JP2018514587A - キナーゼ阻害剤としての縮合環式または三環式アリールピリミジン化合物 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としての縮合環式または三環式アリールピリミジン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、突然変異選択性ＥＧＦＲ阻害剤としての縮合環式または三環式アリールピリミジン化合物を開示している。具体的に、本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤としての式（Ｉ）における化合物またはその薬学的に許容される塩を開示している。【選択図】図（Ｉ）

Description

本発明は、突然変異選択性ＥＧＦＲ阻害剤としての縮合環式または三環式アリールピリミジン化合物に関する。具体的に、本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤としての式（Ｉ）における化合物またはその薬学的に許容される塩に関するものである。
Figure 2018514587
タンパク質チロシンキナーゼは、タンパク質の基質に位置するリン酸基が、ＡＴＰまたはＧＴＰからチロシン残基に転移することを触媒する酵素である。受容体チロシンキナーゼは、細胞外から細胞内へのシグナル伝達により、リン酸化を引き起こすことで、二次信号経路を活性化する。様々な細胞プロセスは、このような信号により制御されることで、具体的に、増殖、炭水化物の利用、タンパク質の合成、血管新生、細胞増殖および細胞生存を含む。さらに、多くの疾患または病症は、一つまたは一つ以上のキナーゼの活性障害、異常、または失調と関連している。
上皮成長因子受容体は、膜貫通型受容体チロシンキナーゼ受容体であるＥｒｂＢファミリーに属しており、当該ファミリーは、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢまたはＨＥＲ１と称する）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはｎｅｕ遺伝子）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）及びＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）を含む。ＨＥＲ３に加えて、すべてチロシンキナーゼ活性を有する。前記ＥＧＦＲ/ＥｒｂＢファミリーチロシンキナーゼ受容体は、細胞増殖、分化およびアポトーシスにおいて、不可欠な役割を果たしていることで、腫瘍の増殖や転移を予防するための有効なターゲットとなる。第１世代の上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ-ＴＫＩ）は、ゲフィチニブ（ＪＭｅｄ２００４;３５０:２１２９-３９）及びエルロチニブ（ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ２０１１;１２:７３５-４２）を含み、それらは、体細胞の活性化において突然変異を有する末期ＮＳＣＬＣ患者については、有効であることが証明されている。このような突然変異は、上皮成長因子受容体のキナーゼドメインをコードすることで、例えば、ポリヌクレオチドのエキソン１９の欠失及びエキソン２１上の８５８位のロイシンがアルギニンの点突然変異となる（Ｌ８５８Ｒ）（ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ２００７;７:１６９-８１）。しかしながら、患者は、第１世代ＥＧＦＲ-ＴＫＩｓを受けた後、最終的に薬物耐性により腫瘍の二次的成長が誘発される。７９０位のトレオニンのメチオニン（Ｔ７９０Ｍ）への二次突然変異は、最も一般的に認識される薬剤耐性機構である。この突然変異は、疾患の５０％〜６０％が進行された患者の腫瘍細胞において検出されている（ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２００５;３５３:２０７-８）。ルファチジン（ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ２０１４; １５:２１３-２２）及びｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ（Ｃａｎｃｅｒ２０１４;１２０:１１４５-５４）のような第２世代ＥＧＦＲ-ＴＫＩｓの開発は、第１世代のＴＫＩｓから生成された薬物耐性を克服する。それらは、ＥＧＦＲ上の７９７個のシステインに対して、不可逆的に共有結合を形成することができる。共有結合の機構は、二重突然変異体におけるＡＴＰの増加した親和性を克服すると考えられている。しかしながら、システイン-７９７は、すべての形態のＥＧＦＲに存在する。したがって、これらの第２世代の化合物は、活性化突然変異および二次突然変異のＥＧＦＲに対して活性を有するだけではなく、野生型のＥＧＦＲに対しても活性を持つ。野生型ＥＧＦＲの阻害は、その臨床的有効性に寄与があるとは考えられなく、発疹および下痢の副作用を引き起こすことである（Ｃｕｒｒ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００６,１３,３４８３-３４９２）。
したがって、第３世代のＥＧＦＲ-ＴＫＩｓは、ＡＺＤ９２９１（ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ２０１４;４:１０４６-６１）、ＣＯ-１６８６（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ.２０１３;１９:２２４０-２２４７）及びＨＭ６１７１３（ＵＳ２０１３０１１２１３）を含み、それらは経口の不可逆的で突然変異選択性を有するＥＧＦＲ-ＴＫＩｓであり、野生型ＥＧＦＲに影響を与えずにＴ７９０Ｍ突然変異および伝統的なＥＧＦＲ突然変異を阻害することができる。それらはＴ７９０Ｍ陽性腫瘍において非常に有効であるが、それらは依然としていくらかの毒性を有し、（ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２０１４; ３２：ａｂｓｔｒ８００９; ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２０１４; ３２：ａｂｓｔｒ８０１０）、また例えば、下痢、発疹、吐き気、さらには高血糖等のような臨床上の副作用を引き起こす。より高い活性および低い毒性を有する化合物がより多くの利益をもたらすことは明らかである。
本発明は一連の新規な縮合環式または三環式アリールピリミジン化合物に関し、この一連の化合物は、ＥＧＦＲ（感受性およびＴ７９０Ｍ耐性）の感受性突然変異および二重突然変異に対して優れた活性を示し、野生型ＥＧＦＲに対して選択性がかなり高いのである。それらは、上皮成長因子受容体の酵素の異常により生じた疾患に対して、より効果的な治療を提供し得ることである。
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供することであり、
Figure 2018514587
 Ｗは、
Figure 2018514587
 から選択され、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１、２または３であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立的に-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ（Ｒ）２-、-Ｎ（Ｒ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-Ｓ（=Ｏ）-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｃ（=Ｓ）-から選択され、
Ｘ１は、ＣＲＸ１、Ｎから選択され、
Ｘ２は、ＣＲＸ２、Ｎから選択され、
Ｘ３は、ＣＲＸ３、Ｎから選択され、
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２から選択され、またはＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３は、それぞれ独立的に、任意に１、２、３または４個のＲに置換されたＣ１-６アルキル基（Ｃ１-６ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-６ヘテロアルキル（Ｃ１-６ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＮ、ＣＦ３から選択され、
Ｒ２は、Ｒ０２、ＯＲ０２、ＳＲ０２から選択され、
Ｒ０２は、独立的に、任意に１、２、３または４個のＲに置換されたＣ１-４アルキル基（Ｃ１-４ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-４ヘテロアルキル基（Ｃ１-４ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-５シクロアルキル-（ＣＨ２）０-３-（Ｃ３-５ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ-（ＣＨ２）０-３-）から選択され、
Ｒ３は、任意に１、２、３または４個のＲに置換されたＣ１-６アルキル基、Ｃ１-６ヘテロアルキル基、Ｃ２-４アルキニル（Ｃ２-４ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル-Ｌ-、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル-Ｌ-から選択され、
Ｌは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-Ｓ（=Ｏ）-から選択され、またはＬは、任意に１、２、３または４個のＲに置換されたＮＨ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキルから選択され、
「ヘテロ」は、-Ｃ（=Ｏ）ＮＨ-、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-、Ｎ、=Ｏ、=Ｓ、-Ｃ（=Ｏ）Ｏ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｃ（=Ｓ）-、-Ｓ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-から選択されたヘテロ原子またはヘテロ原子団を代表し、
ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に０、１、２、３から選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮから選択され、またはＲは、任意に１、２、３または４個のＲ’に置換されたＮＨ２、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、または ３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＤ３）２、ＮＨＣＨ３、
Figure 2018514587
 から選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立的に、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ（Ｍｅ）２-、-ＣＨ（Ｍｅ）-、-ＣＨ（ＯＨ）-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-Ｓ（=Ｏ）-から選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｙ１及びＹ３は、-ＣＨ２-、-Ｃ（Ｍｅ）２-、-ＣＨ（Ｍｅ）-、-Ｃ（=Ｏ）-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-ＣＨ（ＯＨ）-から選択される。
Ｙ２及びＹ４は、それぞれ独立的に単結合、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-ＣＨ２-、-Ｃ（Ｍｅ）２-、-Ｃ（=Ｏ）-、-ＣＦ２-、-ＣＨ（ＯＨ）-、-ＣＨ（Ｍｅ）-、-ＣＨＦ-から選択される。
本発明の一技術方案において、前記構造ユニット
Figure 2018514587
 は、
Figure 2018514587
 から選択される。
本発明の一技術方案において、前記構造ユニット
Figure 2018514587
 は、
Figure 2018514587
 から選択される。
本発明の一技術方案において、前記構造ユニット
Figure 2018514587
 は、
Figure 2018514587
 から選択され、本発明の一技術方案において、前記Ｌは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-Ｓ（=Ｏ）-から選択され、またはＬは、任意に１、２または３個のＲに置換されたＮＨ、Ｃ１-３アルキル基、-Ｏ-Ｃ１-３アルキル基、-Ｓ-Ｃ１-３アルキル基、-ＮＨ-Ｃ１-３アルキル基から選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｌは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-Ｓ（=Ｏ）-から選択され、またはＬは、任意に１、２または３個のＲに置換された-ＮＨ-、-ＣＨ２-、
Figure 2018514587
 から選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｌは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-ＮＨ-、-Ｎ（ＣＨ３）-、-ＣＨ２-、
Figure 2018514587
 から選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｒ３は、任意に１、２、３または４個のＲに置換された-Ｃ１-４アルキル、-ＮＨ-Ｃ１-４アルキル、-ＮＨ-Ｃ（=Ｏ）-Ｃ１-４アルキル、-Ｏ-Ｃ１-４アルキル、-Ｓ-Ｃ１-４アルキル、-Ｓ（=Ｏ）-Ｃ１-４アルキル、-Ｓ（=Ｏ）２-Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-３アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員シクロアルキル-Ｌ-、３〜６員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル-Ｌ-から選択され、前記「ヘテロ」は、-Ｃ（=Ｏ）ＮＨ-、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-、Ｎ、=Ｏ、=Ｓ、-Ｃ（=Ｏ）Ｏ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｃ（=Ｓ）-、-Ｓ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子団を代表し、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に、０、１、２、３から選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｒ３は、任意に１、２、３または４個のＲに置換された
Figure 2018514587
 から選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｒ３は、
Figure 2018514587
 から選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｒ０２は、Ｍｅ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
本発明の一技術方案において、前記化合物は、
Figure 2018514587
Figure 2018514587
Figure 2018514587
 から選択される。
定義及び説明
特に断らない限り、本説明書で使われている以下の用語及び語句は、以下のような意味を含む。ある特定されている語句または用語は、特別に定義されていない限り、不確実または不明であると認められることではなく、通常の定義として理解すべきである。本説明書で商品名が出現した場合、それに対応される商品またはその活性成分を指すことに目的がある。
Ｃ１-６は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６から選択され、３〜７員は、３員、４員、５員、６員及び７員から選択される。
ここで使用している用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対することで、それは健全な医学的判断の範囲内で、人類と動物との組織が接触して使われることに適用されており、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症がなく、合理的な利益/リスクの比率に見合うことである。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、本発明に発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的非毒性である酸または塩基とから製造される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基が、その化合物の中性形態と接触する方式によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩（ａｌｋａｌｉ-ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）は、ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ）、カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ）、アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ）、有機アンモニウム（ｏｒｇａｎｉｃ ａｍｍｏｎｉａ）、またはマグネシウム塩（ｍａｇｎｅｓｉｕｍｓａｌｔ）または類似な塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒で、十分な量の酸が、その化合物の中性形態と接触する方式によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩（ａｃｉｄ-ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）においての実例は、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸一水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸ジヒドロ（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、重硫酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）、亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）等の無機酸塩（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）と、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ,）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イソ酪酸（ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、フタル酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）、ｐ-ｐ-トルエンスルホン酸（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）及びメタンスルホン酸（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の類似な酸である有機酸塩（ｓａｌｔ ｏｆｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ）とを、含み、アミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）（例えばアルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）等）の塩と、グルクロン酸等の有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ.、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ６６：１-１９（１９７７）を参照）とを、さらに含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性である官能基を含んでいるので、塩基または酸のいずれかを付加することにより、塩に変換されることができる。
好ましくは、従来の方式で、塩が塩基または酸に接触されるようにし、また母体化合物を単離することにより、化合物の中性形態をまた生する。化合物の母体形式は、ある物理的性質、例えば、極性溶媒における溶解度が異なっている点で、その多様な塩の形式と異なっている。
本明細書に記載されている「薬学的に許容される塩」は、本発明における化合物の誘導体であり、ここで、酸により塩を形成または塩基により塩を形成する方式により、前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩においての実例は、塩基、例えば、アミンの無機酸塩または有機酸塩と、酸基（ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）、例えば、カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）のアルカリ金属または有机塩等とを含むがそれに限定されない。薬学的に許容される塩は、一般の非毒性の塩または母体化合物の第四級アンモニウム塩（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍｓａｌｔｓ）、例えば非毒性の無機酸（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）または有機酸（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）から構成酸された塩を含んでいる。一般の非毒性の塩は、その無機酸と有機酸とから誘導された塩を含むがそれに限定されなく、前記無機酸または有機酸は、２-アセトキシ安息香酸（２-ａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、２-ヒドロキシエタンスルホン酸（２-ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、酢酸、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）、安息香酸、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸、エデト酸（ｅｄｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、エタンジスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｓｅ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｉｏｄａｔｅ ａｃｉｄ）、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）、ヒドロキシナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏｉｃ ａｃｉｄ）、イセチオン酸（ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ドデシルスルホン酸（ｄｏｄｅｃａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、扁桃酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、草酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、パントテン酸（Ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェニル酢酸エチル（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、ポリガラクチュロナーゼ（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｎ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、フォリン酸（ｆｏｌｉｎａｔｅ ａｃｉｄ）、コハク酸、スルファミン酸（ａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、スルファニル酸（Ｓｕｌｆａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、タンニン（ｔａｎｎｉｃａｃｉｄ）、酒石酸及びｐ-トルエンスルホン酸から選択される。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物によって、従来の化学的方法を通じて合成されることができる。一般的に、このような塩の調製方法は、水または有機溶媒または両者の混合物に、遊離酸または塩基形式のその化合物と、化学的に計量した適当な塩基または酸を反応させることにより製造される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水溶媒であることが好ましい。
塩の形式に加えて、本発明に提供される化合物には、さらにプロドラッグの形態が存在する。本明細書に説明された化合物のプロドラッグは、容易に生理的条件下で、化学変化を生じることにより、本発明の化合物に変換される。その他、プロドラッグは、体内環境の中で、化学的または生化学の方法によって、本発明の化合物に変換されることができる。
本発明のある化合物は、水和物形態を含む非溶媒形態、または溶媒形態で存在することができる。一般的に、溶媒形態は非溶媒形態に当たることで、すべて本発明の範囲内に属している。本発明のいくつかの化合物は、多結晶または非晶質形態で存在することができる。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有することができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単一異性体は、すべて本発明の範囲内に属している。
本明細書において、ラセミ化合物、ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃａｎｄｓｃａｌｅｍｉｃ、またはエナンチオマーに対する純粋な化合物の図示法は、Ｍａｅｈｒ,Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｅｄ.１９８５、６２：１１４-１２０、１９８５年、６２：１１４-１２０から由来したものである。特に断らない限り、くさび結合及び点線の結合で、立体中心の絶対配置を示すことである。本明細書における前記化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に断らない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内に属している。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物が、シス-トランス異性体、（−）-と（＋）-のエナンチオマーの対、（Ｒ）-と（Ｓ）-のエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）-の異性体、（Ｌ）-の異性体、及びそのラセミ混合物とその他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーから濃縮された混合物を含むことを意図し、すべてのこのような混合物は、すべて本発明の範囲内に属している。アルキル基等の置換基には、他の不斉炭素原子が存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に属している。
キラル合成またはキラル試薬、またはその他の従来の技術を採用し、光学活性の（Ｒ）-及び（Ｓ）-異性体及びＤ及びＬ異性体を製造することができる。本発明におけるある化合物のエナンチオマーを希望の場合、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用を利用して、製造することができ、ここで、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、また補助基は、切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供することである。または、分子が、塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成して、当該技術分野で周知されている分別結晶化またはクロマトグラフィーを採用して、ジアステレオマーの分離を行ってから、回収して、純粋なエナンチオマーを得る。その他、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、一般的に、クロマトグラフィーにより実現され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用しており、またいずれかの化学誘導法と結合されている（例えば、アミンからカルバマートを生成する）。
本発明の化合物は、一つまたは複数の当該化合物を構成した原子に、不自然な比率である原子の同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体を利用し、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素-１２５（１２５Ｉ）またはＣ-１４（１４Ｃ）である化合物を標識することができる。本発明の化合物においてのすべての同位体から構成された変換は、放射性か否かに係らず、すべて本発明の範囲内に属している。
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明に送達できる有効量の活性物質、活性物質の生物活性また宿主または患者に対して毒性の副作用がないいずれかの製剤、または水、油、野菜やミネラル、クリームベース、ローション基剤及び軟膏基剤等を含む担体媒体の体表的担体を意味する。これらの基質は、懸濁剤、増粘剤及び浸透促進剤等を含む。それらの製剤は、化粧品分野または一部分の薬物分野における当業者なら了解し得ることである。担体に関するその他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄ.、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照しても良く、当該文献の内容は、参照の方式で本明細書に記載されることである。
用語「賦形剤」とは、一般的に、効果的な薬物組成物を調合するために必要となる担体、希釈剤及び/又は媒質を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であるが、所望の効果が達成できる薬物または薬剤の十分な量を意味する。本発明における経口補水液型に対して、組成物において一種類の活性物質の「有効量」とは、当該組成物に別の活性物質を組み合わせて使う時、所望の効果を達成するために必要となる使用量を指す。有効量の確定は、人によって異なることで、受容体の年齢及び一般状況によって決められるし、または具体的な活性物質によって決められ、それぞれの技術方案における適切な有効量は、本発明の当業者が日常的な試験によって決定しても良い。
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学実体を指し、それは、効果的に目標混雑、疾患または病症を治療することができる。
用語「置換される」とは、重水素と水素の変形を含んだ特定原子上のいずれか一つまたは複数の水素原子が、置換基によって置換されることを指し、また特定原子の原子価状態が正常であれば、置換された後の化合物は安定的である。置換基はケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、二個の水素原子が、置換されたことを意味する。ケトの置換は、アリール基には発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、また置換されなくても良いことを指し、特に断らない限り、置換基の種類と数が、化学的に実現できることを前提に、いずれでもよい。
いずれかの変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成または構造で、一回以上表示される場合、それは、それぞれの場合における定義はすべて独立的である。従って、例えば、一個の基が０-二個のＲに置換される場合、前記基は、多くていずれか二個のＲに置換されることができ、またそれぞれの場合のＲは、すべて独立的なオプションを有する。また、置換基及び/又はその変異の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定的な化合物を生成する場合に許可されることである。
その中の変数の一つが単結合から選択される場合、それに接続されている２つのグループは直接接続されていることを表し、例えば、ＬがＡ-Ｌ-Ｚ中の単結合を表す場合、その構造は実際にはＡ-Ｚである。
置換基の結合が、一つの環上の二個の原子に交差結合される場合、これらの置換基は、その環上のいずれかの原子に結合されてもよい。列挙された置換基の中で、それがどの原子によって、化学構造式に含まれているが具体的に言及されてはない化合物に結合されているのかを指定していない場合、このような置換基は、そのいずれかの原子によって、結合されてもよい。置換基及び/又はその変異の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定的な化合物を生成する場合に許可されることである。例えば、構造ユニット
Figure 2018514587
 または
Figure 2018514587
 は、それがシクロヘキシル基または環状ジエン上のいずれかの位置で置換されることができることを表す。
アルキル基及びヘテロ原子団の置換基は、一般的に、「アルキル置換基」と呼ばれ、それらは、-Ｒ'、-ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ' ''）＝ＮＲ''''、ＮＲ''''Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキルの中の一つまたは複数個から選択されることができるが、それに限定されなく、また置換基の数は、０〜（２ｍ'＋１）であり、ここで、ｍ'は、このような原子団の中の炭素原子の総数である。Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、それぞれ独立に水素、置換または無置換のヘテロアルキル基、置換または無置換のアリール基（例えば１〜３個のハロゲンがアリール基に置換される）、置換または無置換のアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはアラルキル基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が、一つ以上のＲ基を含む場合、例えば、それぞれのＲ基は、例えば、一つ以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''基がある場合の各これらの基と同様に、独立に選択されることができる。Ｒ'及びＲ''が、同じ窒素原子に密着される場合、それらはその窒素原子と結合されて、５、６または７員環を形成することができる。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、１-ピロリジニルと４-モルホリノとを含むがそれに限定されない。前記の置換基に関する議論によると、本発明の当業者は、用語「アルキル基」は、炭素原子が非水素基に結合されて形成した基、例えば、ハロアルキル（例えば-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３）とアシル（例えば-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むと解釈しなければならない。
アルキル基と、前記置換基は似ていて、アリール置換基とヘテロアリール置換基は、一般的に、「アリール置換基」と呼ばれ、例えば、-Ｒ'、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、ＮＲ''''Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル等から選択され、置換基の数は０から芳香環での原子価の総数の間にあり、ここで、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、独立に水素、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のヘテロアルキル基、置換または無置換のアリール基及び置換または無置換のヘテロアリール基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が、一個以上のＲ基を含む場合、例えば、それぞれのＲ基は、一個以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''の基が存在する時のこれらの各基のように、独立に選択されることができる。
特に断らない限り、アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の二個の置換基は、式が-Ｔ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＲＲ'）ｑ-Ｕ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでＴとＵは、独立に-ＮＲ-、-Ｏ-、ＣＲＲ'-または単結合から選択され、ｑは０乃至３の整数である。別の方法として、アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の二個の置換基は、式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ-であるいずれか の置換基に置換されることができ、ここでＡとＢは、独立に-ＣＲＲ'-、-Ｏ-、-ＮＲ-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、Ｓ（Ｏ）２-、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-または単結合から選択され、ｒは１〜４の整数である。このように形成された新しい環上のいずれか一個の単結合は、二重結合に置換されることができる。別の方法として、アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の二個の置換基は、式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでｓとｄは、それぞれ独立的に０〜３の整数から選択され、Ｘ是は、-Ｏ-、-ＮＲ'、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-または-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-である。置換基Ｒ、Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、それぞれ独立に水素と、置換または無置換の（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基から選択されることが好ましい。
特に断らない限り、用語「ハロゲン員素」または「ハロゲン」自体または他の置換基としての一部分は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」は、一個のハロアルキル基と多数個のハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル基、２、２、２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル及び３-ブロモプロピル等を含むがそれに限定されないことを意味する。
ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロフェノールエチル基を含むが、それに限定されない。「アルコキシ基」は、酸素ブリッジによって、結合された特定数の炭素原子を有する前記アルキル基を表す。Ｃ１-６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルコキシ基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ｎ-ペントキシ及びＳ-ペントキシが含まれるがそれに限定されない。「シクロアルキル基」は、飽和環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを含む。３-７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であり、ここで、チェーンのいずれかの安定した位置には、例えばエチレン基とプロピレン基である一個または複数個の炭素-炭素二重結合が存在する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指すことである。
特に断らない限り、用語「ヘテロ」、「ヘテロ原子」または「ヘテロアリール基」（即ち、基がヘテロ原子を含む）は、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）を除いた原子を含んでも良く、前記ヘテロ原子の基を含んでも良い。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、-Ｏ-、-Ｓ-、＝Ｏ、＝Ｓ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-Ｃ（＝Ｓ）-、-Ｓ（＝Ｏ）及び-Ｓ（＝Ｏ）２-、等を含み、またいずれかの置換された-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-、-Ｎ（Ｈ）-、-Ｃ（＝ＮＨ）-、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）-、または-Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-を含んでも良い。
特に断らない限り、「環」は、置換または無置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表す。所謂環は、単環、連結環、スピロ環、並列環または架橋環を含む。環の原子の数は、一般的に、員環数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子がサラウンド配置されることを指す。特に断らない限り、その環は、いずれか１〜３個のヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えばフェニルピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員シクロヘテロシクロアルキル基」は、ピリジル及びピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも一個の環を含む環系をさらに含み、ここでそれぞれの「環」は、すべて独立に前記定義に符合されている。
特に断らない限り、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル基」とは、含ヘテロ原子またはヘテロ原子団的安定的な単環式、二環式または三環式のヘテロシクリルを指し、それらは、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）の状態になってもよく、それらは、炭素原子と、１、２、３または４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選択されたシクロヘテロ原子を含み、ここで、前記のいずれかのヘテロシクリルは、一個のベンゼン環に縮合して二環式を形成することができる。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換または未置換されたものである（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書に定義された他の置換基である）。前記ヘテロシクリルは、いずれかのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に密着されることにより、安定的な構造を形成する。生成した化合物が安定的であれば、本明細書における前記ヘテロシクリルの炭素位置または窒素位置は置換されることができる。ヘテロシクリルにおいての窒素原子は、任意に四級化される。技術方案において、ヘテロシクリルにおいてのＳ及Ｏ原子の総数が一個を超えた場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接されないことが好ましい。他の技術方案において、ヘテロシクリルにおけるＳ及Ｏ原子の総数は、一個を超えない。本明細書において、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定的な５、６、７員の単環式または二環式式または７、８、９または１０員二環式式複素環基の芳香環を指し、それは炭素原子と、１、２、３または４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選択されたシクロヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換または無置換のものでも良い（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。注意したいのは、芳香族複素環においてのＳ及びＯ原子の総数は、一個を超えない。架橋環は、また複素環の定義に含まれている。一個または複数個の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が、二個の隣接していない炭素原子または窒素原子に接続される場合、架橋環形成する。架橋環は、一個の炭素原子、二個の炭素原子、一個の窒素原子、二個の窒素原子及び一個の炭素-窒素基を含むがそれに限定されないことが好ましい。注意したいのは、一個の架橋は、いつも単環式を三環式に変換される。架橋環において、環上の置換基は、架橋に示されても良い。
複素環式化合物の実例は、アクリジニル基（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アゾシン（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル基（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフラニル基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾメルカプトベンゾフリル基（ｂｅｎｚｏｍｅｒｃａｐｔｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾメルカプトフェニル（ｂｅｎｚｏｍｅｒｃａｔｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサゾリン（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾテトラゾリル（ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾール（ｂｅｎｚｏｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイミダゾリニル（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、４ａＨ-カルバゾリル（４ａＨ-ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、クロメン（ｃｈｒｏｍｅｎｅ）、シンノリニルデカヒドロキノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ ｄｅｃａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、２Ｈ,６Ｈ-１,５,２-ジチアジニル（２Ｈ,６Ｈ-１,５,２-ｄｉｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロフロ[２,３-ｂ]テトラヒドロフラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒｏ[２,３-ｂ]ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、フリル（ｆｕｒａｎｙｌ）、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、イミダゾリジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、１Ｈ-インダゾリル（１Ｈ-ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、アルケニルインドリル（ｉｎｄｏａｌｋｅｎｙｌ）、インドリニル（Ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、３Ｈ-インドリル（３Ｈ-ｉｎｄｏｌｙｌ,）、ｉｓａｔｉｎｏ基（ｉｓａｔｉｎｏｇｒｏｕｐ）、イソベンゾフラニル（ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、イソインドリン（ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、メチレンジオキシフェニル（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オクタヒドロイソキノリニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,３-オキサジアゾリル（１,２,３-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-オキサジアゾリル（１,２,４-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-オキサジアゾリル（１,２,５-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-オキサジアゾリル（１,３,４-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、オキシンドリル（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｎｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ ）、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、フェナジン（ｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、ベンゾキサンチン（ｂｅｎｚｏｐｕｒｉｎｙｌ）、フェノールオキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、オキソピペリジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、４-ピペリドン（４-ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペロニル（ｐｉｐｅｒｏｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）、プリン、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピラゾリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリドオキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリドイミダゾール（ｐｙｒｉｄｉｎｏｍｉｄａｚｏｌｅ）、ピリジンリンチアゾール（ｐｙｒｉｄｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、ピリジル（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、２Ｈ-ピロリル（２Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｙｌ）、４Ｈ-キノリジニル（４Ｈ-ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、キヌクリジニル（qｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｙｌ）、テトラヒドロイソキノリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、６Ｈ-１,２,５-チアジアジニル（６Ｈ-１,２,５-ｔｈｉａｄｉａｚｉｎｙｌ）、１,２,３-チアジアゾリル（１,２,３-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-チアジアゾリル（１,２,４-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-チアジアゾリル（１,２,５-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-チアジアゾリル（１,３,４-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、チアントレニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリルチエニル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌｔｈｉｅｎｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、チエニルオキサゾリル（ｔｈｉｅｎｙｌｏｘａｚｏｌｙｌ）、ｔｈｉｏｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ、チエノイミダゾリル（ｔｈｉｅｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、１,２,３-トリアゾリル（１,２,３-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-トリアゾリル（１,２,４-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-トリアゾリル（１,２,５-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-トリアゾリル（１,３,４-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）及びキサンテニル（ｘａｎｔｈｅｎｙｌ）を含むがそれに限定されない。また縮合環化合物及びスピロ化合物をさらに含む。
特に断らない限り、用語「ヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体、または他の置換基一部分として、直鎖、分岐鎖、または環状である炭化水素基またはこれらの組み合わせは、完全飽和あるいは一価または多価不飽和でもよく、一置換、二置換または多置換されたものでもよく、一価（例えばメチル基）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン基）であるものでもよく、また二価または多価基、特定の数を有する炭素原子を含んでもよい（例えば、Ｃ１-Ｃ１０は、１乃至１０個の炭素を示す）。「ヒドロカルビル基」は、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とを含むが、それに限定されなく、前記脂肪族炭化水素基は、チェーン状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含むがそれに限定されなく、前記芳香族炭化水素基は、例えば、ベンゼン、ナフタレン（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）等の６-１２員の芳香族炭化水素基を含むがそれに限定されない。いくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖である基、またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和あるいは一価または多価不飽和でも良く、二価及び多価基を含んでも良い。飽和炭化水素基の実例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ-アミル（ｎ-ａｍｙｌ）、ｎ-ヘキシル（ｎ-ｈｅｘｙｌ）、ｎ-ヘプチル（ｎ-ｈｅｐｔｙｌ）、ｎ-オクチル（ｎ-ｏｃｔｙｌ）等の基においての同族体または異性体を含むがそれに限定されない。不飽和アルキル基は、一個または複数個の二重結合または三重の結合を有することで、その実例は、ビニール（ｖｉｎｙｌ）、２-プロペニル（２-ｐｒｏｐｅｎｙｌ）、ブテニル（ｂｕｔｅｎｙｌ）、クロチル（ｃｒｏｔｙｌ）、２-イソペンテニル（２-ｉｓｏｐｅｎｔｅｎｙｌ）、２-（ブタジエニル）（２-（ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌ））、２、４-ペンタジエニル（２,４-ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ）、３-（１、４-ペンタジエニル）（３-（１,４-ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ））、エチニル（ａｃｅｔｅｎｙｌ）、１-プロピニル（１-ｐｒｏｐｉｎｙｌ）と３-プロピニル、３-ブチニル（３-ｂｕｔｙｎｙｌ）並びにより高級な同族体及び異性体を含むがそれに限定されない。
特に断らない限り、用語「ヘテロヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）の自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖または環状であるヒドロカルビル基またはその組み合わせを表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖であるヒドロカルビル基またはその組成物を表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。例示的な一実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素と硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロヒドロカルビル基のいずれかの内部の位置に配置されても良い（前記ヒドロカルビル基が分子の残り部分に密着された位置を含む）。実例は、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３を含むがそれに限定されない。例えば-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３のように、多くて二個のヘテロ原子は連続できる。
特に断らない限り、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）」及び「アルキルチオ基（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ ｇｒｏｕｐ）」（またはチオアルコキシ基（ｔｈｉｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ））は、慣用表現に属しているもので、それぞれに一個の酸素原子、アミノ基または硫黄原子によって、分子の残り部分に結合されたそのアルキル基を指す。
特に断らない限り、用語「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）」、またはその下位概念（例えばアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基等）自体またはその他の用語と組み合わせて、それぞれに環化された「アルキル基」、「ヘテロアルキル基」を表す。その他、ヘテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の場合は、ヘテロ原子は、前記ヘテロシクリルが分子の残り部分に密着された位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル（１-ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、３-シクロヘキセニル（３-ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ）等を含むがそれに限定されない。ヘテロシクリル基の非限制性の実例は、１-（１,２,５,６-テトラヒドロピリジル）（１-（１,２,５,６-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ））、１-ピペリジニル（１-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、２-ピペリジニル（２-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、３-ピペリジニル（３-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、４-モルホリニル（４-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、３-モルホリニル（３-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラン-２-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ-２-ｙｌ）、テトラヒドロフランインドール-３-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｉｎｄｏｌ-３-ｙｌ）、テトラヒドロチオフェン-２-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ-２-ｙｌ）、テトラヒドロ-３-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ-３-ｙｌ）、１-ピペラジニル（１-ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）及び２-ピペラジニル（２-ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）を含む。
