地稳定溶液防止碳酸钙的沉淀。
在该点上应指出，在本发明的范围中，术语“甘油正磷酸酯”能够表示该物质本身以及其盐。同样应指出，术语“正磷酸酯”能够表示该物质本身及其盐。因此，术语“甘油正磷酸酯”和“正磷酸酯”表示占位词。
在一个实施方式中，除磷酸的有机酯之外，也包含浓度＞0至0.3mmol/L并且优选0.1mmol/L至0.2mmol/L的正磷酸酯。在该浓度范围中，尤其强地观察到协同作用并且磷酸酯的总含量还在生理学范围中移动。
可以设想的是：透析溶液或置换溶液包含浓度总和为0.8mmol/L至1.25mmol/L并且优选1mmol/L至1.2mmol/L的酯化的和未酯化的磷基团。将酯化的磷基团应理解为含磷的酯基团，并且将未酯化的磷基团应理解为正磷酸酯(ortho-Phosphat)。
在一个实施方式中，除钙离子和/或镁离子之外，透析溶液或置换溶液包括其他电解质，优选钠离子，钾离子和/或氯离子。
在一个实施方式中，透析溶液或置换溶液还包括至少一种渗透剂，优选糖类或糖类衍生物，更优选葡萄糖或葡萄糖衍生物。
在透析溶液或置换溶液中，所述溶剂化物能够彼此独立地例如以下列浓度存在：
表1
Figure BDA0001510340880000041
Figure BDA0001510340880000051
在一个实施方式中，透析溶液或置换溶液的pH值位于7.0至7.6的范围中。
本发明还涉及一种由多种单一溶液，优选刚好两种单一溶液构成的组合物，所述单一溶液构成为，使得所述单一溶液在其彼此混合之后构成根据本发明的透析溶液或置换溶液。
在一个实施方式中，在此，提出：单一溶液中仅一种包含磷酸的有机酯并且可选地包含正磷酸。
例如，能够提出，第一单一溶液包含钙离子和/或镁离子，并且不包含钙离子和/或镁离子的第二单一溶液包含磷酸的有机酯并且可选地包含正磷酸。
例如还能够提出，第一单一溶液包含钙离子和/或镁离子、氯离子，渗透剂并且可选地包含钾离子，并且第二单一溶液包含钠离子、氯离子、碳酸氢盐离子、磷酸的有机酯并且可选地包含正磷酸。
在一个实施方式中，第一单一溶液不包含碳酸氢盐离子和/或磷酸的有机酯和/或正磷酸和/或钠离子。
在一个实施方式中，第二单一溶液不包含钙离子和/或镁离子和/或钾离子和/或渗透剂。
在相应的单一溶液中，所述溶剂化物能够彼此独立地例如以下列浓度存在：
表2
Figure BDA0001510340880000061
氯离子例如能够存在于两种单一溶液中。在此，包含渗透剂的单一溶液中的氯离子浓度能够位于60mmol/L至100mmol/L的浓度范围中并且例如刚好82mmol/L，并且在包含缓冲剂和/或磷酸的有机酯的单一溶液中的氯离子浓度能够位于100mmol/L至120mmol/L的浓度范围中并且例如刚好110mmol/L。
在一个实施方式中，第一单一溶液具有在2.4至3.0范围中的pH值并且包含磷酸的有机酯的第二单一溶液具有在7.0至7.8范围中的pH值。
在一个实施方式中提出：组合物具有两种单一溶液A和B，其中溶液A具有第一单一溶液的一个、多个或全部上述特征和/或其中溶液B具有第二单一溶液的一个、多个或全部上述特征。
最后，本发明也涉及多室袋，所述多室袋包括至少两个室，其中室中的一个具有根据本发明的组合物的第一单一溶液并且另一室具有根据本发明的组合物的第二单一溶液。多室袋能够具有至少一个分离机构，所述分离机构将不同的室彼此分开。分离机构例如能够是焊缝。分离机构或焊缝优选构成为，使得所述分离机构或所述焊缝通过在室中的一个上的压力打开，以至于在分开的室之间形成连接。
附图说明
本发明的其他细节和优点从下文中也根据附图解释的实施例和对比实例中得出。在附图中示出：
图1示出现有技术的碳酸氢盐缓冲的溶液的安全的且临界的pH范围的示意图；
图2示出具有改进的稳定性的碳酸氢盐缓冲的溶液的安全的且临界的pH范围的示意图；
图3示出用于分析检测透析溶液中的沉淀的示意图；
图4示出在除气试验的时间进程中的一种透析溶液的pH值的视图；
图5示出在除气试验的时间进程中的两种透析溶液的浑浊度的视图；
