JP2018516080A - フェニルプロパノイドおよびフェニルプロパノイド誘導体の生合成 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本明細書に開示される発明は、一般的に、遺伝子工学の分野に関する。特に、本明細書に開示される発明は、フェニルプロパノイド、ならびにカルコンおよびスチルベンなどのフェニルプロパノイド誘導体、例えば生合成的生産のための方法を提供する。
フェニルプロパノイドは、フェノールアミノ酸前駆体から植物において生合成で生産されるフェノール化合物の多様なファミリーである。フェニルプロパノイドおよびその誘導体は、例えば、食品および健康産業において所望の用途を有する。
を有する。
上述の背景に対して、本発明は、先行技術に対する特定の利点および進歩を提供する。
(a)スチルベンシンターゼ(STS)ポリペプチド;または
(b)カルコンシンターゼ(CHS)ポリペプチド
をコードする組み換え遺伝子をさらに含む。
(b)シンナマート−4−ヒドロキシラーゼ(C4H)ポリペプチドをコードする遺伝子;
(c)NADPH:シトクロムP450レダクターゼポリペプチドをコードする遺伝子;
(d)4−クマラート−CoAリガーゼ(4CL)ポリペプチドをコードする遺伝子;または
(e)カルコンイソメラーゼ(CHI)ポリペプチドをコードする遺伝子、
ここで少なくとも1つの遺伝子が、組み換え遺伝子である、
をさらに含む。
以下の詳細な説明は、以下の図面とともに読む場合に最も理解することができる。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために参照により明確に組み込まれる。
本明細書で用いられる用語「カルコン」および「カルコノイド」は、互換可能であり、式(I):
の化合物に基づく化合物を指し、式(II)は、1以上の好適な位置において置換されていてもよい。例示的な置換基は、限定されないが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、チオール、C1−C6アルキルチオ、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ−C1−C6アルキルアミノ、カルボキシル、C1−C6アルコキシカルボニル、アミド、およびグリコシルを含む。
上記で記載されるポリペプチドの機能的ホモログはまた、本明細書において提供される組み換え宿主においてフェニルプロパノイド誘導体の生産における使用に好適であってもよい。機能的ホモログは、参照ポリペプチドに対して配列類似性を有し、参照ポリペプチドの1以上の生化学的または生理学的機能を成し遂げるポリペプチドである。機能的ホモログおよび参照ポリペプチドは、天然のポリペプチドであり得、配列類似性は、進化的事象の収束または発散によるものであり得る。そのようなものとして、機能的ホモログは、時おり、ホモログ、またはオルソログ、またはパラログとして文献において指定されることがある。天然の機能的ホモログの変異体、例えば野生型コード配列の突然変異体によりコードされるポリペプチドは、それ自身が機能的ホモログであり得る。機能的ホモログはまた、ポリペプチドについてのコード配列の部位特異的突然変異を介して、あるいは異なる天然のポリペプチドについてのコード配列からドメインを組み合わせること(「ドメイン交換」)により、作成され得る。本明細書に記載される機能性ポリペプチドをコードする遺伝子を改変するための技術は知られており、とりわけ、定向進化技術、部位特異的突然変異技術およびランダム突然変異技術を含み、ポリペプチドの特異的活性を増加させるのに、基質特異性を変更するのに、発現レベルを変更するのに、細胞内の位置を変更するのに、またはポリペプチド−ポリペプチド相互作用を所望の様式に改変するのに、有用であり得る。そのような改変されたポリペプチドは、機能的なホモログとみなされる。用語「機能的ホモログ」は、時おり、機能的に相同のポリペプチドをコードする核酸に適用される。
本明細書において記載されるポリペプチドをコードする組み換え遺伝子は、ポリペプチドを発現させるために好適な1以上の調節領域にセンス方向で作動可能に(operably)連結した、ポリペプチドについてのコード配列を含む。多くの微生物は、ポリシストロニックなmRNAから複数の遺伝子産物を発現することができるので、所望の場合、これらの微生物について、複数のポリペプチドを単一の調節領域の制御下において発現させることができる。コード配列および調節領域は、調節領域およびコード配列が、調節領域が配列の転写または翻訳を調節するのに有効であるように位置する場合に、作動可能に連結するとみなされる。典型的には、モノシストロニックな遺伝子について、コード配列の翻訳リーディングフレームの翻訳開始部位は、調節領域の1〜約50ヌクレオチド下流に位置する。
組み換え宿主は、フェニルプロパノイド誘導体生産についてのポリペプチドを発現するために用いることができ、哺乳動物、昆虫、植物および藻類細胞を含む。多数の原核生物および真核生物はまた、本明細書において記載される組み換え微生物、例えばグラム陰性細菌、酵母および真菌の構築における使用のために好適である。フェニルプロパノイド誘導体生産株としての使用のために選択される種および株は、第1に、どの生産遺伝子が株に対して内在性であり、どの遺伝子が存在しないかを決定するために分析される。株において内在性の相当するものが存在しない遺伝子は、1以上の組み換えコンストラクトにおいて有利に組み立てられ、これらは、次いで、欠損した機能を供給するために株中に形質転換される。
