JP2018515604A - 化合物及びそれらの使用 - Google Patents
化合物及びそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018515604A JP2018515604A JP2018510003A JP2018510003A JP2018515604A JP 2018515604 A JP2018515604 A JP 2018515604A JP 2018510003 A JP2018510003 A JP 2018510003A JP 2018510003 A JP2018510003 A JP 2018510003A JP 2018515604 A JP2018515604 A JP 2018515604A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- treatment
- group
- ppm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AFQWGBJUKFBHRT-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C1(C(C2C(O3)=O)C3=O)c3ccccc3C2c2ccccc12)=O Chemical compound [O-][N+](C1(C(C2C(O3)=O)C3=O)c3ccccc3C2c2ccccc12)=O AFQWGBJUKFBHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIKFJXEYJIZNB-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1c(cccc2)c2cc2ccccc12)=O Chemical compound [O-][N+](c1c(cccc2)c2cc2ccccc12)=O LSIKFJXEYJIZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
該化合物は一般式(A)を有し,又はその薬学的に許容される塩,溶媒和物,水和物,多形体,プロドラッグ,共薬剤,共結晶,互変異生体,ラセミ体,立体異性体,もしくはこれらの混合物である。
Yは独立に水素または側鎖基である。
b)Yはイミダゾール,ピラゾール,トリアゾール,又はテトラゾールである。
XがNO2であり,R1が−CO2Hであり,及びR2がHである;
XがNO2であり,R1が−CO2Etであり,及びR2がHである;
XがNO2であり,R1がHであり,及びR2が−CO2Hである;
XがHであり,R1が−CO2Hであり,及びR2がHである;
XがNO2であり,R1がHであり,及びR2がHである;
XがHであり,R1がFであり,及びR2がHである;
XがNO2であり,R1がClであり,及びR2がHである;
XがHであり,R1がHであり,及びR2がFである;
XがHであり,R1がHであり,及びR2がClである;又は
XがNO2であり,R1がClであり,及びR2がHである。
膵臓癌と診断された人の95%より多くは,5年を超えて生存できないであろうが,未だ有用な薬剤治療法が無い。ここに,我々は,癌に対する薬剤標的であると提案されているカルシウムイオン結合性タンパク質であるS100Pに結合し及びS100Pを阻害する可能性を有する新たな小分子の設計,合成及び評価について記載する。我々は,インビトロ研究において,S100Pに結合することが示されているアレルギー薬であるクロモリンに匹敵する,膵臓癌細胞増殖に対する>90%の効力(ポテンシー)を示した1の特定の化合物について報告する。
S100PのNMRアンサンブル(1OZO)中の配座異性体ナンバー15が薬剤発見研究を始めるために最も適切な構造であることが,4つの異なるポケット検出アルゴリズム−Fpocket,Pocket−Finder,Q−SiteFinder及びSite−Finder−が独立に,クロモリンを結合するのに十分に大きいS100Pダイマー界面でのポケットを特定した後,特定された。このモデルは,NMRアンサンブルを解明した著者によれば,偶然にも1OZOの最も代表的なモデルである。
化合物2は仮想(バーチャル)スクリーンから得られた17化合物のうちの1つであり,BxPC−3及びPanc−1膵臓癌細胞に対するマトリゲル(Matrigel)浸潤アッセイ(コーニング社登録商標,米国)スクリーニングに供された。BxPC−3細胞は,内因性S100Pを発現する一方,Panc−1はそうではない。最初は,この化合物−及びアナログ−はケンブリッジ社から購入され,BxPC−3に対する浸潤アッセイスクリーニングがこれらの細胞に対する有望な効果を示した後,実験室においてさらに合成及び精製された(図2)。
インビトロ研究のための全ての薬剤は,特に断りの無い限り,シグマアルドリッチ(英国,ドーセット)から購入された。ヒト膵臓癌細胞,Panc−1(ATCC(登録商標),型番CRL−1469(商標))及びBxPC−3(ATCC(登録商標),型番CRL−1687(商標))はLGCスタンダード(LGC社,英国,ミドルセックス)から購入された。双方とも夫々の培地で培養された−Panc−1については,ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)及びBxPC−3についてはRPMI−1640−10%v/vウシ胎児血清(FBS),200Uペニシリン/ストレプトマイシン溶液,及び2mML−グルタミンにより補足された。双方の細胞は,5%加湿CO2雰囲気において37℃で維持され,及び約70%のコンフルエンシーに達したとき,標準トリプシン処理プロトコルを用いて,週当たり少なくとも3回継代された。クロモリンは,ナトリウム塩として購入され,一方,化合物2,3,7,8及び26はハートフォードシャー大学にて合成され,特徴付けされ及び精製された。ストック溶液(10mM)を調製するために,クロモリンは蒸留水に溶解され,化合物2,3,7,8及び26はDMSOに溶解された。
孔径8μmのトランスウェルインサート(英国,オックスフォード,BDバイオサイエンス社)及びバイオコートマトリゲル浸潤プレート(英国,オックスフォード,BDバイオサイエンス社)を用いてマトリゲル浸潤アッセイが行われた。プレートが−20°Cでの保存から取り出され,使用前にゲルを平衡にするために室温(〜19°C)で2時間維持された。予備加温された無血清培地(500μL)が該インサートの上側チャンバーに添加され,加湿CO2雰囲気下,37℃でさらに2時間インキュベートされた。培地が除去され,200μLの無血清培地中の細胞懸濁液(2.5x104細胞/mL)が各インサート中にピペットで注入された。インサートが10%ウシ胎児血清で補足された培地500μLを含むウェル内へと静かにに移動された。プレートが加湿CO2インキュベーター内で,37℃で48時間インキュベートされた。次いで,上部溶液が取り除かれ,膜の上側表面上の細胞が滅菌綿棒でそっと除去された。インサートの底面上の細胞は,100%メタノールで固定され,0.4%(w/v)ギムザ染料(英国,プール,シグマアルドリッチ社)で染色された。チャンバーが蒸留水で順次洗われた後,空気乾燥された。各膜からの5つの隣接視野の細胞の数がx10倍率で計測され,各視野当たりの平均細胞数が求められた。データが,コントロール膜を通過した浸潤に対するマトリゲル及び膜を通過した%浸潤として表される。
完全細胞培養液100μL中の膵臓癌細胞(1x105細胞/mL)が96ウェルプレート中に播かれ,5%CO2雰囲気下,37℃で一晩インキュベートされた。クロモリン及び化合物2,3,7,8及び26が,無血清培地中10mMストックから準備されて,1,10,100及び1000μMへと順次希釈された。この研究のコントロールサンプルは,薬剤の無い細胞,対応する濃度のDMSOを含む細胞サンプル,及び培地のみのサンプルを含む。細胞は,試験化合物と共に,24,48及び72時間インキュベートされた。各時点,即ち24,48及び72時間に,CellTiter96(登録商標)AQueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay (MTS)(英国,プロメガ社)が各ウェルに添加された(1:5)。プレートが90分間インキュベートされた後,Multiskan Ascent 96/384プレートリーダー(英国,ラフバラ,テルモサエンティフィック社)を用いて492nmの吸光度が読み取られた。実験は3回繰り返された。