图6示出在除气试验的时间进程中的含磷酸酯的透析溶液的pH值的视图；
图7示出在除气试验的时间进程中的无磷酸酯的透析溶液的pH值的视图；
图8示出含磷酸酯的透析溶液的隔离的沉淀产物的EDX光谱；
图9示出甘油-2-正磷酸酯和甘油-3-正磷酸酯的结构式；
图10示出具有不同浓度甘油-2-正磷酸酯的透析溶液的pHmax值和tG值的视图；
图11示出在除气试验的时间进程中的两种透析溶液的pH值的视图；
图12示出在除气试验的时间进程中的三种透析溶液的pH值的视图；
图13示出具有不同浓度的甘油-2-正磷酸酯和/或正磷酸酯的透析溶液的pHmax值和tG值的视图；
图14示出具有不同浓度的甘油-2-正磷酸酯和正磷酸酯的透析溶液的pHmax值和tG值的视图，所述透析溶液具有两种物质以及分别没有甘油-2-正磷酸酯的MultiBic透析溶液和含正磷酸酯的透析溶液的恒定的总浓度；和
图15示出具有甘油-2-正磷酸酯和不同浓度的正磷酸酯的透析溶液的pHmax值和tG值的视图。
具体实施方式
稳定性提高的示意性解释
本发明的主要优点是：该透析溶液与具有类似生理效应的已知的这种类型的透析溶液对比提高防止沉淀的稳定性。
该效果在根据图1和图2的安全的且临界的pH范围的示意图中示出。图1说明现有技术的碳酸氢盐缓冲的溶液的相应的范围。图2说明具有改进的稳定性的碳酸氢盐缓冲的溶液的相应的范围。
图1中的特征曲线示出pH值关于贮藏持续时间的变化。在大约7.5的pH值之下存在安全范围，在所述安全范围中对于现有技术的碳酸氢盐缓冲的溶液不发生钙离子或镁离子沉淀为碳酸盐或磷酸酯(Phosphat)。在大约7.5的pH值之上存在临界范围，在所述临界范围中，一旦亚稳状态瓦解，现有技术的碳酸氢盐缓冲的溶液就发生这种沉淀。
在具有相对于现有技术(图1)改进的稳定性(图2)的碳酸氢盐缓冲的溶液中，安全范围扩展至较高的pH值。因此，稳定化的溶液基本上更长时间地(在当前实例中超过24个月)处于安全范围中，而现有技术的溶液在确定的贮藏持续时间(在当前的实例中大约12个月)之后离开安全范围(图1)。
确定稳定性
为了确定透析溶液的稳定性，例如能够考虑“快速控制沉淀方法(Rapid-Controlled Precipitation Method)”或“临界pH方法(Critical pH Method)”，如其在F.Hui等：Journal European of Water Quality(Journal Européen d′Hydrologie)T.33Fasc.1(2002)中描述。
在本发明的范围中描述的结果通过修改的快速控制沉淀方法获得。实验装置由六个三颈烧瓶(Radleys公司的Carousel-6)构成，所述三颈烧瓶向上开口，以便确保将CO2从溶液中均匀除气。此外，该装置允许例如对pH值和电导率进行在线测量以及允许同时加热烧瓶。
使用的方法的原理在于，混合溶液或透析溶液的pH值通过CO2的受控的除气来缓慢升高，直至透析溶液达到亚稳状态并且最后沉淀。
例如能够考虑pH值测量、颗粒计数或浊度测量作为用于检测沉淀的方法。在此，推荐执行在线测量，以便敏锐地检测出现沉淀的准确的时间点并且不通过样本制备和运输至分析仪器而扭曲结果。在图3中对照根据这些方法获得的测量曲线。
在pH测量情况下，碳酸盐沉淀的开始能够在pH值的显著的拐点处辨识出(图3，左视图)。在时间之上观察，通过CO2的除气，pH值升高并且达到最大值(pHmax)，在所述最大值处开始沉淀反应。在许多情况下，该pHmax值能够考虑作为用于透析溶液的稳定性的判断标准。在颗粒测量中，沉淀的开始能够在颗粒数量的升高处辨识出(图3，中间视图)，在浊度测量中，在透射度或透光度下降处辨识出(图3，右视图)。沉淀开始的时间点称作tG(萌发时间)。
pHmax值越大，溶液的稳定性也越高。在相同的除气条件下，较高的稳定性也表示较大的tG时间。特征值或溶液稳定性在图4中直观地以具有碳酸钙沉淀的除气试验为例示出。