Saccharomycesは、合成生物学において広く用いられている筐体(chassis)生物であり、組み換え微生物プラットフォームとして用いることができる。例えば、突然変異体のライブラリー、プラスミド、代謝の詳細なコンピューターモデル、およびS. cerevisiaeについて利用可能な他の情報が存在し、生成物の収量を増大させるための様々なモジュールの合理的な設計が可能になる。組み換え微生物を作製するための方法は知られている。
A. oryzae、A. nigerおよびA. sojaeなどのAspergillus種は、食品の生産において広く用いられている微生物であり、また、組み換え微生物プラットフォームとして用いることができる。A. nidulans、A. fumigatus、A. oryzae、A. clavatus、A. flavus、A. niger、およびA. terreusのゲノムについてヌクレオチド配列が利用可能であり、流動を増大させ、生成物の収量を増加させるための内在経路の合理的な設計および改変が可能になる。Aspergillusについては、代謝モデルが開発されている。一般的に、A. nigerは、クエン酸およびグルコン酸などの多数の食品原料の工業的生産のために培養されており、したがって、A. nigerなどの種は、一般に、フェニルプロパノイド誘導体の生産のために好適である。
合成生物学において広く用いられている別のプラットフォーム生物であるEscherichia coliもまた、組み換え微生物プラットフォームとして用いることができる。Saccharomycesと同様に、突然変異体のライブラリー、プラスミド、代謝の詳細なコンピューターモデル、およびE. coliについて利用可能な他の情報が存在し、生成物の収量を増大するための様々なモジュールの合理的な設計が可能になる。Saccharomycesについて上で記載されるものと同様の方法を用いて、組み換えE. coli微生物を作製することができる。
Agaricus、Gibberella、およびPhanerochaete種は、培養において大量のイソプレノイドを生産することが知られているので、有用であり得る。したがって、大量のフェニルプロパノイド誘導体を生成するための前駆体は、内在遺伝子により既に生成されている。
Arxula adeninivoransは、異常な生化学的特性を有する二形性酵母である(42℃の温度までパン類製造業者の酵母のような出芽酵母として増殖し、この閾値を超えると糸状の形態で増殖する)。それは、広範囲の基質で増殖し得、ニトラートを同化し得る。それは、天然プラスチックを生産し得る株の生成または環境サンプルにおけるエストロゲンのバイオセンサーの開発にうまく適用されている。
Yarrowia lipolyticaは、二形性酵母(Arxula adeninivoransを参照)であり、半子嚢菌類ファミリーに属する。Yarrowia lipolyticaの全ゲノムは、知られている。Yarrowia種は、好気性菌であり、非病原性であるものと考えられる。Yarrowiaは、疎水性基質(例えば、アルカン、脂肪酸、油)を使用することにおいて効率的であり、糖で増殖し得る。それは、工業的応用に高いポテンシャルを有し、油性(oleaginous)微生物である。Yarrowia lipolypticaは、その乾燥細胞重量のおよそ40%まで脂質含量を蓄積し得、脂質蓄積および再移動のためのモデル生物である。例えば、Nicaud, 2012, Yeast 29(10):409-18;Beopoulos et al., 2009, Biohimie 91(6):692-6;Bankar et al., 2009, Appl Microbiol Biotechnol. 84(5):847-65を参照。
Rhodotorulaは、単細胞の着色した酵母である。油性の赤色酵母であるRhodotorula glutinisは、粗製グリセロールから脂質およびカロテノイドを生産することが示されている(Saenge et al., 2011, Process Biochemistry 46(1):210-8)。Rhodotorula toruloides株は、改良されたバイオマスおよび脂質生産性のための効率的なフェドバッチ発酵システムであることが示されている(Li et al., 2007, Enzyme and Microbial Technology 41:312-7)。
Rhodosporidium toruloidesは、油性酵母であり、脂質生産経路の操作に有用である(例えば、Zhu et al., 2013, Nature Commun. 3:1112;Ageitos et al., 2011, Applied Microbiology and Biotechnology 90(4):1219-27を参照)。
Rhodobacterは、組み換え微生物のプラットフォームとして用いることができる。E. coliと同様に、利用可能な突然変異体のライブラリー、ならびに好適なプラスミドベクターが存在し、生成物の収量を増大させるための様々なモジュールの合理的な設計が可能になる。イソプレノイド経路は、カロテノイドおよびCoQ10の増加した生産のために、Rhodobacterの膜性細菌種において操作されてきた。米国特許公開第20050003474号および同第20040078846号を参照。E. coliについて上で記載したものと同様の方法を用いて、組み換えRhodobacter微生物を作製することができる。