特に断らない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族炭化水素の置換基を表し、一置換、二置換または多置換されたものでも良く、それは単環式または多環（好ましくは一個乃至三個の環であり、その中でいずれか一つの環は芳香族である）であっても良く、またそれらは一緒に融合されたり、共有結合されている。用語「ヘテロアリール基」は、一個乃至四個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。例示的な一実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素及び硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって、分子の残り部分に結合される。アリール基またはヘテロアリール基の非限制性の実施例は、フェニル基、１-ナフチル（１-ｎａｐｈｔｈｙｌ）、２-ナフチル（２-ｎａｐｈｔｈｙｌ）、４-ビフェニル（４-ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、１-ピロリル（１-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、２-ピロリル（２-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、３-ピロリル（３-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、３-ピラゾリル（３-ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、２-イミダゾールリル（２-ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、４-イミダゾールリル（４-ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、２-オキサゾリル（２-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、４-オキサゾリル（４-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、２-フェニル-４-オキサゾリル（２-ｐｈｅｎｙｌ-４-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、５-オキサゾリル（５-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、３-イソオキサゾリル（３-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、４-イソオキサゾリル（４-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、５-イソオキサゾリル（５-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、２-チアゾリル（２-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、４-チアゾリル（４-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、５-チアゾリル（５-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、２-フリル（２-ｆｕｒａｎｙｌ）、３-フリル（３-ｆｕｒａｎｙｌ）、２-チエニル（２-ｔｈｉｅｎｙｌ）、３-チエニル（３-ｔｈｉｅｎｙｌ）、２-ピリジル、３-ピリジル（３-ｐｙｒｉｄｙｌ）、４-ピリジル（４-ｐｙｒｉｄｙｌ）、２-ピリミジル（２-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、４-ピリミジル（２-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、５-ベンゾチアゾリル（５-ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、プリニル、２-ベンズイミダゾリル（２-ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、５-インドリル（５-ｉｎｄｏｌｙｌ）、１-イソキノリル（１-ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、５-イソキノリル（５-ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、２-キノキサリニル（２-ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、５-キノキサリニル（５-ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、３-キノリル（３-ｑｕｉｎｏｌｙｌ）及び６-キノリル（６-ｑｕｉｎｏｌｙｌ）を含む。特に断りがない限り、アリール基は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、前記の定義に示すようなアリール基及びヘテロアリール環を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に密着されたそれらの基（例えば、ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ）、フェニルエチル（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）、ピリジルメチル基等）を含むことを指し、またその中の炭素原子（例えば、メチレン）、例えば酸素原子で置換されたそのアルキル基、例えば、フェノキシメチル（Ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、２-ピリジルオキシメチル-３-（１-ナフトキシ）プロピル（２-ｐｙｒｉｄｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ-３-（１-ｎａｐｈｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ）を含む。
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって、他の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基には、トリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）と、塩素、臭素、ヨウ素と、例えばメシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸（ｐ-ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ｐ-トシラート（Ｐ-ｔｏｓｙｌａｔｅ）等のスルホン酸基（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｇｒｏｕｐ）と、例えばアセトキシ基（ａｃｅｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、トリフルオロアセトキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｏｘｙ）等のアシルオキシ基（ａｃｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）とが含まれている。
用語「保護基」は、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」または「チオール基の保護基」を含むがそれに限定されない。用語「アミノ基の保護基」とは、アミノ窒素上の副反応を防止するために適切な保護基を指す。代表的なアミノ基の保護基は、ホルミル基（ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、例えばアルカノイル基（ａｌｋａｎｏｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば、アセチル基（ａｃｅｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリクロロアセチル（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ）またはトリフルオロアセチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ））のようなアシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ,Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基（ａｒｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｇｒｏｕｐ）と、ベンジルオキシカルボニル基（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｃｂｚ）ｇｒｏｕｐ,）及び９-フルオレニルメトキシカルボニル基（９-ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｆｍｏｃ）ｇｒｏｕｐ）のようなアリールメトキシカルボニル基（ａｒｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ（Ｂｎ））、トリフェニル（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ（Ｔｒ））、１,１-２-（４'-メトキシフェニル）メチル（１,１-ｂｉｓ-（４'-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）のようなアリールメチル基（ａｒｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ（ＴＭＳ））及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ（ＴＢＳ））のようなシリル基（Ｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むがそれに限定されない。用語「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を防止するのに適切した保護基を指す。代表的なヒドロキシ基の保護基は、メチル基、エチル基およびｔｅｒｔ-ブチル基のようなアルキル基と、アルカノイル基（例えば、アセチル基）のようなアシル基と、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ-メトキシベンジル基（ｐ-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ（ＰＭＢ））、９-フルオレニルメチル（９-ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ（Ｆｍ））、およびジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ（ＤＰＭ））のようなアリールメチル基と、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基等を含むがそれに限定されない。
本発明の化合物は、本発明の当業者が周知されている多様な方法により製造されることで、以下に挙げられている具体的な実施形態、それと他の化学合成方法の結合により形成された実施形態及び本発明の当業者に周知されている均等の交換方式を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、それに限定されない。
本発明に使用されている溶媒は、市販されているものから獲得することができる。本発明は、以下の略語を使用する。ａqは、水を表し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを表し、ＰＥは、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｔｈｅｒ）を表し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）を代表し、ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）を表し、ＭｅＣＮは、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）を表し、ＮＭＰは、Ｎ-メチル-２-ピロリドン（Ｎ-ｍｅｔｈｙｌ-２-ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）を表し、ＤＭＥは、１,２-ジメトキシエタン（１,２-ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）を表し、ＴｓＯＨは、ｐ-トルエンスルホン酸（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）を表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）を表し、ＥｔＯＨは、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）を表し、ＭｅＯＨは、メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）を表し、ＨＯＡｃは酢酸（ａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）を表し、ＮａＣＮＢＨ３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）を表し、Ｂｏｃ２Ｏは、ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（ｄｉ-ｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）を表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）を表し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、[１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（II）（[１,１ '-ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ]ｐａｌｌａｄｉｕｍｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ（II））を表し、ＮａＨは、水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウム（ｌｉｔｈｉｕｍａｌｕｍｉｎｕｍｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、パラジウム（II）アセテート（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ（II）ａｃｅｔａｔｅ）を表し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｔｒｉｓ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ）を表し、Ｘａｎｔｐｈｏｓは、４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチル（４,５-ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）-９,９-ｄｉｍｅｔｈｙｌ）を表し、ＭｅＳＯ３Ｈは、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）を表し、ｔ-ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｉｄｅ）を表し、ＭｓＣｌは、メタンスルホニルクロリド（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）を表し、ＨＡＴＵは、Ｏ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ、Ｎ、Ｎ '、Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｏ-（７-ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ-１-ｙｌ）-Ｎ,Ｎ,Ｎ ',Ｎ'-ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を表す。Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウム（ｃｅｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）を表し、Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）を表し、ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）を表し、Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｕｌｆａｔｅ）を表し、ＫＯＡｃは酢酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍａｃｅｔａｔｅ）を表し、ｔ-ＢｕＯＨはｔ-ブタノール（ｔ-ｂｕｔａｎｏｌ）を表し、ＴＦＡＡは、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、ＦＡはギ酸（ｆｏｒｍｉｃａｃｉｄ）を表し、ＤＢＵは、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン（１,８-ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ [５.４.０]ｕｎｄｅｃ-７-ｅｎｅ）を表し、ｍ-ＣＰＢＡは、３-クロロペルオキシ安息香酸（３-ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ）を表し、ＤＡＳＴは、ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）を表す。
化合物は、手作りまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販の化合物は、業者のカタログの中の名称を使用する。
ある実施例において、式（Ｉ）における化合物は、技術方案Ａに記載の合成方法により製造されることができる。そこで、Ｗは、以下の構造から選択される。
Figure 2018514587
技術方案Ａ
Figure 2018514587
前記技術方案Ａにおいて、ジクロロピリミジン誘導体（Ａ）は、ＦｅＣｌ３またはＡｌＣｌ３のようなルイス酸の存在下で、強力的な三環式または二環式化合物（Ｂ）とフリーデル-クラフツ反応を発生し、またはボロン酸エステル（ｂｏｒｉｃａｃｉｄｅｓｔｅｒ）（Ｃ）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応により化合物（Ｄ）を生成する。化合物（Ｄ）と芳香族アミン（ａｒｏｍａｔｉｃａｍｉｎｅ）（Ｅ）は、例えばＴｓＯＨまたはＴｆＯＨ酸の存在下で、ＳＮＡｒにより置換され、またはパラジウムの触媒下で、無水リン酸カリウムのような塩基の存在下で、ＸＰｈｏｓのようなリガンドの存在下でカップリング反応して、（Ｆ）を得て、収量は中ほどから優秀まである。（Ｆ）は、Ｎ１，Ｎ１ジメチルエタン-１,２-ジアミンのような異なる求核剤と、ＤＩＥＡのような塩基下で、化合物（Ｇ）を得て、化合物（Ｇ）は、Ｐｄ/Ｃ、ＮＨ４Ｃｌ/Ｆｅのような還元剤下で還元して、アミン（Ｈ）を得る。アミン（Ｈ）は、塩化アクリル（Ａｃｒｙｌｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｉ）と、ＤＩＥＡのような塩基下で、（-４０〜０℃）のような低温で、直接アシル化して、式一化合物（Ｋ）を得ることができ、アミン（Ｈ）と３-クロロプロピオニルクロリド（３-Ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｊ）とが、先にアシル化してから、またＮａＯＨのような塩基下で、反応を除去して式（Ｋ）の化合物を得る。
技術方案Ｂは、
Figure 2018514587
 を合成する一般的な方法であり、そこで、ｎは、０であり、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３はＣＨ２である。
技術方案Ｂ
Figure 2018514587
アルデヒド（ａｌｄｅｈｙｄｅ）（Ｌ）及びリン酸エステル（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）は、ウィティッグ（ｗｉｔｔｉｇ）反応により、（Ｍ）を得て、ＬＡＨ還元（Ｍ）のような還元剤で、続いてＭｓＣｌでエステル化して（Ｎ）を得て、（Ｎ）は、ＮａＨのような塩基下で環化して（Ｏ）を得ることができ、（Ｏ）は、ジクロロピリミジン誘導体（Ａ）とともに、技術方案Ａの反応により、（Ｄ）を得ることができる。
技術方案Ｃは、
Figure 2018514587
 を合成する一般的な方法であり、そこで、ｎは１であり、Ｙ１及びＹ３は、ＣＨ２であり、Ｙ２はＯである。
Figure 2018514587
置換された２-ヒドロキシメチルインドール（２-ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｅ）（Ｐ）とジフェニルビニルスルホニウム塩（ｄｉｐｈｅｎｙｌｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｕｍｓａｌｔ）（Ｑ）は、水酸化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）のような塩基、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）のような溶媒下で、付加及び分子内環化反応により（Ｒ）を得て、（Ｒ）はジクロロピリミジン誘導体（Ａ）と、技術方案Ａの反応により（Ｄ）を得ることができる。
技術方案Ｄは、
Figure 2018514587
 を合成する一般的な方法であり、そこで、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、ＣＨ２である。
スキームＣ
Figure 2018514587
置換された７-ヒドロキシインドール（７-ｈｙｄｒｏｘｙｉｎｄｏｌｅ）とハロゲン化アルコール（Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄａｌｃｏｈｏｌｓ）（Ｔ）は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によりインドール誘導体（Ｕ）を得て、化合物（Ｕ）は、水素ナトリウムのような塩基下で、リングを外して化合物（Ｖ）を得て、化合物（Ｖ）は、ジクロロピリミジン誘導体（Ａ）とともに、技術方案Ａの反応により（Ｄ）を得ることができる。
以下の例示的な実施例は、本明細書に開示されている方法を用いて調製、単離および特性決定されている。本発明をより詳細に説明するために、以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
スキーム１
中間体Ａ及び中間体Ｂの一般的な製造方法：
Figure 2018514587
実施例Ａ１
４-フルオロ-２-メトキシアニリン（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ）
Figure 2018514587
２-メトキシ-４-フルオロニトロベンゼン（２-Ｍｅｔｈｏｘｙ-４-ｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（１００.００ｇ、５８４.３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、窒素で交換してからＰｄ/Ｃ（１０％、１０ｇ）を追加する。混合物を、Ｈ２の中（圧力は５０Ｐｓｉである）で４０℃まで加熱し、１２時間撹拌する。ＴＬＣ反応が完了したことを示すと、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物（赤色油状物、８３.００ｇ、９３.２８％の収率）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）:ｍ/ｚ:１４２.１ [Ｍ+１]。
実施例Ａ２
４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロアニリン（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ）
Figure 2018514587
０℃で、実施例Ａ１（８３.００ｇ、５５８.６７ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（４１５ｍＬ）にゆっくり滴下してから、ＫＮＯ３（５６.４８ｇ、５５８.６７ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物を、０〜１０℃で、３時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物にｐＨ値が８になるまで、ＮＨ３・Ｈ２Ｏを追加し、温度を１０℃まで制御する。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを、水（５００ｍＬ）で洗浄してから、溶解ＤＣＭ（１Ｌ）溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＤＣＭ=５:１，１:１０）分離精製して、標題の化合物（黄色固体、６０.００ｇ、収率５４.８１％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.４０（ｄ,Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）,６.６４（ｄ,Ｊ=１２.４Ｈｚ,１Ｈ）,３.８６-３.９７（ｍ,５Ｈ）。
実施例Ａ３
（Ｅ）-エチル３-（１Ｈ-インドール-２-イル）エチルアクリラート（（Ｅ）-ｅｔｈｙｌ３-（ｌＨ-ｉｎｄｏｌ-２-ｙｌ）ｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｔｅ）
Figure 2018514587
０℃で、２-ジエチルホスホナート-酢酸エチル（２-Ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ-ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）（１８.５３ｇ、８２.６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、ＮａＨ（４.１３ｇ、６０％ｗ、１０３.３３ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌する。また１-水素-２-ホルムアルデヒドインドール（１-ｈｙｄｒｏｇｅｎ-２-ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅｉｎｄｏｌｅ）（１０ｇ、６９.８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を滴下し、２０℃まで加温し、１０時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）溶液を加え、濃縮してＴＨＦを除去してから、ＥＡで（１００ｍＬ×３）抽出し、飽和食塩水で（１００ｍＬ×２）洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題の化合物を得る（黄色固体、１２.２０ｇ、７４.０５％の収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ,８.６０（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.７１（ｄ,Ｊ=１６.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.６４（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３９（ｄ,Ｊ=８.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.３０-７.２６（ｍ,１Ｈ）,７.１５-７.１４（ｍ,１Ｈ）,６.８４（ｓ,１Ｈ）,６.２８（ｄ,Ｊ=１６.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.３３-４.２８（ｍ,２Ｈ）,１.３９-１.３５（ｍ,３Ｈ）。
実施例Ａ４
３-（１Ｈ-インドール-２-イル）プロパン-１-オール（３-（１Ｈ-ｉｎｄｏｌ-２-ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ-１-ｏｌ）
Figure 2018514587
０℃で、ＬｉＡｌＨ４（４.５８ｇ、１２０.７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、当該混合物に、実施例Ａ３（１３.００ｇ、６０.６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、８時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水（４.５ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（４.５ｍＬ）溶液及び水（１３.５ｍＬ）を順番に加え、３０分間撹拌し、無水硫酸マグネシウム（ｎｈｙｄｒｏｕｓｍａｇｎｅｓｉｕｍｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=６:１，１:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色油状物、９.００ｇ、７６.５４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.２５（ｓ,１Ｈ）,７.５６（ｄ,Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.３４-７.２７（ｍ,１Ｈ）,７.１８-７.０８（ｍ,２Ｈ）,６.２７（ｓ,１Ｈ）,３.８３-３.７１（ｍ,２Ｈ）,２.９４-２.８１（ｍ,２Ｈ）,２.０４-１.９１（ｍ,２Ｈ）。
実施例Ａ５
３-（１Ｈ-インドール-２-イル）プロピルメタンスルホネート（３-（１Ｈ-ｉｎｄｏｌ-２-ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
Figure 2018514587
０℃で、実施例Ａ４（９.２３ｇ、４２.１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８.５２ｇ、８４.２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、当該混合物に、塩化メタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（７.２４ｇ、６３.１８ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物に水（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=２０:１，３:１）分離精製して、標題の化合物を得る（褐色固体、４.５０ｇ、３７.９６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.２５（ｓ,１Ｈ）,７.５６（ｄ,Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.３４-７.２７（ｍ,１Ｈ）,７.１８-７.０８（ｍ,２Ｈ）,６.２８（ｓ,１Ｈ）,４.３２-４.２９（ｍ,２Ｈ）,３.０２（ｓ,３Ｈ）,２.９４-２.９０（ｍ,２Ｈ）,２.２０-２.１３（ｍ,２Ｈ）。
実施例Ａ６
２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-α]インドール（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-α]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
２５℃で、実施例Ａ５（４.５０ｇ、１７.７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、当該混合物にＮａＨ（８５２.４８ｍｇ、６０％ｗ、３５.５２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物に、中性になるまで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、濃縮ＴＨＦを除去してから、ＥＡで（３０ｍＬ×３）抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=２００:１，１００:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、２.８０ｇ、９５.２７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.５７（ｄ,Ｊ =８.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.２８-７.２４（ｍ,１Ｈ）,７.１４-７.１１（ｍ,１Ｈ）,７.１０-７.０４（ｍ,１Ｈ）,６.１９（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,４.１２-４.０６（ｍ,２Ｈ）,３.０９-３.００（ｍ,２Ｈ）,２.６９-２.５９（ｍ,２Ｈ）。
実施例Ａ
９-（２-クロロピリミジン-４-イル）-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-α]インドール（９-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-α]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
実施例Ａ６（３.５０ｇ、２２.２６ｍｍｏｌ）及び２，４-ジクロロピリミジン（２,４-ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（６.６３ｇ、４４.５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４０ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、ＦｅＣｌ３（３.６１ｇ、２２.２６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加温して１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応液の中に、６０％の標題の化合物及び４０％の実施例１Ｆが存在することを示し、混合物を濾過し、濃縮して、そこに水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡで（２０ｍＬ×３）抽出し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=２００:１，１００:１）分離精製して、標題の化合物を得る（白色固体、３.００ｇ、４７.４７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４１（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,８.３６-８.３１（ｍ,１Ｈ）,７.３８（ｄ,Ｊ=５.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.３３-７.２７（ｍ,３Ｈ）,４.２０-４.１５（ｍ,２Ｈ）,３.４４-３.３７（ｍ,２Ｈ）,２.７９-２.７３（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２６９.９ [Ｍ+１]。
実施例Ｂ
４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
実施例Ａ（２.４０ｇ、８.９０ｍｍｏｌ）及び２-メトキシ-４-フルオロ-５-ニトロアニリン（１.６６ｇ、８.９０ｍｍｏｌ）を、１，４-ジオキサン（１,４-ｄｉｏｘａｎｅ）（４０ｍＬ）に溶解させ、当該混合物にＴｓＯＨ（１.５３ｇ、８.９０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃まで加温して１０時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を加え、濃縮して１，４-ジオキサンを除去し、また水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してからの粗生成物を得る。当該生成物を、ＰＥ/ＥＡ（５:１,２０ｍＬ×２）で洗浄してから、標題の化合物を得る（黄色固体、３.３０ｇ、８３.９９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.４６（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.４１（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,８.３３-８.２３（ｍ,１Ｈ）,７.５８（ｓ,１Ｈ）,７.３５-７.３０（ｍ,１Ｈ）,７.２８-７.２４（ｍ,２Ｈ）,７.１５（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,６.７８（ｄ,Ｊ=１２.４Ｈｚ,１Ｈ）,４.２２-４.１６（ｍ,２Ｈ）,４.０６（ｓ,３Ｈ）,３.４７（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,２.７８-２.７３（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４２０.０ [Ｍ+１]。
スキーム２
実施例１の一般的な製造方法：
Figure 2018514587
実施例１
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２（（２-（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例１Ａ
Ｎ１-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
実施例Ｂ（２.８０ｇ、６.６８ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミン（Ｎ,Ｎ ',Ｎ'-ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ-１,２-ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）（１.０２ｇ、１０.０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、ＤＩＥＡ（１.２９ｇ、１０.０１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで加温し２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を濃縮してＤＭＡを除去し、水（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してからの粗生成物を得る。当該生成物を、ＰＥ/ＥＡ（５:１,２０ｍＬ×２）で洗浄してから、標題の化合物を得る（赤色固体、３.２０ｇ、９０.７３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.０３（ｓ,１Ｈ）,８.３５-８.２４（ｍ,２Ｈ）,７.３６（ｄ,Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.２４-７.１２（ｍ,３Ｈ）,７.０９（ｓ,１Ｈ）,４.２１-４.１４（ｍ,２Ｈ）,４.１０（ｓ,３Ｈ）,３.５３-３.４８（ｍ,２Ｈ）,３.４３-３.３７（ｍ,４Ｈ）,２.９９（ｓ,６Ｈ）,２.８８（ｓ,３Ｈ）,２.７６-２.６９（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０２.２ [Ｍ+１]。
実施例１Ｂ
Ｎ４-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
２５℃で、実施例１Ａ（３.２０ｇ、６.３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素で交換してからＰｄ/Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を加える。混合物を、Ｈ２（圧力は１５Ｐｓｉである）の下で、２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る（灰色固体、２.４２ｇ、７６.４１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.５３-８.４８（ｍ,１Ｈ）,８.３３（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,８.１６（ｓ,１Ｈ）,７.５６（ｓ,１Ｈ）,７.３３-７.２９（ｍ,１Ｈ）,７.２８-７.２３（ｍ,２Ｈ）,６.９５（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,６.７０（ｓ,１Ｈ）,４.１７（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,３.８７（ｓ,３Ｈ）,３.３９（ｔ,Ｊ=７.６Ｈｚ,２Ｈ）,３.２２（ｔ,Ｊ=６.４Ｈｚ,２Ｈ）,２.８３（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.７８-２.７１（ｍ,５Ｈ）,２.６３（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:４７２.２ [Ｍ+１]。
実施例１Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２（（２-（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-２（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
-４０℃で、実施例１Ｂ（２.４０ｇ、５.０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７８９.４０ｍｇ、６.１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、塩化アセチル（ａｃｅｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４６０.００ｍｇ、５.０９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。ＬＣＭＳに生成物が示され、反応混合物に、水（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相で分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮しの粗生成物を得ての粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、標題の化合物を得る（塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、８５９.００ｍｇ、２９.８７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.３０（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.０１（ｄ,Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.８８（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.４３-７.３９（ｍ,１Ｈ）,７.３１-７.１７（ｍ,３Ｈ）,７.１０（ｓ,１Ｈ）,６.７５-６.７０（ｍ,１Ｈ）,６.４７（ｄｄ,Ｊ１=１.６Ｈｚ,Ｊ２=１６.８Ｈｚ,１Ｈ）,５.８９-５.８４（ｍ,１Ｈ）,４.２２（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,３.９８（ｓ,３Ｈ）,３.６５-３.５４（ｍ,２Ｈ）,３.４１-３.３９（ｍ,４Ｈ）,２.９３（ｓ,６Ｈ）,２.８３（ｓ,３Ｈ）,２.７５（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５２６.２ [Ｍ+１]。
実施例２
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（３-（ジメチルアミノ）アゼチジン-１-イル）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-２-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ-１-ｙｌ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例２Ａ
４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）-Ｎ-（４-（３-（ジメチルアミノ）アゼチジン-１-イル）-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）-Ｎ-（４-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ-１-ｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ａの方法により製造され、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンを、３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンシクロブチルアミン塩酸塩（３-Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）に置き換えて、標題の化合物を得る（赤色固体、１８０.００ｍｇ、９０.６７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.０１（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.３０-８.１２（ｍ,２Ｈ）,７.２８-７.２４（ｍ,１Ｈ）,７.１９（ｄ,Ｊ=２.４Ｈｚ,２Ｈ）,７.０４（ｄ,Ｊ=５.６Ｈｚ,１Ｈ）,６.０９（ｓ,１Ｈ）,４.１９-４.０９（ｍ,４Ｈ）,３.９８-３.９６（ｍ,５Ｈ）,３.６０（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,３.１９-３.１２（ｍ,２Ｈ）,２.６９-２.６７（ｍ,２Ｈ）,２.５１（ｂｒ.ｓ.,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５００.２ [Ｍ+１]。
実施例２Ｂ
Ｎ１-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-４-（３-（ジメチルアミノ）アゼチジン-１-イル）-６-メチルベンゼン-１,３-ジアミン（Ｎ１-（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-４-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ-１-ｙｌ）-６-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,３-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例２Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１７０.００ｍｇ、９４.５０％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４７０.２ [Ｍ+１]。
実施例２Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（３-（ジメチルアミノ）アゼチジン-１-イル）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ-１-ｙｌ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例２Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（ＴＦＡ塩、４０.００ｍｇ、２６.１１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ８.９７（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.２９-８.２３（ｍ,２Ｈ）,７.９０（ｓ,１Ｈ）,７.５３（ｓ,１Ｈ）,７.３９-７.３４（ｍ,１Ｈ）,７.１８-７.１２（ｍ,２Ｈ）,６.９７（ｄ,Ｊ=５.６Ｈｚ,１Ｈ）,６.５３-６.３９（ｍ,１Ｈ）,６.２６（ｓ,１Ｈ）,６.１９（ｄｄ,Ｊ１=２.０Ｈｚ,Ｊ２=１７.２Ｈｚ,１Ｈ）,５.６５（ｄ,Ｊ=１０.４Ｈｚ,１Ｈ）,４.１５（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,３.９７-３.９４（ｍ,２Ｈ）,３.８７（ｓ,３Ｈ）,３.６４-３.６２（ｍ,２Ｈ）,３.３１（ｔ,Ｊ=７.６Ｈｚ,２Ｈ）,２.６６-２.６２（ｍ,３Ｈ）,２.１４（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５２４.２ [Ｍ+１]。
実施例３
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（２-（ジメチルアミノ）エトキシ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（２-（ジメチルアミノ）エトキシ）４-メトキシフェニル）アクリルアミド）
Figure 2018514587
実施例３Ａ
４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）-Ｎ-（４-（２-（ジメチルアミノ）エトキシ）-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）-Ｎ-（４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
０〜１０℃で、２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンエタノール（４７.８２ｍｇ、５３６.４７μｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、実施例Ｂ（２.８０ｇ、６.６８ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンを加え、当該混合物にＮａＨ（２８.６１ｍｇ、７１５.２９μｍｏｌ）を加えて、２０〜３０℃まで加温して３０分間撹拌する。０〜１０℃まで冷却し、また実施例Ｂ（１５０.００ｍｇ、３５７.６５μｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）溶液を加えて、４０℃まで加温して１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物を、０〜１０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（８ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（８ｍＬ×３）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、分取用プレートで分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、１４０.００ｍｇ、７２.１１％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＡＢ）:ｍ/ｚ:４８９.３ [Ｍ+１]。
実施例３Ｂ
Ｎ１-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-４-（２-（ジメチルアミノ）メトキシ）-６-メチルベンゼン-１,３-ジアミン（Ｎ１-（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｏｘｙ）-６-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,３-ｄｉａｍｉｎｅ
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例３Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、７０.００ｍｇ、３４.８０％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＡＢ）:ｍ/ｚ:４５９.２ [Ｍ+１]。
実施例３Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（２-（ジメチルアミノ）エトキシ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例３Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、２０.００ｍｇ、２４.７９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ-ｄ４）:δ８.５９-８.６３（ｍ,１Ｈ）,８.４５-８.５２（ｍ,１Ｈ）,８.２５-８.３１（ｍ,１Ｈ）,８.１８-８.２５（ｍ,１Ｈ）,７.２７-７.３４（ｍ,１Ｈ）,７.０７-７.１８（ｍ,２Ｈ）,７.００-７.０５（ｍ,１Ｈ）,６.８７-６.９２（ｍ,１Ｈ）,６.５０-６.６０（ｍ,１Ｈ）,６.３５-６.４４（ｍ,１Ｈ）,５.７９-５.８６（ｍ,１Ｈ）,４.４２-４.５０（ｍ,２Ｈ）,４.１１（ｓ,２Ｈ）,３.９９（ｓ,３Ｈ）,３.３８-３.４２（ｍ,２Ｈ）,３.３７（ｓ,２Ｈ）,２.８７（ｓ,６Ｈ）,２.６０-２.７０（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１３.２ [Ｍ+１]。
実施例４
２-（２-メトキシ-４-（Ｎ-メチル）ピペラジン-５-アクリルアミドアニリノ）-４-（３-（１，２，３-ジヒドロピロロ[１，２-ａ]インドール））ピリミジン（２-（２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-（Ｎ-ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ-５-ａｃｒｙｌａｍｉｄｏａｎｉｌｉｎｏ）-４-（３-（１,２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ））ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）
Figure 2018514587
実施例４Ａ
４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）-Ｎ-（２-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）-Ｎ-（２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-（４-ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ-１-ｙｌ）-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ａの方法により製造され、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンをＮ-メチルピペラジンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、８０.００ｍｇ、４３.８８％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５００.１ [Ｍ+１]。
実施例４Ｂ
Ｎ１-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-６-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）ベンゼン-１,３-ジアミン（Ｎ１-（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-６-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-（４-ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ-１-ｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ-１,３-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例４Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、８０.００ｍｇ、４３.８８％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４７０.１ [Ｍ+１]。
実施例４Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシ-２-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-（４-ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ-１-ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例４Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、１７.６０ｍｇ、１９.３３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ６）:δ８.８５（ｓ,１Ｈ）,８.３４（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,８.１８-８.２８（ｍ,２Ｈ）,７.２５-７.３０（ｍ,１Ｈ）,７.０９-７.１８（ｍ,２Ｈ）,７.０３（ｄ,Ｊ=４Ｈｚ,１Ｈ）,６.９２（ｓ,１Ｈ）,６.５７（ｄｄ,Ｊ=１６,１２Ｈｚ,１Ｈ）,６.３１（ｄ,Ｊ=２０Ｈｚ,１Ｈ）,５.７９（ｄ,Ｊ=８Ｈｚ,１Ｈ）,４.０７（ｔ,Ｊ=８Ｈｚ,２Ｈ）,３.９５（ｓ,３Ｈ）,３.３２-３.３５（ｍ,２Ｈ）,３.２４-３.３０（ｍ,４Ｈ）,３.１７（ｍ,４Ｈ）,２.８７（ｓ,３Ｈ）,２.５６-２.６６（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５２４.２ [Ｍ+１]。
実施例５
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシ-２-（メチル（２-（ピロリジン-１-イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-（ｍｅｔｈｙｌ（２-（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-（ピロリジン-１-イル）エチル）カルバマート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２-（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
０℃で、２-ピロールエチルアミン（２-ｐｙｒｒｏｌｅｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（２.５０ｇ、２１.８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に（Ｂｏｃ）２Ｏ（４.７８ｇ、２１.８９ｍｍｏｌ）を滴下して、１５℃まで加温して１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を濃縮して、標題の化合物を得る（黄色油状物、４.５０ｇ、９５.２６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ５.０９（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,３.２２（ｍ,２Ｈ）,２.５４（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.４８（ｂｒ.ｓ.,４Ｈ）,１.７４（ｍ,４Ｈ）,１.４３（ｓ,９Ｈ）。ＬＣＭＳ（０-６０ＣＤ）:ｍ/ｚ:２１５.２ [Ｍ+１]。
実施例５Ｂ
Ｎ-メチル-２-（ピロリジン-１-イル）エタンアミン（Ｎ-ｍｅｔｈｙｌ-２-（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ）ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
０℃で、実施例５Ａ（２.００ｇ、９.３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、ＬＡＨ（１.０６ｇ、２７.９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、７０℃まで加温し１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、０℃まで加温し、反応混合物に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）溶液及び水（２ｍＬ）を順番に加え、混合物を濾過し、濾液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、標題の化合物を得る（黄色油状物、１.００ｇ、７９.４２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ２.６７-２.７２（ｍ,２Ｈ）,２.５７-２.６１（ｍ,２Ｈ）,２.４８-２.５３（ｍ,４Ｈ）,２.４４（ｓ,３Ｈ）,１.７４-１.８０（ｍ,４Ｈ）。
実施例５Ｃ
Ｎ１-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-５-ニトロ-Ｎ-４-（２-（ピロリジン-１-イル）エチル）ベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏ-Ｎ-４-（２-（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ａの方法により製造され、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンを実施例５Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、２００.００ｍｇ、７９.４９％の収率）。ＬＣＭＳ（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５２８.２ [Ｍ+１]。
実施例５Ｄ
Ｎ４-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-５-メトキシ-Ｎ１-メチル-Ｎ１-（２-（ピロリジン-１-イル）エチル）ベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ１-ｍｅｔｈｙｌ-Ｎ１-（２-（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例５Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（白色固体、１６０.００ｍｇ、８１.４３％の収率）。ＬＣＭＳ（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４９８.２ [Ｍ+１]。
実施例５Ｅ
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシ-２-（メチル（２-（ピロリジン-１-イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-（ｍｅｔｈｙｌ（２-（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例５Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、１６.２０ｍｇ、７.３４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.４７（ｓ,１Ｈ）,８.４３（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.２５-８.２９（ｍ,１Ｈ）,８.２３（ｄ,Ｊ=４Ｈｚ,１Ｈ）,７.２７-７.３２（ｍ,１Ｈ）,７.０７-７.１５（ｍ,２Ｈ）,７.０３（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９５（ｓ,１Ｈ）,６.３６-６.５７（ｍ,２Ｈ）,５.８７（ｄｄ,Ｊ=１０,２.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.０６-４.１２（ｍ,２Ｈ）,４.００（ｓ,３Ｈ）,３.４４-３.５３（ｍ,２Ｈ）,３.３２-３.３８（ｍ,４Ｈ）,３.２３-３.３１（ｍ,４Ｈ）,２.７３（ｓ,３Ｈ）,２.６０-２.６８（ｍ,２Ｈ）,２.０９-２.２２（ｍ,４Ｈ）。ＬＣＭＳ（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５２.３ [Ｍ+１]。
実施例６
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（３-（ジメチルアミノ）ピロリジン-１-イル）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例６Ａ
Ｎ，Ｎ-ジメチルピロリジン-３-アミン（Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-３-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
２５℃で、３-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）ピロールカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３-（Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒ）（３００.００ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、当該混合物にＴＦＡ（１.６０ｇ、１４.００ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、標題の化合物を得る（１.５０ｇ、粗生成物）。
実施例６Ｂ