在图4中，能够通过将CO2从透析溶液中除气解释pH值直至时间点tG的升高。如这还从图4中可见：产生局部的pH最大值。在该点之后，出现透析溶液的过饱和并且发生碳酸钙的沉淀。在沉淀时，从透析溶液抽出碳酸盐离子。由于与碳酸氢盐进行的平衡反应，形成越来越多的质子，这导致pH值下降。
通过添加磷酸的有机酯能够显著提高透析溶液或单一溶液的稳定性，其中延迟或完全防止亚稳范围的瓦解。
对比实例
向包含钙离子和/或镁离子的碳酸氢盐缓冲的透析溶液添加在生理浓度的正磷酸酯。
如果在保持其余溶液组成部分条件下向Fresenius Medical Care德国有限责任公司的传统的“multBic”0K溶液添加1.0mmol/L的正磷酸酯，那么从未改性的和正磷酸酯-(“P”)改性的溶液的对比中能辨识出，“multBic”溶液达到大约2小时的tG时间。添加1.0mmol/L的正磷酸酯引起溶液稳定化并且tG时间提高到接近超过6.5小时。
图5示出相应的测量曲线，所述测量曲线通过快速控制沉淀方法在T＝40℃下用浊度测量作为检测获得。
令人感兴趣的是，在图6中示出的P改性的“multBic”溶液处的相应的测量的pH测量曲线没有示出显著的拐点，进而不适合于检测沉淀。在这种情况下，因此，pHmax值必须从借助于颗粒测量或浊度测量确定的tG值中推导出。
反之，在图7中示出的、不含磷酸酯的未改性的“multBic”溶液示出在出现沉淀时显著下降的惯常的图。pHmax值在此位于7.85。tG值与浊度测量的值良好地相一致。
P改性的“multBic”溶液的这些性能表示：形成另一难溶的相。该假设通过图8中示出的EDX光谱证实，所述EDX光谱对于具有生理学磷酸酯浓度的OP改性的“multBic”溶液清楚地显示出：产生磷酸钙化合物作为主产物。
沉淀物例如能够是磷酸氢钙，所述磷酸氢钙根据下列反应式形成：Ca2++HPO4 2-→CaHPO4↓
因为在该反应中没有释放质子，所以也未辨识出pH信号的降低，这解释了缺少显著的pH拐点。
反之，碳酸钙的沉淀释放质子，在这种情况下，借助pH测量能够检测沉淀：
Ca2++HCO3-→CaCO3↓+H+
在下面的图3中示出Fresenius Medical Care的未改性的“multBic”溶液、P改性的“multBic”溶液、传统的含磷酸酯的“multPlus”溶液和Gambro的传统的含磷酸酯的“Phoxilium”溶液的成分和pH值(给出的值是制造商数据)：
表3：
Figure BDA0001510340880000111
Figure BDA0001510340880000121
“Phoxilium”溶液包含1.20mmol/L的最高的磷酸酯浓度，然而不包含葡萄糖和包含最低浓度的钙和碳酸氢盐。此外，在“Phoxilium”溶液和“multBic”溶液中，镁浓度提高。
在下面描述的表4中总结不同溶液的pHmax以及沉淀产物。值全部在40℃下用“快速除气”方法确定：
表4：
pHmax 沉淀产物
未改性的“multBic”溶液 7.9 碳酸钙
P改性的“multBic”溶液 8.3* 磷酸钙
“multPlus”溶液 8.3* 磷酸钙
“Phoxilium”溶液 8.2* 磷酸钙
*从浊度测量和/或颗粒测量中推导出
稳定性测量显示出，正磷酸酯的存在提高溶液相对于沉淀反应的稳定性，然而具有如下显著缺点：总是出现磷酸钙作为沉淀产物。如果在用该含磷酸酯溶液治疗时尽管采取了全部预防措施，但颗粒仍沉淀并且浸溃，那么这与在没有磷酸酯添加物的、含有纯的碳酸氢盐的溶液相比，这大概具有更严重的后果。
此外，例如“Phoxilium”溶液的具体成分具有如下缺点：较低的钙浓度和碳酸氢盐浓度在CRRT治疗时能够表现为负面，由此在患者中能够出现低血钙症和酸中毒(Journalof Critical Care,28,5,2013,884.e7-884.e14)。
实施例1
本发明提出如下磷酸酯源，所述磷酸酯源被身体快速吸收，使溶液稳定并且不构成难溶性磷酸酯。
这在下文中借助将甘油-2-正磷酸酯和甘油-3-正磷酸酯(在下文中简化为“甘油正磷酸酯”)的混合物添加到透析溶液来说明。该物质是磷酸的有机酯的代表。图9示出甘油-2-正磷酸酯和甘油-3-正磷酸酯的结构式。