化学合成用の試薬は,断りのない限りシグマアルドリッチ(英国,ドーセット,グリングハム)から購入され,さらなる精製無く使用された。全ての溶媒はフィッシャサエンティフィック社(英国,ラフバラ)から購入された。必要な場合,溶媒が3Å(例えばメタノール)及び4Å(例えばジエチルエーテル)のモレキュラーシーブを用いて乾燥された。1H−NMR及び13C−NMR(標準としてTMS)スペクトルが日本電子ECA600/54/SSSスペクトロメータ上に記録された。テトラメチルシランに対するケミカルシフトがppmで,及び,J値(示されている場合)がHzで示される。赤外スペクトルが,Nicolet6700FT−IRSmartiTR(テルモサエンティフィック)ユニバーサルATR(全反射)サンプリングアクセサリ上に薄膜として調製された試料を用いて,パーキンエルマ−FT−IR/FIR分光器Frontierを用いて測定された。LC−MSは,210LCポンプ2台,400オートサンプラー及び1200L質量分析器を備えるバリアン(Varian)システムで測定された。融点は,グリフィン融点装置を用いて測定され,修正されていない。薄層クロマトグラフィー(TLC)は,蛍光指示薬UV254で予めコーティングされたシリカゲルプレート(英国,フィッシャー社,POLYGRAM(登録商標)SILG/UV254TLC−シート)上で行われた。化合物のIUPAC名は,ChemBioOfficeUltra14を用いて作られた。
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.68(1H,d,J=1.0Hz),7.62−7.64(1H,m),7.35−7.41(5H,m),7.04(1H,d,J=7.7Hz),6.88(2H,d,J=8.9Hz,アニリンp−置換),6.33(2H,d,J=9.0Hz,アニリンp−置換),5.04(1H,s),4.45(1H,d,J=8.8Hz),3.71(3H,s,メチル),3.62(1H,d,J=8.8Hz)。13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):174.53(C=O),173.33(C=O),159.18(アニリンC−OMe),139.42,137.11,136.99,133.72,128.66,128.33,127.57(2C,アニリンp−置換),127.39,127.27,125.33,124.79,123.75,123.20,120.12,114.21(2C,アニリンp−置換),93.19(脂肪族CH),55.82(メチル),48.90(芳香族CH),47.65(芳香族CH),44.21(脂肪族CH)。νmax/cm−1:3073,2960(C−H伸縮),1700(C=O伸縮),1548(NO2非対称),1395(NO2対称),1255(C−N伸縮),1192,1166(C−O伸縮)。m/z:427.3(38%,[M+H]+;C25H18N2O5予測=426.43)。融点:250−254℃。
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.68(1H,d,J=8.4Hz),7.60−7.61(1H,m),7.37−7.39(5H,m),7.02(1H,d,J=7.6Hz),6.57(2H,d,J=9.1Hz,アニリンp−置換),6.19(2H,d,J=8.9Hz,アニリンp−置換),5.01(1H,s),4.42(1H,d,J=8.8Hz),3.57(1H,d,J=11.9Hz),2.85(6H,s,ジメチル)。13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):174.75(C=O),173.54(C=O),150.19(C−N−ジメチル),139.47,137.11,137.04,133.72,128.60,128.25,127.34,127.20,126.82(4C),125.29,124.73,123.18,120.08(アニリンp−置換),119.42(アニリンp−置換),111.81(2C,アニリンp−置換),93.20(脂肪族CH),48.90(脂肪族CH),47.95(脂肪族CH),44.90(脂肪族CH)。νmax/cm−1:3040,2890(C−H伸縮),1702(C=O伸縮),1545(NO2非対称),1362(NO2対称),1170(C−N伸縮)。m/z:440.4(100%,[M+H]+;C26H21N3O4予測=439.47)。融点:265−266℃。
融点=258−262℃;1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.69(1H,dd,J=1.76,J=0.92Hz),7.64−7.62(1H,m),7.41−7.35(5H,m),7.13(2H,d,J=8.08),7.04(1H,d,J=7.4),6.32(2H,dd,J=1.72,J=3.92Hz),5.05(1H,d,J=3.04Hz),4.47(1H,d,J=8.72Hz),3.63(1H,dd,J=3.12,J=2.2Hz),2.25(3H,s);13CNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):175.02,173.82,140.08,138.99,137.68,137.56,134.27,129.99(2C),129.26,128.94,127.99,127.89,126.70(2C),125.92,125.41,123.78,120.72,93.76,49.51,48.01,45.68,21.21;IRvmax/cm−1:2988(C−H伸縮),1715(C=O伸縮),1550(NO2非対称伸縮),1326(NO2対称伸縮)1458,1387(C−H変角),1183(C−N伸縮);m/z:411.3(2.5%,[M+H]+);C25H18N2O4の予測質量=410.45。
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.69(1H,d,J=7.4Hz),7.62−7.64(1H,m),7.23−7.47(6H,m),7.04(1H,d,J=12.2Hz),6.91(1H,d,J=2.6Hz),6.06(1H,d,J=7.9Hz),5.82(1H,s),5.04(1H,s),4.46(1H,d,J=10.1Hz),3.65(3H,s,メチル),3.64(1H,d,J=9.5Hz)。13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):174.22(C=O),173.02(C=O),159.38(アニリンC−OMe),139.35,137.11,136.92,133.72,132.31,129.81,128.65,128.34,127.39,127.29,125.36,124.81,123.23,120.13(アニリン),118.65(アニリン),114.49(アニリン),112.10(アニリン),93.18(脂肪族CH),55.82(メチル),48.75(脂肪族CH),47.90(脂肪族CH),44.89(脂肪族CH)。νmax/cm−1:3065,2998(C−H伸縮),1714(C=O伸縮),1549(NO2非対称),1386(NO2対称),1244(C−N伸縮),1199,1153(C−O伸縮)。m/z:449.3(36%,[M+Na]+;C25H18N2O5予測=426.43)。融点:262−266℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.68(1H,d,J=8.5Hz),7.62−7.64(1H,m),7.35−7.46(6H,m),7.10(1H,t,J=8.3Hz),7.04(1H,d,J=7.1Hz),6.65(1H,d,J=10.4Hz),5.78(1H,d,J=8.6Hz),5.39(1H,s),5.03(1H,s),4.46(1H,d,J=8.7Hz),2.77(6H,s,ジメチル)。13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):174.61(2C,C=O),151.13(アニリンC−N−ジメチル),139.85(2C),138.70(2C),137.47(アニリン),132.63(アニリン),128.81(2C),127.82(4C),127.56(2C),120.25(アニリン),112.95(アニリン),110.48(アニリン),93.71(脂肪族CH),45.10(脂肪族CH),49.04(脂肪族CH),47.96(脂肪族CH),44.83(2C,ジメチル)。νmax/cm−1:2968,2948(C−H伸縮),1710(C=O伸縮),1551,(NO2非対称),1393(NO2対称),1246(C−N伸縮)。融点:213−215℃。