４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）-Ｎ-（４-（３-（ジメチルアミノ）ピロリジン-１-イル）-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-(２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ[１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ)-Ｎ-(４-(３-(ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ) ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ａの方法により製造され、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンを実施例６Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、２５０.００ｍｇ、７５.９５％の収率）。ＬＣＭＳ（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１４.２ [Ｍ+１]。
実施例６Ｃ
Ｎ１-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-４-（３-（ジメチルアミノ）ピロリジン-１-イル）-６-メチルベンゼン-１,３-ジアミン（Ｎ１-（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-４-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ）-６-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,３-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例６Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（白色固体、２００.００ｍｇ、８０.５４％の収率）。ＬＣＭＳ（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４８４.２ [Ｍ+１]。
実施例６Ｄ
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（３-（ジメチルアミノ）ピロリジン-１-イル）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例６Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、１７.７５ｍｇ、６.１７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.４６（ｓ,１Ｈ）,８.２６-８.１５（ｍ,２Ｈ）,７.２８（ｄｄ,Ｊ=２.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１７-７.１０（ｍ,２Ｈ）,７.００（ｄ,Ｊ=６.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.７１（ｓ,１Ｈ）,６.５９-６.４９（ｍ,１Ｈ）,６.３１（ｄｄ,Ｊ=２.０,１６.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.７６（ｄｄ,Ｊ=２.０,１２.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.０８（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.９３（ｓ,３Ｈ）,３.３７-３.３２（ｍ,２Ｈ）,３.２９-３.２３（ｍ,４Ｈ）,３.１６-３.０６（ｍ,１Ｈ）,２.６７-２.５６（ｍ,２Ｈ）,２.４５（ｓ,６Ｈ）,２.３１-２.２０（ｍ,１Ｈ）,２.００-１.９０（ｍ,１Ｈ）。ＬＣＭＳ（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３８.３ [Ｍ+１]。
実施例７
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（３-（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例７Ａ
Ｎ１-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（３-（ジメチルアミノ）プロピル）-２-メトキシ-Ｎ-４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ａの方法により製造され、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-プロパンジアミン（Ｎ,Ｎ ',Ｎ'-ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ-１,２-ｐｒｏｐａｎｅｄｉａｍｉｎｅ）に置き換えて、標題の化合物を得る（２００.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１６.２ [Ｍ+１]。
実施例７Ｂ
Ｎ４-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（３-（ジメチルアミノ）プロピル）-５-メトキシ-Ｎ１-メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ１-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例７Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（白色固体、２００.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:４８６.２ [Ｍ+１]。
実施例７Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（３-（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例７Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、４０.００ｍｇ、１７.５８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.７８（ｓ,１Ｈ）,８.４５（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.１９-８.３３（ｍ,２Ｈ）,７.３０（ｄ,Ｊ=５.０９Ｈｚ,１Ｈ）,６.９９-７.１９（ｍ,３Ｈ）,６.９６（ｓ,１Ｈ）,６.４９-６.７１（ｍ,１Ｈ）,６.３３（ｄ,Ｊ=１６.９５Ｈｚ,１Ｈ）,５.８０（ｄ,Ｊ=１０.５５Ｈｚ,１Ｈ）,４.１２（ｔ,Ｊ=６.８８Ｈｚ,２Ｈ）,３.９６（ｓ,３Ｈ）,２.９９-３.２０（ｍ,４Ｈ）,２.５４-２.９３（ｍ,１１Ｈ）,１.７６-２.００（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４０.２ [Ｍ+１]。
スキーム３
Figure 2018514587
実施例８
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（３-（ジメチルアミノ）プロプ-１-イン-１-イル）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐ-１-ｙｎ-１-ｙｌ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例８Ａ
４-ブロモ-２-メトキシ-５-ニトロアニリン（４-ｂｒｏｍｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ）
Figure 2018514587
０〜５℃で、２-メトキシ-４-ブロモアニリン（２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-ｂｒｏｍｏａｎｉｌｉｎｅ）（５.００ｇ、２４.７５ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（５０毫升）に加えてから、硝酸グアニジン（ｇｕａｎｉｄｉｎｅｎｉｔｒａｔｅ）（３.０２ｇ、２４.７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物を、０〜５℃で、３０分間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（１００ｇ）の水溶液（１Ｌ）にゆっくり滴下し、温度を、１５℃まで制御する。得られた混合物を濾過して、標題の化合物を得る（黄色固体、５.４０ｇ、８３.９０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ,７.３９（ｓ,１Ｈ）,７.０１（ｓ,１Ｈ）,４.０９（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,３.９６（ｓ,３Ｈ）。
実施例８Ｂ
Ｎ-（４-ブロモ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）-４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-アミン（Ｎ-（４-ｂｒｏｍｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）-４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
実施例８Ａ（１.５１ｇ、５.５６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ（１.５０ｇ、５.５６ｍｍｏｌ）を、１，４-ジオキサン（２０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１.２７ｇ、６.６７ｍｍｏｌ）を加えて、７５〜８５℃まで加温して１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相で濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＤＣＭ/ＭｅＯＨ=１００:０ｔｏ１００:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、２.４０ｇ、８５.３８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ,９.０８（ｓ,１Ｈ）,８.４２（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ=８Ｈｚ,１Ｈ）,８.３０（ｓ,１Ｈ）,７.５３（ｓ,１Ｈ）,７.４２（ｄ,Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.１２-７.２１（ｍ,３Ｈ）,４.１８（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,４.０５（ｓ,３Ｈ）,３.２３-３.３３（ｍ,２Ｈ）,２.６４-２.６７（ｍ,２Ｈ）。
実施例８Ｃ
４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）-Ｎ-（４-（３-（ジメチルアミノ）プロプ-１-イン-１-イル）-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）-Ｎ-（４-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐ-１-ｙｎ-１-ｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
１０〜２０℃で、実施例８Ｂ（１.００ｇ、２.０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９.６５ｍｇ、２０８.００μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３.０７ｍｇ、１０４.００μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に加えて、１時間撹拌してから、当該混合物に、１-ジメチルアミノ-２-プロピン（１-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ-２-ｐｒｏｐｙｎｅ）（３４５.８２ｍｇ、４.１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５３７.６４ｍｇ、４.１６ｍｍｏｌ）を加えて、６５〜７５℃まで加温して２３時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで（ＤＣＭ/ＭｅＯＨ=１００:０ｔｏ１００:５）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、５００.００ｇ、４５.３３％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:４８３.１ [Ｍ+１]。
実施例８Ｄ
Ｎ１-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-４-（３-（ジメチルアミノ）プロプ-１-イン-１-イル）-６-メチルベンゼン-１,３-ジアミン（Ｎ１-（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-４-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐ-１-ｙｎ-１-ｙｌ）-６-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ１,３-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
実施例８Ｃ（２００.００ｍｇ、４１４.４８μｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１１０.８５ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）を、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、当該混合物に、亜鉛粉末（１１０.８５ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）を加えて、６０〜７０℃まで加温して１６時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、ｐＨ値が９になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３を加える。ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮してから、分取用プレートで（ＤＣＭ/ＭｅＯＨ=２０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、２０.００ｍｇ、１０.１２％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:４５３.１ [Ｍ+１]。
実施例８Ｅ
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（３-（ジメチルアミノ）プロプ-１-イン-１-イル）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐ-１-ｙｎ-１-ｙｌ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例８Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、７.００ｍｇ、２０.８４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.８８（ｓ,１Ｈ）,８.４３（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.２７-８.２９（ｍ,２Ｈ）,７.３０-７.３２（ｍ,１Ｈ）,７.０８-７.１８（ｍ,４Ｈ）,６.５０-６.５４（ｍ,１Ｈ）,６.３４-６.３９（ｍ,１Ｈ）,５.８１（ｄｄ,Ｊ=１.１３,１０Ｈｚ,１Ｈ）,４.０７-４.０９（ｍ,２Ｈ）,３.９９（ｓ,３Ｈ）,３.９０（ｓ,２Ｈ）,３.２９-３.３０（ｍ,２Ｈ）,２.５５-２.７２（ｍ,８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０７.２ [Ｍ+１]。
実施例９
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシ-２-（モルホリノメチル）フェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例９Ａ
３-メトキシ-４-（２,２,２-トリフルオロエチル）安息香酸（３-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-（２,２,２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ）
Figure 2018514587
０〜５℃で、４-アミノ-３-メトキシ安息香酸（１０.００ｇ、５９.８２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（６０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＴＦＡＡ（３１.４１ｇ、５９.８２ｍｍｏｌ）を滴下して、３０分間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を、氷水（１Ｌ）に注ぎ、３０分間撹拌してから濾過し、フィルターケーキを乾燥して、標題の化合物を得る（１４.５０ｇ、８７.５０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.７４（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.４９（ｄ,Ｊ=８.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.８７（ｄｄ,Ｊ=１.２,７.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.６８（ｄ,Ｊ=１.２Ｈｚ,１Ｈ）,４.０５（ｓ,３Ｈ）。
実施例９Ｂ
５-メトキシ-２-ニトロ-４-（２,２,２-トリフルオロエチル）安息香酸（５-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-ｎｉｔｒｏ-４-（２,２,２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ）
Figure 2018514587
０℃で、実施例９Ａ（１３.５０ｇ、５１.３０ｍｍｏｌ）を、発煙硝酸（WｈｉｔｅＦｕｍｉｎｇＮｉｔｒｉｃＡｃｉｄ）（１００ｍＬ）に少しずつ加え、当該混合物に、ＴＦＡＡ（３１.４１ｇ、５９.８２ｍｍｏｌ）を滴下して、３０分間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を、氷水（１Ｌ）に注ぎ、３０分間撹拌してから濾過して、フィルターケーキを乾燥し、標題の化合物を得る（灰白色固体、１３.５０ｇ、７６.８５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.０１（ｓ,１Ｈ）,８.６５（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.３６（ｓ,１Ｈ）,４.１３（ｓ,３Ｈ）。
実施例９Ｃ
２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-（２-メトキシ-４-（モルホリン-４-カルボニル）-５-ニトロフェニル）アセトアミド（２,２,２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ-Ｎ-（２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ-４-ｃａｒｂｏｎｙｌ）-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
１０〜２０℃で、実施例９Ｂ（５.００ｇ、１６.２２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）（１.７０ｇ、１９.４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＨＡＴＵ（７.４０ｇ、１９.４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３.１４ｇ、２４.３３ｍｍｏｌ）を加えて、３時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を水（２００ｍＬ）にゆっくり加え、濾過して、フィルターケーキを乾燥して、標題の化合物を得る（黄色固体、１３.５０ｇ、７６.８５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.２２（ｓ,１Ｈ）,８.６０（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,６.９０（ｓ,１Ｈ）,４.０９（ｓ,３Ｈ）,３.６０-３.９４（ｍ,６Ｈ）,３.２２（ｔ,Ｊ=４.８Ｈｚ,２Ｈ）。
実施例９Ｄ
（４-アミノ-５-メトキシ-２-ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（（４-ａｍｉｎｏ-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）
Figure 2018514587
実施例９Ｃ（４.００ｇ、１０.６０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ/Ｈ２Ｏ（１:１、４０ｍＬ）に加え、当該混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７.３３ｇ、５３.００ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃まで加温して５時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥＡで（１５ｍＬ×２）抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、標題の化合物を得る（黄色固体、２.５０ｇ、粗生成物）。
実施例９Ｅ
２-メトキシ-４-（モルホリノ）-５-ニトロアニリン（２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）-５-ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ）
Figure 2018514587
５〜１５℃で、実施例９Ｄ（１.００ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＢＨ３-Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ，１.７８ｍＬ）を加えて、６６℃まで加温して２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくり滴下して、６６℃まで加温して１時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、標題の化合物を得る（黄色固体、７００.００ｍｇ、７２.８３％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:２６８.０ [Ｍ+１]。
実施例９Ｆ
４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）-Ｎ-（２-メトキシ-４-（モルホリノメチル）-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）-Ｎ-（２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
実施例９Ｅ（４３５.１３ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ（４００.００ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）を、ｔ-ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に加え、当該混合物に、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）（１７０.６９ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）を加えて、７５〜８５℃まで加温して４８時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）と食塩水（５ｍＬ）とでそれぞれ洗浄し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで（ＤＣＭ/ＭｅＯＨ=１００:０乃至１００:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色油状物、４００.００ｍｇ、４３.７４％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０１.２ [Ｍ+１]。
実施例９Ｇ
Ｎ１-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-６-メトキシ-４-（モルホリノメチル）ベンゼン-１,３-ジアミン（Ｎ１-（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-６-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ-１,３-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例９Ｆに置き換えて、標題の化合物を得る（赤色油状物、３００.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:４７１.２ [Ｍ+１]。
実施例９Ｈ
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシ-２-（モルホリノメチル）フェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例９Ｇに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、３７.００ｍｇ、１１.０２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.８４（ｓ,１Ｈ）,８.１８-８.３７（ｍ,４Ｈ）,７.３４（ｄ,Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.０５-７.２３（ｍ,３Ｈ）,６.３４-６.５２（ｍ,２Ｈ）,５.８６（ｄｄ,Ｊ=２.３８,９.１６Ｈｚ,１Ｈ）,４.１３（ｔ,Ｊ=７.１Ｈｚ,２Ｈ）,４.００（ｓ,３Ｈ）,３.８５（ｄ,Ｊ=１２.８Ｈｚ,６Ｈ）,２.８４（ｂｒ.ｓ.,４Ｈ）,２.５３-２.７３（ｍ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５２５.２ [Ｍ+１]。
実施例１０
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（３-（ジメチルアミノ）プロピル）-４-メチルフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）４-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例１０Ａ
３-メトキシ-４-ニトロベンズアルデヒド（３-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）
Figure 2018514587
３-メトキシ-４-ニトロベンゼンメタノール（４.７０ｇ、２５.６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＭｎＯ２（１３.３９ｇ、１５３.９６ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃まで加温して１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る（黄色固体、３.９０ｇ、７９.７１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ１０.０-１０.２０（ｍ,１Ｈ）,７.８７-８.０５（ｍ,１Ｈ）,７.４７-７.７２（ｍ,２Ｈ）,３.９６-４.１４（ｍ,３Ｈ）。
実施例１０Ｂ
（Ｚ）-エチル-３-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）アクリレート（（Ｚ）-ｅｔｈｙｌ-３-（３-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｔｅ）
Figure 2018514587
５℃で、実施例１０Ａ（３.９０ｇ、２１.５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＮａＨ（６０％、１.２９ｇ、３２.３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、３０分間撹拌する。また当該混合物に、ジエトキシホスホノアセテート（Ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｅｔａｔｅ）（７.２４ｇ、３２.３０ｍｍｏｌ）を滴下して、２０℃まで加温して２.５時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、濃縮してＴＨＦを除去する。得られた混合物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて溶解し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＥＡ=１０:１-５:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、２.９５ｇ、５３.８９％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２５２.１ [Ｍ+１]。
実施例１０Ｃ
（３-（４-アミノ-３-メトキシフェニル）プロピオネート（（３-（４-ａｍｉｎｏ-３-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）
Figure 2018514587
１６℃下で、実施例１０Ｂ（２.７５ｇ、１０.９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、窒素で交換してからＰｄ/Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を加える。混合物を、Ｈ２（圧力は１５Ｐｓｉである）の下で、５時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る（淡赤色固体、２.３０ｇ、９６.４０％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２２４.２ [Ｍ+１]。
実施例１０Ｄ
３-（４-アミノ-３-メトキシフェニル）プロパン-１-オール（３-（４-ａｍｉｎｏ-３-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎ-１-ｏｌ）
Figure 2018514587
２０℃で、実施例１０Ｃ（１.９０ｇ、８.５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＬＡＨ（３２２.９５ｇ、８.５１ｍｍｏｌ）を加えて、５時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水（０.３ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）を順番に加える。得られた混合物を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄して、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る（黄色油状物、１.４ｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:１８２.０ [Ｍ+１]。
実施例１０Ｅ
ｔｅｒｔ-ブチル（４-（３-ヒドロキシプロピル）-２-メチルフェニル）カルバマート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（４-（３-ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
実施例１０Ｄ（１.５０ｇ、８.２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、当該混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１.８１ｇ、８.２８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、６０〜７０℃まで加温して５時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＥＡ=１０:１-５:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色油状物、１.２０ｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２８２.０ [Ｍ+１]。
実施例１０Ｆ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-メトキシ-４-（３-ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）フェニル）カルバマート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-（３-ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
２０℃で、実施例１０Ｅ（１.２０ｇ、粗生成物）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＤＭＰ（１.８１ｇ、４.２７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、３時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ×６）で抽出し、有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、標題の化合物を得る（赤色油状物、１.２３ｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:１８０.１ [Ｍ+１-１００]。
実施例１０Ｇ
ｔｅｒｔ-ブチル（４-（３-（ジメチルアミノ）プロピル）-２-メトキシフェニル）カルバマート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（４-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
２０℃で、実施例１０Ｆ（１.２ｇ、粗生成物）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ジメチルアミン塩酸塩（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（７０１.２４ｍｇ、８.６０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８１０.６４ｍｇ、１２.９０ｍｍｏｌ）を加えて、５時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加える。ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、標題の化合物を得る（黄色油状物、７５０.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:３０９.２ [Ｍ+１]。
実施例１０Ｈ
４-（３-（ジメチルアミノ）プロピル）-２-メトキシ-５-ニトロアニリン（４-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ）
Figure 2018514587
０℃で、実施例１０Ｇ（７２０.００ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ）に、Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を加え、当該混合物に、硝酸グアニジン（２８４.４５ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ）を加えて、２時間撹拌して、また２０℃まで加温して１時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、ｐＨ値が７〜８になるまで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで（ＤＣＭ/ＭｅＯＨ=１０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、２７０.００ｍｇ、４０.０８％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２５４.２ [Ｍ+１]。
実施例１０Ｉ
４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）-Ｎ-（４-（３-（ジメチルアミノ）プロピル）-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）-Ｎ-（４-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ａの方法により製造され、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンを実施例１０Ｈに置き換えて、標題の化合物を得る（赤色固体、３００.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４８７.３ [Ｍ+１]。
実施例１０Ｊ
Ｎ１-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-４-（３-（ジメチルアミノ）プロピル）-６-メチルベンゼン-１,３-ジアミン（Ｎ１-（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-４-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）-６-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,３-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例１０Ｉに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、２００.００ｍｇ、６６.２１％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４５７.２ [Ｍ+１]。
実施例１０Ｋ
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（３-（ジメチルアミノ）プロピル）-４-メチルフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（３-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）４-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例１０Ｊに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、３０.００ｍｇ、１１.８０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）ｐｐｍδ９.２２（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.５８-８.７８（ｍ,１Ｈ）,８.５０（ｓ,１Ｈ）,８.１９-８.３７（ｍ,２Ｈ）,７.６５-７.７９（ｍ,１Ｈ）,７.１６-７.２６（ｍ,２Ｈ）,７.００（ｄ,Ｊ=５.４０Ｈｚ,１Ｈ）,６.６３-６.７２（ｍ,１Ｈ）,６.３５-６.５２（ｍ,２Ｈ）,５.６３-５.７８（ｍ,１Ｈ）,４.１０（ｔ,Ｊ=７.１５Ｈｚ,２Ｈ）,３.８２-３.９２（ｍ,３Ｈ）,３.２８-３.４３（ｍ,２Ｈ）,２.５３-２.７８（ｍ,１２Ｈ）,１.８８-２.１８（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１１.３ [Ｍ+１]。
実施例１１
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（１-（ジメチルアミノ）プロパン-２-イル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（（１-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）-２-ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例１１Ａ
２-（（４-アミノ-５-メトキシ-２-ニトロフェニル）（メチル）アミノ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルプロピオンアミド（２-（（４-ａｍｉｎｏ-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-（メチルアミノ）プロパンアミド（Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-２-（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）（４.８０ｇ、３６.８７ｍｍｏｌ）及び４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロアニリン（６.８６ｇ、３６.８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に加え、当該混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４８.０５ｇ、１４７.４８ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃まで加温して１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に水（２５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＥＡ=５:１-１:２）分離精製して、標題の化合物を得る（赤色油状物、１.００ｇ、６.４９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.２５（ｓ,１Ｈ）,６.７１（ｓ,１Ｈ）,４.１１-４.１７（ｍ,１Ｈ）,３.９２（ｓ,３Ｈ）,２.９３（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,６Ｈ）,２.８２（ｓ,３Ｈ）,１.４２（ｄ,Ｊ=６.８Ｈｚ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０_ＣＤ）:ｍ/ｚ:２９７.２ [Ｍ+１]。
実施例１１Ｂ
Ｎ１-（１-（ジメチルアミノ）プロパン-２-イル）-５-メトキシＮ１メチル-２-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（１-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎ-２-ｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌ-２-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
実施例１１Ａ（１.００ｇ、３.３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＢＨ３/Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、１.６９ｍＬ）を加えて、８０℃まで加温して３時間撹拌する。室温まで冷却し、反応混合物を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に加えて、３０分間撹拌して、また８０℃まで加温して１時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、分取用プレート（ＤＣＭ/ＭｅＯＨ=１０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（赤色油状物、４８０.００ｍｇ、３７.０９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.２０（ｓ,１Ｈ）,６.５９（ｓ,１Ｈ）,３.８４（ｓ,３Ｈ）,３.５５-３.７２（ｍ,２Ｈ）,３.３８-３.４２（ｍ,１Ｈ）,２.６１（ｓ,３Ｈ）,２.４５-２.４８（ｍ,１Ｈ）,２.２３-２.３２（ｍ,１Ｈ）,２.１５（ｓ,６Ｈ）,１.１４（ｄ,Ｊ=６.４Ｈｚ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０_ＣＤ）:ｍ/ｚ:２８３.２ [Ｍ+１]。
実施例１１Ｃ
Ｎ１-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（１-（ジメチルアミノ）プロパン-２-イル）-２-メトキシ-Ｎ-４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（１-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎ-２-ｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
実施例１１Ｂ（１６５.００ｍｇ、５８４.４０μｍｏｌ）及び実施例Ａ（１７３.３９ｍｇ、６４２.８４μｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に加え、当該混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３.１２ｍｇ、５８.４４μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３３.８１ｍｇ、５８.４４μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２４８.１０ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を加え、窒素で交換してから、１００℃まで加温して１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、分取用プレート（ＤＣＭ/ＭｅＯＨ=１０:１）で分離精製して、標題の化合物を得る（赤色油状物、２２０.００ｍｇ、６６.２５％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０_ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１６.２ [Ｍ+１]。
実施例１１Ｄ
Ｎ４-（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（１-（ジメチルアミノ）プロパン-２-イル）-５-メトキシ-Ｎ１-メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１-（１-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎ-２-ｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ１ -ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例１１Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色油状物、２００.００ｍｇ、９２.８１％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０_ＡＢ）:ｍ/ｚ:４８６.３ [Ｍ+１]。
実施例１１Ｅ
Ｎ-（５-（（４-（２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（１-（ジメチルアミノ）プロパン-２-イル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５-（（４-（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（（１-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎ-２-ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例１１Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、７５.９２ｍｇ、３０.５２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ８.５１（ｓ,１Ｈ）,８.２６-８.３１（ｍ,２Ｈ）,７.３２-７.３５（ｍ,１Ｈ）,６.８７-７.１７（ｍ,３Ｈ）,６.８８（ｓ,１Ｈ）,６.４７-６.５１（ｍ,２Ｈ）,５.８５-５.８８（ｍ,１Ｈ）,４.１６（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,３.９１-４.０７（ｍ,４Ｈ）,３.３５-３.４２（ｍ,２Ｈ）,３.１２-３.１５（ｍ,１Ｈ）,２.８３-２.９７（ｍ,７Ｈ）,２.６７-２.７４（ｍ,５Ｈ）,１.４０（ｄ,Ｊ=６.４Ｈｚ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０_ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４０.３ [Ｍ+１]。
スキーム４
Figure 2018514587
実施例１２
Ｎ-（２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシ-５-（（４-（１-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｎ-（２-（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-（（４-（１-ｏｘｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例１２Ａ
メチル-１-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-２-カルボン酸エチル（ｍｅｔｈｙｌ-１-ｏｘｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
Figure 2018514587
インドール-２-カルボキシラート（ｉｎｄｏｌｅ２-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４.００ｇ、２１.１４ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｔｅ）（３.２８ｇ、３８.０５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＮａＨ（６０％、９７４.１３ｍｇ、４０.５９ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃まで加温して１６時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液を加える。ＥＡで（３００ｍＬ×３）抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、標題の化合物を得る（黄色油状物、３.７３ｇ、７６.９７％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２２９.９ [Ｍ+１]。
実施例１２Ｂ
２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-１-オン（２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１-ｏｎｅ）
Figure 2018514587
実施例１２Ａ（３.７３ｇ、１６.２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）に加え、当該混合物に、塩酸（２Ｍ，４０ｍＬ）を加えて、８０℃まで加温して１６時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水酸化ナトリウム溶液（ｓｏｄｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）（２Ｍ、１００ｍＬ）を加える。得られた混合物を、ＥＡで（１００ｍＬ×３）抽出し、有機相を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＥＡ=１００:１-５:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、１.５２ｇ、５１.８４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ,７.８０-７.７８（ｍ,１Ｈ）,７.４７-７.３９（ｍ,２Ｈ）,７.３９-７.２２（ｍ,１Ｈ）,７.０４（ｄ,Ｊ=０.８Ｈｚ,１Ｈ）,４.４９-４.４６（ｍ,２Ｈ）,３.２７-３.２４（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:１７１.９ [Ｍ+１]。
実施例１２Ｃ
９-ブロモ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-１-オン（９-ｂｒｏｍｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１-ｏｎｅ）
Figure 2018514587
２０℃で、実施例１２Ｂ（６.００ｇ、３５.０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＮＢＳ（６.２４ｇ、３５.０５ｍｍｏｌ）を加えて、２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＥＡ=２０:１-３:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、７.９８ｇ、５９１.０４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ,７.７４（ｄ,Ｊ=８.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.４７-７.４２（ｍ,２Ｈ）,７.３１-７.２７（ｍ,１）,４.４６-４.４３（ｍ,２Ｈ）,３.２６-３.２９（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２５１.９ [Ｍ+３]。
実施例１２Ｄ
９-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-１-オン（９-（４,４,５,５-ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ-１,３,２-ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ-２-ｙｌ）-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１-ｏｎｅ）
Figure 2018514587
実施例１２Ｃ（７.８０ｇ、３１.１９ｍｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（１１.９８ｇ、９３.５７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）に加え、当該混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７１.２３ｍｇ、６２３.８０μｍｏｌ）、Ｘ-ｐｈｏｓ（１.１９ｇ、２.５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９.４７ｇ、９３.５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素で交換してから、８０℃まで加温して３時間撹拌する。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る（褐色油状物、１０.００ｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２９８.０ [Ｍ+１]。
実施例１２Ｅ
９-（２-クロロピリミジン-４-イル）-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-１-オン（９-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１-ｏｎｅ）
Figure 2018514587
実施例１２Ｄ（１１.００ｇ、３７.０２ｍｍｏｌ）及び２，４-ジクロロピリミジン（１１.０３ｇ、７４.０３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン/水（１５：１、１６０ｍＬ）に加え、当該混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１２.５６ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０.２３ｇ、７４.０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素で交換してから、７０℃まで加温して１０時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＤＣＭ/ＥＡ=１０:１:０-０:１:３）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、１.８０ｇ、１２.００％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ,９.００（ｄ,Ｊ=８.８Ｈｚ,１Ｈ）,８.７３-８.８０（ｍ,１Ｈ）,８.６１（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.５３-７.４０（ｍ,３Ｈ）,４.５５（ｔ,Ｊ=６.４Ｈｚ,２Ｈ）,３.４３-３.３６（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２８３.９ [Ｍ+１]。
実施例１２Ｆ
９-（２-（（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-１-オン（９-（２-（（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-４-ｙｌ）-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１-ｏｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｂの方法により製造され、実施例Ａを実施例１２Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、２８０.００ｍｇ、８.３１％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４３４.０ [Ｍ+１]。
実施例１２Ｇ
９-（２-（（４-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-１-オン（９-（２-（（５-ａｍｉｎｏ-４-（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１-ｏｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ａの方法により製造され、実施例Ｂを実施例１２Ｆに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１４０.００ｍｇ、５４.０４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ,９.０３（ｓ,１Ｈ）,８.３５-８.２４（ｍ,２Ｈ）,７.３６（ｄ,Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.２４-７.１２（ｍ,３Ｈ）,７.０９（ｓ,１Ｈ）,４.２１-４.１４（ｍ,２Ｈ）,４.１０（ｓ,３Ｈ）,３.５３-３.４８（ｍ,２Ｈ）,３.４３-３.３７（ｍ,４Ｈ）,２.９９（ｓ,６Ｈ）,２.８８（ｓ,３Ｈ）,２.７６-２.６９（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１６.２ [Ｍ+１]。
実施例１２Ｈ
９-（２-（（５-アミノ-４-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-２-メチルフェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-１-オン（９-（２-（（５-ａｍｉｎｏ-４-（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１-ｏｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例１２Ｇに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１４０.００ｍｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ,８.９８（ｄ,Ｊ=８.４Ｈｚ,１Ｈ）,８.５１（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,８.２０（ｓ,１Ｈ）,８.０６-８.０１（ｍ,１Ｈ）,７.６８（ｓ,１Ｈ）,７.５０-７.４８（ｍ.,２Ｈ）,７.０２-６.９９（ｍ,１Ｈ）,６.７４-６.６９（ｍ,１Ｈ）,４.５５（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.８９（ｓ,３Ｈ）,３.３８-３.３７（ｍ,２Ｈ）,３.２８-３.２６（ｍ,２Ｈ）,３.１１（ｓ,３Ｈ）,２.９５-２.９４（ｍ.,２Ｈ）,２.７５（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:４８６.１ [Ｍ+１]。
実施例１２Ｉ
Ｎ-（２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシ-５-（（４-（１-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-９-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｎ-（２-（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-（（４-（１-ｏｘｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-９-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例１２Ｈに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、５０.００ｍｇ、２８.７８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.７５-８.６４（ｍ,２Ｈ）,８.２１（ｄ,Ｊ=６.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.８２-７.６８（ｍ,２Ｈ）,７.５２（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３８-７.３５（ｍ,１Ｈ）,７.１１（ｓ,１Ｈ）,６.７１-６.６０（ｍ,１Ｈ）,６.５３-６.４３（ｍ,１Ｈ）,５.８７（ｄｄ,Ｊ１=１.６,Ｊ２ =１０.４Ｈｚ,１Ｈ）,４.６-４.６３（ｍ,２Ｈ）,３.９７（ｓ,３Ｈ）,３.６４-３.５６（ｍ,２Ｈ）,３.４６-３.３６（ｍ,４Ｈ）,２.９４（ｓ,６Ｈ）,２.８４（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４０.２ [Ｍ+１]。
スキーム５
Figure 2018514587
実施例１３
Ｎ-〔２-〔２-（ジメチルアミノ）エチル-メチル-アミノ]-５-[[４-（６-フルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-４-イル）ピリミジン-２-イル]アミノ]-４-メトキシフェニル]プロプ-２-エナミド（Ｎ-[２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ａｍｉｎｏ]-５-[[４-（６-ｆｌｕｏｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-４-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例１３Ａ