在图10中示出多种掺入有不同浓度的甘油正磷酸酯的“multBic”溶液的稳定性。如从中可见，随着甘油正磷酸酯浓度增加，溶液的pHmax和tG值升高。在此，引人注目的是：在0.5mmol/L的浓度下，pHmax已经相对于传统的“multBic”溶液明显升高。在0.8mmol/L至1.25mmol/L的生理学相关的范围中，溶液也获得明显的稳定性增益。
此外，图11中示出的pH变化还表明，在高的pH值沉淀的情况下(上部曲线)仅产生碳酸钙作为难溶性化合物，因为在发生沉淀时可辨识出具有pH值显著降低的典型的曲线变化(类似于传统的“multBic”溶液，下方曲线)。
该假设也能够通过借助紫外可见吸收光谱(酶法检测试剂盒)确定磷酸酯含量来证实。
如果将根据对比实例的P改性的“multBic”溶液的在下面的表5中示出的值与根据本发明的、掺入有1.0mmol/L的甘油正磷酸酯(“GP”)的“multBic”溶液的值对比，那么可见：在P改性的“multBic”溶液中，在沉淀之后，磷酸酯浓度仅还为原始值的～67％，反之，在GP改性的“multBic”溶液中，磷酸酯含量保持不变。
表5：
Figure BDA0001510340880000141
*测量的绝对值偏离真实值，因为没有使用对于甘油正磷酸酯专用的试剂盒，而是借助用于正磷酸酯的试剂盒操作。
GP改性的“multBic”溶液的pHmax值与对比实例的含正磷酸酯的溶液的对比还显示出：具有甘油正磷酸酯的溶液的pHmax值最高(表6)。表6
pH<sub>max</sub> 沉淀产物
未改性的“multBic”溶液 7.9 碳酸钙
P改性的“multBic”溶液 8.3* 磷酸钙
“multPlus”溶液 8.3* 磷酸钙
“Phoxilium”溶液 8.2* 磷酸钙
GP改性的“multBic”溶液 8.6 碳酸钙
*从浊度测量和/或颗粒测量中推导出
图12示出生理学浓度范围中的甘油正磷酸酯与正磷酸酯的稳定化作用的对比。如从中可见，将1.0mmol/L的甘油正磷酸酯添加到“multBic”溶液带来几乎与添加0.1mmol/L的正磷酸酯的相同的稳定化效果。此外，在添加甘油正磷酸酯时不形成难溶性磷酸酯作为沉淀产物。
因此，通过添加甘油正磷酸酯能够提供透析溶液中所需要的生理学浓度的磷酸酯，并且同时与不含磷酸酯的溶液或含正磷酸酯的溶液对比，稳定性显著提高。因此，通过该配方获得具有生理学磷酸酯浓度的透析溶液，优选HF/HD溶液，所述透析溶液具有改进的保存期，并且能够在例如24个月的时间段期间安全地使用。
实施例2
此外，将正磷酸酯添加到对比实例1的GP改性的“multBic”溶液。
在图13中示出下列多种如下溶液的稳定性：根据对比实例的未改性的“multBic”溶液、根据对比实例的P改性的“multBic”溶液、根据实施例1的GP改性的“multBic”溶液和附加地掺杂有0.1mmol/L的正磷酸酯的GP改性的“multBic”溶液。如从图显而易见的那样，对于掺杂有甘油正磷酸酯的溶液和掺杂有正磷酸酯的溶液得到相对于P改性的“multBic”溶液和GP改性的“multBic”溶液比例过大的提高。
值如上述根据“快速控制沉淀方法”在T＝40℃下借助pH测量作为检测获得，或者假如不能应用，就借助浊度测量和/或颗粒测量作为检测获得。
图14一方面以左边示出的两个测量点形式示出分别没有甘油正磷酸酯的未改性的“multBic”溶液的稳定性以及含正磷酸酯的透析溶液的稳定性。溶液温度为40℃。
其他测量涉及包含由甘油正磷酸酯与正磷酸酯构成的混合物的透析溶液。(分别按mmol/L表示)正磷酸酯的浓度在附图标记“o”旁边标明并且甘油正磷酸酯的浓度在附图标记“G”旁边标明。如从图14可见，在透析溶液中两种物质的总浓度始终为1.0mmol/L。
如这从图14得出，尤其在甘油正磷酸酯/正磷酸酯的混合或浓度比例处于0.7/0.3和0.9/0.1之间的情况下获得尤其稳定的溶液。