Candida boidiniiは、(メタノールで増殖し得る)メチロトローフの酵母である。Hansenula polymorphaおよびPichia pastorisなどの他のメチロトローフの種のように、それは、異種タンパク質を生産するための優れたプラットフォームを提供する。数グラムの範囲の分泌された外来タンパク質の収量が報告されている。計算的な方法であるIPROは、Candida boidiniiキシロースレダクターゼの補因子特異性を、NADPHからNADHへ実験的に切り替える突然変異を近年予測した。
Hansenula polymorphaは、別のメチロトローフの酵母である(Candida boidiniiを参照)。それは広範囲の他の基質でさらに増殖し得る;それは熱耐性であり、ニトラートを同化し得る(Kluyveromyces lactisもまた参照)。それは、B型肝炎ワクチン、インスリンおよびC型肝炎の処置のためのインターフェロンアルファ−2aを生産すること、さらに技術的酵素の範囲にまでに適用されている。
Kluyveromyces lactisは、通常、ケフィアの生産に適用される酵母である。それは、いくつかの糖で増殖し得、最も重要なことに、乳および乳清中に存在するラクトースで増殖し得る。それは、チーズを生産するためのキモシン(通常仔牛の胃において存在する酵素)を生産するためにとりわけうまく適用されている。生産は、40,000L規模の発酵槽で行われる。
Pichia pastorisはメチロトローフの酵母である(Candida boidiniiおよびHansenula polymorphaを参照)。それは、外来タンパク質を生産するための効率的なプラットフォームを提供する。プラットフォームエレメントは、キットとして利用可能であり、それは、タンパク質を生産するためにアカデミアで世界的に使用されている。複雑なヒトN−グリカン(酵母グリカンは、ヒトにおいて見出されたものに類似しているが、同一ではない)を生産し得る株に操作がなされてきた。
Physcomitrella mossesは、懸濁培養中で増殖させた場合、酵母または他の真菌の培養物と同様の特徴を有する。この属は、他の種の細胞において生産することが困難であり得る植物の二次代謝物の生産のために重要な種の細胞となりつつある。
本明細書に記載される組み換え宿主は、フェニルプロパノイド誘導体を生産する方法において用いることができる。
以下に続く例は、本明細書に開示される特定の態様およびそれらの様々な使用の例示である。それらは、説明の目的のためのみに記載され、限定するものとして取り扱われない。
PAL/TAL酵素を、PALおよびTAL活性についてスクリーニングした。ヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、配列番号12〜49として本明細書において同定される。
TAL活性を有しないレスベラトロール生産酵母株を、Aeromonas salmonicida由来のTAL遺伝子(Asal TAL、配列番号30および31)を含有するプラスミドで形質転換した。プラスミドは、酵母ゲノム全体に存在するTy1領域でのTAL遺伝子の複数の統合を可能にした。TAL遺伝子は強力なプロモーターpPGK1の制御下にあり、遺伝子の過剰発現をもたらした。
Claims (29)
- チロシンアンモニアリアーゼ(TAL)ポリペプチドをコードする組み換え遺伝子を含む組み換え宿主であって、宿主がフェニルプロパノイドまたはフェニルプロパノイド誘導体化合物を生産することができ、TALポリペプチドが、好ましい基質としてチロシンを使用する、前記宿主。
- TALポリペプチドをコードする遺伝子が、配列番号31に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする、請求項1に記載の宿主。
- TALポリペプチドをコードする遺伝子が、配列番号31に記載のアミノ酸配列と少なくとも65%の同一性を有するポリペプチドをコードする、請求項1に記載の宿主。
- TALポリペプチドをコードする遺伝子が、過剰発現される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の宿主。
- 組み換え宿主が、TAL遺伝子を含まない組み換え宿主と比較して、増加した収量のフェニルプロパノイドまたはフェニルプロパノイド誘導体化合物を生産することができる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の宿主。
- (a)スチルベンシンターゼ(STS)ポリペプチド;または
(b)カルコンシンターゼ(CHS)ポリペプチド
をコードする組み換え遺伝子をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の宿主。 - 1以上の(a)L−フェニルアラニンアンモニアリアーゼ(PAL)ポリペプチドをコードする遺伝子;
(b)シンナマート−4−ヒドロキシラーゼ(C4H)ポリペプチドをコードする遺伝子;
(c)NADPH:シトクロムP450レダクターゼポリペプチドをコードする遺伝子;
(d)4−クマラート−CoAリガーゼ(4CL)ポリペプチドをコードする遺伝子;または
(e)カルコンイソメラーゼ(CHI)ポリペプチドをコードする遺伝子
ここで少なくとも1つの遺伝子が、組み換え遺伝子である