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.84(1H,d,J=0.5Hz,ベンゾニトリル),7.70(2H,d,J=1.0Hz,ベンゾニトリル),7.58−7.62(1H,m,ベンゾニトリル),7.40−7.49(5H,m),7.05(1H,d,J=3.8Hz),6.89−6.90(1H,m),6.77−6.78(1H,m),5.07(1H,s),4.51(1H,d,J=8.8Hz),3.72(1H,d,J=3.1Hz);13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):173.94(C=O),172.75(C=O),139.20(ベンゼンC),137.03(ベンゼンC),136.77(ベンゼンC),133.66(ベンゼンC),132.72(アニリン),131.89(アニリン),131.26(アニリン),130.70(アニリン),129.59(アニリン),128.73,128.45,127.46,127.39,125.40,124.89,123.21,120.19,117.47(アニリンC≡N),112.00(アニリンC−シアノ),93.16(脂肪族C−H),49.02(脂肪族C−H),47.63(脂肪族C−H),44.42(脂肪族CH)。νmax/cm−1:3064,2995(C−H伸縮),2231(C≡N伸縮),1715(C=O伸縮),1547(NO2非対称),1386(NO2対称),1177(C−N伸縮)。融点:310−311℃。
融点=209−211℃;1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.70(1H,d,J=6.63Hz),7.63−7.65(1H,m),7.36−7.47(5H,m),7.22(1H,t,J=7.72Hz),7.14(1H,d,J=7.68),7.05(1H,d,J=7.48Hz),6.22(2H,t,J=8.00Hz),5.06(1H,d,J=3.00Hz),4.48(1H,d,J=8.72Hz),3.65(1H,dd,J=3.12Hz,J=2.32Hz),2.21(3H,s);13CNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):175.00,173.80,139.98,139.09,137.70,137.55,134.30,131.83,130.00,129.37,129.26,128.95,128.00,127.91,127.48,125.97,125.42,124.10,123.83,120.74,93.76,49.51,48.05,45.88,21.24;IRvmax/cm−1:1710(C=O伸縮),1545(NO2非対称伸縮),1360(NO2対称伸縮)1459,1383(C−H変角),1179(C−N伸縮)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.37(2H,s,ピラゾール),7.69−7.72(2H,m),7.56−7.59(2H,m),7.33−7.41(4H,m),4.64−4.66(2H,m),4.09(1H,q,J=7.0Hz),3.83(1H,d,J=12.1Hz),3.76(1H,d,J=11.4Hz),1.91(3H,s,メチル)。13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):173.23(C=O),172.04(C=O),161.51(O=C−O),139.03(2C),137.31(2C),136.71(ピラゾール),134.32(ピラゾール),128.58(2C),127.36(4C),125.40(2C),93.84(脂肪族CH),93.06(ピラゾール),59.83(脂肪族ピラゾールCH2),48.63(脂肪族CH),47.11(脂肪族CH),44.41(脂肪族CH),14.02(メチル)。νmax/cm−1:3013,2948(C−H伸縮),1710(C=O伸縮),1607(N−H伸縮),1551(NO2非対称),1393(NO2対称),1246(C−N伸縮),1199,1166(C−O伸縮)。m/z:457.1(100%,[M−H]−;C24H18N4O6予測=458.43)。融点:128−130℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.80(2H,s,トリアゾール),7.72(1H,d,J=8.2Hz),7.45−7.51(6H,m),7.09(1H,d,J=7.3Hz),5.15(1H,s),4.59(1H,d,J=8.7Hz),3.89(1H,d,J=11.6Hz)。13C−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):170.60(C=O),169.41(C=O),141.90(2C,トリアゾール),139.14(ベンゼンC),137.26(ベンゼンC),136.73(ベンゼンC),133.90(ベンゼンC),129.58,129.50,128.43,128.23,126.11,125.68,123.63,120.94,93.61(脂肪族CH),48.12(脂肪族CH),46.42(脂肪族CH),45.02(脂肪族CH)。νmax/cm−1:3089,2974(C−H伸縮),1751(C=O伸縮),1551,(NO2非対称),1459(C=N伸縮),1360(NO2対称),1291(C−N伸縮),1173(C−N伸縮)。融点:314−315℃。
融点=248−252℃;1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36−7.41(2H,m),7.29−7.32(2H,m),7.24(1H,s),7.17−7.20(2H,m),7.14−7.16(1H,m),4.88(2H,t,J=1.56Hz),3.43(2H,t,J=1.74);13CNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):174.26,170.43,141.16,140.61,138.27,138.07,127.76,127.40,127.15,126.94,125.20,125.07,124.40,124.35,47.99,47.95,45.65,45.42;vmax/cm−1:1718(C=O伸縮),1475(C−H変角),1188(C−H変角)。
1HNMR(400MHz,アセトン−d6)δ(ppm)7.89−7.98(2H,m),7.45−7.56(2H,m),7.28−7.38(2H,m),7.16−7.24(4H,m),6.67−6.76(2H,m),4.78−4.99(2H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz),3.47(2H,dd,J=2.0,1.4Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz)。13CNMR(400MHz,アセトン−d6)δ(ppm)175.42,165.09,141.95,139.62,129.65,126.85,126.67,126.61,124.99,124.37,60.86,47.20,45.82,13.67。vmax/cm−1:2954(CH伸縮),1707(C=O伸縮)。m/z:424(50%,M+H)。融点:220−222oC。