エチル-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボキシラート（Ｅｔｈｙｌ-５-ｆｌｕｏｒｏ-１Ｈ-ｉｎｄｏｌｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
Figure 2018514587
０℃で、５-フルオロインドール-２-カルボン酸（５-ｆｌｕｏｒｏｉｎｄｏｌｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）（５.００ｇ、２７.９１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＳＯＣｌ２（９.８４ｇ、８２.７１ｍｍｏｌ）を加えて、加熱して逆流させて５時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、そこに飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）水溶液を加える。ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、標題の化合物を得る（淡黄色固体、５.５０ｇ、８５.６０％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ９.００（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.３１-７.３９（ｍ,２Ｈ）,７.１９（ｄ,Ｊ=１.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.１０（ｔｄ,Ｊ=９.０,２.４Ｈｚ,１Ｈ）,４.４３（q,Ｊ=７.１Ｈｚ,２Ｈ）,１.４３（ｔ,Ｊ=７.１Ｈｚ,３Ｈ）。
実施例１３Ｂ
メチル６-フルオロ-３-オキソ-１,２-ジヒドロピロロ[１,２-ａ]インドール-２-カルボン酸エチル（ｍｅｔｈｙｌ６-ｆｌｕｏｒｏ-３-ｏｘｏ-１,２-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１２Ａの方法により製造され、２-カルボキシラートインドールを実施例１３Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色油状物、８.２０ｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２７０.０ [Ｍ+２３]ＲＴ:０.６５８ｍｉｎ/２Ｍｉｎ。
実施例１３Ｃ
６-フルオロ-１,２-ジヒドロピロロ[１,２-ａ]インドール-３-オン（６-ｆｌｕｏｒｏ-１,２-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-３-ｏｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１２Ｂの方法により製造され、実施例１２Ａを実施例１３Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、３.０８ｇ、４８.４３％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ７.３５-７.４５（ｍ,１Ｈ）,７.１０-７.２０（ｍ,１Ｈ）,６.９６（ｓ,１Ｈ）,４.４４（ｔ,Ｊ=６.１Ｈｚ,２Ｈ）,３.２３（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）。
実施例１３Ｄ
６-フルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-α]インドール（６-ｆｌｕｏｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-α]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
実施例１３Ｃ（３.０４ｇ、１６.０７ｍｍｏｌ）を、ジエチレングリコール（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）（５０ｍＬ）に加え、当該混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１５.００ｇ、１０８.５３ｍｍｏｌ）及びＮ２Ｈ４.Ｈ２Ｏ（５.９６ｇ、１１９.０７ｍｍｏｌ）を加え、窒素で交換してから、１６０℃まで加温して２.５時間撹拌して、また１８０℃まで加温して２.５時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、ＥＡ（１００ｍＬ）を加える。水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を濃縮してから、分取用プレート（ＰＥ/ＥＡ=３:１）で分離精製して、標題の化合物を得る（白色固体、１.０２ｇ、３２.８１％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ７.２１（ｄｄ,Ｊ=１０.０,２.５Ｈｚ,１Ｈ）,７.１４（ｄｄ,Ｊ=８.７,４.５Ｈｚ,１Ｈ）,６.８７（ｔｄ,Ｊ=９.１,２.５Ｈｚ,１Ｈ）,６.１５（ｓ,１Ｈ）,４.０７（ｔ,Ｊ=７.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.０４（ｔ,Ｊ=７.４Ｈｚ,２Ｈ）,２.５６-２.７０（ｍ,２Ｈ）。
実施例１３Ｅ
４-（２-クロロピリミジン-４-イル）-６-フルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-α]インドール（４-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-６-ｆｌｕｏｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ａの方法により製造され、実施例Ａ６を実施例１３Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、７１６.００ｍｇ、３８.３５％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ８.４１（ｄ,Ｊ=５.５Ｈｚ,１Ｈ）,８.０８（ｄｄ,Ｊ=１０.３,２.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.２８（ｓ,１Ｈ）,７.２７（ｓ,１Ｈ）,７.２０（ｄｄ,Ｊ=８.７,４.５Ｈｚ,１Ｈ）,７.００（ｔｄ,Ｊ=８.９,２.５Ｈｚ,１Ｈ）,４.１７（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,３.４０（ｔ,Ｊ=７.５Ｈｚ,２Ｈ）,２.７７（qｕｉｎ,Ｊ=７.３Ｈｚ,２Ｈ）。
実施例１３Ｆ
４-（６-フルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-４-イル）-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロ-フェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（６-ｆｌｕｏｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-４-ｙｌ）-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏ-ｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｂの方法により製造され、実施例Ａを実施例１３Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、３７８.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４３８.１ [Ｍ+１]ＲＴ:０.６７２ｍｉｎ/２ｍｉｎ。
実施例１３Ｇ
Ｎ４-〔２-（ジメチルアミノ）エチル]-Ｎ１-[４-（６-フルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-４-イル）ピリミジン-２-イル]-２-メトキシ-Ｎ-４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ４-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ１-[４-（６-ｆｌｕｏｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-４-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ａの方法により製造され、実施例Ｂを実施例１３Ｆに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、３７３.００ｍｇ、６９.７８％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ９.０９（ｓ,１Ｈ）,８.３６（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.９９（ｄ,Ｊ=８.９１Ｈｚ,１Ｈ）,７.４４（ｓ,１Ｈ）,７.２０（ｄｄ,Ｊ=８.７２,４.５８Ｈｚ,１Ｈ）,６.９２-７.０１（ｍ,２Ｈ）,６.７２（ｓ,１Ｈ）,４.１５（ｔ,Ｊ=７.１５Ｈｚ,２Ｈ）,４.０１（ｓ,３Ｈ）,３.４２（ｔ,Ｊ=７.４７Ｈｚ,２Ｈ）,３.３２（ｔ,Ｊ=７.０３Ｈｚ,２Ｈ）,２.９０（ｓ,３Ｈ）,２.７４（qｕｉｎ,Ｊ=７.３１Ｈｚ,２Ｈ）,２.６６（ｄ,Ｊ=６.６５Ｈｚ,２Ｈ）,２.３４（ｓ,６Ｈ）。
実施例１３Ｈ
Ｎ１-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-Ｎ４-[４-（６-フルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-４-イル）ピリミジン-２-イル]-５-メトキシ-Ｎ１-メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ１-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ４-[４-（６-ｆｌｕｏｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-４-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ１-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例１２Ｇに置き換えて、標題の化合物を得る（粉色固体、３０６.００ｍｇ、６４.４６％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ８.２１-８.２９（ｍ,２Ｈ）,８.０５（ｓ,１Ｈ）,７.５２（ｓ,１Ｈ）,７.１５（ｄｄ,Ｊ=８.６,４.５Ｈｚ,１Ｈ）,６.８９-６.９９（ｍ,１Ｈ）,６.７８（ｄ,Ｊ=５.４Ｈｚ,１Ｈ）,６.７３（ｓ,１Ｈ）,４.０９（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,３.８３-３.９０（ｍ,３Ｈ）,３.３０（ｔ,Ｊ=７.４Ｈｚ,２Ｈ）,２.９８（ｔ,Ｊ=６.９Ｈｚ,２Ｈ）２.６５-２.７３（ｍ,４Ｈ）,２.３８-２.４８（ｍ,２Ｈ）,２.２３-２.３０（ｍ,６Ｈ）。
実施例１３Ｉ
Ｎ-〔２-〔２-（ジメチルアミノ）エチル-メチル-アミノ]-５-[[４-（６-フルオロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]インドール-４-イル）ピリミジン-２-イル]アミノ]-４-メトキシフェニル]プロプ-２-エナミド（Ｎ-[２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ａｍｉｎｏ]-５-[[４-（６-ｆｌｕｏｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-４-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例１３Ｈに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、１３.６０ｍｇ、７.５３％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４４.２ [Ｍ+１]ＲＴ:２.０７５ｍｉｎ/４Ｍｉｎ;１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ）δ１０.０８（ｓ,１Ｈ）,８.６１（ｓ,１Ｈ）,８.２７（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.２４（ｄ,Ｊ=５.４Ｈｚ,１Ｈ）,８.１７（ｓ,１Ｈ）,８.０１（ｄ,Ｊ=１０.９Ｈｚ,１Ｈ）,７.３４（ｄｄ,Ｊ=８.７,４.７Ｈｚ,１Ｈ）,７.００（ｓ,１Ｈ）,６.９３（ｔｄ,Ｊ=９.１,２.６４Ｈｚ,１Ｈ）,６.８９（ｄ,Ｊ=５.５Ｈｚ,１Ｈ）,６.４３（ｄｄ,Ｊ=１７.０,１０.１Ｈｚ,１Ｈ）,６.１５（ｄｄ,Ｊ=１７.０,１.８８Ｈｚ,１Ｈ）,５.６６-５.７２（ｍ,１Ｈ）,４.１２（ｔ,Ｊ=７.１Ｈｚ,２Ｈ）,３.７８（ｓ,３Ｈ）,３.２７（ｔ,Ｊ=７.４Ｈｚ,３Ｈ）,２.９３（ｔ,Ｊ=５.５Ｈｚ,２Ｈ）,２.６９（ｓ,３Ｈ）,２.５９（qｕｉｎ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,２.４４（ｔ,Ｊ=５.６Ｈｚ,２Ｈ）。
スキーム６
Figure 2018514587
実施例１４
Ｎ-〔５-〔〔４-（７,７-ジフルオロ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[１,２-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]アミノ]-２-[２-（ジメチルアミノ）エチル-メチル-アミノ]-４-メトキシフェニル]プロプ-２-エナミド（Ｎ-[５-[[４-（７,７-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例１４Ａ
エチル（Ｅ）-３-（１Ｈ-インドール-２-イル）プロプ-２-エン酸エステル（ｅｔｈｙｌ（Ｅ）-３-（１Ｈ-ｉｎｄｏｌ-２-ｙｌ）ｐｒｏｐ-２-ｅｎｏｉｃａｃｉｄｅｓｔｅｒ）
Figure 2018514587
２５℃で、２-ホルムアルデヒドインドール（５.００ｇ、５１.６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に加え、当該混合物に、２-ジエトキシホスホノアセテート（１１.５８ｇ、５１.６６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（２.７６ｇ、６８.８８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、窒素で交換してから、３時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）水溶液をゆっくり加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＥＡ=２０:１-１０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（淡黄色固体、５.２０ｇ、７０.１５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ８.３３（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.６９（ｄ,Ｊ=１６.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.６２（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３４-７.３９（ｍ,１Ｈ）,７.２６-７.３０（ｍ,１Ｈ）,７.０９-７.１５（ｍ,１Ｈ）,６.８２（ｄ,Ｊ=１.６Ｈｚ,１Ｈ）,６.２２（ｄ,Ｊ=１６.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.２８（q,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,１.３５（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,３Ｈ）,１.３５（ｔ,Ｊ=７.１５Ｈｚ,３Ｈ）。
実施例１４Ｂ
エチル（Ｅ）-３-〔１-（２-ｔｅｒｔ-ブトキシ-２-オキソエチル）インドール-２-イル]プロプ-２-エン酸エステル（ｅｔｈｙｌ（Ｅ）-３-[１-（２-ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙ-２-ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｅ-２-ｙｌ]ｐｒｏｐ-２-ｅｎｏｉｃａｃｉｄｅｓｔｅｒ）
Figure 2018514587
実施例１４Ａ（７.００ｇ、３２.５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に加え、当該混合物に、２-ブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ）（１２.６９ｇ、６５.０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１.１９ｇ、６５.０４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃まで加温して１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡで（１５０ｍＬ）洗浄し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＥＡ=１０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（淡黄色固体、８.５０ｇ、７３.８０％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.６１-７.７３（ｍ,２Ｈ）,７.２９-７.３１（ｍ,１Ｈ）,７.２４-７.２８（ｍ,１Ｈ）,７.１６（ｄｄｄ,Ｊ=７.９,６.０,１.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.０３（ｓ,１Ｈ）,６.４９（ｄ,Ｊ=１５.８Ｈｚ,１Ｈ）,４.２５-４.３４（ｍ,２Ｈ）,１.４６（ｓ,９Ｈ）,１.３６（ｔ,Ｊ=７.１Ｈｚ,３Ｈ）。
実施例１４Ｃ
３-[１-（２-ｔｅｒｔ-ブトキシ-２-オキソエチル）インドール-２-イル]プロピオネート（３-[１-（２-ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙ-２-ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌ-２-ｙｌ]ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）
Figure 2018514587
２０℃で、実施例１４Ｂ（８.５０ｇ、２５.８１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素で交換してから、Ｐｄ/Ｃ（１０％、８００ｍｇ）を加える。混合物を、Ｈ２（圧力は１５Ｐｓｉ）の下で、１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る（黄色油状物、８.００ｇ、粗生成物）。
実施例１４Ｄ
７-オキソ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[１,２-ａ]インドール-６-カルボキシラート（７-ｏｘｏ-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-６-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
Figure 2018514587
０℃で、実施例１４Ｃ（８.００ｇ、２４.１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ｔ-ＢｕＯＫ（５.４２ｇ、４８.２８ｍｍｏｌ）を加えて、２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、ｐＨ値が６〜７になるまで、希塩酸（ｄｉｌｕｔｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃａｃｉｄ）（０.５Ｍ）を加える。またＥＡ（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加えて、分離した後、有機相を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＥＡ=６０:１-２０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（褐色固体、７.００ｇ、９８.５９％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.５９（ｄ,Ｊ=７.１Ｈｚ,１Ｈ）,７.１３-７.２６（ｍ,３Ｈ）,６.３９（ｓ,１Ｈ）,５.４２（ｓ,１Ｈ）,３.２５-３.４１（ｍ,２Ｈ）,２.９５（ｄｔ,Ｊ=１６.３,４.１Ｈｚ,１Ｈ）,２.６２-２.７５（ｍ,１Ｈ）,１.４１（ｓ,９Ｈ）。
実施例１４Ｅ
８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[１,２-ａ]インドール-７-オン（８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[１,２-ａ]インドール-７-オン）
Figure 2018514587
実施例１４Ｄ（７.００ｇ、２４.５３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＳｉＯ２（７.００ｇ、１１６.５２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素で交換して、１１０℃まで加温して１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＥＡ=５０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、１.７５ｇ、３５.８２％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.６０（ｄ,Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.１９-７.２６（ｍ,２Ｈ）,７.１３-７.１９（ｍ,１Ｈ）,６.３８（ｓ,１Ｈ）,４.６９（ｓ,２Ｈ）,３.２８（ｔ,Ｊ=６.５Ｈｚ,２Ｈ）,２.７４-２.８６（ｍ,２Ｈ）。
実施例１４Ｆ
７,７-ジクロロ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[１,２-α]インドール（７,７-ｄｉｃｈｌｏｒｏ-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [１,２-α]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
-４０℃で、実施例１４Ｅ（１.７０ｇ、９.１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＤＡＳＴ（５.９２ｇ、３６.７２ｍｍｏｌ）を加えて、２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、またＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄してから、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＥＡ=３０:１-１０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、１.１７ｇ、５９.６６％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.５６（ｄ,Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.１２-７.２６（ｍ,３Ｈ）,６.３１（ｓ,１Ｈ）,４.３５（ｔ,Ｊ=１２.７Ｈｚ,２Ｈ）,３.２０（ｔ,Ｊ=６.８Ｈｚ,２Ｈ）,２.３８（ｔｔ,Ｊ=１３.４,６.７Ｈｚ,２Ｈ）。
実施例１４Ｇ
１０-（２-クロロピリミジン-４-イル）-７,７-ジフルオロ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[１,２-α]インドール（１０-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-７,７-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ａの方法により製造され、実施例Ａ６を実施例１４Ｆに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、６００.００ｍｇ、４９.２５％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.５２-８.５６（ｍ,１Ｈ）,８.０３-８.１０（ｍ,１Ｈ）,７.５８（ｄ,Ｊ=５.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.３０-７.３７（ｍ,３Ｈ）,４.４３（ｔ,Ｊ=１２.３Ｈｚ,２Ｈ）,３.６９（ｔ,Ｊ=６.８Ｈｚ,２Ｈ）,２.４７（ｔｔ,Ｊ=１３.４,６.７Ｈｚ,２Ｈ）。
実施例１４Ｈ
４-（７,７-ジクロロ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[１,２-ａ]インドール-１０-イル）-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロ-フェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（７,７-ｄｉｃｈｌｏｒｏ-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏ-ｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｂの方法により製造され、実施例Ａを実施例１４Ｇに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.０６ｇ、７８.０１％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ８.９６（ｍ,１Ｈ）,８.２６-８.６０（ｍ,２Ｈ）,８.０８（ｍ,１Ｈ）,７.５４（ｍ,１Ｈ）,７.１２-７.４４（ｍ,４Ｈ）,４.６５（ｍ,２Ｈ）,４.０２（ｍ.,３Ｈ）３.４９（ｍ,２Ｈ）２.５２（ｍ,２Ｈ）。
実施例１４Ｉ
Ｎ１-[４-（７,７-ジフルオロ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[１,２-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-Ｎ４-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-[４-（７,７-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-Ｎ４-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ４ -ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ａの方法により製造され、実施例Ｂを実施例１４Ｉに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１.０５ｇ、７５.９８％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５２.２ [Ｍ+１]。
実施例１４Ｊ
Ｎ４-〔４-（７,７-ジフルオロ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[１,２-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-Ｎ１-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-[４-（７,７-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]-Ｎ１-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例１４Ｉに置き換えて、標題の化合物を得る（粉色固体、４９１.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５２２.３ [Ｍ+１]。
実施例１４Ｋ
Ｎ-〔５-〔〔４-（７,７-ジフルオロ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[１,２-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]アミノ]-２-[２-（ジメチルアミノ）エチル-メチル-アミノ]-４-メトキシフェニル]プロプ-２-エナミド（Ｎ-[５-[[４-（７,７-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例１４Ｊに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、１４１.９０ｍｇ、２３.８１％の収率）。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ）:δ８.５６（ｓ,２Ｈ）,８.３９（ｄ,Ｊ=５.４Ｈｚ,１Ｈ）,８.０７（ｄ,Ｊ=７.１５Ｈｚ,１Ｈ）,７.４３（ｄ,Ｊ=７.１Ｈｚ,１Ｈ）,７.１５-７.２８（ｍ,３Ｈ）,６.９６（ｓ,１Ｈ）,６.３８-６.５４（ｍ,２Ｈ）,５.８５（ｄｄ,Ｊ=９.０,２.７Ｈｚ,１Ｈ）,４.５０（ｔ,Ｊ=１２.６Ｈｚ,２Ｈ）,４.００（ｓ,３Ｈ）,３.５４（ｔ,Ｊ=６.８Ｈｚ,２Ｈ）,３.４３（ｔ,Ｊ=５.５Ｈｚ,２Ｈ）,３.１７（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,２Ｈ）,２.７９（ｓ,６Ｈ）２.７１（ｓ,３Ｈ）,２.４２（ｔｔ,Ｊ=１３.５,６.９Ｈｚ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７６.３ [Ｍ+１]。
実施例１５
Ｎ-（２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシ-５-（（４-（６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｎ-（２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-５ -（（４-（６,７,８,９-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例１５Ａ
６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-α]インドール（６,７,８,９-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１３Ｄの方法により製造され、実施例１３Ｃを、８,９-ジヒドロピリド[１,２-ａ]インドール-７（６Ｈ）オンに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１８２.００ｍｇ、２６.２４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ７.５７-７.６０（ｍ,１Ｈ）,７.３１-７.３３（ｍ,１Ｈ）,７.１３-７.１９（ｍ,２Ｈ）,６.２５（ｓ,１Ｈ）,４.０６-４.１１（ｍ,２Ｈ）,３.０１-３.０４（ｍ,２Ｈ）,２.１１-２.１５（ｍ,２Ｈ）,１.９２-１.９７（ｍ,２Ｈ）。
実施例１５Ｂ
１０-（２-クロロピリミジン-４-イル）-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-α]インドール（１０-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-６,７,８,９-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ａの方法により製造され、実施例Ａ６を実施例１５Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色油状物、１００.００ｍｇ、１８.４４％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５_ＡＢ）:ｍ/ｚ:２８４.１ [Ｍ+１]。
実施例１５Ｃ
Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）-４-（６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-アミン（Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）-４-（６,７,８,９-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｂの方法により製造され、実施例Ａを実施例１５Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、（１５０.００ｍｇ、３７.４３％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５_ＡＢ）:ｍ/ｚ:４３４.０ [Ｍ+１]。
実施例１５Ｄ
Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシ-Ｎ１-メチル-２-ニトロ-Ｎ４-（４-（６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）ベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ１-ｍｅｔｈｙｌ-２-ｎｉｔｒｏ-Ｎ４-（４-（６,７,８,９-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ａの方法により製造され、実施例Ｂを実施例１５Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、３００.００ｍｇ、７９.２６％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５_ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１６.２ [Ｍ+１]。
実施例１５Ｅ
Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルＮ４-（４-（６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジンピリジン-２-イル）ベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ１-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌＮ４-（４-（６,７,８,９-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｂの方法により製造され、実施例１Ａを実施例１５Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（粉色固体、２５０.００ｍｇ、粗生成物）。
実施例１５Ｆ
Ｎ-（２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシ-５-（（４-（６,７,８,９-テトラヒドロピリド[１,２-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｎ-（２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-５ -（（４-（６,７,８,９-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [１,２-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１Ｃの方法により製造され、実施例１Ｂを実施例１５Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、４６.００ｍｇ、１１.６４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.６０（ｓ,１Ｈ）,８.４８（ｓ,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,８.１１（ｄ,Ｊ=７.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.４１（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１２-７.２０（ｍ,３Ｈ）,６.９７（ｓ,１Ｈ）,６.４８-６.５０（ｍ,２Ｈ）,５.８８（ｔ,Ｊ=５.８Ｈｚ,１Ｈ）,４.１６（ｔ,Ｊ=５.８Ｈｚ,２Ｈ）,４.０３（ｓ,３Ｈ）,３.４９（ｔ,Ｊ=５.４Ｈｚ,２Ｈ）,３.２４-３.３０（ｍ,４Ｈ）,２.８６（ｓ,６Ｈ）,２.７２（ｓ,３Ｈ）,２.０８-２.１９（ｍ,２Ｈ）,１.９８-１.８８（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５_ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４０.３ [Ｍ+１]。
スキーム７
中間体Ｃ及び中間体Ｄの一般的な製造方法：
Figure 2018514587
実施例Ｃ１
２-ブロモエチルトリフルオロメタンスルホナート（２-ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
Figure 2018514587
-２０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０.０６ｇ、６３.８６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（７０ｍＬ）に滴下し、１０分間撹拌してから、当該混合物に、２-ブロモエタノール（７.６０ｇ、６０.８２ｍｍｏｌ）を滴下して、１０分間撹拌して、温度が１０℃になるようにする。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮（２０℃以下）して、得られた粗生成物を、石油エーテル（６０ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌してから濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る（１７.９０ｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ３.６１（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）４.７５（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）。
実施例Ｃ２
（２-ブロモエチル）ジフェニルスルホニウム（（２-ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌ）ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｕｍ）
Figure 2018514587
２５℃で、実施例Ｃ１（１７.９０ｇ、６９.６４ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ジフェニルスルフィド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｉｄｅ）（１３.８１ｇ、６９.６４ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃まで加温し、窒素下で５時間撹拌する。反応混合物を、２５℃に冷却し、エーテル（ｅｔｈｅｒ）（８０ｍＬ）を加えてから濾過し、フィルターケーキを乾燥してから、標題の化合物を得る（１１.９０ｇ、３４.６９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ３.６４-３.７４（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ２Ｈ）４.８７（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）７.６９-７.８２（ｍ,６Ｈ）８.０９（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,４Ｈ）。
実施例Ｃ３
ジフェニル（ビニル）スルホニウム（ｄｉｐｈｅｎｙｌ（ｖｉｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｉｕｍ）
Figure 2018514587
２５℃で、実施例Ｃ２（１１.２０ｇ、２５.２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ/Ｈ２Ｏ（２:１，３６ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＫＨＣＯ３（３.０４ｇ、３０.３２ｍｍｏｌ）を加えて、２０分間撹拌する。反応混合物を速めに濃縮して（温度は２０℃を超えない）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ=２０:１，１０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（褐色油状物、６.２０ｇ、５４.１６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ６.５０（ｄｄ,Ｊ=１６.０,４Ｈｚ,１Ｈ）６.７１（ｄｄ,Ｊ=８.０,４Ｈｚ,１Ｈ）７.５３（ｄｄ,Ｊ=１６.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）７.６５-７.７８（ｍ,２Ｈ）７.８３-７.９３（ｍ,１Ｈ）。
実施例Ｃ４
３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジン[４,３-ａ]インドール（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
０℃で、２-ヒドロキシメチル-インドール（２.５０ｇ、１６.９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に加え、当該混合物に、ＫＯＨ（１.１４ｇ、２０.３９ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間撹拌する。また実施例Ｃ３（６.１６ｇ、１６.９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、当該混合物に滴下して、２０℃まで加温して１１.５時間撹拌する。反応混合物を濃縮してしてから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ/ＥＡ=２０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、１.５０ｇ、４８.４２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ・７.５９（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３４-７.２９（ｍ,１Ｈ）,７.２１（ｄｔ,Ｊ=１.２,７.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.１７-７.１２（ｍ,１Ｈ）,６.２４（ｄ,Ｊ=０.８Ｈｚ,１Ｈ）,５.０１（ｄ,Ｊ=０.８Ｈｚ,２Ｈ）,４.２２-４.１７（ｍ,２Ｈ）,４.１３-４.０８（ｍ,２Ｈ）。
実施例Ｃ
１０-（２-クロロピリミジン-４-イル）-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（１０-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ａの方法により製造され、実施例Ａ６を実施例Ｃ４に置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１.３０ｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＡＢ）:ｍ/ｚ:２８６.１ [Ｍ+１]。
実施例Ｄ
４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｂの方法により製造され、実施例Ａを実施例Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、３１１.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４３６.０ [Ｍ+１]。
スキーム８
Figure 2018514587
実施例１６
Ｎ-（２-（（２-（ジエチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（２ -（（２-（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例１６Ａ
Ｎ１-（２-（ジエチルアミノ）エチル）-Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-メトキシ-Ｎ１-メチル-２-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（２-（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-Ｎ４-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ１ -ｍｅｔｈｙｌ-２-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
窒素雰囲気下で、中間体Ｄ（１５０.００ｍｇ、３４４.５０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミン（Ｎ,Ｎ-ｄｉｅｔｈｙｌ-Ｎ-ｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎｅ-１,２-ｄｉａｍｉｎｅ）（１３４.５９ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解し、当該混合物に、ＤＩＥＡ（１３３.５７ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃まで加温して１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応液を、水（５ｍＬ）希釈して、ＤＣＭ（１０ｍＬ*２）で抽出し、有機相をあわせてから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を濃縮乾燥して、標題の化合物を得る（黄色固体、３００.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４６.３ [Ｍ+１]。
実施例１６Ｂ
Ｎ１-（２-（ジエチルアミノ）エチル）-Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ１-（２-（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-Ｎ４-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
２５℃で、実施例１６Ａ（３００.００ｍｇ、５４９.８２μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、窒素で交換してから、Ｐｄ/Ｃ（１０％、０.２０ｇ）を加える。混合物を、Ｈ２の下で３回交換してから、１５Ｐｓｉの圧力下で、２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ:ＭｅＯＨ=２０:１）は、反応が完了したことを示し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る（黄色固体、２００.００ｍｇ、７０.５４％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１６.３ [Ｍ+１]。
実施例１６Ｃ
Ｎ-（２-（（２-（ジエチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（２ -（（２-（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ[４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
０℃で、実施例１６Ｂ（２００.００ｍｇ、３８７.８６μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、当該混合物に、３-クロロプロピオニルクロライド（３-ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（７３.８７ｍｇ、５８１.７９μｍｏｌ）を加え、０.５時間撹拌してから、当該混合物に、水酸化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（６２.０６ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃まで加温して１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物に、水（２ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０*２）で抽出し、有機相を濃縮してから、粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、４５.８０ｍｇ、１９.１４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.５３（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.２８-８.３０（ｍ,２Ｈ）,８.０１-８.０３（ｍ,１Ｈ）,７.３９-７.４０（ｍ,１Ｈ）,７.２１-７.２３（ｍ,２Ｈ）,７.０９（ｄ,Ｊ=５.２０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９５（ｓ,１Ｈ）,６.５３-６.５５（ｍ,１Ｈ）,６.４０-６.４４（ｍ,１Ｈ）,５.８４-５.８７（ｍ,１Ｈ）,５.１４（ｓ,２Ｈ）,４.０９（ｓ,４Ｈ）,４.００（ｓ,３Ｈ）,３.２９-３.５１（ｍ,２Ｈ）,３.２７（ｔ,Ｊ=５.６０Ｈｚ,２Ｈ）,３.２０（q,Ｊ=７.２０Ｈｚ,４Ｈ）,２.７４（ｓ,３Ｈ）,１.２５（ｔ,Ｊ=７.２０Ｈｚ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７０.３ [Ｍ+１]。
実施例１７
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例１７Ａ
４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、２３０.００ｍｇ、８７.９５％の収率）。ＬＣＭＳ（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１８.２ [Ｍ+１]。
実施例１７Ｂ
Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ- [１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例１７Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１７０.００ｍｇ、７２.９６％の収率）。ＬＣＭＳ（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:４８８.２ [Ｍ+１]。
実施例１７Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例１７Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、２０.００ｍｇ、１０.２９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.４９（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.３３（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.２９（ｓ,１Ｈ）,８.０８-８.０１（ｍ,１Ｈ）,７.４６-７.４０（ｍ,１Ｈ）,７.２６-７.２０（ｍ,２Ｈ）,７.１７（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９５（ｓ,１Ｈ）,６.５９-６.３８（ｍ,２Ｈ）,５.８４（ｄｄ,Ｊ=２.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.１８（ｓ,２Ｈ）,４.１７-４.１１（ｍ,４Ｈ）,３.９７（ｓ,３Ｈ）,３.４５（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.２０（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.８１（ｓ,６Ｈ）,２.７２（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４２.２ [Ｍ+１]。
実施例１８
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（エチル（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例１８Ａ
Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-Ｎ４-（２-（メチルアミノ）エチル）-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ４-ｍｅｔｈｙｌ-Ｎ４-（２-（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ１，Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１６０.００ｍｇ、８５.２４％の收率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０４.３ [Ｍ+１]。
実施例１８Ｂ
Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（エチル（メチル）アミノ）エチル）-２-メトキシ-Ｎ-４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
実施例１８Ａ（１００.００ｍｇ、１９８.５９μｍｏｌ）、ＭｅＣＨＯ（２６.２４ｍｇ、５９５.７７μｍｏｌ）及び酢酸（５.９６ｍｇ、９９.３０μｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を、４０℃まで加温して２時間撹拌する。続いて、当該反応液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２６.２７ｍｇ、５９５.７７μｍｏｌ）を加えてから、得られた混合液を、また４０℃で２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、標題の化合物を得る（黄色固体、１４０.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３２.３ [Ｍ+１]。
実施例１８Ｃ
Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（エチル（メチル）アミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１-（２-（ｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例１８Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１００.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０２ [Ｍ+１]。
実施例１８Ｄ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（エチル（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例１８Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、３８.３ｍｇ、３１.８９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.４６（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.３４（ｓ,１Ｈ）,８.２３（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.９６（ｄ,Ｊ=４.８０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３３-７.３４（ｍ,１Ｈ）,７.１７-７.１９（ｍ,２Ｈ）,７.０１（ｄ,Ｊ=５.２０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９４（ｓ,１Ｈ）,６.５６-６.６３（ｍ,１Ｈ）,６.４１-６.４５（ｍ,１Ｈ）,５.８５（ｄ,Ｊ=１０.４０Ｈｚ,１Ｈ）,５.０６（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,４.０１（ｂｒ.Ｓ.,４Ｈ）,３.９８（ｓ,３Ｈ）,３.４８（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,３.２６（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,３.１２-３.２１（ｍ,２Ｈ）,２.８２（ｓ,３Ｈ）,２.７２（ｓ,３Ｈ）,１.２５（ｔ,Ｊ=７.２０Ｈｚ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５６.４ [Ｍ+１]。
実施例１９
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例１９Ａ
Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-Ｎ４-エチル-２-メトキシ-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-Ｎ４ -ｅｔｈｙｌ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ１エチル-Ｎ２，Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、８０ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３２.３ [Ｍ+１]。
実施例１９Ｂ
Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-Ｎ１エチル-５-メトキシベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-Ｎ１ｅｔｈｙｌ-５-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例１９Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、８０ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０２.３ [Ｍ+１]。
実施例１９Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例１９Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、１３.４０ｍｇ、１３.７９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.４９（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.３２（ｄ,Ｊ=５.６０Ｈｚ,１Ｈ）,８.２８（ｓ,１Ｈ）,８.０４（ｄ,Ｊ=８.８０Ｈｚ,１Ｈ）,７.４１-７.４４（ｍ,１Ｈ）,７.２３-７.２５（ｍ,２Ｈ）,７.１４（ｄ,Ｊ=５.６０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９６（ｓ,１Ｈ）,６.４８-６.５４（ｍ,２Ｈ）,５.８３-５.９２（ｍ,１Ｈ）,５.１６（ｓ,２Ｈ）,４.１２（ｓ,３Ｈ）,３.９９（ｓ,２Ｈ）,３.５２（ｔ,Ｊ=５.８０Ｈｚ,１Ｈ）,３.２５（ｔ,Ｊ=５.６０Ｈｚ,１Ｈ）,３.０８（ｄ,Ｊ=６.８０Ｈｚ,１Ｈ）,２.８５（ｓ,２Ｈ）,１.０６（ｔ,Ｊ=７.２０Ｈｚ,１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５６.３ [Ｍ+１]。
実施例２０
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（１-（ジメチルアミノ）プロパン-２-イル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（１-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎ-２）-ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例２０Ａ
Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（１-（ジメチルアミノ）プロパン-２-イル）-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（１-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎ-２-ｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ４ -ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル１-メチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（赤色油状物、２７０.００ｍｇ、４８.９０％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３２.３ [Ｍ+１]。
実施例２０Ｂ
Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（１-（ジメチルアミノ）プロパン-２-イル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（１-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎ-２-ｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例２０Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色油状物、２２７.００ｍｇ、７５.０３％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０２.３ [Ｍ+１]。
実施例２０Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（１-（ジメチルアミノ）プロパン-２-イル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（１-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎ-２-ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例２０Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、７.７１ｍｇ、２.８３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.２９（ｓ,２Ｈ）,８.２２（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,８.０８（ｓ,１Ｈ）,７.９４-７.９７（ｍ,１Ｈ）,７.３２-７.３４（ｍ,１Ｈ）,７.１２-７.１６（ｍ,２Ｈ）,７.０６（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,６.７１-６.７４（ｍ,１Ｈ）,６.３６-６.４３（ｍ,２Ｈ）,５.７３-５.７６（ｍ,１Ｈ）,５.０６-５.０８（ｍ,２Ｈ）,３.９７-４.０７（ｍ,５Ｈ）,３.８５-３.８７（ｍ,３Ｈ）,３.１０-３.１６（ｍ,１Ｈ）,２.９１-２.９５（ｍ,１Ｈ）,２.７７（ｓ,６Ｈ）,２.５５-２.５８（ｍ,３Ｈ）,１.２９-１.３３（ｍ,３Ｈ）,１.１２-１.１６（ｍ,１Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５６.４ [Ｍ+１]。