をさらに含む、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の宿主。 - フェニルプロパノイド化合物が、クマル酸である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の宿主。
- フェニルプロパノイド誘導体化合物が、スチルベノイド化合物またはカルコン化合物である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の宿主。
- スチルベンが、レスベラトロールまたはレスベラトロール誘導体である、請求項9に記載の宿主。
- カルコンが、ナリンゲニンまたはナリンゲニン誘導体である、請求項9に記載の宿主。
- 宿主が、酵母細胞、植物細胞、哺乳動物細胞、昆虫細胞、真菌細胞、または細菌細胞である微生物を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の宿主。
- 細菌細胞が、Escherichia細菌細胞、Lactobacillus細菌細胞、Lactococcus細菌細胞、Cornebacterium細菌細胞、Acetobacter細菌細胞、Acinetobacter細菌細胞、またはPseudomonas細菌細胞を含む、請求項12に記載の宿主。
- 酵母細胞が、Saccharomyces cerevisiae、Schizosaccharomyces pombe、Yarrowia lipolytica、Candida glabrata、Ashbya gossypii、Cyberlindnera jadinii、Pichia pastoris、Kluyveromyces lactis、Hansenula polymorpha、Candida boidinii、Arxula adeninivorans、Xanthophyllomyces dendrorhous、またはCandida albicans種由来の細胞である、請求項13に記載の宿主。
- 酵母細胞が、Saccharomyceteである、請求項14に記載の宿主。
- 酵母細胞が、Saccharomyces cerevisiae種由来の細胞である、請求項15に記載の宿主。
- フェニルプロパノイドまたはフェニルプロパノイド誘導体化合物を生産する方法であって、組み換え遺伝子が発現される条件下で、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組み換え宿主を培養培地中で増殖させることを含み、フェニルプロパノイドまたはフェニルプロパノイド誘導体化合物が、組み換え宿主により合成される、前記方法。
- TALポリペプチドをコードする遺伝子が、過剰発現される、請求項17に記載の方法。
- 組み換え宿主が、TAL遺伝子を含まない組み換え宿主と比較して、増加した収量のフェニルプロパノイドまたはフェニルプロパノイド誘導体化合物を生産する、請求項17に記載の方法。
- フェニルプロパノイド誘導体化合物が、スチルベノイド化合物またはカルコン化合物である、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- カルコン化合物が、ナリンゲニンまたはナリンゲニン誘導体である、請求項20に記載の方法。
- スチルベン化合物が、レスベラトロールまたはレスベラトロール誘導体である、請求項20に記載の方法。
- 培養培地からフェニルプロパノイドまたはフェニルプロパノイド誘導体化合物を回収することをさらに含む、請求項17〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 培養培地からフェニルプロパノイドまたはフェニルプロパノイド誘導体化合物を単離することをさらに含む、請求項17〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 宿主が、酵母細胞、植物細胞、哺乳動物細胞、昆虫細胞、真菌細胞、または細菌細胞である微生物を含む、請求項17〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌細胞が、Escherichia細菌細胞、Lactobacillus細菌細胞、Lactococcus細菌細胞、Cornebacterium細菌細胞、Acetobacter細菌細胞、Acinetobacter細菌細胞、またはPseudomonas細菌細胞を含む、請求項25に記載の方法。
- 酵母細胞が、Saccharomyces cerevisiae、Schizosaccharomyces pombe、Yarrowia lipolytica、Candida glabrata、Ashbya gossypii、Cyberlindnera jadinii、Pichia pastoris、Kluyveromyces lactis、Hansenula polymorpha、Candida boidinii、Arxula adeninivorans、Xanthophyllomyces dendrorhous、またはCandida albicans種由来の細胞である、請求項25に記載の方法。
- 酵母細胞が、Saccharomyceteである、請求項27に記載の方法。
- 酵母細胞が、Saccharomyces cerevisiae種由来の細胞である、請求項28に記載の方法。
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