1HNMR(400MHz,ジクロロメタン−d2)δ(ppm)7.40−7.46(2H,m),7.29−7.34(3H,m),7.17−7.24(5H,m),6.94−7.02(2H,m),6.42−6.49(2H,m),4.82−4.88(2H,m),3.38−3.43(2H,m),3.35−3.38(2H,m),2.05(1H,s)。13CNMR(400MHz,ジクロロメタン−d2)δ(ppm)175.93,141.41,139.05,128.52,128.43,127.12,126.80,125.05,124.37,116.07,115.84,47.10,45.88。vmax/cm−1:2975,2891(CH伸縮),1708(C=O伸縮)。m/z:370(<5%,M+H)。融点:250−253℃。
1HNMR(400MHz,ジクロロメタン−d2)δ(ppm)7.37−7.48(2H,m),7.10−7.37(9H,m),6.40−6.49(2H,m),4.85(2H,s),3.31−3.41(2H,m)。13CNMR(MHz,ジクロロメタン−d2)δ(ppm)175.71,141.38,139.00,134.41,130.24,129.16,127.86,127.13,126.80,125.04,124.36,47.10,45.88。vmax/cm−1:2981,2973,2885(CH伸縮),1702(C=O伸縮)。m/z:386(<5%,M+H)。融点:275−278℃。
1HNMR(400MHz,ジクロロメタン−d2)δ(ppm)8.09−8.18(2H,m),7.37−7.49(2H,m),7.28−7.36(2H,m),7.14−7.25(4H,m),6.76−6.84(2H,m),4.88(1H,s),4.83(1H,s),3.48−3.65(1H,m),3.36−3.48(2H,m)。13CNMR(600MHz,ジクロロメタン−d2)δ(ppm)175.25,170.61,147.24,141.21,140.77,138.88,138.50,137.15,127.61,127.25,127.15,127.07,126.90,125.15,125.06,124.40,124.18,48.04,47.19,45.92,45.43。vmax/cm−1:3121,3082,3017,2973,2860(CH伸縮),1708(C=O伸縮),1522(NO2非対称),1344(NO2対称)。m/z:397(<10%,M+H)。融点:265−268℃。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.68−7.75(2H,m),7.47−7.53(2H,m),7.26−7.32(2H,m),7.19(4H,dd,J=5.1,3.5Hz),6.23−6.30(2H,m),4.86(2H,s),3.40(2H,s)。13CNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)176.23,142.12,139.81,138.35,132.01,129.03,127.22,126.95,125.31,124.94,95.17,47.24,45.41。vmax/cm−1:2973(CH伸縮),1700(C=O伸縮)。m/z:478(<5%,M+H)。融点:303−307℃。
1HNMR(400MHzジクロロメタン−d2)δ(ppm)7.43(2H,dd,J=5.4,3.2Hz),7.29−7.34(4H,m),7.17−7.25(5H,m),6.35−6.40(2H,m),4.84−4.86(2H,m),3.36(2H,dd,J=2.1,1.3Hz),1.26(9H,s)。13CNMR(600MHz,ジクロロメタン−d2)δ(ppm)176.14,151.98,141.54,139.10,129.06,127.06,126.74,126.03,125.05,124.32,47.10,45.89,34.60,30.94。vmax/cm−1:2963,2903,2868(CH伸縮),1707(C=O伸縮)。m/z:408(65%,M+H)。融点:268−271℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.50(2H,q,J=5.4Hz),7.29(2H,q,J=5.4Hz),7.20−7.22(4H,m),6.87(2H,d,J=9.1Hz,アニリンp−置換),6.33(2H,d,J=8.9Hz,アニリンp−置換),4.85(2H,s),3.71(3H,s,メチル),3.38(2H,s)。13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):176.09(2C,C=O),158.95(アニリンC−OMe),141.61(2C),139.29(2C),127.66(2C,アニリンp−置換),126.54(2C),126.30(2C),124.73(2C),124.30(2C),123.76,114.06(2C,アニリンp−置換),55.82(メチルl),46.01(2C,脂肪族CH),44.42(2C,脂肪族CH)。νmax/cm−1:3011,2948(C−H伸縮),1710(C=O伸縮),1509(C=C芳香環伸縮),1246(C−N伸縮),1199,1166(C−O伸縮)。m/z:404.3(25%,[M+Na]+;C25H19NO3予測質量381.43)。融点:240−243℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.50(2H,q,J=3.2Hz),7.28(2H,q,J=3.2Hz),7.18−7.21(4H,m),6.58(2H,d,J=9.2Hz,アニリンp−置換),6.20(2H,d,J=9.0Hz,アニリンp−置換),4.84(2H,s),3.35(2H,s),2.85(6H,s,ジメチル)。13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):176.74(2C,C=O),150.48(C−N−ジメチル),142.10(2C),139.72(2C),127.39(2C),126.92(2C),126.70(2C),125.14(2C),124.69(2C,アニリンp−置換),120.53,112.23(2C,アニリンp−置換),46.06(2C,脂肪族CH),45.89(2C,脂肪族CH),40.19(2C,ジメチル)。νmax/cm−1:3033,2948(C−H伸縮),1709(C=O伸縮),1392(ジメチル),1246,1186(C−N伸縮)。m/z:395.3(58%,[M+H]+;C26H22N2O2予測質量394.47)。融点:243−245℃。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.52−7.50(2H,m),7.31−7.28(2H,m),7.18−7.29(4H,m),7.12(2H,d,J=8.52Hz),6.30(2H,dt,J=1.72,J=1.84),4.85(2H,s),3.38(2H,t,J=0.56Hz),2.25(3H,s);13CNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)176.61(2C),142.22(2C),139.86,138.59,129.84(2C),129.77(2C),127.17(2C),126.92(2C),126.84(2C),125.35(2C),124.93(2C),47.64(2C),45.79(2C),21.21。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.51(2H,q,J=8.6Hz),7.30(2H,q,J=8.6Hz),7.197.24(4H,m),6.91(1H,d,J=10.3Hz),6.08(1H,s),6.06(1H,s),5.80(1H,s),4.86(2H,s),3.65(3H,s,メチル),3.40(2H,s)。13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):176.17(2C,C=O),159.68(アニリンC−OMe),141.92(2C),139.65(2C),130.00(アニリン),126.95(2C),126.70(2C),124.93(2C),124.70(2C),124.48(アニリン),119.21(アニリン),114.53(アニリン),112.62(アニリン),55.96(メチル),46.03(2C,脂肪族CH),44.56(2C,脂肪族CH)。