JP2018515526A5

JP2018515526A5 -

Info

Publication number: JP2018515526A5
Application number: JP2017559026A
Authority: JP
Filing date: 2016-05-10
Publication date: 2019-06-13
Anticipated expiration: 2036-05-10

Description

本発明は、限定するものではないが、癌の治療及び／又は予防を含め、IGF-1R及び／又はIRの阻害が治療上有益である疾患及び／又は状態の予防及び／又は治療に役立つ式(I)の化合物に向けられる。
別の態様では、本発明は、薬物としての式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒト又は動物の体の治療方法に使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、IGF-1R及び／又はIRの阻害が治療上有益である疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防に使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒト及び動物の体の癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防方法に使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。

別の態様では、本発明は、IGF-1R及び／又はIRの阻害が治療上有益である疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防方法であって、治療的に有効量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、癌の治療及び／又は予防方法であって、治療的に有効量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩及び式(I)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂阻害性又は細胞傷害性活性物質を含む医薬製剤に関する。

要約すれば、本発明の化合物(I)は、下記プロファイルを有する：
・IGF-1R(<10nM)への高い阻害活性；
・TC71(<10nM)について例示する、増殖がIGF-1Rシグナル伝達に依存する癌細胞への高い効力；
・長期の高血糖から生じる合併症のリスク軽減という目的に合った薬物動態学的特性；
・IGF-1Rに対する高い選択性。
構造的に類似する従来技術化合物は、この有益な特性を化合物(I)と共有しないことが分かった。
本発明の式(I)の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び全ての上記形態の塩は、それらの生物学的特性に基づいて、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
該疾患としては、例えば、ウイルス感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性及び自己免疫性疾患(例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍(例えば癌腫及び肉腫)、皮膚疾患(例えば乾癬)；細胞(例えば、線維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨又は平滑筋細胞又は上皮細胞)の数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患(例えば子宮内膜増殖症)；骨疾患及び心血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)が挙げられる。それらは、放射線、UV治療及び／又は細胞分裂阻害治療に起因するDNA損傷から増殖性細胞(例えば毛、腸管、血液及び前駆細胞)を保護するのにも適している。

新化合物は、上記疾患の予防、短期又は長期治療に使用可能であり、任意に放射線療法又は他の「最新技術」の化合物、例えば細胞分裂阻害性又は細胞傷害性物質、細胞増殖阻害薬、抗血管新生物質、ステロイド又は抗体等と併用してもよい。
式(I)の化合物はそれら単独又は本発明の他の活性物質と組み合わせて使用可能であり、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。
本発明の化合物と併用投与し得る治療薬としては、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬、アロマターゼ阻害薬、LHRH作動薬及び拮抗薬、成長因子及び成長因子受容体の阻害薬(成長因子、例えば「血小板由来成長因子(PDGF)」、「線維芽細胞成長因子(FGF)」、「血管内皮成長因子(VEGF)」、「上皮成長因子(EGF)」、「インスリン様成長因子(IGF)」、「ヒト上皮成長因子(HER、例えばHER2、HER3、HER4)」及び「肝細胞成長因子(HGF)」；阻害薬は例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体及び受容体チロシンキナーゼ阻害薬である)、代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬)、ピリミジン類似体、プリン及びアデノシン類似体、抗腫瘍抗体(例えばアントラサイクリン)、白金誘導体、アルキル化薬、ニトロソ尿素、有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド)及びタキサン、チューブリン阻害薬；PARP阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエピポドフィロトキシン)、セリン／スレオニンキナーゼ阻害薬(例えばPDK1阻害薬、B-Raf阻害薬、mTOR阻害薬、mTORC1阻害薬、PI3K阻害薬、二重mTOR/PI3K阻害薬、STK33阻害薬、AKT阻害薬、PLK1阻害薬、CDK阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬)、チロシンキナーゼ阻害薬(例えばPTK2/FAK阻害薬)、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害薬、タンパク質タンパク質相互作用阻害薬(例えばIAP、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK阻害薬、ERK阻害薬、IGF-1R阻害薬、ErbB受容体阻害薬、ラパマイシン類似体、アンドロゲン合成阻害薬、アンドロゲン受容体阻害薬、免疫療法、放射性医薬品、免疫治療薬、結合型エストロゲン、OX44抗体、4-1BB抗体、PD-1抗体及び種々の化学療法薬及び細胞傷害性薬が挙げられる。

Claims

下記式(I)

（式中、
Aは、任意に1つのオキソ基で置換されていてもよい5-7員窒素含有ヘテロシクリルであり；
各Rは、任意に1つ以上の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換されていてもよいC_1-6アルキルであり；
各R^b1は、独立に、-OR^c1及び-C(O)OR^c1の中から選択され；
各R^c1は、互いに独立に、水素、C_1-6アルキル、3-10員ヘテロシクリル及び3-10員ヘテロシクリルで置換されたC_1-6アルキルの中から選択され；
qは、数0、1又は2を表す）
の化合物又はその塩。
Aが、全て任意に1つのオキソ基で置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル及びホモモルホリニルの中から選択される、
請求項1に記載の化合物又はその塩。
Aが、ピペラジニル、モルホリニル及びピペラジノニルの中から選択される、
請求項2に記載の化合物又はその塩。
Aが、ピペラジン-1-イル, モルホリン-4-イル及び2-オキソ-ピペラジン-4-イルの中から選択される、
請求項3に記載の化合物又はその塩。
Aがピペラジン-1-イルである、
請求項4に記載の化合物又はその塩。
Aがピペラジン-1-イルであり；
存在する場合、q個の置換基Rの1つが、ピペラジン-1-イルの4位にある、
請求項5に記載の化合物又はその塩。
各Rが、任意にヒドロキシ又はメトキシで置換されていてもよいC_1-4アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
各Rが、メチル及びエチルの中から選択され、前記メチル及びエチルがそれぞれ-C(O)OR^c1及び5-6員ヘテロシクリルの中から選択される置換基で置換され；
R^c1が、5-6員ヘテロシクリル及び5-6員ヘテロシクリルで置換されたメチルの中から選択される、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
R中の各5-6員ヘテロシクリルが、独立に、ピロリジニル、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される、
請求項8に記載の化合物又はその塩。
qが1である、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
Rが、環Aの環窒素原子に結合している、
請求項10に記載の化合物又はその塩。
qが0である、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
下記化合物

の中から選択される、
請求項1に記載の化合物又はその塩。
請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容される塩を含み、及び任意に医薬的に許容される担体を含んでいてもよい医薬組成物。
IGF-1R及び／又はIRの阻害が治療上有益である疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に使用するための、請求項14に記載の医薬組成物。
癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
IGF-1R及び／又はIRによる発癌性シグナル伝達に本質的に依存する癌の治療及び／又は予防に使用するための、請求項14〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
式(I)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂阻害性活性物質又は細胞傷害性活性物質をさらに含む、請求項14〜16及び18のいずれか1項に記載の医薬組成物。