图15示出多个附加地掺杂有不同浓度的正磷酸酯的GP改性的“multBic”溶液的稳定性。如从中可见，在添加0.15mmol/L的正磷酸酯时达到稳定性最大值，其对应于最大的pHmax值。
实例中得出的结论
添加磷酸的有机酯，例如添加生理学浓度范围中的甘油正磷酸酯引起含钙离子和/或镁离子的碳酸氢盐缓冲的透析溶液的显著的稳定化。由此，直至pH＞8的pH值都能够避免沉淀反应，这明显改进透析溶液的安全性和持久性。本发明的主要方面在于，磷酸的有机酯能够起在用稳定剂作用并且以医学相关的浓度作为用于调节磷酸酯平衡的磷酸酯源。相对于市售的透析溶液的优点在于溶液相对于碳酸钙的沉淀反应高得多的稳定性(提高的pHmax值和相应的tG时间)。与在市场上已经存在的含正磷酸酯的溶液相反，避免磷酸钙的沉淀。
通过添加磷酸的有机酯并且还有正磷酸酯能够调节协同作用，所述协同作用还改进磷酸的有机酯的所描述的作用。

Claims (16)

1.一种包含碳酸氢盐离子以及钙离子和/或镁离子的透析溶液或置换溶液，
其特征在于，
所述透析溶液或所述置换溶液还包含磷酸的有机酯，其中磷酸的有机酯是甘油正磷酸酯。
2.根据权利要求1所述的透析溶液或置换溶液，
其特征在于，
正磷酸的有机酯是甘油正磷酸酯的盐。
3.根据权利要求1或2所述的透析溶液或置换溶液，
其特征在于，
所述透析溶液或所述置换溶液包含按磷酸酯计占0.8mmol/L至1.25mmol/L浓度的磷酸的有机酯。
4.根据权利要求1或2所述的透析溶液或置换溶液，
其特征在于，
除所述磷酸的有机酯之外，所述透析溶液或所述置换溶液还包含正磷酸酯和/或正磷酸酯的盐。
5.根据权利要求4所述的透析溶液或置换溶液，
其特征在于，
所述透析溶液或所述置换溶液包含浓度＞0的正磷酸酯。
6.根据权利要求4或5所述的透析溶液或置换溶液，
其特征在于，
所述透析溶液或所述置换溶液包含浓度总和为0.8mmol/L至1.25mmol/L的酯化的和未酯化的磷基团。
7.根据权利要求1或2所述的透析溶液或置换溶液，
其特征在于，
除钙离子和/或镁离子之外，所述透析溶液或所述置换溶液包含其他电解质。
8.根据权利要求1或2所述的透析溶液或置换溶液，
其特征在于，
所述透析溶液或所述置换溶液包含至少一种渗透剂。
9.一种由多种单一溶液构成的组合物，所述单一溶液构成为，使得所述单一溶液在其彼此混合之后构成根据权利要求1至8中任一项所述的透析溶液或置换溶液。
10.根据权利要求9所述的组合物，
其特征在于，
所述单一溶液中仅一种单一溶液包含所述磷酸的有机酯并且可选地包含正磷酸。
11.根据权利要求9至10中任一项所述的组合物，
其特征在于，
第一单一溶液包含钙离子和/或镁离子，并且不包含钙离子和/或镁离子的第二单一溶液包含磷酸的有机酯并且可选地包含正磷酸。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的组合物，
其特征在于，
第一单一溶液包含钙离子和/或镁离子、氯离子，渗透剂并且可选地包含钾离子，并且第二单一溶液包含钠离子、氯离子、碳酸氢盐离子、磷酸的有机酯并且可选地包含正磷酸。
13.根据权利要求12所述的组合物，
其特征在于，
所述第一单一溶液不包含碳酸氢盐离子和/或磷酸的有机酯和/或正磷酸和/或钠离子。
14.根据权利要求12至13中任一项所述的组合物，
其特征在于，
所述第二单一溶液不包含钙离子和/或镁离子和/或钾离子和/或渗透剂。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的组合物，
其特征在于，
所述第一单一溶液具有在2.4至3.0范围中的pH值，并且包含所述磷酸的有机酯的第二单一溶液具有在7.0至7.8范围中的pH值。
16.一种多室袋，所述多室袋包括至少两个室，其中这些室中的一个室具有根据权利要求9至15中任一项所述的组合物的第一单一溶液并且另一室具有根据权利要求9至15中任一项所述的组合物的第二单一溶液。
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