νmax/cm−1:3011,2948(C−H伸縮),1712(C=O伸縮),1247(C−N伸縮),1200,1166(C−O伸縮)。m/z:382.3(36%,[M+H]+;C25H19NO3予想質量381.43)。融点:200−201℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.49−7.52(2H,m),7.30−7.33(2H,m),7.18−7.23(6H,m),7.10(1H,t,J=8.4Hz),6.64(1H,d,J=10.4Hz),5.80(1H,d,J=8.6Hz),5.40(1H,s),4.86(2H,s),2.78(6H,s,ジメチル)。13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):175.53(2C,C=O),150.22(アニリンC−N−ジメチル),141.19(2C),139.25(2C),132.46(アニリン),128.99(アニリン),125.97(4C),124.11(4C),114.09(アニリン),112.17(アニリン),110.27(アニリン),47.93(2C,脂肪族CH),46.59(2C,脂肪族CH),44.82(2C,ジメチル)。νmax/cm−1:2967,2948(C−H伸縮),1709(C=O伸縮),1246(C−N伸縮)。融点:228−230℃。
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.81−7.83(1H,m,ベンゾニトリル),7.58(2H,t,J=8.1Hz,ベンゾニトリル),7.50−7.52(1H,m,ベンゾニトリル),7.30−7.32(4H,m),7.18−7.22(2H,m),6.85−6.86(1H,m),6.76−6.77(1H,m),4.87(2H,s),3.45(2H,s)。13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):175.53(2C,C=O),141.39(2C,ベンゼンC),139.23(2C,ベンゼンC),132.46(アニリン),132.36(アニリン),131.40(アニリン),130.54(アニリン),129.72(アニリン),126.66(2C),126.39(2C),124.79(2C),124.40(2C),117.56(アニリンC≡N),111.86(アニリンC−cyano),46.02(2C,脂肪族C−H),44.41(2C,脂肪族C−H);νmax/cm−1:3076,2970(C−H伸縮),2239(C≡N伸縮),1712(C=O伸縮),1195(C−N伸縮)。融点:262−264℃。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.50−7.52(2H,m),7.30−7.32(2H,m),7.19−7.24(5H,m),7.43(1H,d,J=8.02Hz),6.21(1H,d,J=8.52),6.17(1H,s),4.85(2H,s),3.39(2H,t,J=0.64Hz),2.21(3H,s);13CNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)176.60,172.67,142.20(2C),139.88(2C),138.91,132.38,129.68,129.23,127.67,127.18(2C),126.94(2C),125.40(2C),124.94(2C),124.26,47.75(2C),45.88(2C),21.24.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.46(2H,q,J=3.2Hz,ピラゾール),7.33(4H,q,J=3.4Hz),7.18(4H,qq,J=2.3Hz,3.2Hz),4.86(2H,s),4.57(2H,s),2.99(2H,s),1.90(3H,s,メチル)。13C−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):171.13(2C,C=O),166.71(O=C−O),149.97(ピラゾール),140.64(4C),138.64(ピラゾール),126.21(2C),126.17(2C),124.45(2C),124.05(2C),103.96(ピラゾール),67.62(脂肪族ピラゾールCH2),47.82(2C,脂肪族CH),44.40(2C,脂肪族CH),13.83(メチル)。νmax/cm−1:2967,2948(C−H伸縮),1710(C=O伸縮),1607(N−H伸縮),1246(C−N伸縮),1199,1166(C−O伸縮)。m/z:412.1(12%,[M−H]−;C24H19N3O4予測質量413.43)。融点:243−244℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.71(2H,s,トリアゾール),7.54(1H,q,J=8.6Hz),7.48(1H,q,J=8.6Hz),7.18−7.35(6H,m),4.94(1H,s),4.88(1H,s),3.66(1H,s),3.58(1H,s)。13C−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):172.22(2C,C=O),142.03(2C,トリアゾール),141.32(2C,ベンゼンC),139.50(2C,ベンゼンC),127.69(2C),127.21(2C),125.50(2C),125.20(2C),48.51(脂肪族CH),45.62(脂肪族CH),45.20(脂肪族CH),44.82(脂肪族CH)。νmax/cm−1:3082,2974(C−H伸縮),1749(C=O伸縮),1463(C=N伸縮),1296(C−N伸縮)。融点:252−254℃。
融点248−252℃;1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36−7.41(2H,m),7.29−7.32(2H,m),7.24(1H,s),7.17−7.20(2H,m),7.14−7.16(1H,m),4.88(2H,t,J=1.56Hz),3.43(2H,t,J=1.74);13CNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):174.26,170.43,141.16,140.61,138.27,138.07,127.76,127.40,127.15,126.94,125.20,125.07,124.40,124.35,47.99,47.95,45.65,45.42;vmax/cm−1:1718(C=O伸縮),1475(C−H変角),1188(C−H変角)。
融点:263−265℃;1HNMR(600MHz,DMSO−d6):δ7.90(1H,d,J=7.9Hz),7.70(H,d,J=7.2Hz),7.62(1H,m,Ar−H),7.46−7.52(2H,m,Ar−H),7.34−7.43(4H,m),7.01−7.05(2H,m,Ar−H),6.75(1H,dd,J=7.6,1.9Hz,Ar−H),5.07(1H,d,J=2.9Hz,CH),4.47(1H,dd,J=7.4,1.4Hz,CH),4.26(2H,t,J=6.7Hz,CH2),3.68(1H,m,CH),1.68(2H,5重線,J=7.6Hz,CH2),1.39(2H,6重線,J=7.5Hz,CH2),0.93(3H,t,J=7.6Hz,CH3);13CNMR(d6−DMSO):δ174.2,173.0,164.6,140.0,138.5,133.5,131.1,129.7,127.4,127.1,124.8,123.2,120.1,93.2,64.7,49.5,47.5,44.5,30.1,18.7,13.5;vmax/cm−1:3392(OH伸縮),2956(CH伸縮),1708(C=O),1450(Ar−C−C伸縮),1389(Ar−C−C伸縮)。