スキーム９
Figure 2018514587
実施例２１
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（エチル（２-（メチルアミノ）エチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（ｅｔｈｙｌ（２-（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例２１Ａ
Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-エチル-Ｎ４-（２-（メチルアミノ）エチル）-２-メトキシ-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４ -ｅｔｈｙｌ-Ｎ４ -（２-（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ１，Ｎ２-ジエチルエタン-１,２-ジアミン（Ｎ１,Ｎ２-ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈａｎｅ-１,２-ｄｉａｍｉｎｅ）に置き換えて、標題の化合物を得る（赤色油状物、５２０ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３２.２ [Ｍ+１]。
実施例２１Ｂ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-（（４-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-５-メトキシ-２-ニトロフェニル）（エチル）アミノ）メチル）（エチル）カルバマート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２ -（（４ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）（ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）（ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
実施例２１Ａ（２６０.００ｍｇ、４８９.０９μｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６０.００ｍｇ、４８９.０９μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１０１.４０ｍｇ、７３３.６３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解する。当該混合液を、２５℃で、１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を濃縮してから、得られた粗生成物を、分取用プレート（ＤＣＭ/ＭｅＯＨ=２０:１）で分離精製して、標題の化合物を得る（赤色有状物，２３０ｍｇ、７１.９８％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:６３２.３ [Ｍ+１]。
実施例２１Ｃ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-（（２-アミノ-４-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-５-メチルフェニル）（エチル）アミノ）メチル）（エチル）カルバマート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２ -（（２-ａｍｉｎｏ-４ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）（ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）（ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例２１Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色油状物、１８０ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:６０２.３[Ｍ+１]。
実施例２１Ｄ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-（（２-アクリルアミド-４-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-５-メチルフェニル）（エチル）アミノ）メチル）（エチル）カルバマート（Ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２ -（（２-ａｃｒｙｌａｍｉｄｏ-４ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）（ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）（ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例２１Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色油状物、１８０ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:６５６.３[Ｍ+１]。
実施例２１Ｅ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（エチル（２-（メチルアミノ）エチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-２-（ｅｔｈｙｌ（２-（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
０℃で、実施例２１Ｄ（１８０ｍｇ、２７３.６４μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、当該混合物に、ＴＦＡ（１.５４ｇ、１３.５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。添加終了後、反応液を、２５℃で、１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示す。反応液を濃縮して、粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ値が９〜１０になるまで調整する。有機相で分離してから、濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーで（ＦＡ）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体ＦＡ塩、３２.２３ｍｇ、１９.５１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.２３（ｄ,Ｊ=５.５Ｈｚ,１Ｈ）,８.０９（ｓ,１Ｈ）,７.９５（ｄ,Ｊ=８.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.３１-７.３７（ｍ,１Ｈ）,７.１０-７.１８（ｍ,２Ｈ）,７.０７（ｄ,Ｊ=５.５Ｈｚ,１Ｈ）,６.８２（ｓ,１Ｈ）,６.３８-６.４８（ｍ,１Ｈ）,６.２６-６.３４（ｍ,１Ｈ）,５.７４（ｄ,Ｊ=１０.１Ｈｚ,１Ｈ）,５.０７（ｓ,２Ｈ）,４.０４（ｂｒ.ｓ.,４Ｈ）,３.８７（ｓ,３Ｈ）,３.３８（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,３.０４（ｄ,Ｊ=５.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.８７-３.０１（ｍ,４Ｈ）,１.２２-１.３３（ｍ,３Ｈ）,０.９４（ｔ,Ｊ=７.０Ｈｚ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５６.３[Ｍ+１]。
実施例２２
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（エチル（２-（エチル（メチル）アミノ）（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ- [１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-２-（ｅｔｈｙｌ（２-（ｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ））
Figure 2018514587
実施例２２Ａ
Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-エチル-Ｎ４-（２-（エチル（メチル）アミノ）エチル）-２-メトキシ-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４-ｅｔｈｙｌ-Ｎ４-（２-（ｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
２５℃で、Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-エチル-Ｎ４-（２-（メチルアミノ）エチル）-２-メトキシ-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（２６０.００ｍｇ、４８９.０９μｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（４４.０６ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ,４０.４２ｕＬ）及びＨＯＡｃ（２.９４ｍｇ、２.８０ｕＬ）を、（５ｍＬ）ＭｅＯＨに溶解し、０.５時間撹拌する。反応液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１０.９７ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を、２５℃で１２時間撹拌し続ける。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示す。反応液に、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ*２）で抽出し、有機相で分離して濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで（ＤＣＭ,ＤＣＭ:ＭｅＯＨ=６０:１; ＤＣＭ:ＭｅＯＨ=３０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色油状物、１８４.００ｍｇ、６１.７１％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４６.３ [Ｍ+１]。
実施例２２Ｂ
Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１エチルＮ１-（２-（エチル（メチル）アミノ）エチル）-５-メトキシベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ｅｔｈｙｌＮ１-（２-（ｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例２２Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色油状物、１５５ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１６.３ [Ｍ+１]。
実施例２２Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（エチル（２-（エチル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（ｅｔｈｙｌ（２-（ｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例２２Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、３８.７２ｍｇ、１９.９３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.５０（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.２１-８.２９（ｍ,２Ｈ）,７.９３-７.９９（ｍ,１Ｈ）,７.３１-７.３６（ｍ,１Ｈ）,７.１４-７.２２（ｍ,２Ｈ）,７.０２（ｄ,Ｊ=５.４Ｈｚ,１Ｈ）,６.９２（ｓ,１Ｈ）,６.４８-６.５９（ｍ,１Ｈ）,６.３７-６.４５（ｍ,１Ｈ）,５.８４（ｄｄ,Ｊ=１０.０,１.６Ｈｚ,１Ｈ）,５.０７（ｓ,２Ｈ）,４.０２（ｓ,４Ｈ）,３.９２-３.９９（ｍ,３Ｈ）,３.５１（ｔ,Ｊ=５.３３Ｈｚ,２Ｈ）,３.２３（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,２.９９-３.１８（ｍ,４Ｈ）,２.７９（ｓ,３Ｈ）,１.２１（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,３Ｈ）,１.０３（ｔ,Ｊ=７.０Ｈｚ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７０.４ [Ｍ+１]。
実施例２３
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（イソプロピルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（（２-（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例２３Ａ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-ヒドロキシエチル）（イソプロピル）カルバマート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２-ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
２５℃で、２-（イソプロピルアミノ）エタノール（１８.３０ｇ、１７７.３９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９.０４ｇ、３５４.７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、当該混合液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５８.０７ｇ、２６６.０９ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ:ＥｔＯＡｃ=２:１）は、反応が完了したことを示す。反応液に、水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ*２）で抽出する。有機相をあわせてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮する。粗生成物カラムクロマトグラフィーで（ＳｉＯ２,ＰＥ:ＥｔＯＡｃ=５０:１ｔｏ２:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色油状物、２４.００ｇ、５９.９０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ４.２８-４.０６（ｍ,１Ｈ）,３.７８-３.６５（ｍ,２Ｈ）,３.３１（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,１.５０-１.４８（ｓ,９Ｈ）,１.１４（ｄ,Ｊ=６.８Ｈｚ,６Ｈ）。
実施例２３Ｂ
ｔｅｒｔ-ブチル-Ｎ-イソプロピル-Ｎ-（２-オキソエチル）カルバメート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ-Ｎ-ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ-Ｎ-（２-ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
２０℃で、実施例２３Ａ（１０.００ｇ、４９.１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解する。当該反応液に、ｄｅｓｓ-ｍａｒｔｉｎ試薬（３１.３０ｇ、７３.７９ｍｍｏｌ）を加えて、２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ:ＥｔＯＡｃ=３:１）は、反応が完了したことを示す。反応液を濾過して、濾液を濃縮して、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで（ＳｉＯ２:ＰＥ:ＥｔＯＡｃ=１００:１ｔｏ１０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色油状物、７.９０ｇ、７１.８２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.５３（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,４.６３-４.２１（ｍ,１Ｈ）,３.８６-３.６１（ｍ,２Ｈ）,１.５０-１.３９（ｍ,９Ｈ）,１.１２（ｄ,Ｊ=６.８Ｈｚ,６Ｈ）。
実施例２３Ｃ
ｔｅｒｔ-ブチル-Ｎ-イソプロピル-Ｎ-[２-（ジメチルアミノ）エチル]カルバメート（Ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ-Ｎ-ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ-Ｎ- [２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
実施例２３Ｂ（１.８０ｇ、８.９４ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１.２１ｇ、１７.８９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、アルゴンに交換してから、Ｐｄ/Ｃ（１０％、１００.００ｍｇ）を加えて、Ｈ２の下で、３回交換する。反応液を、５０Ｐｓｉの圧力下で、５０℃まで加熱し、２４時間撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ:ＭｅＯＨ= ２０:１）反応が、完了したことを示してから、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、得られた粗生成物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、また６ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して、標題の化合物を得る（黄色油状物、６００.００ｍｇ、２６.３７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ４.２４-４.０７（ｍ,１Ｈ）,３.２０-３.１５（ｍ,２Ｈ）,２.７７-２.６６（ｍ,２Ｈ）,２.５２-２.４２（ｍ,３Ｈ）,１.４８（ｓ,９Ｈ）,１.１３（ｄ,Ｊ=６.８Ｈｚ,６Ｈ）。
実施例２３Ｄ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-（（４-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-５-メトキシ-２-ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（イソプロピル）カルバマート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２ -（（４ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを実施例２３Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、２００ｍｇ、８８.４％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:６３２.２ [Ｍ+１]。
実施例２３Ｅ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-（（２-アミノ-４-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-５-メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（イソプロピル）カルバマート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２ -（（２-ａｍｉｎｏ-４ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例２３Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１８０ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:６０２.４ [Ｍ+１]。
実施例２３Ｆ
（２-（（２-アクリルアミド-４-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-５-メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（イソプロピル）カルバマート（（２ -（（２-ａｃｒｙｌａｍｉｄｏ-４ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例２３Ｅに置き換えて、標題の化合物を得て（１８０ｍｇ、粗生成物）、次のステップに直接使用される。
実施例２３Ｇ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（エチル（２-（イソプロピルアミノ）エチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（ｅｔｈｙｌ（２-（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例２１Ｅの方法により製造され、実施例２１Ｄを実施例２３Ｆに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体ＦＡ塩、２４.３０ｍｇ、１４.３４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.３３（ｄ,Ｊ= ４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｓ,１Ｈ）,８.０８-８.０３（ｍ,１Ｈ）,７.４６-７.４２（ｍ,１Ｈ）,７.２８-７.２０（ｍ,２Ｈ）,７.１５（ｄ,Ｊ= ４.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９２（ｓ,１Ｈ）,６.５８-６.４９（ｍ,１Ｈ）,６.４４-６.３７（ｍ,１Ｈ）,５.８４（ｄｄ,Ｊ= ２.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.１９（ｓ,２Ｈ）,４.１４（ｓ,４Ｈ）,３.９８（ｓ,３Ｈ）,３.４４（ｔ,Ｊ= ６.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.３９-３.３３（ｍ,１Ｈ）,３.１５（ｔ,Ｊ= ６.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.７２（ｓ,３Ｈ）,１.３５（ｄ,Ｊ= ８.０Ｈｚ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５６.４ [Ｍ+１]。
実施例２４
Ｎ-（２-（（２-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（２ -（（２-（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）エチル）（メチル）カルバメート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２-（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
２０℃で、２-メチルプロプ-２-アミン（８４４.０４ｍｇ、１１.５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブチル-Ｎ-メチル-Ｎ-（２-オキソエチル）カルバメート（１.００ｇ、５.７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、アルゴンに交換してから、Ｐｄ/Ｃ（１０％、２００.００ｍｇ）を加えて、Ｈ２で交換する。反応液を、Ｈ２の下で、５０Ｐｓｉの圧力下で、１６時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出される。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、得られた粗生成物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、また水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を濃縮して標題の化合物を得る（橙色油状物、１.００ｇ、７１.４８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ３.２８（ｔ,Ｊ=６.７Ｈｚ,２Ｈ）,２.９２-２.８２（ｍ,３Ｈ）,２.７５-２.６５（ｍ,２Ｈ）,１.５３-１.３９（ｍ,１０Ｈ）,１.０８（ｓ,９Ｈ）。
実施例２４Ｂ
Ｎ１-（ｔｅｒｔ-ブチル）-Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（Ｎ１-（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ）-Ｎ２-ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎｅ-１,２-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
２０℃で、実施例２４Ａ（２００.００ｍｇ、８６８.２４μｍｏｌ）を、ＥＡ（３０ｍＬ）に溶解し、当該混合液に、ＨＣｌ/ＥｔＯＡｃ（４ｍｏｌ/ｌ、２.１７ｍＬ）を加え、得られた反応液を、４時間撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ/ＭｅＯＨ=１０/１）は、出発物質の消費を示す。反応液を濃縮して、標題の化合物を得る（白色粉末塩酸塩、１６０ｍｇ、８６.１８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,Ｄ２Ｏ）:δ３.６０-３.３９（ｍ,４Ｈ）,３.００-２.７９（ｍ,３Ｈ）,１.６０-１.３７（ｍ,９Ｈ）。
実施例２４Ｃ
Ｎ４-[２-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）エチル]-Ｎ１-[４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-２-メトキシ-Ｎ-４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ４-[２-（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ１-[４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを実施例２４Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（１２０.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４６.３[Ｍ+１]。
実施例２４Ｄ
Ｎ１-[２-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）エチル]-Ｎ４-[４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ１-[２-（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ４-[４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例２４Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（橙色粉末、１００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１６.３ [Ｍ+１]。
実施例２４Ｅ
Ｎ-（２-（（２-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（２ -（（２-（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例２４Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、４６.８２ｍｇ、３９.４１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ９.７３（ｓ,１Ｈ）,８.５０（ｓ,１Ｈ）,８.４０（ｓ,１Ｈ）,８.３６（ｄ,Ｊ=５.３Ｈｚ,１Ｈ）,８.１３-８.００（ｍ,２Ｈ）,７.５０（ｄ,Ｊ=７.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２９-７.１６（ｍ,２Ｈ）,７.１０（ｄ,Ｊ=５.５Ｈｚ,１Ｈ）,６.９４（ｓ,１Ｈ）,６.８０（ｄｄ,Ｊ=１０.３,１６.８Ｈｚ,１Ｈ）,６.２２（ｄ,Ｊ=１６.８Ｈｚ,１Ｈ）,５.７２（ｄ,Ｊ=１１.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.１３（ｓ,２Ｈ）,４.１５（ｄ,Ｊ=４.８Ｈｚ,２Ｈ）,４.０８（ｄ,Ｊ=４.８Ｈｚ,２Ｈ）,３.８５（ｓ,３Ｈ）,３.２２（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,２.９３（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,２.６０（ｓ,３Ｈ）,１.３５-１.０３（ｍ,９Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７０.４ [Ｍ+１]。
実施例２５
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ- [１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例２５Ａ
１-クロロ-Ｎ，Ｎ，２トリメチルプロパン２-アミン（１-ｃｈｌｏｒｏ-Ｎ,Ｎ,２-ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロパン-１-オール（１０.００ｇ、８５.３３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、ＳＯＣｌ２（２０.３０ｇ、１７０.６６ｍｍｏｌ）を加える。添加した後、反応液を、１００℃まで加温して３時間撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ/ＭｅＯＨ=１０/１）は、出発物質が完全に消費されたことを検出する。反応液を濃縮して、標題の化合物を得る（橙色粉末、塩酸塩、１２.００ｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ３.６５-３.５６（ｍ,２Ｈ）,３.０５（ｓ,６Ｈ）,１.７７-１.６８（ｍ,６Ｈ）。
実施例２５Ｂ
Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２,２-テトラメチルプロパン-１,２-ジアミン（Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２,２-ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ-１,２-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
２０℃で、１-クロロ-Ｎ，Ｎ，２トリメチルプロパン２-アミン（１.００ｇ、５.８１ｍｍｏｌ、塩酸塩）を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、メチルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１.８０ｇ、１７.４３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、２時間撹拌する。ＬＣＭＳ反応が、完了したことを示し、反応混合物に、ＮａＯＨ固体（２ｇ）をゆっくり加え、反応液が冷却してから、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で抽出し、分離した有機相を５ｍＬに濃縮し、ＨＣｌ/ＥＡ（５ｍＬ）を加えて濃縮して、標題の化合物を得る（橙色粉末、１.００ｇ、粗生成物、塩酸塩）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,Ｄ２Ｏ）:δ３.５７-３.４８（ｍ,２Ｈ）,３.０１（ｓ,６Ｈ）,２.８１-２.７５（ｍ,３Ｈ）,１.５３（ｓ,６Ｈ）。
実施例２５Ｃ
Ｎ１-〔４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-Ｎ４-[２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル]-２-メチル-Ｎ--４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-[４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）-Ｎ４-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ]-２-ｍｅｔｈｙｌ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを実施例２５Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（赤色粉末、１００.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４６.４ [Ｍ+１]。
実施例２５Ｄ
Ｎ４-〔４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-Ｎ１-[２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル]-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-[４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-Ｎ１-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例２５Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（橙色ゼラチン、７０ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１６.４ [Ｍ+１]。
実施例２５Ｅ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例２５Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（ギ酸塩、５０.９２ｍｇ、５８.９７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ１０.５９（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.５３（ｓ,１Ｈ）,８.３６（ｄ,Ｊ=５.３Ｈｚ,１Ｈ）,８.２８（ｓ,２Ｈ）,８.１２-８.０３（ｍ,２Ｈ）,７.５４-７.４５（ｍ,１Ｈ）,７.２６-７.１９（ｍ,２Ｈ）,７.１５-７.０６（ｍ,２Ｈ）,６.４８（ｄｄ,Ｊ=１０.０,１６.８Ｈｚ,１Ｈ）,６.２３（ｄｄ,Ｊ=１.４,１６.９Ｈｚ,１Ｈ）,５.７５（ｄ,Ｊ=１１.５Ｈｚ,１Ｈ）,５.０６（ｓ,２Ｈ）,４.２４-４.１４（ｍ,２Ｈ）,４.０５（ｄ,Ｊ=４.８Ｈｚ,２Ｈ）,３.８７-３.８３（ｍ,３Ｈ）,３.１２（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,２.６９（ｓ,３Ｈ）,２.３５（ｓ,６Ｈ）,１.０７-０.８９（ｍ,６Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７０.４ [Ｍ+１]。
実施例２６
Ｎ-（２-（（２-（アジリジン-１-イル）エチル）（メチル）アミノ）-５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（２ -（（２-（ａｚｉｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例２６Ａ
Ｎ４-〔２-（アジリジン-１-イル）エチル]-Ｎ１-[４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ４-[２-（ａｚｉｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ１ -[４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ４ -ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、２-（アジリジン-１-イル）-Ｎ-メチルメチルアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（赤色粉末、１５０.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３０.２ [Ｍ+１]。
実施例２６Ｂ
Ｎ１-[２-（アジリジン-１-イル）エチル]-Ｎ４-[４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ１-[２-（ａｚｉｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ４-[３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１Ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例２６Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色粉末、１３０.００ｍｇ、粗生成物）。
実施例２６Ｃ
Ｎ-（２-（（２-（アジリジン-１-イル）エチル）（メチル）アミノ）-５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（２-（（２-（ａｚｉｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５ -（（４-（３,４- [１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例２６Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、５７.２６ｍｇ、３９.６４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ９.２８（ｓ,１Ｈ）,８.３６-８.３１（ｍ,２Ｈ）,８.３０（ｓ,１Ｈ）,８.１１-７.９８（ｍ,２Ｈ）,７.５５-７.４４（ｍ,１Ｈ）,７.２７-７.１６（ｍ,２Ｈ）,７.１１-７.０５（ｍ,１Ｈ）,６.８８（ｓ,１Ｈ）,６.６８（ｄｄ,Ｊ=１０.２,１６.９Ｈｚ,１Ｈ）,６.２０（ｄｄ,Ｊ=１.３,１７.１Ｈｚ,１Ｈ）,５.７２（ｄ,Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）,５.１１（ｓ,２Ｈ）,４.１５（ｄ,Ｊ=５.０Ｈｚ,２Ｈ）,４.０８（ｄ,Ｊ=４.８Ｈｚ,２Ｈ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）,３.２３（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,３.１０（ｔ,Ｊ=５.３Ｈｚ,２Ｈ）,３.００（ｂｒ.ｓ.,４Ｈ）,２.５５（ｓ,３Ｈ）,１.９７（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５４.２ [Ｍ+１]。
実施例２７
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシ-２-（メチル（２-（メチルアミノ）エチルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４][４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-（ｍｅｔｈｙｌ（２-（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
 本実施例の合成スキームは、スキーム９と同じである
実施例２７Ａ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-（（４-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-５-メトキシ-２-ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２ -（（４ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）Ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例２１Ｂの方法により製造され、実施例２１Ａを、Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-Ｎ４-（２-（メチルアミノ）エチル）-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１５０.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:６０４.３ [Ｍ+１]。
実施例２７Ｂ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-（（２-アミノ-４-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-５-メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２ -（（２-ａｍｉｎｏ-４ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例２７Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１００.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７４.３ [Ｍ+１]。
実施例２７Ｃ
ｔｅｒｔ-ブチル（２-（（２-アクリルアミド-４-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-５-メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（２ -（（２-ａｃｒｙｌａｍｉｄｏ-４ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]Ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例２７Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１５０.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:６２８.４ [Ｍ+１]。
実施例２７Ｄ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシ-２-（メチル（２-（メチルアミノ）エチルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-（ｍｅｔｈｙｌ（２-（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例２１Ｅの方法により製造され、実施例２１Ｄを実施例２７Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（ギ酸塩、９.２６ｍｇ、６.６５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.４４（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.３１-８.３５（ｍ,２Ｈ）,８.０３-８.０６（ｍ,１Ｈ）,７.４２（ｓ,１Ｈ）,７.２１-７.２８（ｍ,２Ｈ）,７.１６（ｄ,Ｊ=５.６０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９４（ｓ,１Ｈ）,６.５４-６.６０（ｍ,１Ｈ）,６.４０-６.４５（ｍ,１Ｈ）,５.８４-５.８７（ｍ,１Ｈ）,５.１７（ｓ,２Ｈ）,４.１３（ｓ,４Ｈ）,３.９８（ｓ,３Ｈ）,３.４３（ｔ,Ｊ=５.２０Ｈｚ,２Ｈ）,３.１７（ｔ,Ｊ=５.２０Ｈｚ,２Ｈ）,２.７２（ｄ,Ｊ=１.２０Ｈｚ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５２８.４ [Ｍ+１]。
実施例２８
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチルアミノ）-４-エトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-４-ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例２８Ａ
４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-Ｎ-（２-メトキシ-４-フルオロ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-Ｎ-（２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-ｆｌｕｏｒｏ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｄの方法により製造され、４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロアニリンを、２-エチル-４-フルオロ-５-ニトロアニリンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、３００.００ｍｇ、粗生成物）。
実施例２８Ｂ
Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-２-メトキシ-Ｎ--４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例２８Ａに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、２３０.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３２.２ [Ｍ+１]。
実施例２８Ｃ
Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例２８Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色粉末、２００.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０２.３ [Ｍ+１]。
実施例２８Ｄ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチルアミノ）-４-エトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-４-ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例２８Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、１２５.００ｍｇ、５０.６５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.４６（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ= ４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.３２（ｓ,１Ｈ）,８.０９-８.０５（ｍ,１Ｈ）,７.４９-７.４２（ｍ,１Ｈ）,７.２８-７.２１（ｍ,２Ｈ）,７.１９（ｄ,Ｊ= ４.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９５（ｓ,１Ｈ）,６.５７-６.４２（ｍ,２Ｈ）,５.８６（ｄｄ,Ｊ= ２.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.２０（ｓ,２Ｈ）,４.２２（q,Ｊ= ８.０Ｈｚ,２Ｈ）,４.１６（ｂｒ.ｓ.,４Ｈ）,３.４６（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,１Ｈ）,３.２５-３.２０（ｍ,１Ｈ）,２.８４（ｓ,２Ｈ）,２.７３（ｓ,１Ｈ）,１.４９（ｔ,Ｊ= ８.０Ｈｚ,１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５６.４ [Ｍ+１]。
実施例２９
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチルアミノ）-４-イソプロピルフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-４-ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例２９Ａ
Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-２-イソプロポキシ-Ｎ４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）２-ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ-Ｎ４ -ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
窒素雰囲気下で、中間体Ｃ（２００ｍｇ、６９９.９６μｍｏｌ）及びＮ４-〔２-（ジメチルアミノ）エチル]-２-イソプロポキシ-Ｎ４-メチル-５-ニトロ-ベンゼン-１,４-ジアミン（２０７.４４ｍｇ、６９９.９６μｍｏｌ）の１０ｍＬの１,４-ジオキサン溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５.７１ｍｇ、７０.００μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９７.１６ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３３.３７ｍｇ、７０.００μｍｏｌ）を加えて、９０℃まで加温して１０時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を、分取用プレート（ＳｉＯ２,ＤＣＭ:ＭｅＯＨ=１０:１）で分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、１３０.００ｍｇ、２６.４５％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４６.４ [Ｍ+１]。
実施例２９Ｂ
Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-イソプロピルＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-（１,４-ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-５-ｉｓｏｐｒｏｐｙｌＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例６Ａを実施例２９Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（淡黄色固体、１２０.００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１６.２ [Ｍ+１]。
実施例２９Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチルアミノ）-４-イソプロピルフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-４-ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例２９Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（ＦＡ塩、２０.００ｍｇ、１３.９６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.４４（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,９.３７（ｓ,１Ｈ）,８.４２（ｄ,Ｊ= ４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.０７-７.９９（ｍ,１Ｈ）,７.６０（ｓ,１Ｈ）,７.３８-７.３３（ｍ,１Ｈ）,７.３１-７.２７（ｍ,２Ｈ）,７.１９（ｄ,Ｊ= ４.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８０（ｄｄ,Ｊ= ４.０,１６.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.７２（ｓ,１Ｈ）,６.４１（ｄｄ,Ｊ= ４.０,１６.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.７４-５.６５（ｍ,１Ｈ）,５.３９（ｓ,２Ｈ）,４.５０（ｓｐｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.１６（ｓ,４Ｈ）,３.１８（ｔ,Ｊ= ６.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.９５（ｔ,Ｊ= ６.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.６７-２.６４（ｍ,９Ｈ）,１.３９（ｄ,Ｊ=６.０Ｈｚ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７０.３ [Ｍ+１]。
スキーム１０
Figure 2018514587
実施例３０
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ）-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例３０Ａ
１０-（２-クロロ-５-フルオロ-ピリジン-４-イル）-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（１０-（２-ｃｈｌｏｒｏ-５-ｆｌｕｏｒｏ-ｐｙｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
２５℃で、２,４-ジクロロ-５-フルオロピリミジン（２３.１４ｇ、１３８.５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４００ｍＬ）に溶解し、当該混合物に、ＡｌＣｌ３（３０.７９ｇ、２３０.９４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、続いて３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（２０.００ｇ、１１５.４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示す。反応液を、撹拌した水（１２００ｍＬ）に注いで、固体を析出し、固体を濾過して、メタノール（１００ｍＬ）で粉砕する。得られた固体を、真空乾燥してから、標題の化合物を得る（黄色固体、３１.１０ｇ、８４.６１％ｎｏ収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４１（ｄ,Ｊ= ２.８０Ｈｚ,１Ｈ）,７.９４-７.９８（ｍ,１Ｈ）,７.３０-７.４１（ｍ,３Ｈ）,５.２６（ｓ,２Ｈ）,４.１７-４.２９（ｍ,４Ｈ）。
実施例３０Ｂ
４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロ-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏ-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
窒素雰囲気下で、実施例３０Ａ（２８.００ｇ、９２.１９ｍｍｏｌ）及び４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロアニリン（１８.０２ｇ、９６.８０ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解し、当該混合液に、Ｋ３ＰＯ４（３９.１４ｇ、１８４.３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４.３９ｇ、９.２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８.４４ｇ、９.２２ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃まで加温し１０時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を濾過し、フィルターケーキを、水（３００ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥して、標題の化合物を得る（黄色固体、３２.０６ｇ、７５.７３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ８.８９（ｄ,Ｊ=８.４０Ｈｚ,１Ｈ）,８.５９（ｄ,Ｊ=３.２０Ｈｚ,１Ｈ）,８.５０（ｓ,１Ｈ）,７.７８（ｄｄ,Ｊ=７.６０,３.５１Ｈｚ,１Ｈ）,７.５５（ｄ,Ｊ=８.００Ｈｚ,１Ｈ）,７.３７（ｄ,Ｊ=１３.２０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２５（ｄ,Ｊ=７.２０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２０（ｄ,Ｊ= ７.２０Ｈｚ,１Ｈ）,５.１１（ｓ,２Ｈ）,４.２０（ｄ,Ｊ=８.００Ｈｚ,４Ｈ）,４.０２（ｓ,３Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４５４.３ [Ｍ+１]。
実施例３０Ｃ
Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-２-メトキシ-Ｎ--４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例３０Ｂに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（赤色固体、３５.５０ｇ、８７.４３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.０６（ｓ,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ=２.８０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８８-７.９３（ｍ,１Ｈ）,７.５４（ｓ,１Ｈ）,７.３８（ｓ,１Ｈ）,７.３２（ｓ,２Ｈ）,６.６９（ｓ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,２Ｈ）,４.３０（ｄ,Ｊ=５.６０Ｈｚ,２Ｈ）,４.２３（ｄ,Ｊ=５.６０Ｈｚ,２Ｈ）,４.００（ｓ,３Ｈ）,３.２５-３.３１（ｍ,２Ｈ）,２.８９（ｓ,３Ｈ）,２.５３-２.６１（ｍ,２Ｈ）,２.２８（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３６.４ [Ｍ+１]。
実施例３０Ｄ
Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例３０Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（赤色固体、２６.５０ｇ、７９.３２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.３１（ｄ,Ｊ=２.８０Ｈｚ,１Ｈ）,８.０６-８.１０（ｍ,１Ｈ）,８.０３（ｓ,１Ｈ）,７.６２（ｓ,１Ｈ）,７.３９（ｄ,Ｊ=４.８０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２９-７.３４（ｍ,２Ｈ）,６.７２（ｓ,１Ｈ）,５.２０（ｓ,２Ｈ）,４.２４（ｄｄ,Ｊ=１６.４０,５.２０Ｈｚ,４Ｈ）,３.８６（ｓ,３Ｈ）,２.９８（ｓ,２Ｈ）,２.６９（ｓ,３Ｈ）,２.３９-２.４６（ｍ,２Ｈ）,２.２９（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０６.１ [Ｍ+１]。
実施例３０Ｅ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ[４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例３０Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（２３.２０ｇ、７９.０２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ１０.０９-１０.１７（ｍ,１Ｈ）,９.４６（ｓ,１Ｈ）,８.３９（ｄ,Ｊ=３.２０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８９-７.９４（ｍ,１Ｈ）,７.５５（ｓ,１Ｈ）,７.３４-７.３８（ｍ,１Ｈ）,７.２９（ｓ,１Ｈ）,７.２４-７.２８（ｍ,１Ｈ）,６.８１（ｓ,１Ｈ）,６.２６-６.４３（ｍ,２Ｈ）,５.６５-５.７１（ｍ,１Ｈ）,５.３１（ｓ,２Ｈ）,４.２２-４.２７（ｍ,２Ｈ）,４.２０（ｄ,Ｊ=５.６０Ｈｚ,２Ｈ）,３.９０（ｓ,３Ｈ）,２.８６-２.９４（ｍ,２Ｈ）,２.７３（ｓ,３Ｈ）,２.２３-２.３３（ｍ,８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５６０.２ [Ｍ+１]。
実施例３１
Ｎ-[５-[[４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル]アミノ]-４-メトキシ-２-[メチル[２-（ジメチルアミノ）エチル]アミノ]フェニル]プロプ-２-エナミド（Ｎ-[５-[[４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-[ｍｅｔｈｙｌ [２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]ａｍｉｎｏ]ｐｈｅｎｙｌ]ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
 本実施例の合成スキームは、スキーム９と同じである。
実施例３１Ａ
Ｎ１-[４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル]-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-Ｎ４-[２-（メチルアミノ）エチル]-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-[４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ４ -ｍｅｔｈｙｌ-Ｎ４-[２-（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを、４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロ-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロ-フェニル）ピリミジン-２-アミンに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ１，Ｎ２-ジメチルエタン-１,２-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.５０ｇ、９３.０８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.０７（ｓ,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ=２.８０Ｈｚ,１Ｈ）,７.９０（ｍ,１Ｈ）,７.５６（ｓ,１Ｈ）,７.３６-７.４２（ｍ,１Ｈ）,７.２９-７.３５（ｍ,２Ｈ）,６.６７（ｓ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,２Ｈ）,４.１８-４.３５（ｍ,５Ｈ）,４.００（ｓ,２Ｈ）,３.３７（ｔ,Ｊ=６.００Ｈｚ,２Ｈ）,２.７８-２.８７（ｍ,４Ｈ）,２.４６（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５２２.３ [Ｍ+１]。