融点:96−101℃;1HNMR(DMSO−d6):δ,7.88(1H,d,J=7.9Hz)7.48−7.51(3H,m,Ar−H),7.30(2H,m,Ar−H),7.17−7.22(4H,m,Ar−H),6.98(1H,d,J=1.4Hz),6.76(1H,d,J=7.9Hz),4.86(1H,m),4.27(1H,t,J=6.5Hz),2.27(2H,t,J=7.7Hz,NCH2),2.11−2.14(6H,s,N(CH3)2,),1.53(2H,quin,J=6.5Hz,CH2);13CNMR(DMSO−d6):δ175.8,164.7,141.5,139.3,132.2,131.3,130.7,129.5,129.2,127.3,126.7,126.4,124.8,124.4,63.5,59.3,56.3,55.5,46.0,44.5,30.1,26.3;vmax/cm−1:3396(OH伸縮),2863(Ar−CH),2781(Ar−CH),1701(C=O),1489(Ar−C−C),1448(Ar−C−C)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(1H,d,J=6.54Hz),7.22−7.34(8H,m),7.17(2H,m),7.09(1H,t,J=5.34Hz),6.82(1H,t,J=1.92Hz),6.58(1H,dd,J=1.38Hz,J=0.84Hz),4.38−4.42(1H,m),3.65(1H,q,J=7.02Hz),3.01(3H,q,J=7.38);13CNMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):173.97,172.54,169.99,138.65,138.25,137.99,136.94,136.21,135.53,133.83,131.06,129.35,129.16,128.78,128.70,128.59,128.42,127.96,127.87,127.74,127.65,127.38,125.24,124.96,124.14,123.98,120.99,93.16,48.91,45.92,45.65,43.60。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.19(1H,t,J=5.82),7.04−7.07(2H,m),6.78−6.82(1H,m),6.76−6.77(1H,m),6.65−6.67(1H,m),6.59−6.60(1H,m),6.51−6.53(6H,m),6.37(1H,s),6.34(1H,s),6.28(1H,s),6.19−6.27(1H,t,J=7.56Hz),4.12−4.13(2H,m),3.27(1H,d,J=6.66Hz),2.78−2.79(1H,m),2.34(2H,d,J=6.54Hz);13CNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):172.43,172.34,171.26,165.79,137.51,137.41,135.38,135.21,132.16,129.77(2C),128.79,127.96,127.83,127.30,126.99,126.69,126.01,125.69(2C),125.50,125.20,123.62,122.90,121.82,118.75,91.52,47.42,45.99,43.63;
融点:258−272°C;1HNMR(d6−DMSO):δ7.87(2H,d,J=8.0Hz,,Ar−H);7.69(1H,m,Ar−H),7.61(1H,m,Ar−H),7.35−7.45(5H,m,Ar−H),7.04(1H,d,J=7.7Hz,Ar−H),6.58(2H,d,J=8.0Hz,Ar−H),5.06(1H,d,J=2.6Hz,CH),4.48(1H,m,CH),4.25(2H,t,J=6.5Hz),3.67(1H,m,CH),1.65(2H,5重線,J=7.8Hz,CH2),1.39(2H,6重線,J=7.5Hz,CH2),0.90(3H,t,J=7.4Hz,CH3),13CNMR(d6−DMSO):δ174.1,172.9,129.8,128.4,127.4,126.2,125.3,124.8,123.2,120.1,93.2,49.0,47.5,45.0,44.5,30.1,18.6,13.5;vmax/cm−1:3365(OH伸縮),2917(CH伸縮),1708(C=O),1458(Ar−C−C伸縮)。
融点:251−256℃;1HNMR(DMSO−d6):δ0.83−0.85(1H,m,CH),0.93−0.95(2H,t,CH2J=7.02Hz),1.22−1.26(3H,m,CH2)1.89(2Hs,CH),2.07(1H,s,CH),3.85(1H,s,CH),4.86(1H,m,CH),6.55(1H,m,Ar−H),7.18−7.20(3H,m,Ar−H),7.30−7.31(3H,m,Ar−H),7.51(2H,m,Ar−H),7.87(2H,m,Ar−H);vmax/cm−1:3019(OH伸縮),2848(Ar−CH),2622(Ar−CH),1703(C=O),1489(Ar−C−C),1455(Ar−C−C)。
S100P−RAGE結合のELISAアッセイがPadillaらの方法(Padilla,L.,Dakhel,S.,及びHernandez,J.(2014年),S100の終末糖化産物受容体への結合アッセイ:阻害剤の探索,Biochemical and Biophysical Research Communications,第446巻(1),404−409頁. doi:10.1016/j.bbrc.2014.02.143)を用いて行われた。図6Aから6Hは,1プレートから,n=3のELISAアッセイにおける1μMのS100Pと30nMのRAGEとの結合に対する薬剤の効果を示す。
Claims (54)
- Yが水素,アミノ基,アミド基,エステル基,カルボキシ基並びにそのエステル基及びアミド基,アルキル基,アルケニル基,アルキニル基,シクロアルキル基,アルカリール基,アリール基,ヘテロ環基又はヘテロアリール基から選ばれ,これら全ては所望によりヘテロ原子及び/又は側鎖基で置換されていてよく,及び何れの鎖も直鎖か又は分岐されていてよい,請求項1に記載の化合物。
- XがNO2であり,R1が−CO2Hであり,及びR2がHである,請求項1に記載の化合物。
- XがNO2であり,R1が−CO2Etであり,及びR2がHである,請求項1に記載の化合物。
- XがNO2であり,R1がHであり,及びR2が−CO2Hである,請求項1に記載の化合物。
- XがHであり,R1が−CO2Hであり,及びR2がHである,請求項1に記載の化合物。
- XがNO2であり,R1がHであり,及びR2がHである,請求項1に記載の化合物。
- XがHであり,R1がFであり,及びR2がHである,請求項1に記載の化合物。
- XがNO2であり,R1がClであり,及びR2がHである,請求項1に記載の化合物。
- XがHであり,R1がHであり,及びR2がFである,請求項1に記載の化合物。
- XがHであり,R1がHであり,及びR2がClである,請求項1に記載の化合物。
- XがNO2であり,R1がClであり,及びR2がHである,請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の1又は1以上,及び薬学的に許容される賦形剤,アジュバント,希釈剤及び/又は担体を含む,医薬組成物。
- 少なくとも1の,さらなる活性薬剤を含む,請求項15に記載の医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための,請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 病気の治療又は予防における使用のための,請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 病気を治療又は予防する方法における使用のための,請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 病気の治療又は予防のための薬剤を製造する方法であって,請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物が使用されることを特徴とする方法。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物,及び薬学的に許容される賦形剤,アジュバント,希釈剤及び/又は担体を含む,病気の治療又は予防における使用のための医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物,及び薬学的に許容される賦形剤,アジュバント,希釈剤及び/又は担体を含む,病気を治療又は予防する方法における使用のための医薬組成物。
- 治療有効量の,請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は上記載の医薬組成物を投与することを含むヒト又は動物の体の病気又は状態を治療する方法。
- 癌の治療における使用のための,請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 膵臓癌の治療における使用のための,請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物であって,該化合物がS100Pと終末糖化産物受容体との相互作用を阻害する,化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物であって,該化合物がS100P/RAGE相互作用を阻害する,化合物。
- 治療有効量の,請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む,癌を治療する方法。
- 該癌が膵臓癌である,請求項28に記載の方法。
- 該哺乳動物がヒトである,請求項28又は29に記載の方法。
- 1又は1以上の,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミド及び薬学的に許容される賦形剤,アジュバント,希釈剤及び/又は担体を含む,医薬組成物。
- 少なくとも1の,さらなる活性薬剤を含む,請求項31に記載の医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミド。
- 病気の治療又は予防における使用のための,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミド。
- 病気を治療又は予防する方法における使用のための,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミド。
- 病気の治療又は予防のための薬剤を製造する方法であって,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミドが使用されることを特徴とする方法。
- 病気の治療又は予防における使用のための,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミド及び薬学的に許容される賦形剤,アジュバント,希釈剤及び/又は担体を含む,医薬組成物。
- 病気を治療又は予防する方法における使用のための,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミド及び薬学的に許容される賦形剤,アジュバント,希釈剤及び/又は担体を含む,医薬組成物。
- 治療有効量の,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミド又は上記載の医薬組成物を投与することを含む,ヒト又は動物の体の病気又は状態を治療する方法。
- 癌の治療における使用のための,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミド。
- 膵臓癌の治療における使用のための,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミド。
- S100Pと終末糖化産物受容体との相互作用を阻害する,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミド。
- S100P/RAGE相互作用を阻害する,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミド。
- 治療有効量の,置換された3,4−(9’,10’−ジヒドロアントラセン−9’,10’−ジイル)スクシンイミドを哺乳動物に投与するステップを含む,癌を治療する方法。
- 該癌が膵臓癌である,請求項44に記載の方法。
- 該哺乳動物がヒトである,請求項44又は45に記載の方法。
- 本書類に実質的に記載された化合物。
- 本書類に実質的に記載された医薬組成物。
- 本書類に実質的に記載された医薬としての使用のための化合物。
- 本書類に実質的に記載された,病気の治療又は予防における使用のための化合物。
- 本書類に実質的に記載された,病気を治療又は予防する方法における使用のための化合物。
- 本書類に実質的に記載された,病気の治療又は予防における使用のための医薬組成物。
- 本書類に記載された,癌,好ましくは膵臓癌,の治療における使用のための医薬組成物。
- 本書類に実質的に記載された,病気を治療又は予防する方法における使用のための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1507937.9 | 2015-05-08 | ||
GBGB1507937.9A GB201507937D0 (en) | 2015-05-08 | 2015-05-08 | Compounds for treatment of pancreatic cancer |
GBGB1510123.1A GB201510123D0 (en) | 2015-05-08 | 2015-06-10 | Compounds and their uses |
GB1510123.1 | 2015-06-10 | ||
PCT/GB2016/051322 WO2016181120A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-05-09 | Anthracene based compounds and their uses |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018515604A true JP2018515604A (ja) | 2018-06-14 |
JP2018515604A5 JP2018515604A5 (ja) | 2019-05-09 |
JP6722275B2 JP6722275B2 (ja) | 2020-07-15 |
Family
ID=53489365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018510003A Active JP6722275B2 (ja) | 2015-05-08 | 2016-05-09 | 化合物及びそれらの使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10640466B2 (ja) |
EP (1) | EP3294730A1 (ja) |
JP (1) | JP6722275B2 (ja) |
GB (3) | GB201507937D0 (ja) |
WO (1) | WO2016181120A1 (ja) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3123618A (en) | 1964-03-03 | Io-dihydroanthkacene-z | ||
US3377353A (en) | 1964-05-26 | 1968-04-09 | American Home Prod | Ethanoanthracene amines |
US5409932A (en) | 1993-12-09 | 1995-04-25 | Bayer Ag | Piperazine-substituted pyrroloanthracenes |
US5411960A (en) | 1993-12-09 | 1995-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrroloanthracenes and -diones |
DE19756212A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