実施例３１Ｂ
ｔｅｒｔ-ブチル-Ｎ-[２-[４-[[４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-メチル-２-ニトロアニリン]エチル]-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ-Ｎ-[２-[４-[[４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-ｍｅｔｈｙｌ-２-ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ]ｅｔｈｙｌ]-Ｎ-ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃａｃｉｄｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例２１Ｂの方法により製造され、実施例２１Ａを実施例３１Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.４５ｇ、８０.９９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.０７（ｓ,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ=２.８０Ｈｚ,１Ｈ）,７.９０（ｍ,１Ｈ）,７.５６（ｓ,１Ｈ）,７.３６-７.４２（ｍ,１Ｈ）,７.２９-７.３５（ｍ,２Ｈ）,６.６７（ｓ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,２Ｈ）,４.１８-４.３５（ｍ,５Ｈ）,４.００（ｓ,２Ｈ）,３.３７（ｔ,Ｊ=６.００Ｈｚ,２Ｈ）,２.７８-２.８７（ｍ,４Ｈ）,２.４６（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５２２.３ [Ｍ+１]。
実施例３１Ｃ
ｔｅｒｔ-ブチル-Ｎ-[２-[２-アミノ-４-[[４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロ-ピリジン-２-イル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-メチルベンゼンアミノ]エチル]-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ-Ｎ-[２-[２-ａｍｉｎｏ-４-[[４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏ-ｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-ｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｏ]ｅｔｈｙｌ]-Ｎ-ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃａｃｉｄｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例３１Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.３０ｇ、９４.３０％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１６.２ [Ｍ+１]。
実施例３１Ｄ
ｔｅｒｔ-ブチル-Ｎ-[２-[４-[[４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-メチル-２-（プロプ-２-エノイルアミノ）-エノイルアミノ]エチル]-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ-Ｎ-[２-[４-[[４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）-５ -ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-ｍｅｔｈｙｌ-２-（ｐｒｏｐ-２-ｅｎｏｙｌａｍｉｎｏ）-ａｎｉｌｉｎｏ]ｅｔｈｙｌ]-Ｎ-ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃａｃｉｄｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例３１Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.２ｇ、８４.４７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.２８-９.４７（ｍ,１Ｈ）,８.２９（ｄ,Ｊ=２.８０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８２（ｄ,Ｊ=５.２０Ｈｚ,１Ｈ）,７.４７（ｓ,１Ｈ）,７.２７-７.３０（ｍ,１Ｈ）,７.１５-７.２２（ｍ,３Ｈ）,６.６９（ｓ,１Ｈ）,６.３０（ｄ,Ｊ=４.４０Ｈｚ,２Ｈ）,５.６０-５.６７（ｍ,１Ｈ）,５.２２（ｄ,Ｊ=２.８０Ｈｚ,２Ｈ）,４.０７-４.２１（ｍ,４Ｈ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）,３.２４-３.３４（ｍ,２Ｈ）,２.９０（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,２.７７（ｓ,３Ｈ）,２.６１（ｓ,３Ｈ）,１.３９（ｓ,８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:６４５.５ [Ｍ+１]。
実施例３１Ｅ
Ｎ-[５-[[４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル]アミノ]-４-メトキシ-２-[メチル[２-（ジメチルアミノ）エチル]アミノ]フェニル]プロプ-２-エナミド（Ｎ-[５-[[４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-]ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-[ｍｅｔｈｙｌ [２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]ａｍｉｎｏ]ｐｈｅｎｙｌ]ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例２１Ｅの方法により製造され、実施例２１Ｄを実施例３１Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（ギ酸塩、２３５.２０ｍｇ、２０.７６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.５１-８.５５（ｍ,１Ｈ）,８.４２（ｓ,１Ｈ）,８.３６-８.４０（ｍ,１Ｈ）,７.８４-７.９２（ｍ,１Ｈ）,７.４７（ｄ,Ｊ=７.６０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１３-７.３０（ｍ,２Ｈ）,６.９３（ｓ,１Ｈ）,６.３７-６.５３（ｍ,２Ｈ）,５.８０-５.８８（ｍ,１Ｈ）,５.１０（ｓ,２Ｈ）,４.２１（ｓ,４Ｈ）,４.００（ｓ,３Ｈ）,３.３９-３.４５（ｍ,３Ｈ）,３.１５（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,２.７１（ｓ,３Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４６.２ [Ｍ+１]。
実施例３２
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例３２Ａ
Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル）-２-メチル-Ｎ--４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）-２-ｍｅｔｈｙｌ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを、４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロ-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミンに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２,２-テトラメチルプロパン-１,２-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（赤色固体、２００.００ｍｇ、８０.４４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.０２（ｓ,１Ｈ）,８.２８（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８５-７.７９（ｍ,１Ｈ）,７.６１（ｓ,１Ｈ）,７.３３-７.２９（ｍ,１Ｈ）,７.２９-７.２６（ｍ,１Ｈ）,７.２５-７.２０（ｍ,２Ｈ）,５.２３（ｓ,２Ｈ）,５.１９（ｓ,２Ｈ）,４.２４-４.１８（ｍ,２Ｈ）,４.１６-４.１１（ｍ,２Ｈ）,４.０９（ｓ,３Ｈ）,２.９３（ｓ,３Ｈ）,２.６８（ｓ,６Ｈ）,１.３４（ｓ,６Ｈ）。
実施例３２Ｂ
Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ[４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例３２Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（２２０.００ｍｇ、９２.９４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.２３（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.０２-７.９４（ｍ,１Ｈ）,７.９１（ｓ,１Ｈ）,７.５４（ｓ,１Ｈ）,７.３２-７.２７（ｍ,１Ｈ）,７.２６-７.２０（ｍ,２Ｈ）,６.５７-６.５４（ｍ,１Ｈ）,５.０８（ｓ,２Ｈ）,４.２２-４.１５（ｍ,２Ｈ）,４.１４-４.０９（ｍ,２Ｈ）,３.７７（ｓ,３Ｈ）,３.２１（ｓ,２Ｈ）,２.７２（ｓ,３Ｈ）,２.６７（ｓ,６Ｈ）,１.３３（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３４.３ [Ｍ+１]。
実施例３２Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ[４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例３２Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、５０.００ｍｇ、２０.３８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.３９（ｓ,１Ｈ）,８.２２（ｓ,１Ｈ）,８.１６（ｓ,１Ｈ）,７.７５（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３２（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１５-７.０９（ｍ,１Ｈ）,７.０９-７.０３（ｍ,１Ｈ）,７.０１（ｓ,１Ｈ）,６.４３-６.３３（ｍ,２Ｈ）,５.８２-５.７２（ｍ,１Ｈ）,４.９２（ｓ,２Ｈ）,４.０６（ｓ,４Ｈ）,３.８９（ｓ,３Ｈ）,３.６６-３.２７（ｍ,２Ｈ）,２.６７（ｓ,３Ｈ）,２.６３（ｓ,６Ｈ）,１.２２（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５８８.３ [Ｍ+１]。
実施例３３
Ｎ-[２-[２-（ジメチルアミノ）エチル-メチル-アミノ]-５-[[５-フルオロ-４-（７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]アミノ]-４-メトキシ-フェニル]-プロプ-２-エナミド（Ｎ-[２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ａｍｉｎｏ]-５-[[５-ｆｌｕｏｒｏ-４-（７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-ｐｈｅｎｙｌ]-ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例の合成スキームは、スキーム１０と同じである。
実施例３３Ａ
６-フルオロ-１-（ｐ-トルエンスルホニル）インドール（６-ｆｌｕｏｒｏ-１-（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
０℃で、６-フルオロ-１Ｈ-インドール（１８.００ｇ、１３３.２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解し、当該混合物に、ＮａＨ（６.３９ｇ、６０％ｗ、１５９.８４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１時間撹拌する。続いて、当該混合物に、４-メチルベンゼンスルホニルクロライド（４-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３０.４７ｇ、１５９.８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１５℃まで加温して１１時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）を加え、析出した固体を濾過し、濃縮して、標題の化合物を得る（黄色固体、３９.８０ｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.７１-７.８１（ｍ,３Ｈ）,７.５６（ｄ,Ｊ=３.６０Ｈｚ,１Ｈ）,７.４６（ｄｄ,Ｊ=８.４０,５.２０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２６（ｄ,Ｊ=８.００Ｈｚ,２Ｈ）,７.００（ｍ,１Ｈ）,６.６４（ｄ,Ｊ=３.６０Ｈｚ,１Ｈ）,２.３７（ｓ,３Ｈ）。
実施例３３Ｂ
６-フルオロ-１-（ｐ-トルエンスルホニル）インドール-２-カルボン酸（６-ｆｌｕｏｒｏ-１-（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｉｎｄｏｌｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）
Figure 2018514587
-７０℃で、６-フルオロ-１-（ｐ-トルエンスルホニル）インドール（３９.８０ｇ、１３２.０６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解し、当該混合物に、Ｎ-ブチルリチウム（Ｎ-ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）（２.５ｍｏｌ、５２.８２ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌する。続いて、当該混合物に、ドライアイス（５８.１１ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１.５時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、ＥＡで（２００ｍＬ×２）抽出し、水相を、濃塩酸で、ｐＨ=１に調製し、またＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して、標題の化合物を得る（黄色固体、３２.７５ｇ、７４.４０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ７.９６（ｄ,Ｊ=８.４０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８０（ｄ,Ｊ=１０.４０Ｈｚ,１Ｈ）,７.７２（ｄｄ,Ｊ=８.８０,６.００Ｈｚ,１Ｈ）,７.４４（ｄ,Ｊ=８.００Ｈｚ,２Ｈ）,７.３４（ｓ,１Ｈ）,７.２３（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,２.３７（ｓ,３Ｈ）。
実施例３３Ｃ
（６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-イル）メタノール（（６-ｆｌｕｏｒｏ-ｌＨ-ｉｎｄｏｌ-２-ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ）
Figure 2018514587
０℃で、６-フルオロ-１-（ｐ-トルエンスルホニル）インドール-２-カルボン酸（３２.７５ｇ、９８.２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解し、当該混合物に、水素化アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍａｌｕｍｉｎｕｍｈｙｄｒｉｄｅ）（９.３２ｇ、２４５.６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、２５℃で１６時間する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水（９.５ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（９.５ｍＬ）溶液及び水（２８ｍＬ）を順番に加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、粗生成物を得て、当該生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ=２０:１，３:１）により、標題の化合物を得る（白色固体、５.１１ｇ、３１.４９％の収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.３７（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.５０（ｄｄ,Ｊ=８.４０,５.２０Ｈｚ,１Ｈ）,７.０６（ｄｄ,Ｊ=９.６０,１.６０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９０（ｔｄ,Ｊ=９.２０,２.００Ｈｚ,１Ｈ）,６.４１（ｓ,１Ｈ）,４.８４（ｓ,２Ｈ）。
実施例３３Ｄ
７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-[ｌ,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
０℃で、（６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-イル）メタノール（５.１１ｇ、３０.９４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（４.３４ｇ、７７.３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、当該混合物に、フェニルビニルスルホン（ｐｈｅｎｙｌｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｅ）（１４.０２ｇ、３７.１３ｍｍｏｌ）を滴下し、２０℃で１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、水で（２００ｍＬ×２）洗浄し、有機相を濃縮して、粗生成物を得て、当該生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ=５００:１，２００:１）で分離精製し、標題の化合物を得る（白色固体、３.６５ｇ、６１.７０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.４９（ｄｄ,Ｊ=８.４０,５.２０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９９（ｄｄ,Ｊ=９.２０,２.００Ｈｚ,１Ｈ）,６.９１（ｄｄｄ,Ｊ=９.６０,８.４０,２.００Ｈｚ,１Ｈ）,６.２２（ｓ,１Ｈ）,４.９８（ｓ,２Ｈ）,４.１６-４.２４（ｍ,２Ｈ）,４.０１-４.０９（ｍ,２Ｈ）。
実施例３３Ｅ
１０-（２-クロロ-５-フルオロ-ピリジン-４-イル）-７-フルオロ-３,４,５ａ，９ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（０-(２-ｃｈｌｏｒｏ-５-ｆｌｕｏｒｏ-ｐｙｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ)-7-ｆｌｕｏｒｏ-３,４,５ａ,９ａ-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ[４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３０Ａの方法により製造され、３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドールを実施例３３Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、３.４０ｇ、６４.７９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４４（ｄ,Ｊ=２.８０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８５-７.９６（ｍ,１Ｈ）,６.９８-７.１３（ｍ,２Ｈ）,５.２４（ｓ,２Ｈ）,４.２２-４.３０（ｍ,２Ｈ）,４.１０-４.２０（ｍ,２Ｈ）。
実施例３３Ｆ
５-フルオロ-４-（７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロ-フェニル）ピリミジン-２-アミン（５-ｆｌｕｏｒｏ-４-（７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏ -ｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３０Ｂの方法により製造され、実施例３０Ａを実施例３３Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、５.１０ｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.３７（ｄ,Ｊ=８.００Ｈｚ,１Ｈ）,８.４０（ｄ,Ｊ=２.４０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８１-７.８８（ｍ,１Ｈ）,７.６７（ｓ,１Ｈ）,７.４４（ｍ,１Ｈ）,７.０５-７.１１（ｍ,２Ｈ）,６.７９（ｄ,Ｊ=１２.００Ｈｚ,１Ｈ）,５.２５（ｓ,２Ｈ）,４.２７-４.３３（ｍ,２Ｈ）,４.１５-４.２０（ｍ,３Ｈ）,４.０６（ｓ,３Ｈ）。
実施例３３Ｇ
Ｎ４-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-Ｎ１-[５-フルオロ-４-（７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ４-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ１-[５-ｆｌｕｏｒｏ-４-（７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ４ -ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例３３Ｆに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、４.２０ｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.０１（ｓ,１Ｈ）,８.３３（ｄ,Ｊ=２.８０Ｈｚ,１Ｈ）,７.７６-７.８６（ｍ,１Ｈ）,７.５３（ｓ,１Ｈ）,６.９７-７.０８（ｍ,２Ｈ）,６.６８（ｓ,１Ｈ）,５.２３（ｓ,２Ｈ）,４.２４-４.３０（ｍ,２Ｈ）,４.１０-４.１７（ｍ,２Ｈ）,３.９９（ｓ,３Ｈ）,３.２６（ｔ,Ｊ=７.２０Ｈｚ,２Ｈ）,２.８８（ｓ,３Ｈ）,２.５５（ｔ,Ｊ=７.２０Ｈｚ,２Ｈ）,２.２６（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５４.２ [Ｍ+１]。
実施例３３Ｈ
Ｎ１-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-Ｎ４-[５-フルオロ-４-（７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ１-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ４-[５-ｆｌｕｏｒｏ-４-（７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ[４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例３３Ｇに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.２３ｇ、３０.９５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ.８.３２（ｄ,Ｊ=２.４０Ｈｚ,１Ｈ）,８.００（ｓ,１Ｈ）,７.６４（ｓ,１Ｈ）,６.９９-７.１３（ｍ,２Ｈ）,６.６８（ｓ,１Ｈ）,５.１５（ｓ,２Ｈ）,４.２６（ｄ,Ｊ=５.２０Ｈｚ,２Ｈ）,４.１５（ｄ,Ｊ=５.２０Ｈｚ,２Ｈ）,３.８７（ｓ,３Ｈ）,３.３５（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,３.０８（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,２.８４（ｓ,６Ｈ）,２.７３（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５２４.１ [Ｍ+１]。
実施例３３Ｉ
Ｎ-[２-[２-（ジメチルアミノ）エチル-メチル-アミノ]-５-[[５-フルオロ-４-（７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]アミノ]-４-メトキシ-フェニル]-プロプ-２-エナミド（Ｎ-[２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ａｍｉｎｏ]-５-[[５-ｆｌｕｏｒｏ-４-（７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-ｐｈｅｎｙｌ]-ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例３３Ｈに置き換えて、標題の化合物を得る（２８１.５０ｇ、２４.４１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.５４（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.４８（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.３８（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.８１-７.９０（ｍ,１Ｈ）,７.１７-７.２５（ｍ,１Ｈ）,６.９７（ｓ,２Ｈ）,６.４１-６.５２（ｍ,２Ｈ）,５.８６（ｍ,１Ｈ）,５.０７（ｂｒ.ｓ.,３Ｈ）,４.１７（ｄ,Ｊ=１４.００Ｈｚ,４Ｈ）,４.００（ｓ,３Ｈ）,３.４１（ｂｒ.ｓ.,３Ｈ）,３.１２（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,２.７６（ｂｒ.ｓ.,６Ｈ）,２.７２（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７８.３ [Ｍ+１]。
実施例３４
Ｎ-（５-（（４-（７-クロロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（７-ｃｈｌｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例の合成スキームは、スキーム１０と同じである。
実施例３４Ａ
（６-クロロ-１Ｈ-インドール-２-イル）メタノール（（６-ｃｈｌｏｒｏ-ｌＨ-ｉｎｄｏｌ-２-ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３３Ｃの方法により製造され、６-フルオロ-１-（ｐ-トルエンスルホニル）インドール-２-カルボン酸を、６-クロロ-１-トルエンスルホニル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸（６-ｃｈｌｏｒｏ-１-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ-１Ｈ-ｉｎｄｏｌｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）に置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、３.５０ｇ、７９.３０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.５０（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３６（ｓ,１Ｈ）,７.０９（ｄｄ,Ｊ=４.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.４０（ｓ,１Ｈ）,４.８５（ｓ,２Ｈ）。
実施例３４Ｂ
７-クロロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（ｃｈｌｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-[ｌ, ４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３３Ｄの方法により製造され、３３Ｃを、３４Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１.３０ｇ、２９.１７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.４９（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３０（ｓ,１Ｈ）,７.１１（ｄｄ,Ｊ=０.８,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.２２（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.９９（ｓ,２Ｈ）,４.２６-４.１４（ｍ,２Ｈ）,４.１０-４.０４（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２１０.０ [Ｍ+２]。
実施例３４Ｃ
７-クロロ-１０-（２-クロロ-５-フルオロピリジン-４-イル）-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（７-ｃｈｌｏｒｏ-１０-（２-ｃｈｌｏｒｏ-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-[ｌ, ４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３０Ａの方法により製造され、３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドールを、３４Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、４８０.００ｍｇ、２６.０１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４４（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８８（ｄｄ,Ｊ=４.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３９（ｓ,１Ｈ）,７.３１-７.２９（ｍ,１Ｈ）,５.２５（ｓ,２Ｈ）,４.３１-４.１４（ｍ,４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:３３８.１ [Ｍ+１]。
実施例３４Ｄ
４-（７-クロロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロ-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（７-ｃｈｌｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏ-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３０Ｂの方法により製造され、３０Ａを、３４Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、４５０.００ｍｇ、６６.１１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.２５（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.３０（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.７１（ｄｄ,Ｊ=４.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.５７（ｓ,１Ｈ）,７.３０（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１７（ｄｄ,Ｊ=４.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.６９（ｄ,Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.１６（ｓ,２Ｈ）,４.２３-４.１７（ｍ,２Ｈ）,４.１１-４.０７（ｍ,２Ｈ）,３.９６（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４８８.０ [Ｍ+１]。
実施例３４Ｅ
Ｎ１-（４-（７-クロロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-２-メトキシ-Ｎ--４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（７-ｃｈｌｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ[４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例３４Ｄに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（赤色固体、３００.００ｍｇ、８５.５８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.０２（ｓ,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８４-７.７５（ｍ,１Ｈ）,７.５３（ｓ,１Ｈ）,７.３８（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２５（ｄｄ,Ｊ=４.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.６９（ｓ,１Ｈ）,５.２６（ｓ,２Ｈ）,４.３３-４.２４（ｍ,２Ｈ）,４.２０-４.１４（ｍ,２Ｈ）,４.００（ｓ,３Ｈ）,３.２８（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.９０（ｓ,３Ｈ）,２.５７（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.２８（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７０.１ [Ｍ+１]。
実施例３４Ｆ
Ｎ４-（４-（７-クロロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（４-（７-ｃｈｌｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例３４Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、２００.００ｍｇ、７０.３７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.２２（ｄ,Ｊ=２.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.９１-７.８６（ｍ,２Ｈ）,７.５２（ｓ,１Ｈ）,７.２９（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１６（ｄｄ,Ｊ=４.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.６３（ｓ,１Ｈ）,５.０８（ｓ,２Ｈ）,４.１９-４.１５（ｍ,２Ｈ）,４.１０-４.０６（ｍ,２Ｈ）,３.７７（ｓ,３Ｈ）,２.８８（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.６０（ｓ,３Ｈ）,２.３３（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.１９（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４０.２ [Ｍ+１]。
実施例３４Ｇ
Ｎ-（５-（（４-（７-クロロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（７-ｃｈｌｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ）-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例３４Ｆに置き換えて、標題の化合物を得る（６５.５０ｍｇ、２９.２７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.９８（ｓ,１Ｈ）,８.３６（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８２（ｄｄ,Ｊ=４.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.５０（ｄ,Ｊ=０.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.１６（ｄｄ,Ｊ=０.８,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９８（ｓ,１Ｈ）,６.５２（ｄｄ,Ｊ=１２.０,２０.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.２８（ｄｄ,Ｊ=０.８,２０.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.７７（ｄｄ,Ｊ=０.８,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.１０（ｓ,２Ｈ）,４.１７（ｓ,４Ｈ）,３.９４（ｓ,３Ｈ）,３.０６（ｔ,Ｊ=４.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.７１（ｓ,３Ｈ）,２.４４（ｔ,Ｊ=４.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.３０（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５９４.２ [Ｍ+１]。
実施例３５
Ｎ-[２-[２-（ジメチルアミノ）エチル-メチルアミノ]-５-[[５-フルオロ-４-（６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]アミノ]-４-メトキシフェニル]プロプ-２-エナミド（Ｎ-[２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ]-５-[[５-ｆｌｕｏｒｏ-４-（６-ｍｅｔｈｏｘｙ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例の合成スキームは、スキーム１０と同じである。
実施例３５Ａ
（７-メトキシ-１Ｈ-インドール-２-イル）メタノール（（７-ｍｅｔｈｏｘｙ-ｌＨ-ｉｎｄｏｌ-２-ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ）
Figure 2018514587
０℃で、エチル-７-メトキシ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（ｅｔｈｙｌ-７-ｍｅｔｈｏｘｙ-ｌＨ-ｉｎｄｏｌｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）（１１.００ｇ、５０.１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、当該混合物に、水素化アルミニウムリチウム（２.８６ｇ、７５.２６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、２５℃まで加温して、３時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えてから、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加え、濾過して、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る（褐色油状物、１０.００ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.５７（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.２０（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.０３（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.６５（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.４０（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.８４（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.９７（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:１７８.１ [Ｍ+１]。
実施例３５Ｂ
６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（６-ｍｅｔｈｏｘｙ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-[ｌ, ４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
０℃で、（７-メトキシ-１Ｈ-インドール-２-イル）メタノール（１０.００ｇ、５６.４３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７.９２ｇ、１４１.０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２の下で、当該混合物に、フェニルビニルスルホン（２４.５４ｇ、６７.７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、２５℃まで加温して３時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を、飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=５０:１，２０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（褐色固体、５.８０ｇ、５０.５８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.１８（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.０２（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.６３（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.２０（ｓ,１Ｈ）,４.９９（ｓ,２Ｈ）,４.５０-４.５７（ｍ,２Ｈ）,４.１０-４.１７（ｍ,２Ｈ）,３.９４（ｓ,３Ｈ）。
実施例３５Ｃ
１０-（２-クロロ-５-フルオロ-ピリジン-４-イル）-６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（１０-（２-ｃｈｌｏｒｏ-５-ｆｌｕｏｒｏ-ｐｙｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-６-ｍｅｔｈｏｘｙ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-[ｌ, ４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３０Ａの方法により製造され、３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドールを、３５Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、５.８０ｇ、５０.５８％ｙｉｅｌｄ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４１（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.４８（ｄｄ,Ｊ=８.０,４.００Ｈｚ,１Ｈ）７.１７（ｔ,Ｊ=８.００Ｈｚ,１Ｈ）６.７３（ｄ,Ｊ=８.００Ｈｚ,１Ｈ）,５.２２（ｓ,２Ｈ）,４.６５（ｔ,Ｊ=４.００Ｈｚ,２Ｈ）,４.１７（ｔ,Ｊ=４.００Ｈｚ,２Ｈ）,３.９６（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:３３４.０ [Ｍ+１]。
実施例３５Ｄ
５-フルオロ-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）-４-（６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-アミン（５-ｆｌｕｏｒｏ-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）-４-（６-ｍｅｔｈｏｘｙ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３０Ｂの方法により製造され、３０Ａを、３５Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、３.２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.３７（ｄ,Ｊ=８.００Ｈｚ,１Ｈ）,８.３６（ｄ,Ｊ=２.００Ｈｚ,１Ｈ）,７.６４（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.４０-７.４６（ｍ,１Ｈ）,７.１４（ｔ,Ｊ=８.００Ｈｚ,１Ｈ）,６.６７-６.７８（ｍ,２Ｈ）,５.２１（ｓ,２Ｈ）,４.６３（ｔ,Ｊ=４.００Ｈｚ,２Ｈ）,４.２０（ｔ,Ｊ=４.００Ｈｚ,２Ｈ）,４.０３（ｓ,３Ｈ）,３.９６（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４８４.０ [Ｍ+１]。
実施例３５Ｅ
Ｎ４-〔２-（ジメチルアミノ）エチル]-Ｎ１-[５-フルオロ-４-（６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-２-メトキシ-Ｎ-４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミノ]（Ｎ４-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ１-[５-ｆｌｕｏｒｏ-４-（６-ｍｅｔｈｏｘｙ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｏ]）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例３５Ｄに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、３.２ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５６６.１ [Ｍ+１]。
実施例３５Ｆ
Ｎ１-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-Ｎ４-[５-フルオロ-４-（６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ１-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ４-[５-ｆｌｕｏｒｏ-４-（６-ｍｅｔｈｏｘｙ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例３５Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色油状物、５００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.２８（ｄ,Ｊ=４.００Ｈｚ,１Ｈ）,８.０３（ｓ,１Ｈ）,７.５８-７.６３（ｍ,２Ｈ）,７.１４（ｔ,Ｊ=８.００Ｈｚ,１Ｈ）,６.６７-６.７２（ｍ,２Ｈ）,５.１３（ｓ,２Ｈ）,４.６２（ｔ,Ｊ=４.００Ｈｚ,２Ｈ）,４.１６（ｔ,Ｊ=８.００Ｈｚ,２Ｈ）,３.９５（ｓ,３Ｈ）,３.８４（ｓ,３Ｈ）,２.９５（ｔ,Ｊ=８.００Ｈｚ,２Ｈ）,２.６７（ｓ,３Ｈ）,２.３９（ｔ,Ｊ=４.００Ｈｚ,２Ｈ）,２.２６（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３６.１ [Ｍ+１]。
実施例３５Ｇ
Ｎ-[２-[２-（ジメチルアミノ）エチル-メチルアミノ]-５-[[５-フルオロ-４-（６-メトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]アミノ]-４-メトキシフェニル]プロプ-２-エナミド（Ｎ-[２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ]-５-[[５-ｆｌｕｏｒｏ-４-（６-ｍｅｔｈｏｘｙ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例３５Ｆに置き換えて、標題の化合物を得る（２１０.００ｍｇ、３３０.３５μｍｏｌ，５８.９８％ｙｉｅｌｄ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.４６-８.５７（ｍ,２Ｈ）,８.３７（ｄ,Ｊ=３.００Ｈｚ,１Ｈ）,７.４０（ｄｄ,Ｊ=８.００,３.４５Ｈｚ,１Ｈ）７.０６（ｔ,Ｊ=８.００Ｈｚ,１Ｈ）６.９６（ｓ,１Ｈ）６.７５（ｄ,Ｊ=８.００ｂＨｚ,１Ｈ）６.３９-６.５４（ｍ,２Ｈ）５.８２-５.９０（ｍ,１Ｈ）５.０５（ｓ,２Ｈ）４.５８（ｔ,Ｊ=５.００Ｈｚ,２Ｈ）４.１３（ｔ,Ｊ=５.００Ｈｚ,２Ｈ）４.００（ｓ,３Ｈ）３.９６（ｓ,３Ｈ）３.３９（ｄ,Ｊ=８.００Ｈｚ,２Ｈ）３.０６-３.１８（ｍ,２Ｈ）２.７０-２.７７（ｍ,９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５９０.３ [Ｍ+１]。
実施例３６
Ｎ-（５-（（４-（４,４-ジメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミドメタンスルホン酸塩（Ｎ-（５ -（（４-（４,４-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ- [１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
Figure 2018514587
本実施例の合成スキームは、スキーム１０と同じである。
実施例３６Ａ
１-（２-エトキシ-２-オキソエチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１-（２-ｅｔｈｏｘｙ-２-ｏｘｏｅｔｈｙｌ）-１Ｈ-ｉｎｄｏｌｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）
Figure 2018514587
インドール-２-カルボキシレート（Ｉｎｄｏｌｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（３２.００ｇ、１６９.１２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（７０.６１ｇ、４２２.８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０.１２ｇ、５０７.３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４００ｍＬ）に混合させ、８０℃で、２０時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示す。反応混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈してから分離する。有機相を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=２０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（無色油状物、４６.００ｇ、９８.８０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.７２（ｄ,Ｊ=８.１Ｈｚ,１Ｈ）,７.４３-７.３５（ｍ,２Ｈ）,７.３４-７.２９（ｍ,１Ｈ）,７.２０（ｔ,Ｊ=７.５Ｈｚ,１Ｈ）,５.３４（ｓ,２Ｈ）,４.３８（q,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,４.２４（q,２Ｈ）,１.４２（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,３Ｈ）,１.２８（ｔ,Ｊ=７.１Ｈｚ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２７６.２ [Ｍ+１]。
実施例３６Ｂ
エチル-１-（１-メトキシ-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（ｅｔｈｙｌ-１-（１-ｍｅｔｈｏｘｙ-２-ｍｅｔｈｙｌ-１-ｏｘｏｐｒｏｐａｎ-２-ｙｌ）-１Ｈ-ｉｎｄｏｌｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）
Figure 2018514587
-７０℃で、ビス（トリメチルシリル）アミノカリウム（１Ｍ，３３４.１８ｍＬ）を、実施例３６Ａ（４６.００ｇ、１６７.０９ｍｍｏｌ）が溶解しているテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に滴下する。混合液を、-７０℃で、０.５時間撹拌してから、ヨウ化メチル（ｍｅｔｈｙｌｉｏｄｉｄｅ）（４７.４３ｇ、３３４.１８ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を、５〜１５℃で、１２時間撹拌し続ける。ＴＬＣは、反応が終わっていないことを示す。混合物を、水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈してから分離する。有機相を濃縮してからクロマトカラム（ＰＥ：ＥＡ=４０:１，２０:１）で分離精製する。得られた生成物（４８ｇ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で溶解してから、-７０℃で、ビス（トリメチルシリル）アミノカリウム（１Ｍ，４９７.７０ｍＬ）を滴下する。混合物を、-７０℃で０.５時間撹拌してから、ヨウ化メチル（７０.６４ｇ、４９７.７０ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた混合物を、０℃で、３時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示す。混合物を、水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈してから分離する。有機相を濃縮してから、クロマトカラム（ＰＥ：ＥＡ=３０:１）で分離精製して、標題の化合物を得る（無色油状物、４３.００ｇ、８５.４４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.６７（ｄｄ,Ｊ=７.６,１３.６Ｈｚ,２Ｈ）,７.３６（ｓ,１Ｈ）,７.２６（ｓ,１Ｈ）,７.１５（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）,４.３４（q,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,４.１６（q,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,２.１０（ｓ,６Ｈ）,１.４１（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,３Ｈ）,１.１８（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:３０４.１ [Ｍ+１]。
実施例３６Ｃ
２-（２-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-インドール-１-イル）-２-メチルプロパン-１-オール（２-（２-（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）-１Ｈ-ｉｎｄｏｌ-１-ｙｌ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-１-ｏｌ）
Figure 2018514587
０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３.７５ｇ、９８.９１ｍｍｏｌ）を、実施例３６Ｂ（１０.００ｇ、３２.９７ｍｍｏｌ）が溶解しているテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に少しずつ加える。混合物を、４０℃で１時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示す。０℃で、混合物に、水（３.７５ｍＬ）及び１５％の水酸化ナトリウム水溶液（３.７５ｍＬ）を滴下してから、濾過する。濾液を濃縮して、標題の化合物を得る（白色固体、７.４０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.５２（ｄ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,７.１３（ｔ,Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.０７（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,１Ｈ）,６.２２（ｓ,１Ｈ）,４.５１（ｓ,２Ｈ）,３.５５（ｓ,２Ｈ）,３.３９（ｓ,２Ｈ）,１.６４（ｓ,６Ｈ）。
実施例３６Ｄ
４,４-ジメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（４,４-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
０℃で、塩化メタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３.１６ｇ、２７.５９ｍｍｏｌ）を、実施例３６Ｃ（５.５０ｇ、２５.０８ｍｍｏｌ）が溶解しているトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（３.８１ｇ、３７.６２ｍｍｏｌ）及び４-ジメチルアミノピリジン（（３０６.４０ｍｇ、２.５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）に滴下する。混合物を、１５-２５℃で、２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完成したことを示す。混合物を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）で希釈してから、水素ナトリウム（２.０１ｇ、５０.１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、７０℃で、４時間撹拌する。ＬＣＭＳで標題の化合物のＭＳが検出される。混合物に、水（２ｍＬ）を加えてから濃縮乾固する。残渣を濃縮して、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解してから、水（５０ｍＬ×２）で洗浄する。有機相を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=４０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、１.２０ｇ、２３.７７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.５６（ｔ,Ｊ=８.６Ｈｚ,２Ｈ）,７.２０-７.０５（ｍ,２Ｈ）,６.２０（ｓ,１Ｈ）,４.９７（ｓ,２Ｈ）,３.８０（ｓ,２Ｈ）,１.６８（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２０２.０ [Ｍ+１]。
実施例３６Ｅ
１０-（２-クロロ-５-フルオロ-ピリジン-４-イル）-４,４-ジメチル-１,３-ジヒドロ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（１０-（２-ｃｈｌｏｒｏ-５-ｆｌｕｏｒｏ-ｐｙｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-４,４-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-１,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３０Ａの方法により製造され、３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドールを、３６Ｄに置き換える。標題の化合物を得る（黄色固体、１.３０ｇ、８７.６６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.３５（ｄ,Ｊ=２.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.８７-７.７７（ｍ,１Ｈ）,７.６１-７.５１（ｍ,１Ｈ）,７.２５-７.１３（ｍ,２Ｈ）,５.１０（ｓ,２Ｈ）,３.７８（ｓ,２Ｈ）,１.６７（ｓ,６Ｈ）。
実施例３６Ｆ
４-（４,４-ジメチル-１,３-ジヒドロ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロ-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロ-フェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（４,４-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-１,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏ-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏ-ｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３０Ｂの方法により製造され、実施例３０Ａを実施例３６Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（暗黄色固体、１.３０ｇ、６８.８８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.３８（ｄ,Ｊ=８.４Ｈｚ,１Ｈ）,８.３８（ｄ,Ｊ=２.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.８９-７.８１（ｍ,１Ｈ）,７.７０-７.５９（ｍ,２Ｈ）,７.３２-７.１９（ｍ,１Ｈ）,６.７６（ｄ,Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.２１（ｓ,２Ｈ）,４.０３（ｓ,３Ｈ）,３.９０（ｓ,２Ｈ）,１.７６（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４８２.０ [Ｍ+１]。
実施例３６Ｇ
Ｎ１-（４-（４,４-ジメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-２-メトキシ-Ｎ-４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（４,４-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ -２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例３６Ｆに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（赤色固体、７５０.００ｍｇ、８０.１６％ｙｉｅｌｄ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.０７（ｓ,１Ｈ）,８.３４（ｄ,Ｊ=２.５Ｈｚ,１Ｈ）,７.９１-７.７９（ｍ,１Ｈ）,７.７０-７.６０（ｍ,１Ｈ）,７.５６（ｓ,１Ｈ）,７.２５（ｄｄ,Ｊ=３.２,５.６Ｈｚ,１Ｈ）,６.６８（ｓ,１Ｈ）,５.２１（ｓ,２Ｈ）,３.９８（ｓ,３Ｈ）,３.９０（ｓ,２Ｈ）,３.２７（ｔ,Ｊ=６.８Ｈｚ,２Ｈ）,２.８８（ｓ,３Ｈ）,２.５７（ｔ,Ｊ=６.８Ｈｚ,２Ｈ）,２.２７（ｓ,６Ｈ）,１.７５（ｓ,６Ｈ）。
実施例３６Ｈ
Ｎ４-（４-（４,４-ジメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（４-（４,４-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ- [１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例３６Ｇに置き換えて、標題の化合物を得る（暗黄色固体、６００.００ｍｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.３０（ｄ,Ｊ=２.５Ｈｚ,１Ｈ）,８.０４（ｓ,２Ｈ）,７.６７-７.５８（ｍ,２Ｈ）,７.２５（ｄｄ,Ｊ=３.２,６.４Ｈｚ,２Ｈ）,６.７１（ｓ,１Ｈ）,５.１０（ｓ,２Ｈ）,３.９３-３.７６（ｍ,５Ｈ）,２.９６（ｔ,Ｊ=６.８Ｈｚ,２Ｈ）,２.６７（ｓ,３Ｈ）,２.４０（ｔ,Ｊ=６.８Ｈｚ,２Ｈ）,２.２６（ｓ,６Ｈ）,１.７５（ｓ,６Ｈ）。
実施例３６Ｉ
Ｎ４-（４-（４,４-ジメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（４-（４,４-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ- [１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例３６Ｈに置き換えて、標題の化合物を得る（深黄固体、３３０.００ｍｇ、５９.９３％ｙｉｅｌｄ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.４０（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.３６（ｄ,Ｊ=２.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.９１-７.７７（ｍ,１Ｈ）,７.６５-７.５２（ｍ,２Ｈ）,７.２１（ｄｄ,Ｊ=２.８,６.０Ｈｚ,２Ｈ）,６.６９（ｓ,１Ｈ）,６.３６（ｄ,Ｊ=１６.４Ｈｚ,１Ｈ）,５.６８（ｄ,Ｊ=１１.２Ｈｚ,１Ｈ）,５.２０（ｓ,２Ｈ）,３.８８（ｓ,３Ｈ）,３.８４（ｓ,２Ｈ）,３.１７（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,２.７６-２.４３（ｍ,９Ｈ）,１.７３（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５８８.２ [Ｍ+１]。
実施例３６Ｊ
Ｎ-（５-（（４-（４,４-ジメチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミドメタンスルホン酸塩（Ｎ-（５ -（（４-（４,４-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
Figure 2018514587
７０℃で、実施例３６Ｉ（３３０.００ｍｇ、５６１.５２μｍｏｌ）を、ＥＡ（０.６６ｍＬ）に加え、当該溶液に、ＥＡ（０.６６ｍＬ）が溶解しているメタンスルホン酸（５３.９７ｍｇ、５６１.５２μｍｏｌ）溶液に滴下する。加えた後、その温度で、１時間撹拌する。赤色の沈殿物が析出される。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡで（３ｍＬ*２）洗浄して、真空乾燥して、標題の化合物を得る（２８３.００ｍｇ、７３.２２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.３９（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.９４-７.８５（ｍ,２Ｈ）,７.８２（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３８-７.２１（ｍ,２Ｈ）,７.１０（ｓ,１Ｈ）,６.７０-６.５８（ｍ,１Ｈ）,６.５１-６.３８（ｍ,１Ｈ）,５.８７（ｄ,Ｊ=１０.８Ｈｚ,１Ｈ）,５.００（ｓ,２Ｈ）,３.９９（ｓ,３Ｈ）,３.８５（ｓ,２Ｈ）,３.５９（ｔ,Ｊ=５.２Ｈｚ,２Ｈ）,３.３７（ｔ,Ｊ=５.２Ｈｚ,２Ｈ）,２.９３（ｓ,６Ｈ）,２.８３（ｓ,３Ｈ）,２.７３（ｓ,４Ｈ）,１.７４（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５８８.３ [Ｍ+１]。
スキーム１１
Figure 2018514587
実施例３７Ａ
（５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-イル）メタノール（（５-ｆｌｕｏｒｏ-ｌＨ-ｉｎｄｏｌ-２-ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ）
Figure 2018514587
０℃で、５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸（１０.００ｇ、５５.８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、当該混合物に、ＬＡＨ（３.１８ｇ、８３.７９ｍｍｏｌ）を加えて、０〜２５℃で４時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ:ＥｔＯＡｃ=１:１）は、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水（３ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）及び水（９ｍＬ）を順番に加え、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物を得る（黄色固体、９.００ｇ、８５.９１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４４（ｂｒ.Ｓ,,１Ｈ）,７.２０-７.２７（ｍ,２Ｈ）,６.９７-６.９２（ｍ,１Ｈ）,６.３８（ｓ,１Ｈ）,４.８３（ｓ,３Ｈ）,２.０９（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）。
実施例３７Ｂ
８-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（８-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-[ｌ, ４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｃ４の方法により製造され、２-ヒドロキシメチル-インドールを、（５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-イル）メタノールに置き換えて、標題の化合物を得る（淡黄色固体、１.３０ｇ、５０.５４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.１８-７.２７（ｍ,２Ｈ）,６.９５-６.９３（ｍ,１Ｈ）,６.２１（ｓ,１Ｈ）,５.００（ｓ,２Ｈ）,４.１７-４.２２（ｍ,２Ｈ）,４.０６-４.１１（ｍ,２Ｈ）。
実施例３７Ｃ
１０-ブロモ-８-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（１０-ｂｒｏｍｏ-８-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
-７０℃で、実施例３７Ｂ（５.００ｇ、２６.１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、当該混合液に、ＮＢＳ（５.１２ｇ、２８.７７ｍｍｏｌ）を加えて、-７０℃で１時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ:ＥｔＯＡｃ=１０:１）は、反応が完了したことを示し、反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ*２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮して、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで（ＳｉＯ２:ＰＥ:ＥｔＯＡｃ=２００:１ｔｏ２５:１）精製して、標題の化合物を得る（白色固体、５.５０ｇ、７７.８７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.２７-７.１７（ｍ,１Ｈ）,７.０２-６.９９（ｍ,１Ｈ）,４.９３（ｓ,２Ｈ）,４.２２-４.１４（ｍ,２Ｈ）,４.１２-４.０３（ｍ,２Ｈ）。
実施例３７Ｄ
８-フルオロ-１０-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（８-ｆｌｕｏｒｏ-１０-（４,４,５,５-ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ-１,３,２-ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ-２-ｙｌ）-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
実施例３７Ｃ（５.５０ｇ、２０.３６ｍｍｏｌ）及び４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（５.２１ｇ、４０.７２ｍｍｏｌ、５.９２ｍＬ）を、トルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７２.９３ｍｇ、４０７.２０μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６.１８ｇ、６１.０８ｍｍｏｌ、８.４７ｍＬ）及びＸ-ＰＨＯＳ（３８８.２９ｍｇ、８１４.４０μｍｏｌ）を加えて、Ｎ２に交換してから、１１０℃まで加温して３時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ:ＤＣＭ=１０:１）は、反応が終わったことを示し、反応液を濾過して濃縮して、残渣を、カラムクロマトグラフィーで（ＳｉＯ２:ＰＥ:ＥｔＯＡｃ=２００:１ｔｏ２０ :１）精製して、標題の化合物を得る（淡黄色固体、６.５０ｇ、９０.５９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.６７（ｄｄ,Ｊ１=２.４Ｈｚ,Ｊ２=１０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１９（ｄｄ,Ｊ１=４.４Ｈｚ,Ｊ２=８.８Ｈｚ,１Ｈ）,６.９７-６.９４（ｍ,１Ｈ）,５.１７（ｓ,２Ｈ）,４.２１-４.１５（ｍ,２Ｈ）,４.１１-４.０５（ｍ,２Ｈ）,１.３６（ｓ,１２Ｈ）。
実施例３７Ｅ
１０-（２-クロロピリミジン-４-イル）-８-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（１０-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-８-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
実施例３７Ｄ（１.５０ｇ、４.７３ｍｍｏｌ）及び２,４-ジクロロピリミジン（１.４１ｇ、９.４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１.００ｍｇ、９.４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２（２００.００ｍｇ、２４４.９１μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で、５０℃まで加温して８時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ:ＥｔＯＡｃ=５:１）は、反応が終わったことを示し、反応液に、水（１０ｍＬ）を加えて、濃縮してＴＨＦを除去して、得られた固体を濾過して、ＰＥ:ＥｔＯＡｃ（１０:１）で粉砕し、固体を濾過して濃縮して、標題の化合物を得る（白色固体、７００.００ｇ、３８.９８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.５３（ｄ,Ｊ=５.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.７１（ｄｄ,Ｊ１=２.４Ｈｚ,Ｊ２=９.９Ｈｚ,１Ｈ）,７.４９（ｄ,Ｊ=５.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.３４-７.３１（ｍ,１Ｈ）,７.１０-７.０８（ｍ,１Ｈ）,５.４１（ｓ,２Ｈ）,４.３０-４.１４（ｍ,４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:３０４.０ [Ｍ+１]。
実施例３７Ｆ
４-（８-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロ-フェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（８-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ[４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏ-ｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｄの方法により製造され、実施例Ｃを実施例３７Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（灰色固体、７００.００ｍｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.４０（ｄ,Ｊ=８.１Ｈｚ,１Ｈ）,８.４９（ｄ,Ｊ=５.７Ｈｚ,１Ｈ）,７.７２（ｄ,Ｊ=９.９Ｈｚ,１Ｈ）,７.５７（ｓ,１Ｈ）,７.１５（ｄ,Ｊ=５.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.０８-７.０６（ｍ,１Ｈ）,６.７９（ｄ,Ｊ=１２.３Ｈｚ,１Ｈ）,６.６５（ｄ,Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.４２（ｓ,２Ｈ）,４.２７-４.２５（ｍ,２Ｈ）,４.２１-４.１９（ｍ,２Ｈ）,４.０６（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４５４.２ [Ｍ+１]。
実施例３７Ｇ
Ｎ４-〔２-（ジメチルアミノ）エチル]-Ｎ１-[４-（８-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ４-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ１-[４-（８-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ４ -ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例３７Ｆに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１４０.００ｍｇ、８８.８９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.９６（ｓ,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.６２（ｄｄ,Ｊ１=２.４Ｈｚ,Ｊ２=１０.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３６（ｓ,１Ｈ）,７.２２（ｄｄ,Ｊ１=４.４Ｈｚ,Ｊ２=９.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.００-６.９１（ｍ,２Ｈ）,６.６３（ｓ,１Ｈ）,６.６４-６.６０（ｍ,１Ｈ）,５.３３（ｓ,２Ｈ）,４.２１-４.１５（ｍ,２Ｈ）,４.１２-４.０６（ｍ,２Ｈ）,３.９２（ｓ,３Ｈ）,３.２５-３.１８（ｍ,２Ｈ）,２.８２（ｓ,３Ｈ）,２.５４（ｔ,Ｊ=７.２Ｈｚ,２Ｈ）,２.２５（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３６.４ [Ｍ+１]。
実施例３７Ｈ
Ｎ１-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-Ｎ４-[４-（８-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ１-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ４-[４-（８-Ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例３７Ｇに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１６０.００ｍｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４１（ｄ,Ｊ=５.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.９５（ｓ,１Ｈ）,７.８５-７.８２（ｍ,１Ｈ）,７.８０-７.７１（ｍ,１Ｈ）,７.４８（ｓ,１Ｈ）,７.０７-７.０２（ｍ,１Ｈ）,６.９３（ｄ,Ｊ=５.６Ｈｚ,１Ｈ）,６.７３（ｓ,１Ｈ）,５.３８（ｓ,２Ｈ）,４.２７-４.２２（ｍ,２Ｈ）,４.２１-４.１６（ｍ,２Ｈ）,３.８６（ｓ,３Ｈ）,３.０４-３.００（ｍ,２Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）,２.４９-２.４６（ｍ,２Ｈ）,２.３２（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０６.１ [Ｍ+１]。
実施例３７Ｉ
Ｎ-[２-[２-（ジメチルアミノ）エチル-メチル-アミノ]-５-[４-（８-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]アミノ]-４-メトキシ-フェニル]-プロプ-２-エナミド(N-[２-[２-(ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ) ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ａｍｉｎｏ]-５-[４-(８-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ[４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１0-ｙｌ)ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-ｐｈｅｎｙｌ]-ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ)
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例３７Ｈに置き換えて、標題の化合物を得る（ギ酸塩、７３.００ｍｇ、収率３７.３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ１０.１３（ｓ,１Ｈ）,８.６０（ｓ,１Ｈ）,８.３３（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,８.２６（ｓ,１Ｈ）,８.１７（ｓ,１Ｈ）,７.８５（ｄｄ,Ｊ１=２.０Ｈｚ,Ｊ２=１０.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.５１（ｄｄ,Ｊ１=４.６Ｈｚ,Ｊ２=８.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.１３-６.９７（ｍ,３Ｈ）,６.４４（ｄｄ,Ｊ１=１０.０Ｈｚ,Ｊ２=１６.８Ｈｚ,１Ｈ）,６.１９（ｄｄ,Ｊ１=２.０Ｈｚ,Ｊ２ =１６.８ｚ,１Ｈ）,５.７８-５.６７（ｍ,１Ｈ）,５.０７（ｓ,２Ｈ）,４.１８-４.１１（ｍ,２Ｈ）,４.１０-４.００（ｍ,２Ｈ）,３.８０（ｓ,３Ｈ）,２.９４（ｔ,Ｊ=５.２Ｈｚ,２Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）,２.４４（ｔ,Ｊ=５.６Ｈｚ,２Ｈ）,２.２９（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５６０.１ [Ｍ+１]。
実施例３８
Ｎ-[２-[２-（ジメチルアミノ）エチル-メチル-アミノ]-５-[[４-（７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]アミノ]-４-メトキシ-フェニル]-プロプ-２-エナミド（Ｎ-[２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ａｍｉｎｏ]-５-[[４-（７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-ｐｈｅｎｙｌ]-ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例の合成スキームは、スキーム１１と同じである。
実施例３８Ａ
メチル-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（ｍｅｔｈｙｌ-６-ｆｌｕｏｒｏ-ｌＨ-ｉｎｄｏｌｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）
Figure 2018514587
２-ブロモ-４-フルオロベンズアルデヒド（２-ｂｒｏｍｏ-４-ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）（２０.００ｇ、９８.５２ｍｍｏｌ）及びメチル-２-アミノ酢酸（１８.５５ｇ、１４７.７８ｍｍｏｌ、塩酸塩）を、ＮＭＰ（５００ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６４.２０ｇ、１９７.０４ｍｍｏｌ）及びＣｕ２Ｏ（１.４１ｇ、９.８５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で、反応液を、１００℃まで加温して１６時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ:ＤＣＭ=１０:１）は、反応が終わったことを示し、反応液を、濾過して濃縮して、残渣に水（１０００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ*２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮して、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで（ＳｉＯ２,ＰＥ:ＥｔＯＡｃ=５００:１ｔｏ２０:１）精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、５.００ｇ、２６.２７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.２０（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.６２（ｄｄ,Ｊ１=５.２Ｈｚ,Ｊ２=８.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.２１（ｄ,Ｊ=１.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.１０（ｄｄ,Ｊ１=２.０Ｈｚ,Ｊ２=９.６Ｈｚ,１Ｈ）,６.９４（ｄｔ,Ｊ１=２.４Ｈｚ,Ｊ２=９.２Ｈｚ,１Ｈ）,３.９５（ｓ,３Ｈ）。
実施例３８Ｂ
（６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-イル）メタノール（（６-ｆｌｕｏｒｏ-ｌＨ-ｉｎｄｏｌ-２-ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３７Ａの方法により製造され、５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を、メチル-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステルに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色油状物、４.５０ｇ、８９.４９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.５４（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.５６-７.４４（ｍ,１Ｈ）,７.０７-７.００（ｍ,１Ｈ）,６.９１-６.８８（ｍ,１Ｈ）,６.３９（ｓ,１Ｈ）,４.８１（ｓ,２Ｈ）。
実施例３８Ｃ
７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（７-Ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-[ｌ, ４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３７Ｂの方法により製造され、（５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-イル）メタノールを、（６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-イル）メタノールに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１.２０ｇ、３１.１０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.４９（ｄｄ,Ｊ１=８.８Ｈｚ,Ｊ２ =５.２Ｈｚ,１Ｈ）,６.８４-７.０３（ｍ,２Ｈ）,６.２２（ｓ,１Ｈ）,４.９８（ｓ,２Ｈ）,４.１７-４.２２（ｍ,２Ｈ）,４.０２-４.０７（ｍ,２Ｈ）。
実施例３８Ｄ
１０-ブロモ-７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（１０-ｂｒｏｍｏ-７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３７Ｃの方法により製造され、３７Ｂを、３８Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（白色固体、２.２０ｇ、５３.６９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.４２-７.３１（ｍ,１Ｈ）,６.９５-６.８１（ｍ,２Ｈ）,４.８４-４.７３（ｍ,２Ｈ）,４.１１-４.０３（ｍ,２Ｈ）,３.９７-３.８５（ｍ,２Ｈ）。
実施例３８Ｅ
７-フルオロ-１０-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（７-ｆｌｕｏｒｏ-１０-（４,４,５,５-ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ-１,３,２-ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ-２-ｙｌ）-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-[ｌ, ４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３７Ｄの方法により製造され、３７Ｃを、３８Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（淡黄色固体、２.５０ｇ、９６.７２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.９３-７.８３（ｍ,１Ｈ）,６.９９-６.８９（ｍ,２Ｈ）,５.１５（ｓ,２Ｈ）,４.２０-４.１３（ｍ,２Ｈ）,４.０７-４.００（ｍ,２Ｈ）,１.３４（ｓ,１２Ｈ）。
実施例３８Ｆ
１０-（２-クロロピリミジン-４-イル）-７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール（１０-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３７Ｅの方法により製造され、３７Ｄを、３８Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（淡黄色固体、１.１０ｇ、４７.４５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.５３（ｄ,Ｊ=５.４Ｈｚ,１Ｈ）,７.９８（ｄｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,Ｊ２=９.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.５３（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.１４-７.０５（ｍ,２Ｈ）,５.４３-５.３５（ｍ,２Ｈ）,４.２６-４.２１（ｍ,２Ｈ）,４.１８-４.１３（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:３０４.０ [Ｍ+１]。
実施例３８Ｇ
４-（７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ- [１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｄの方法により製造され、実施例Ｃを実施例３８Ｆに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、２.００ｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.３９（ｄ,Ｊ=８.４Ｈｚ,１Ｈ）,８.４８（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.９７（ｄｄ,Ｊ１=５.２Ｈｚ,Ｊ２=８.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.５７（ｓ,１Ｈ）,７.１９（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.１１-７.０３（ｍ,２Ｈ）,６.７９（ｄ,Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.４０（ｓ,２Ｈ）,４.３０-４.２４（ｍ,２Ｈ）,４.２０-４.１１（ｍ,２Ｈ）,４.０６（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４５４.０ [Ｍ+１]。
実施例３８Ｈ
Ｎ４-〔２-（ジメチルアミノ）エチル]-Ｎ１-[４-（７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ４-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ１ -[４-（７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-[ｌ, ４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌｅ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ４ -ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例３８Ｇに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１.６０ｇ、７１.７０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.０６（ｓ,１Ｈ）,８.４４（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,８.０２-７.９２（ｍ,１Ｈ）,７.６６-７.３７（ｍ,２Ｈ）,７.１５-７.０１（ｍ,３Ｈ）,６.７６（ｓ,１Ｈ）,５.４３（ｓ,２Ｈ）,４.３１-４.２３（ｍ,２Ｈ）,４.１９-４.１０（ｍ,２Ｈ）,３.９９（ｓ,３Ｈ）,３.３６-３.２８（ｍ,２Ｈ）,２.９１（ｓ,３Ｈ）,２.６４-２.６１（ｍ,２Ｈ）,２.３２（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３６.２ [Ｍ+１]。
実施例３８Ｉ
Ｎ１-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-Ｎ４-[４-（７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-[１インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ１-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-Ｎ４-[４-（７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ[４,３-[１-ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例３８Ｈに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１.５０ｇ、８９.３０％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４１（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,８.０９（ｄｄ,Ｊ１=５.２Ｈｚ,Ｊ２=９.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.９７（ｓ,１Ｈ）,７.６４-７.５７（ｍ,１Ｈ）,７.４９（ｓ,１Ｈ）,７.０９-７.０６（ｍ,１Ｈ）,６.９７（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,６.７３（ｓ,１Ｈ）,５.３７（ｓ,２Ｈ）,４.２７-４.２０（ｍ,２Ｈ）,４.１７-４.１０（ｍ,２Ｈ）,３.８６（ｓ,３Ｈ）,３.０４-２.９７（ｍ,２Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）,２.５２-２.４３（ｍ,３Ｈ）,２.３２（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０６.２ [Ｍ+１]。
実施例３８Ｊ
Ｎ-[２-[２-（ジメチルアミノ）エチル-メチル-アミノ]-５-[[４-（７-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,４]オキサジノ[４,３-ａ]インドール-１０-イル）ピリミジン-２-イル]アミノ]-４-メトキシ-フェニル]-プロプ-２-エナミド（Ｎ-[２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ａｍｉｎｏ]-５-[[４-（７-ｆｌｕｏｒｏ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｏ [４,３-ａ]ｉｎｄｏｌ-１０-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-ｐｈｅｎｙｌ]-ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例３８Ｉに置き換えて、標題の化合物を得る（ギ酸塩、９０.００ｍｇ、３９.８４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ１０.１４（ｓ,１Ｈ）,８.６１（ｓ,１Ｈ）,８.３４（ｄ,Ｊ=５.２Ｈｚ,１Ｈ）,８.２６（ｓ,１Ｈ）,８.１６-８.０３（ｍ,２Ｈ）,７.３８（ｄｄ,Ｊ１=２.４Ｈｚ,Ｊ２=９.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.０８-６.９４（ｍ,３Ｈ）,６.４４（ｄｄ,Ｊ１=１０.０Ｈｚ,Ｊ２ =１６.８Ｈｚ,１Ｈ）,６.１９（ｄｄ,Ｊ１=２.０Ｈｚ ,Ｊ２=１６.８Ｈｚ,１Ｈ）,５.７６-５.６５（ｍ,１Ｈ）,５.０４（ｓ,２Ｈ）,４.１４-４.００（ｍ,４Ｈ）,３.８０（ｓ,３Ｈ）,２.９４（ｔ,Ｊ=５.６Ｈｚ,２Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）,２.４２（ｔ,Ｊ=５.６Ｈｚ,２Ｈ）,２.２８（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５６０.３ [Ｍ+１]。
実施例３９
Ｎ-[５-[[４-（８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３]ピロロ[４,５-α][１,４]オキサジン-５-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル]アミノ]-２-[２-（ジメチルアミノ）エチル-メチル-アミノ]-４-メトキシフェニル]プロプ-２-エナミド（Ｎ-[５-[[４-（８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ[２,３]ｐｙｒｒｏｌｏ [４,５-ａ][１,４]ｏｘａｚｉｎ-５-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例の合成スキームは、スキーム１１と同じである。
実施例３９Ａ
１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-２-イル-メタノール（１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [２,３-ｂ]ｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ-ｍｅｔｈａｎｏｌ）
Figure 2018514587
０℃で、１-（ｐ-トルエンスルホニル）ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸（２６.００ｇ、８２.１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、水素化アルミニウムリチウム（１２.４８ｇ、３２８.７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、２０℃で３２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、水（１３ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（１３ｍＬ）溶液及び水（３９ｍＬ）を順番に加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮してから、粗生成物を得て、当該生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ=１:０、１０:１）で分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、２.９０ｇ、２３.８１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.１４（ｄｄ,Ｊ=４.８０,１.２０Ｈｚ,１Ｈ）,７.９４（ｄ,Ｊ=７.６０Ｈｚ,１Ｈ）,７.０８（ｄｄ,Ｊ=８.００,４.８０Ｈｚ,１Ｈ）,６.４２（ｓ,１Ｈ）,４.７７（ｓ,３Ｈ）。
実施例３９Ｂ
８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[３,４]ピロロ[３,５-α][１,４]オキサジン（８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [３,４]ｐｙｒｒｏｌｏ [３,５-ａ][１,４]ｏｘａｚｉｎｅ）
Figure 2018514587
０℃で、１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-２-イルメタノール（２.５０ｇ、１６.８７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２.３７ｇ、４２.１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９００ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、フェニルビニルスルホン（７.３４ｇ、２０.２４ｍｍｏｌ）が溶解しているＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に滴下し、２０℃で１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、水で（１００ｍＬ×２）洗浄し、有機相を濃縮して、粗生成物を得て、当該生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ=１:０，１０:１）で精製して、標題の化合物を得る（白色固体、８２０.００ｍｇ、２７.９０％の収率）。
実施例３９Ｃ
５-ブロモ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３]ピロロ[４,５-α][１,４]オキサジン（５-ｂｒｏｍｏ-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [２,３]ｐｙｒｒｏｌｏ [４,５-α][１,４]ｏｘａｚｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３７Ｃの方法により製造され、実施例３７Ｂを実施例３９Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１８０.００ｍｇ、４５.９９％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２５３.００ [Ｍ+１]。
実施例３９Ｄ
５-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[３,４]ピロロ[３,５-α][１,４]オキサジン（５-（４,４,５,５-ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ-１,３,２-ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ-２-ｙｌ）-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ[３,４]ｐｙｒｒｏｌｏ [３,５-ａ][１,４]ｏｘａｚｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３７Ｄの方法により製造され、実施例３７Ｃを実施例３９Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１７０.００ｍｇ、７３.９７％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:３００.７ [Ｍ+１]。
実施例３９Ｅ
５-（２-クロロ-５-フルオロ-ピリジン-４-イル）-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３]ピロロ[４,５-α][１,４]オキサジン（５-（２-ｃｈｌｏｒｏ-５-ｆｌｕｏｒｏ-ｐｙｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ[２,３]ｐｙｒｒｏｌｏ [４,５-α][１,４]ｏｘａｚｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３７Ｅの方法により製造され、実施例３７Ｄを実施例３９Ｄに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、９０.００ｍｇ、６０.２９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.１２-８.５８（ｍ,４Ｈ）,５.３５（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,４.０９-４.５９（ｍ,４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:３０５.０ [Ｍ+１]。
実施例３９Ｆ
４-（８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３]ピロロ[４,５-α][１,４]オキサジン-５-イル）-５-フルオロ-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロ-フェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [２,３]ｐｙｒｒｏｌｏ[４,５-ａ][１,４]ｏｘａｚｉｎ-５-ｙｌ）-５-ｆｌｕｏｒｏ-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏ-ｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３０Ｂの方法により製造され、実施例３０Ａを実施例３９Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、８８.００ｍｇ、６５.７１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ.９.３６（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.０８-８.５８（ｍ,２Ｈ）,７.６６（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.３５-７.５２（ｍ,１Ｈ）,６.６８-６.８８（ｍ,１Ｈ）,５.３４（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,４.２１-４.５５（ｍ,４Ｈ）,４.０８（ｂｒ.ｓ.,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４５５.０ [Ｍ+１]。
実施例３９Ｇ
Ｎ１-[４-（８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３]ピロロ[４,５-α][１,４]オキサジン-５-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル]-Ｎ４-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-２-メトキシ-Ｎ４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-[４-（８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [２,３]ｐｙｒｒｏｌｏ [４,５-ａ][１,４]ｏｘａｚｉｎ--５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-Ｎ４- [２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ４ -ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例３９Ｆに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、５５.００ｍｇ、４３.１９％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３７.２ [Ｍ+１]。
実施例３９Ｈ
Ｎ４-[４-（８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３]ピロロ[４,５-α][１,４]オキサジン-５-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル]-Ｎ１-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ-[４-（８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [２,３]ｐｙｒｒｏｌｏ [４,５-ａ][１,４]ｏｘａｚｉｎ--５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-Ｎ１- [２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例３９Ｇに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、４２０.００ｍｇ、９９.１３％の収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５０７.２ [Ｍ+１]。
実施例３９Ｉ
Ｎ-[５-[[４-（８,９-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３]ピロロ[４,５-α][１,４]オキサジン-５-イル）-５-フルオロピリジン-２-イル]アミノ]-２-[２-（ジメチルアミノ）エチル-メチル-アミノ]-４-メトキシフェニル]プロプ-２-エナミド（Ｎ-[５-[[４-（８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [２,３]ｐｙｒｒｏｌｏ [４,５-ａ][１,４]ｏｘａｚｉｎ--５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ]-２-[２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ａｍｉｎｏ]-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]ｐｒｏｐ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例３９Ｈに置き換えて、標題の化合物を得る（８.６０ｍｇ、１７.４４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.５４（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.４８（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.３８（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.８１-７.９０（ｍ,１Ｈ）,７.１７-７.２５（ｍ,１Ｈ）,６.９７（ｓ,２Ｈ）,６.４１-６.５２（ｍ,２Ｈ）,５.８６（ｍ,１Ｈ）,５.０７（ｂｒ.ｓ.,３Ｈ）,４.１７（ｄ,Ｊ=１４.００Ｈｚ,４Ｈ）,４.００（ｓ,３Ｈ）,３.４１（ｂｒ.ｓ.,３Ｈ）,３.１２（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,２.７６（ｂｒ.ｓ.,６Ｈ）,２.７２（ｓ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７８.３ [Ｍ+１]。
スキーム１２
Figure 2018514587
実施例Ｅ１
７-（３-ブロモプロピル）-１水素-インドール（７-（３-ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｙｌ）-１ｈｙｄｒｏｇｅｎ-ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
７-ヒドロキシインドール（２.６０ｇ、１９.４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０.００ｍＬ）に溶解させ、１０℃で、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（１０.２２ｇ、３８.９８ｍｍｏｌ）及び３-ブロモ-１-プロパノール（３-ｂｒｏｍｏ-１-ｐｒｏｐａｎｏｌ）（５.４２ｇ、３８.９８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＩＡＤ（７.８８ｇ、３８.９８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を、３０℃で１２時間撹拌し、ＴＬＣ反応は、完了したことを示す。濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=２０:１，６:１）分離精製して、標題の化合物を得る（無色油状物、３.２７ｇ、６６.０２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.２９（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.１８（ｄ,Ｊ=２.１３Ｈｚ,１Ｈ）,７.１１（ｔ,Ｊ=２.７０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９１-６.９８（ｍ,１Ｈ）,６.５９（ｄ,Ｊ=７.６５Ｈｚ,１Ｈ）,６.４７（ｄｄ,Ｊ=３.０１,２.２６Ｈｚ,１Ｈ）,４.１６-４.２８（ｍ,２Ｈ）,３.５２-３.６３（ｍ,２Ｈ）,２.２７-２.４１（ｍ,２Ｈ）。
実施例Ｅ２
４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロアニリン（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ）
Figure 2018514587
０℃で、実施例Ｅ１（２.０７ｇ、８.１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させてから、ＮａＨ（０.６５２ｇ、１６.３０ｍｍｏｌ、６０％の純度）を少しずつ加える。混合物を、３０℃で２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物に、ＥＡ（２００ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=３０:１、２０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（白色固体、１.１３ｇ、８０.０５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.２７-７.３３（ｍ,１Ｈ）,７.０９（ｄ,Ｊ=３.１４Ｈｚ,１Ｈ）,７.００-７.０６（ｍ,１Ｈ）,６.８１-６.８７（ｍ,１Ｈ）,６.５８（ｄ,Ｊ=３.０１Ｈｚ,１Ｈ）,４.３１-４.３８（ｍ,２Ｈ）,４.１８-４.２５（ｍ,２Ｈ）,２.３６-２.４４（ｍ,２Ｈ）。
実施例Ｅ
７-（２-クロロピリミジン-４-イル）-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール（７-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
１０℃で、ＡｌＣｌ３（３.７ｇ、２７.７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２０ｍＬ）に溶解させ、当該混合物に、２,４-ジクロロピリミジン（２.７５ｇ、１８.４８ｍｍｏｌ）を加え、０.５時間撹拌する。また実施例Ｅ２（１.６ｇ、９.２４ｍｍｏｌ）をすこしずつゆっくり加え、８０℃まで加温し、２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を加え、有機層を、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄してから、濃縮して、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ=３ :１，ＤＣＭ）で分離精製して、標題の化合物を得る（黄色固体、１.３ｇ、４９.２４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４５-８.５２（ｍ,１Ｈ）,７.９０-８.０１（ｍ,２Ｈ）,７.５２（ｄ,Ｊ=５.４０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１７-７.２７（ｍ,１Ｈ）,６.９４（ｄ,Ｊ=７.７８Ｈｚ,１Ｈ）,４.２６-４.４６（ｍ,４Ｈ）,２.３５-２.５０（ｍ,２Ｈ）。
実施例Ｆ
４-（３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-７-イル）-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌ-７-ｙｌ）-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
室温で、実施例Ｅ（２.４ｇ、８.４０ｍｍｏｌ）及び４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロ-フェニルアミン（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏ-ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ）（１.６４ｇ、８.８２ｍｍｏｌ）、ｐ-トルエンスルホン酸（１.７６ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（９０ｍＬ）の溶液に加え、１１０度まで加温し、１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、反応混合物に、アンモニア（５０ｍＬ）を加えて、ｐＨ=８になるまで、溶液を調製する。混合物を、２０度に冷却し、濾過する。固体を、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標題の化合物を得る（黄色固体、３.００ｇ、８２.０２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.１０（ｄ,Ｊ=８.４１Ｈｚ,１Ｈ）,８.２８-８.４８（ｍ,３Ｈ）,８.０７（ｄ,Ｊ=７.７８Ｈｚ,１Ｈ）,７.２６-７.４２（ｍ,２Ｈ）,７.０１（ｔ,Ｊ=７.８４Ｈｚ,１Ｈ）,６.７８（ｄ,Ｊ=７.５３Ｈｚ,１Ｈ）,４.３４（ｄ,Ｊ=４.６４Ｈｚ,４Ｈ）,４.０２（ｓ,３Ｈ）,２.３４（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）。
実施例４０
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-７-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ- [１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-７-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例４０Ａ
Ｎ１-（４-（３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-７-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-２-メトキシ-Ｎ--４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌ-７-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例Ｆに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.００ｇ、８２.１５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.６２（ｓ,１Ｈ）,８.４２（ｄ,Ｊ=５.２７Ｈｚ,１Ｈ）,８.３２（ｓ,１Ｈ）,７.８０（ｄ,Ｊ=７.９１Ｈｚ,１Ｈ）,７.５２-７.６１（ｍ,１Ｈ）,７.１４-７.２５（ｍ,２Ｈ）,６.９１（ｄ,Ｊ=７.６５Ｈｚ,１Ｈ）,６.７０（ｓ,１Ｈ）,４.３５-４.５１（ｍ,４Ｈ）,４.０１（ｓ,３Ｈ）,３.３３（ｔ,Ｊ=７.０９Ｈｚ,２Ｈ）,２.９３（ｓ,３Ｈ）,２.６３（ｔ,Ｊ=７.０９Ｈｚ,２Ｈ）,２.４５（ｄｔ,Ｊ =１０.２９,５.４０Ｈｚ,２Ｈ）,２.３２（ｓ,６Ｈ）。
実施例４０Ｂ
Ｎ４-（４-（３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-７-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ[２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌ-７-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例４０Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、０.８ｇ、８５.０１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.２７（ｄ,Ｊ=５.２７Ｈｚ,１Ｈ）,８.０８（ｔ,Ｊ=３.９５Ｈｚ,２Ｈ）,７.７０（ｓ,１Ｈ）,７.５３（ｓ,１Ｈ）,７.１０（ｔ,Ｊ=７.９１Ｈｚ,１Ｈ）,６.９４（ｄ,Ｊ=５.２７Ｈｚ,１Ｈ）,６.８３（ｄ,Ｊ=７.６５Ｈｚ,１Ｈ）,６.６１-６.６６（ｍ,１Ｈ）,４.２０-４.３４（ｍ,４Ｈ）,３.７５-３.８０（ｍ,３Ｈ）,２.９４（ｔ,Ｊ=６.７８Ｈｚ,２Ｈ）,２.６２（ｓ,３Ｈ）,２.４２（ｔ,Ｊ=６.５９Ｈｚ,２Ｈ）,２.３０-２.３８（ｍ,２Ｈ）,２.２６（ｓ,６Ｈ）。
実施例４０Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-７-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ- [１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌ-７-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例４０Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（１２０.００ｍｇ、７１.１５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ１０.２１（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,９.８４（ｓ,１Ｈ）,９.０７（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.４０（ｄ,Ｊ=２.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８１-７.６８（ｍ,２Ｈ）,７.２２（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１４（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８７（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８１（ｓ,１Ｈ）,６.４８-６.３１（ｍ,２Ｈ）,５.７８-５.６４（ｍ,１Ｈ）,４.６４-４.５２（ｍ,２Ｈ）,４.４５-４.３６（ｍ,２Ｈ）,３.９０（ｓ,３Ｈ）,２.９０（ｔ,Ｊ=４.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.７２（ｓ,３Ｈ）,２.４８-２.３６（ｍ,２Ｈ）,２.３３-２.２１（ｍ,８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４２.２ [Ｍ+１]。
実施例４１
Ｎ-（５-（（４-（３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-７-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ[２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌ-７-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例４１Ａ
７-（３-クロロ-２,２-ジメチルプロピル）-１Ｈ-インドール（７-（３-ｃｈｌｏｒｏ-２,２-ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）-１Ｈ-ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
２０℃で、７-ヒドロキシインドール（５.００ｇ、３７.５５ｍｍｏｌ）、３-クロロ-２,２-ジメチル-プロパン-１-オール（６.９１ｇ、５６.３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（１.５７ｇ、６.００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、窒素で交換してから、混合液にＤＩＡＤ（１５.１９ｇ、７５.１０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を、７０℃で、１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応液を濃縮乾固して、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=５０:１，２０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（白色固体、３.５ｇ、３９.２１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.２９（ｓ,１Ｈ）,７.２１（ｔ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.０３（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.６８（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.５８-６.５３（ｍ,１Ｈ）,３.９６（ｓ,２Ｈ）,３.６５（ｓ,２Ｈ）,１.２０（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２３８.１ [Ｍ+１]。
実施例４１Ｂ
３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール（３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
０℃で、実施例４１Ａ（３.５０ｇ、１４.７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、，当該混合物に、ＮａＨ（１.１８ｇ、２９.４４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物に、水（５０ｍＬ）を加え、ＥＡで（５０ｍＬ×２）抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=２０:１，１０:１）分離精製して、標題の化合物を得る（白色固体、２.８０ｇ、９４.５１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.２８（ｄ,Ｊ=１.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２９-７.２６（ｍ,１Ｈ）,７.０３-６.９７（ｍ,２Ｈ）,６.７９（ｄｄ,Ｊ=０.８,７.７Ｈｚ,１Ｈ）,６.５２（ｄ,Ｊ=３.１Ｈｚ,１Ｈ）,４.０５-３.９８（ｍ,２Ｈ）,３.８７（ｓ,２Ｈ）,１.１７（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２０２.２[Ｍ+１]。
実施例４１Ｃ
７-（２-クロロピリミジン-４-イル）-３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール（７-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｅの方法により製造され、実施例Ｅ２を実施例４１Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、２.３０ｇ、６４.１３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４７（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.９２（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.８７（ｓ,１Ｈ）,７.４９（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１９（ｔ,Ｊ=９.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９０（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.０５（ｓ,２Ｈ）,４.００（ｓ,２Ｈ）,１.１７（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:３１４.０ [Ｍ+１]。
実施例４１Ｄ
４-（３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-７-イル）-Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）ピリミジン-２-アミン（４-（３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌ-７-ｙｌ）-Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ -２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｆの方法により製造され、実施例Ｅを実施例４１Ｃに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、３.００ｇ、８８.３１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.８５（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.４５（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.２０（ｓ,１Ｈ）,７.７８（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.６４（ｓ,１Ｈ）,７.２６（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.１８（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８９（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.７７（ｄ,Ｊ=１２.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.１１（ｓ,２Ｈ）,４.０８（ｓ,２Ｈ）,４.０５（ｓ,３Ｈ）,３.７１（ｓ,２Ｈ）,１.２１（ｓ,６Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４６４.０ [Ｍ+１]。
実施例４１Ｅ
Ｎ１-（４-（３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-７-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-２-メトキシ-Ｎ--４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌ-７-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例４１Ｄに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.７０ｇ、９６.１６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.５５（ｓ,１Ｈ）,８.４１（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.２０（ｓ,１Ｈ）,７.７８（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.６０-７.５０（ｍ,１Ｈ）,７.２３-７.１３（ｍ,２Ｈ）,６.８７（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.６９（ｓ,１Ｈ）,４.１１（ｓ,２Ｈ）,４.０７（ｓ,２Ｈ）,４.００（ｓ,３Ｈ）,３.３６-３.２６（ｍ,２Ｈ）,２.９２（ｓ,３Ｈ）,２.６１（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.３５-２.２４（ｍ,６Ｈ）,１.２１（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５４６.２ [Ｍ+１]。
実施例４１Ｆ
Ｎ４-（４-（３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-７-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（Ｎ４-（４-（３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌ-７-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例４１Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.５０ｇ、９３.２４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.３５（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.１８-８.０８（ｍ,２Ｈ）,７.７６-７.６９（ｍ,１Ｈ）,７.６０（ｓ,１Ｈ）,７.１７（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.０２（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８８（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.７２（ｓ,１Ｈ）,４.０６（ｓ,２Ｈ）,４.００（ｓ,２Ｈ）,３.８６（ｓ,３Ｈ）,２.９９（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.６９（ｓ,３Ｈ）,２.４９-２.３９（ｍ,２Ｈ）,２.２８（ｓ,６Ｈ）,１.１９（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５１６.２ [Ｍ+１]。
実施例４１Ｇ
Ｎ-（５-（（４-（３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-７-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-７-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例４１Ｆに置き換えて、標題の化合物を得る（褐色固体、１.３０ｇ、９５.５７％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ１０.２４（ｓ,１Ｈ）,９.８５（ｓ,１Ｈ）,９.０８（ｓ,１Ｈ）,８.４０（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.７４（ｓ,１Ｈ）,７.６８（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２１（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１３（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８７-６.７９（ｍ,２Ｈ）,６.５０-６.３２（ｍ,２Ｈ）,５.７２（ｄｄ,Ｊ=２.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.２６（ｓ,２Ｈ）,４.０７（ｓ,２Ｈ）,３.８９（ｓ,３Ｈ）,２.９２-２.８５（ｍ,２Ｈ）,２.７１（ｓ,３Ｈ）,２.２９（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,２.２７（ｓ,６Ｈ）,１.１８（ｓ,６Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７０.２ [Ｍ+１]。
実施例４１Ｈ
Ｎ-（５-（（４-（３,３-ジメチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-７-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミドメタンスルホン酸塩（Ｎ-（５ -（（４-（３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-７-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例３６Ｊの方法により製造され、実施例３６Ｉを実施例４１Ｇに置き換えて、標題の化合物を得る（１.３６ｇ、８９.４３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.６８（ｓ,１Ｈ）,８.２９（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.１０（ｓ,１Ｈ）,７.９９（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２１（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.０３（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９７（ｓ,１Ｈ）,６.７４（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.６０-６.４２（ｍ,２Ｈ）,５.９３-５.８２（ｍ,１Ｈ）,４.０６（ｓ,２Ｈ）,４.０３（ｓ,２Ｈ）,４.０２（ｓ,３Ｈ）,３.４８（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.３０-３.２４（ｍ,２Ｈ）,２.８８（ｓ,６Ｈ）,２.７２（ｓ,３Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）,１.１５（ｓ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）:ｍ/ｚ:５７０.２ [Ｍ+１]。
実施例４２
Ｎ-（５-（（４-（３Ｈ-スピロ[[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-２,１'-シクロプロピル]-６-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３Ｈ-ｓｐｉｒｏ [[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ] -６-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例４２Ａ
１-（２-ニトロフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（１-（２-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）
Figure 2018514587
０℃で、１-フルオロ-２-ニトロベンゼン（１０.３７ｇ、７３.４７ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）（５.００ｇ、４８.９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（４.９０ｇ、１２２.４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を、８０℃で１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が基本的に完了したことを示す。そこに、水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡで（１００ｍＬ×２）抽出し、水相を、ＰＨ=３になるまで、６ＮＨＣｌで調製し、ＥＡで（１００ｍＬ×３）抽出し、有機層を合わせてから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、標題の化合物を得る（黄色固体、６.００ｇ、５４.８９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.８４（ｄｄ,Ｊ=２.０,８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.５６-７.４８（ｍ,１Ｈ）,７.２０（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１０（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,１.８０-１.７３（ｍ,２Ｈ）,１.５５-１.４９（ｍ,２Ｈ）。
実施例４２Ｂ
４-スピロ[ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン-２,１'-シクロプロピル]-３（４Ｈ）-オン（４-ｓｐｉｒｏ [ｂｅｎｚｏ [ｂ][１,４]ｏｘａｚｉｎｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ]-３（４Ｈ）-ｏｎｅ）
Figure 2018514587
実施例４２Ａ（１１.００ｇ、４９.２９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１０.５５ｇ、１９７.１５ｍｍｏｌ）、鉄粉（１１.０１ｇ、１９７.１５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解する。反応液を、窒素で交換してから、９０℃まで加温して１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完了したことを示す。反応液を、冷却してから濾過し、フィルターケーキを、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る（黄色固体、７.５ｇ、９８.８９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.４３（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.１２-６.６５（ｍ,１Ｈ）,１.６２-１.０２（ｍ,４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:１７６.０ [Ｍ+１]。
実施例４２Ｃ
６-３,４-ジヒドロスピロ[ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン-２,１'-シクロプロパン]（６-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏｓｐｉｒｏ [ｂｅｎｚｏ[ｂ][１,４]ｏｘａｚｉｎｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ]）
Figure 2018514587
実施例４２Ｂ（８.５０ｇ、４８.５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、７０℃でＬｉＡｌＨ４（４.６０ｇ、１２１.３０ｍｍｏｌ）を加えてから、２時間撹拌する。ＬＣＭＳで反応が完了したことを検出する。反応混合物に、水（４.６ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（４.６ｍＬ）溶液及び水（１３.８ｍＬ）を順番に加え、３０分間撹拌し、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題の化合物を得る（黄色油状物、７.５ｇ、９８.８９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ６.８５-６.７７（ｍ,１Ｈ）,６.７７-６.７２（ｍ,１Ｈ）,６.７１-６.６５（ｍ,２Ｈ）,３.８６（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,３.３３（ｄ,Ｊ=２.０Ｈｚ,２Ｈ）,１.１１-１.０３（ｍ,２Ｈ）,０.７４-０.６７（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:１６２.１ [Ｍ+１]。
実施例４２Ｄ
８-４-（２,２-二メトキシエチル）-３,４-ジヒドロスピロ[ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン-２,１'-シクロプロパン]（８-４-（２,２-ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏｓｐｉｒｏ [ｂｅｎｚｏ [ｂ][１,４]ｏｘａｚｉｎｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ]）
Figure 2018514587
実施例４２Ｃ（７.５０ｇ、４６.５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９.６５ｇ、６９.８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７７２.３３ｍｇ、４.６５ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-１,１-ジエトキシエタン（２-ｂｒｏｍｏ-１,１-ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）（１８.３４ｇ、９３.０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させる。窒素で交換してから１３０℃まで加温して、１２時間撹拌する。ＴＬＣは、少量の原材料が残っていることを示し、混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=１０００:１、１００:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色油状物、８.０ｇ、６１.９９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ６.９０-６.８２（ｍ,１Ｈ）,６.７２（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,６.６３-６.５６（ｍ,１Ｈ）,４.７９-４.６６（ｍ,１Ｈ）,３.８０-３.６９（ｍ,２Ｈ）,３.６４-３.５３（ｍ,２Ｈ）,３.４６-３.３８（ｍ,４Ｈ）,１.２８-１.１７（ｍ,６Ｈ）,１.０５-０.９７（ｍ,２Ｈ）,０.７３-０.６１（ｍ,２Ｈ）。
実施例４２Ｅ
１０-３Ｈ-スピロ[[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-２,１'-シクロプロパン]（１０-３Ｈ-ｓｐｉｒｏ [[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ]）
Figure 2018514587
０℃で、ＡｌＣｌ３（１０.１ｇ、７５.７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に加え、実施例４２Ｄ（７.００ｇ、２５.２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３０ｍＬ）に溶解してから、当該混合物にゆっくり滴下する。０℃で、１０分間撹拌し、ＴＬＣは、少量の原材料が残っていることを示す。混合物を、氷水（３００ｍＬ ）にゆっくり注いでクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーで（ＰＥ：ＥＡ=１０００:１，１００:１）分離精製して、標題の化合物を得る（黄色油状物、３.２ｇ、６８.４５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ７.２６-７.２３（ｍ,１Ｈ）,７.０８（ｄ,Ｊ=２.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.９９（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.６２（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.５１（ｄ,Ｊ=２.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.１９（ｓ,２Ｈ）,１.２７-１.１９（ｍ,２Ｈ）,０.８８-０.８１（ｍ,２Ｈ）。
実施例４２Ｆ
６-（２-クロロピリミジン-４-イル）-３Ｈ-スピロ[[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-２,１'-シクロプロパン]（６-（２-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｙｌ）-３Ｈ-ｓｐｉｒｏ [[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ]）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｅの方法により製造され、実施例Ｅ２を実施例４２Ｅに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.３０ｇ、６７.３８％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４９（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.０２（ｓ,１Ｈ）,７.７２（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.５４（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１９（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.７６-６.７１（ｍ,１Ｈ）,４.２７（ｓ,２Ｈ）,１.２８-１.２３（ｍ,２Ｈ）,０.９１-０.８５（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:２９８.０ [Ｍ+１]。
実施例４２Ｇ
Ｎ-（４-フルオロ-２-メトキシ-５-ニトロフェニル）-４-（３Ｈ-スピロ[[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-２,１'シクロプロピル]-６-イル）ピリミジン-２-アミン（Ｎ-（４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）-４-（３Ｈ-ｓｐｉｒｏ [[ｌ, ４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]Ｉｎｄｏｌｅ-２,１'ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ]-６-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例Ｆの方法により製造され、実施例Ｅを実施例４２Ｆに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.８０ｇ、９２.０６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.９０（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.４８-８.４２（ｍ,１Ｈ）,８.３３（ｓ,１Ｈ）,７.７１-７.５８（ｍ,２Ｈ）,７.２８（ｓ,１Ｈ）,７.１７（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８２-６.６７（ｍ,２Ｈ）,４.４０-４.２６（ｍ,２Ｈ）,４.０８-３.９９（ｍ,３Ｈ）,１.３１-１.１７（ｍ,２Ｈ）,１.０２-０.８２（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:４４８.１ [Ｍ+１]。
実施例４２Ｈ
Ｎ１-（４-（３Ｈ-スピロ[[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-２,１'-シクロプロピル]-６-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-２-メトキシ-Ｎ--４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３Ｈ-ｓｐｉｒｏ [[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ]-６-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例４２Ｇに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-トリメチル-１,２-エチレンジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.８０ｇ、８４.５５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.６３（ｓ,１Ｈ）,８.４２（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.３５（ｓ,１Ｈ）,７.６３（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.５８-７.５３（ｍ,１Ｈ）,７.２２（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１５（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.７３-６.６７（ｍ,２Ｈ）,４.４２-４.３１（ｍ,２Ｈ）,４.００（ｓ,３Ｈ）,３.３６-３.２６（ｍ,２Ｈ）,２.９１（ｓ,３Ｈ）,２.６１（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.３３-２.２６（ｍ,６Ｈ）,１.２５-１.１９（ｍ,２Ｈ）,０.９２-０.８４（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５３０.２ [Ｍ+１]。
実施例４２Ｉ
Ｎ４-（４-（３Ｈ-スピロ[[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-２,１'-シクロプロピル]-６-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（（４-（３Ｈ-ｓｐｉｒｏ [[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ]-６-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例４２Ｈに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、１.６０ｇ、９４.１２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ８.４１-８.３２（ｍ,１Ｈ）,８.１８-８.１３（ｍ,１Ｈ）,７.９１-７.８２（ｍ,２Ｈ）,７.６０（ｓ,１Ｈ）,７.１８-７.１２（ｍ,１Ｈ）,７.０６（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.７６-６.６７（ｍ,２Ｈ）,４.２７（ｓ,２Ｈ）,３.８６-３.８４（ｍ,３Ｈ）,３.００-２.９３（ｍ,２Ｈ）,２.６９（ｓ,３Ｈ）,２.４２（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.２９-２.２５（ｍ,６Ｈ）,１.２６-１.２１（ｍ,２Ｈ）,０.９２-０.８３（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５００.２ [Ｍ+１]。
実施例４２Ｊ
Ｎ-（５-（（４-（３Ｈ-スピロ[[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-２,１'-シクロプロピル]-６-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３Ｈ-ｓｐｉｒｏ [[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ]-６-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例４２Ｉに置き換えて、標題の化合物を得る（１.２５ｇ、８５.０９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ１０.２３（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,９.８５（ｓ,１Ｈ）,９.２１（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.４０（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.７５（ｓ,１Ｈ）,７.５８（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２０（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１２（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８１（ｓ,１Ｈ）,６.６７（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.３５（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,２Ｈ）,５.６８（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.３９（ｓ,２Ｈ）,３.９０（ｓ,３Ｈ）,２.９８-２.８５（ｍ,２Ｈ）,２.７１（ｓ,３Ｈ）,２.３０-２.２２（ｍ,８Ｈ）,１.２５-１.１９（ｍ,２Ｈ）,０.８７（ｓ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５４.２ [Ｍ+１]。
実施例４３
Ｎ-（５-（（４-（３Ｈ-スピロ[[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-２,１'-シクロプロピル]-６-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（（５ -（（４-（３Ｈ-ｓｐｉｒｏ [[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ]-６-ｙｌ）-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２ -（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
実施例４３Ａ
Ｎ１-（４-（３Ｈ-スピロ[[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-２,１'-シクロプロピル]-６-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ４-（２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル）-２-メチル-Ｎ--４-メチル-５-ニトロベンゼン-１,４-ジアミン（Ｎ１-（４-（３Ｈ-ｓｐｉｒｏ [[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ]-６-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-２-ｙｌ）-Ｎ４-（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）-２-ｍｅｔｈｙｌ-Ｎ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ-１,４-ｄｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ａの方法により製造され、実施例Ｄを実施例４２Ｇに置き換え、Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルエタン-１,２-ジアミンを、Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２,２-テトラメチルプロパン-１,２-ジアミンに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、５００ｍｇ、３９.０１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）:δ９.６１（ｓ,１Ｈ）,８.４３（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｓ,１Ｈ）,７.７４-７.５８（ｍ,２Ｈ）,７.３１（ｓ,１Ｈ）,７.２３（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１６（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.７１（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.３４（ｓ,２Ｈ）,４.２２-４.１１（ｍ,３Ｈ）,３.８６（ｂｒ.ｓ.,２Ｈ）,３.０３（ｓ,３Ｈ）,２.７３（ｓ,６Ｈ）,１.４３（ｓ,６Ｈ）,１.２８-１.２２（ｍ,２Ｈ）,０.９１-０.８６（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５５８.２ [Ｍ+１]。
実施例４３Ｂ
Ｎ４-（４-（３Ｈ-スピロ[[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-２,１'-シクロプロピル]-６-イル）ピリミジン-２-イル）-Ｎ１-（２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル）-５-メトキシＮ１メチルベンゼン-１,２,４-トリアミン（（４-（３Ｈ-ｓｐｉｒｏ [[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ]-６-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）-Ｎ１ -（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）-５-ｍｅｔｈｏｘｙＮ１ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ-１,２,４-ｔｒｉａｍｉｎｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｂの方法により製造され、実施例１６Ａを実施例４３Ａに置き換えて、標題の化合物を得る（黄色固体、３００.００ｍｇ、６３.４１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.３１（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.２２（ｓ,１Ｈ）,８.１１（ｓ,１Ｈ）,７.８５（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２３（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.０９（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.０４（ｓ,１Ｈ）,６.６５-６.６２（ｍ,１Ｈ）,４.３７（ｓ,２Ｈ）,３.９２（ｓ,３Ｈ）,３.２９（ｓ,２Ｈ）,２.８３（ｓ,３Ｈ）,２.７４（ｓ,６Ｈ）,１.２４（ｓ,６Ｈ）,１.１６-１.１２（ｍ,２Ｈ）,０.９５-０.９２（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５２８.３ [Ｍ+１]。
実施例４３Ｃ
Ｎ-（５-（（４-（３Ｈ-スピロ[[１,４]オキサジン[２,３,４-ｈｉ]インドール-２,１'-シクロプロピル]-６-イル）ピリミジン-２-イル）アミノ）-２-（（２-（ジメチルアミノ）-２-メチルプロピル）（メチル）アミノ）-４-メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｎ-（５ -（（４-（３Ｈ-ｓｐｉｒｏ [[１,４]ｏｘａｚｉｎｅ [２,３,４-ｈｉ]ｉｎｄｏｌｅ-２,１'-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ]-６-ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ）ａｍｉｎｏ）-２-（（２-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）-４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）
Figure 2018514587
本実施例は、実施例１６Ｃの方法により製造され、実施例１６Ｂを実施例４３Ｂに置き換えて、標題の化合物を得る（２３０.００ｍｇ、６９.５４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）:δ８.５６（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,８.２９（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,８.０９（ｂｒ.ｓ.,１Ｈ）,７.８２（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.２２（ｄ,Ｊ=４.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.１４（ｓ,１Ｈ）,７.０２（ｔ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.６０-６.４９（ｍ,３Ｈ）,５.９０（ｄｄ,Ｊ=４.０,７.９Ｈｚ,１Ｈ）,４.３４（ｓ,２Ｈ）,４.０３（ｓ,３Ｈ）,３.６９-３.４１（ｍ,２Ｈ）,２.８０（ｓ,３Ｈ）,２.７５（ｓ,６Ｈ）,１.３４（ｓ,６Ｈ）,１.１６-１.１１（ｍ,２Ｈ）,０.９５-０.９０（ｍ,２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）:ｍ/ｚ:５８２.４ [Ｍ+１]。
生化学実験
実験材料
酵素：ＥＧＦＲ野生型、ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ/Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ及びＩＮＳＲは、すべてＬｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｍａｄｉｓｏｎ,ＷＩ）から購入し、ＥＧＦＲｄ７４６-７５０/Ｔ７９０Ｍは、ＣａｒｎａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｊａｐａｎ）から購入した。
ＨＴＲＦキット：Ｃｉｓ-ＢｉｏＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入し、Ｅｕ標識のＴＫ１抗体、ＸＬ６６５及びｂｉｏｔｉｎ標識のＴＫ１ポリペプチド基質を含有する。
検出装置：Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法
試験化合物を３倍階段エタンアミンし、最終濃度は、３００ｎＭから０.０１５ｎＭの１０回の用量である。
野生型ＥＧＦＲ酵素の反応混合物システム：
０.０５ｎＭの野生型ＥＧＦＲ、１ｕＭｂｉｏｔｉｎ-ＴＫ１ｐｅｐｔｉｄｅ、２５ｕＭのＡＴＰ酵素の緩衝液は、合計１０ｕＬである。反応プレートは、ｗｈｉｔｅＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ３８４-Ｐｌｕｓｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、２３℃で６０分間反応させる。
ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ/Ｌ８５８Ｒ酵素の反応混合物システム:
０.０４ｎＭＥＧＦＲＴ７９０Ｍ/Ｌ８５８Ｒ、１ｕＭｂｉｏｔｉｎ-ＴＫ１ｐｅｐｔｉｄｅ、２０ｕＭＡＴＰの酵素の緩衝液は、合計１０ｕＬである。反応プレートは、ｗｈｉｔｅＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ３８４-Ｐｌｕｓｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、２３℃で６０分間反応させる。
ＥＧＦＲｄ７４６-７５０/Ｔ７９０Ｍ酵素の反応混合物システム:
０.０２５ｎＭＥＧＦＲｄ７４６-７５０/Ｔ７９０Ｍ、１ｕＭｂｉｏｔｉｎ-ＴＫ１ｐｅｐｔｉｄｅ、４０ｕＭＡＴＰの酵素の緩衝液は、合計１０ｕＬである。反応プレートは、ｗｈｉｔｅＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ３８４-Ｐｌｕｓｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、２３℃で６０分間反応させる。
ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ酵素の反応混合物システム:
０.０３ｎＭＥＧＦＲＴ７９０Ｍ,１ｕＭｂｉｏｔｉｎ-ＴＫ１ｐｅｐｔｉｄｅ,１０ｕＭＡＴＰの酵素の緩衝液は、合計１０ｕＬである。反応プレートは、ｗｈｉｔｅＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ３８４-Ｐｌｕｓｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、２３℃で６０分間反応させる。
ＩＮＳＲ酵素の反応混合物システム:
０.５ｎＭＩＮＳＲ、１ｕＭｂｉｏｔｉｎ-ＴＫ１ｐｅｐｔｉｄｅ、３５ｕＭＡＴＰの酵素の緩衝液は、合計１０ｕＬである。反応プレートは、ｗｈｉｔｅＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ３８４-Ｐｌｕｓｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、２３℃で６０分間反応させる。
検出反応：１０ｕｌの検出試薬は、Ａｎｔｉｂｏｄｙ２ｎＭを含み、ＸＬ６６５６２.５ｎＭを加える。２３℃で、６０分間インキュベートする。Ｅｎｖｖｉｓｉｏｎのプレートリーダーである。
データ分析
以下の式により、読み取り値を、抑制率（％）（Ｍｉｎ-Ｒａｔｉｏ）/（Ｍａｘ-Ｍｉｎ）*１００％に変換する。４パラメーターロジスティック曲線フィッティング（Ｍｏｄｅｌ２０５ｉｎＸＬＦＩＴ５,ｉＤＢＳ）により、ＩＣ５０データを検出する。
細胞実験
実験材料
ＲＰＭＩ１６４０、ウシ胎児血清，ペニシリン/ストレプトマイシン溶液は、すべてＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｍａｄｉｓｏｎ,ＷＩ）から購入し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙｒｅａｇｅｎｔｓは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ,ＷＩ）から購入した。Ａ４３１ｃｅｌｌｌｉｎｅ及びＮＣＩ-Ｈ１９７５ｃｅｌｌｌｉｎｅは、すべてＥｕｒｏｐｅａｎＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎｏｆＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）から購入した。プレートリーダー：Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法
３８４ウェルプレート、各ウェルに３００個のＡ４３１ｃｅｌｌｓ及びＮＣＩ-Ｈ１９７５ｃｅｌｌｓ細胞を移植し、４５ｕｌの体積である。ＣＯ２のインキュベーターの中で、３７℃で、一晩インキュベートする。試験化合物を３回希釈して、１０μＭから０.５０８ｎＭの２つのウェルの１０回分の濃度を得るまで検出する。中間プレートには、１ウェル当たりに４９μｌの培地を置く。階段希釈化合物プレートから１ｕｌの化合物を、中間プレートに移動させて、充分に混ぜる。また中間プレートから、５ｕｌの液体を細胞プレートに移動する。細胞を、ＣＯ２インキュベーターの中で、６日間インキュベートする。６日後、２５μｌの検出試薬を加える。室温で、１０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎのプレートリーダーである。
データ分析
以下の式により、読み取り値を抑制率（％）（Ｍａｘ-Ｓａｍｐｌｅ）/（Ｍａｘ-Ｍｉｎ）*１００％に変換する。４パラメーターロジスティック曲線フィッティング（Ｍｏｄｅｌ２０５ｉｎＸＬＦＩＴ５,ｉＤＢＳ）により、ＩＣ５０データを検出する。
本発明の化合物の野生型ＥＧＦＲ酵素は、ＩＣ５０を障害しており、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ/Ｔ７９０Ｍ酵素障害ＩＣ５０、ＥＧＦＲｄ７４６-７５０/Ｔ７９０Ｍ酵素障害ＩＣ５０、ＮＣＩ-Ｈ１９７５細胞ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ/Ｔ７９０ＭのＩＣ５０及びＡ４３１細胞ＥＧＦＲＷＴのＩＣ５０のデータは、以下の表１に示されている。
Figure 2018514587
本発明の化合物のＩＮＳＲ酵素障害のＩＣ５０のデータは、以下の表２に示されている。
Figure 2018514587
インビボ有効性における研究
以下のインビボの薬力学データから分かるように、本発明の化合物は、ＮＣI-Ｈ１９７５非小細胞肺癌患者から由来した異種移植片（ＣＤＸ）のモデル（ＢＡＬＢ/ｃヌードマウス）のモデルにおいて、強い抗腫瘍活性および腫瘍体積の減少を示す。例えば、代表的な化合物である化合物３０、化合物３３、化合物３４、化合物４０、化合物４２および化合物４３は、投与２１日後に、腫瘍体積は、最初の約１４９ｍｍ３から３〜３９ｍｍ３に減少した。
皮下にＮＣＩ-Ｈ１９７５肺癌患者から由来した異種移植（ＣＤＸ）ＢＡＬＢ/ｃを移植したヌードマウスに対して、インビボ有効性の実験を行う。
ＢＡＬＢ/ｃヌードマウス、雌、６〜８週、体重は約１８〜２２グラムであり、特別な病原体のない環境、および単一の換気ケージ（１ケージあたり５匹のマウス）に、マウスを保つ。すべてのケージ、寝具および水は、使用前に消毒されている。すべての動物は、標準的に認可された市販の実験室の食餌を自由に得ることができる。研究に用いられた合計１００匹のマウスは、中国北京の維通利華会社から購入され、腫瘍成長のために、各マウスの右心室の腫瘍組織（２０〜３０ｍｍ３）に皮下移植した。この実験は、平均腫瘍体積が約１５０〜２００ｍｍ３に達したときに開始する。試験化合物に毎日経口投与する（化合物３０は、１０ｍｇ/ｋｇで投与し、化合物３３、化合物３４、化合物４０、化合物４２および化合物４３は、２０ｍｇ/ｋｇで投与し、化合物ＡＺＤ９２９１は、５ｍｇ/ｋｇで投与することとし、２１日間連続に投与し、データは、表３に示す）。次元キャリパーを用いて腫瘍体積を週に２回測定し、体積は、立方ミリメートルで測定し、以下の式Ｖ=Ｖ=０.５ ａｘｂ２で計算を行い、そこで、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である。抗腫瘍効果は、化合物で処置した動物の増加した平均腫瘍体積を、未処置された動物の増加した平均腫瘍体積で割ることによって決定される。
Figure 2018514587
インビボ選択性研究
以下のインビボの実験データから分かるように、本発明の化合物は、Ａ４３１ヒト皮膚扁平上皮細胞癌患者から由来した異種移植（ＣＤＸ）モデル（ＢＡＬＢ/ｃヌードマウス）モデルにおいて、良好なインビボ選択性を示す。このモデルでは、腫瘍に対する阻害効果が低ければ低いほど、インビボ選択性は良好であるを説明する。例えば、代表的な化合物である化合物１７、化合物３０、化合物３７及び化合物３８（実験一、結果は表４を参照）は、投与２１日後（２０ｍｇ/ｋｇ）、腫瘍の体積は、最初の約１７５ｍｍ３から１２０１〜１４３４ｍｍ３に増加したが、Ａｆａｔｉｎｉｂ（７.５ｍｇ/ｋｇ）は、４７９ｍｍ３にしか増加していない。代表的な化合物である化合物３３、化合物３４及化合物４０（実験二、結果は表５を参照）は、投与２１日後（２０ｍｇ/ｋｇ）、腫瘍体積は、最初の約１４４ｍｍ３から、１１３５〜１７０８ｍｍ３に増加したが、ＡＺＤ９２９１（５ｍｇ/ｋｇ）は、３２１ｍｍ３にしか増加していない。
皮下にヒト皮膚扁平上皮細胞Ａ４３１異種移植（ＣＤＸ）ＢＡＬＢ/ｃを移植したヌードマウスに対して、インビボ選択実験を行う。
ＢＡＬＢ/ｃヌードマウス、雌、６〜８週、体重は約１８〜２0グラムであり、特別な病原体のない環境、および単一の換気ケージ（１ケージあたり５匹のマウス）に、マウスを保つ。すべてのケージ、寝具および水は、使用前に消毒されている。すべての動物は、標準的に認可された市販の実験室の食餌を自由に得ることができる。研究に用いられたすべての実験用マウスは、全部上海のＢＫＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＣｏ.,ＬＴＤから購入され、腫瘍成長のために、各マウスの右心室の腫瘍組織（２０〜３０ｍｍ３）に皮下移植した。この実験は、平均腫瘍体積が約１５０〜２００ｍｍ３に達したときに開始する。試験化合物に毎日経口投与する（化合物１７、化合物３０、化合物３７及び化合物３８は、２０ｍｇ/ｋｇで、毎日一回投与し、化合物ＡＺＤ９２９１は、５ｍｇ/ｋｇで毎日一回投与し、化合物ＣＯ-１６８６は、５０ｍｇ/ｋｇで毎日２回投与し、化合物Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂは、７５ｍｇ/ｋｇで毎日一回投与し、化合物Ａｆａｔｉｎｉｂは、７.５ｍｇ/ｋｇで毎日一回投与し、連続的に２１日投与することで、データは、表４に示されており、化合物３３、化合物３４、化合物４０、化合物４２及び化合物４３は、２０ｍｇ/ｋｇで毎日一回投与し、化合物ＡＺＤ９２９１は、５ｍｇ/ｋｇで毎日一回投与し、連続的に２１日投与し、データは、表５に示されている）。次元キャリパーを用いて腫瘍体積を週に２回測定し、体積は、立方ミリメートルで測定し、以下の式Ｖ=Ｖ=０.５ ａｘｂ２で計算を行い、そこで、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である。抗腫瘍効果は、化合物で処置した動物の増加した平均腫瘍体積を、未処置された動物の増加した平均腫瘍体積で割ることによって決定される。
Figure 2018514587
Figure 2018514587
ＥＧＦＲＴＫＩの臨床データは、野生型ＥＧＦＲの非選択的阻害が、発疹および下痢を含む副作用を有することを示し、またインスリン受容体（ＩＮＳＲ）の阻害は、高血糖および高インスリン血症を誘発する可能性がある。表１〜表５から分かるように、本発明の化合物の多くが、Ｌ８５８Ｒ/ＥＧＦＲＴ７９０ＭおよびＥＧＦＲ７９０Ｍに対する優れたインビボ活性および選択性を有するだけでなく、良好な有効性およびインビボ選択性を有する身体においても、野生型ＥＧＦＲ（Ａ４３１）およびインシュリン受容体（ＩＮＳＲ）の低阻害活性の選択性が反映されることができる。これらのインビトロ選択的データ、インビボ選択的データは、本発明の化合物がより良い安全性を有することを示している。

Claims (10)

  1. Figure 2018514587
     Ｗは、
    Figure 2018514587
     から選択され、
    ｎは、０、１または２であり、
    ｍは、１、２または３であり、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立的に-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ（Ｒ）２-、-Ｎ（Ｒ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-Ｓ（=Ｏ）-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｃ（=Ｓ）-から選択され、
    Ｘ１は、ＣＲＸ１、Ｎから選択され、
    Ｘ２は、ＣＲＸ２、Ｎから選択され、
    Ｘ３は、ＣＲＸ３、Ｎから選択され、
    ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２から選択され、またはＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３は、それぞれ独立的に、任意に１、２、３または４個のＲに置換されたＣ１-６アルキル基（Ｃ１-６ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-６ヘテロアルキル（Ｃ１-６ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＮ、ＣＦ３から選択され、
    Ｒ２は、Ｒ０２、ＯＲ０２、ＳＲ０２から選択され、
    Ｒ０２は、独立的に、任意に１、２、３または４個のＲに置換されたＣ１-４アルキル基（Ｃ１-４ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-４ヘテロアルキル基（Ｃ１-４ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-５シクロアルキル-（ＣＨ２）０-３-（Ｃ３-５ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ-（ＣＨ２）０-３-）から選択され、
    Ｒ３は、任意に１、２、３または４個のＲに置換されたＣ１-６アルキル基、Ｃ１-６ヘテロアルキル基、Ｃ２-４アルキニル（Ｃ２-４ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル-Ｌ-、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル-Ｌ-から選択され、
    Ｌは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-Ｓ（=Ｏ）-から選択され、またはＬは、任意に１、２、３または４個のＲに置換されたＮＨ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキルから選択され、
    「ヘテロ」は、-Ｃ（=Ｏ）ＮＨ-、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-、Ｎ、=Ｏ、=Ｓ、-Ｃ（=Ｏ）Ｏ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｃ（=Ｓ）-、-Ｓ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-から選択されたヘテロ原子またはヘテロ原子団を代表し、
    ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に０、１、２、３から選択され、
    Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮから選択され、またはＲは、任意に１、２、３または４個のＲ’に置換されたＮＨ２、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選択されることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  2. Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＤ３）２、ＮＨＣＨ３、
    Figure 2018514587
     から選択されることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  3. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立的に、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ（Ｍｅ）２-、-ＣＨ（Ｍｅ）-、-ＣＨ（ＯＨ）-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-Ｓ（=Ｏ）-から選択され、
    具体的に、
    Ｙ１及びＹ３は、-ＣＨ２-、-Ｃ（Ｍｅ）２-、-ＣＨ（Ｍｅ）-、-Ｃ（=Ｏ）-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-ＣＨ（ＯＨ）-から選択され、
    Ｙ２及びＹ４は、それぞれ独立的に単結合、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-ＣＨ２-、-Ｃ（Ｍｅ）２-、-Ｃ（=Ｏ）-、-ＣＦ２-、-ＣＨ（ＯＨ）-、-ＣＨ（Ｍｅ）-、-ＣＨＦ-から選択されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 構造ユニット
    Figure 2018514587
     は、
    Figure 2018514587
     から選択されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 構造ユニット
    Figure 2018514587
     は、
    Figure 2018514587
     から選択されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 構造ユニット
    Figure 2018514587
     は、
    Figure 2018514587
     から選択されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  7. Ｌは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-Ｓ（=Ｏ）-から選択され、またはＬは、任意に１、２または３個のＲに置換されたＮＨ、Ｃ１-３アルキル基、-Ｏ-Ｃ１-３アルキル基、-Ｓ-Ｃ１-３アルキル基、-ＮＨ-Ｃ１-３アルキル基から選択され、
    具体的に、
    Ｌは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-、-Ｓ（=Ｏ）-から選択され、またはＬは、任意に１、２または３個のＲに置換された-ＮＨ-、-ＣＨ２-、
    Figure 2018514587
     から選択され、
    具体的に、
    Ｌは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-ＮＨ-、-Ｎ（ＣＨ３）-、-ＣＨ２-、
    Figure 2018514587
     から選択されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  8. Ｒ３は、任意に１、２、３または４個のＲに置換された-Ｃ１-４アルキル、-ＮＨ-Ｃ１-４アルキル、-ＮＨ-Ｃ（=Ｏ）-Ｃ１-４アルキル、-Ｏ-Ｃ１-４アルキル、-Ｓ-Ｃ１-４アルキル、-Ｓ（=Ｏ）-Ｃ１-４アルキル、-Ｓ（=Ｏ）２-Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-３アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員シクロアルキル-Ｌ-、３〜６員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル-Ｌ-から選択され、前記「ヘテロ」は、-Ｃ（=Ｏ）ＮＨ-、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-、Ｎ、=Ｏ、=Ｓ、-Ｃ（=Ｏ）Ｏ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｃ（=Ｓ）-、-Ｓ（=Ｏ）-、-Ｓ（=Ｏ）２-から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子団を代表し、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に、０、１、２、３から選択され、
    具体的に、Ｒ３は、任意に１、２、３または４個のＲに置換された
    Figure 2018514587
     から選択され、
    さらに具体的に、Ｒ３は、
    Figure 2018514587
     から選択されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  9. Ｒ０２は、Ｍｅ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２から選択されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  10. Figure 2018514587
    Figure 2018514587
    Figure 2018514587
     から選択されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
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