US20040087548A1 (en) * | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
US8053477B2 (en) | 2002-03-29 | 2011-11-08 | University Of Maryland, Baltimore | Inhibitors of the S100-p53 protein-protein interaction and method of inhibiting cancer employing the same |
-
2015
- 2015-05-08 GB GBGB1507937.9A patent/GB201507937D0/en not_active Ceased
- 2015-06-10 GB GBGB1510123.1A patent/GB201510123D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-05-09 US US15/571,770 patent/US10640466B2/en active Active
- 2016-05-09 EP EP16721913.8A patent/EP3294730A1/en active Pending
- 2016-05-09 WO PCT/GB2016/051322 patent/WO2016181120A1/en active Application Filing
- 2016-05-09 GB GB1608085.5A patent/GB2543375B/en active Active
- 2016-05-09 JP JP2018510003A patent/JP6722275B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB201507937D0 (en) | 2015-06-24 |
US10640466B2 (en) | 2020-05-05 |
GB201510123D0 (en) | 2015-07-22 |
GB2543375B (en) | 2020-01-22 |
JP6722275B2 (ja) | 2020-07-15 |
WO2016181120A1 (en) | 2016-11-17 |
EP3294730A1 (en) | 2018-03-21 |
GB2543375A (en) | 2017-04-19 |
GB201608085D0 (en) | 2016-06-22 |
US20180118685A1 (en) | 2018-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4405602B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 | |
US20110105567A1 (en) | Pyrrole Compounds Having Sphingosine-1-Phosphate Receptor Agonist Or Antagonist Biological Activity | |
JP7184241B2 (ja) | ベンズヒドリルチオアセトアミド化合物を有効成分として含む線維化疾患の治療用組成物 | |
KR20210102887A (ko) | 말초 세로토닌과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 트립토판 하이드록실라제 1 (tph1)의 결정질 스피로사이클릭 화합물 억제제 | |
JP6190067B2 (ja) | フルオロフェニルピラゾール化合物 | |
KR20150002713A (ko) | 단백질 응집 저해제로서의 페닐-우레아 및 페닐-카바메이트 유도체 | |
KR20180085814A (ko) | 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 제조 방법 | |
JP7039579B2 (ja) | 抗癌剤としての4-アニリノ-キノリン化合物 | |
JP2015518484A (ja) | ゲラニルゲラニルアセトン類似化合物及びその使用 | |
WO2015075051A1 (en) | Allosteric inhibitors of atypical protein kinases c | |
EP1911451A1 (en) | Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications | |
JP6722275B2 (ja) | 化合物及びそれらの使用 | |
US9464057B2 (en) | Anti-malarial agents | |
RU2666727C1 (ru) | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ) | |
CA2956464C (en) | Bisamidinium-based inhibitors for the treatment of myotonic dystrophy | |
JP6867998B2 (ja) | ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物 | |
JP2019535815A (ja) | mTOR−DEPTOR相互作用の阻害剤及びその使用方法 | |
CN109748914B (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物及其应用 | |
CN112204035A (zh) | 取代的3,4,12,12а-四氢-1Н-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮、其药物组合物、生产方法及用途 | |
KR100903974B1 (ko) | 2,4,5-삼중치환-1,3-티아졸 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 spc 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제 | |
EP2682392A2 (en) | Pyrazole derivatives, preparation method thereof, and composition for preventing and treating osteoporosis containing same | |
AU2018265584A1 (en) | Phenyl-heterocycle-phenyl derivatives for use in the treatment or prevention of melanoma | |
WO2023143455A1 (zh) | 3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]丙胺盐酸盐及其光学异构体、晶体及制备方法 | |
US11607419B2 (en) | Inhibitors of RAC1 and uses thereof for inducing bronchodilatation | |
WO2023055580A1 (en) | Benzylthiophene derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190318 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190318 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200409 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200609 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200619 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6722275 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |