JP2018513116A - 炎症性疾患におけるil−18結合タンパク質(il−18bp)および抗体 - Google Patents
炎症性疾患におけるil−18結合タンパク質(il−18bp)および抗体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(i)異常レベルの遊離IL-18、特に健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、もしくは100%を超えて上回る、遊離IL-18のレベル、かつ/または
(ii)健常対照対象の体液中のレベルと比較した、体液中の遊離IL-18/IL-18BPの異常な比、特に、健常対照対象の体液中の比を1%、2.5%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回る、遊離IL-18とIL-18BPとの比、
を有することが定量されており、前記アッセイはIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含み、抗体またはその活性部分はIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合しない。
・採取した細胞培養上清から遠心処理、ダイアフィルトレーションによって細胞および細胞片を除去し、混合タンクに移すこと;
・不均質なIL-18BPの濃縮、および特に、特にpH 7.5を上回る塩基性ホウ酸緩衝液に対するダイアフィルトレーション;
・塩および細胞培養栄養素を除去するために、IL-18BPの捕捉を陰イオン交換樹脂、特にTMAE Hi-Cap陰イオン交換樹脂上で行う;
・塩基性緩衝液、特にNaClを含有するホウ酸緩衝液によるIL-18BPの溶出;
・2回の接線流濾過段階およびウイルス除去濾過段階を含め、IL-18BPを均質化するための5回のさらなるクロマトグラフィー段階を適用すること、
を含む精製工程によって得ることができる。
・宿主細胞タンパク質を除去するために、特に銅で活性化したChelating Sepharose Fast Flow樹脂による、固定化金属アフィニティークロマトグラフィーを通してタンパク質調製物を処理すること。
・タンパク質を、特に酢酸アンモニウムによって溶出させること。
・宿主細胞タンパク質をさらに除去するために、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー溶出液を、特にMEP HyperCelによる、疎水性電荷誘導クロマトグラフィーカラムに対してローディングすること。
・アルカリ性リン酸緩衝液、特にプロピレングリコールを含有するリン酸緩衝液によって、生成物を溶出させること。
・IL-18BPを含有する溶出液をダイアフィルトレーションによって濃縮すること。
・ダイアフィルトレーションの残余物を希釈して、特に2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)緩衝液によって酸性pHに調整すること。
・カラム上に保持されている残りの宿主細胞タンパク質を除去するために、特にフロースルーモードでCM Sepharose Fast Flowカラム上にローディングすることによる、イオン交換クロマトグラフィーによって、タンパク質を分離すること。
・非結合画分を、特に四ホウ酸ナトリウムによって塩基性pHに調整すること。
・さらなるポリッシングのために、イオン交換クロマトグラフィー段階による画分を、特にPhenyl Sepharose Fast Flow上での疎水性相互作用クロマトグラフィーカラムによって分離すること。
・高モル濃度の硫酸アンモニウムを含有するホウ酸緩衝液によってカラムを前平衡化し、硫酸アンモニウムのモル濃度を低下させることによって生成物をカラムから溶出させること、
を含む。
a)遊離IL-18を含有する疑いのある体液の試料を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階;
b)IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む。
a)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:309、SEQ ID NO:310およびSEQ ID NO:311に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域(section)に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:313およびSEQ ID NO:314に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
b)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:315、SEQ ID NO:316およびSEQ ID NO:317に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:318、SEQ ID NO:319およびSEQ ID NO:320に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
c)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:321、SEQ ID NO:322およびSEQ ID NO:323に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:325およびSEQ ID NO:326に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
d)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:327、SEQ ID NO:328およびSEQ ID NO:329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:330、SEQ ID NO:331およびSEQ ID NO:332に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
e)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:327、SEQ ID NO:328およびSEQ ID NO:329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:333、SEQ ID NO:334およびSEQ ID NO:335に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
f)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:337およびSEQ ID NO:338に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:346およびSEQ ID NO:347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
g)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:339、SEQ ID NO:340およびSEQ ID NO:341に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:346およびSEQ ID NO:347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
h)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:343およびSEQ ID NO:344に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:346およびSEQ ID NO:347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
i)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:349およびSEQ ID NO:350に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:357、SEQ ID NO:358およびSEQ ID NO:359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
j)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:351、SEQ ID NO:352およびSEQ ID NO:353に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:357、SEQ ID NO:358およびSEQ ID NO:359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
k)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:354、SEQ ID NO:355およびSEQ ID NO:356に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:357、SEQ ID NO:358およびSEQ ID NO:359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
l)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:361およびSEQ ID NO:362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:363、SEQ ID NO:364およびSEQ ID NO:365に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
m)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:361およびSEQ ID NO:362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:367およびSEQ ID NO:368に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
n)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:369、SEQ ID NO:370およびSEQ ID NO:371に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:373およびSEQ ID NO:374に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
o)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:375、SEQ ID NO:376およびSEQ ID NO:377に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:378、SEQ ID NO:379およびSEQ ID NO:380に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;または
p)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:381、SEQ ID NO:382およびSEQ ID NO:383に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:385およびSEQ ID NO:386に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR。
a)SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:154およびSEQ ID NO:155に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:156、SEQ ID NO:157およびSEQ ID NO:158に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
b)SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:160およびSEQ ID NO:161に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:162、SEQ ID NO:163およびSEQ ID NO:164に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
c)SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:166およびSEQ ID NO:167に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:168、SEQ ID NO:169およびSEQ ID NO:170に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
d)SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:172およびSEQ ID NO:173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:174、SEQ ID NO:175およびSEQ ID NO:176に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
e)SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:172およびSEQ ID NO:173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:177、SEQ ID NO:178およびSEQ ID NO:179に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
f)SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:181およびSEQ ID NO:182に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190およびSEQ ID NO:191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
g)SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:184およびSEQ ID NO:185に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190およびSEQ ID NO:191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
h)SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:187およびSEQ ID NO:188に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190およびSEQ ID NO:191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
i)SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:193およびSEQ ID NO:194に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202およびSEQ ID NO:203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
j)SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:196およびSEQ ID NO:197に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202およびSEQ ID NO:203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
k)SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:199およびSEQ ID NO:200に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202およびSEQ ID NO:203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
l)SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:205およびSEQ ID NO:206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:207、SEQ ID NO:208およびSEQ ID NO:209に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
m)SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:205およびSEQ ID NO:206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211およびSEQ ID NO:212に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
n)SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214およびSEQ ID NO:215に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217およびSEQ ID NO:218に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
o)SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220およびSEQ ID NO:221に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223およびSEQ ID NO:224に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;または
p)SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:226およびSEQ ID NO:227に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:228、SEQ ID NO:229およびSEQ ID NO:230に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3。
a)SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:232およびSEQ ID NO:233に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:234、SEQ ID NO:235およびSEQ ID NO:236に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
b)SEQ ID NO:237、SEQ ID NO:238およびSEQ ID NO:239に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:240、SEQ ID NO:241およびSEQ ID NO:242に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
c)SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:244およびSEQ ID NO:245に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:246、SEQ ID NO:247およびSEQ ID NO:248に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
d)SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:250およびSEQ ID NO:251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:252、SEQ ID NO:253およびSEQ ID NO:254に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
e)SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:250およびSEQ ID NO:251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:255、SEQ ID NO:256およびSEQ ID NO:257に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
f)SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:259およびSEQ ID NO:260に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268およびSEQ ID NO:269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
g)SEQ ID NO:261、SEQ ID NO:262およびSEQ ID NO:263に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268およびSEQ ID NO:269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
h)SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:265およびSEQ ID NO:266に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268およびSEQ ID NO:269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
i)SEQ ID NO:270、SEQ ID NO:271およびSEQ ID NO:272に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280およびSEQ ID NO:281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
j)SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:274およびSEQ ID NO:275に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280およびSEQ ID NO:281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
k)SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:277およびSEQ ID NO:278に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280およびSEQ ID NO:281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
l)SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:283およびSEQ ID NO:284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:285、SEQ ID NO:286およびSEQ ID NO:287に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
m)SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:283およびSEQ ID NO:284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:288、SEQ ID NO:289およびSEQ ID NO:290に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
n)SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:292およびSEQ ID NO:293に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:294、SEQ ID NO:295およびSEQ ID NO:296に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
o)SEQ ID NO:297、SEQ ID NO:298およびSEQ ID NO:299に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:300、SEQ ID NO:301およびSEQ ID NO:302に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;または
p)SEQ ID NO:303、SEQ ID NO:304およびSEQ ID NO:305に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:306、SEQ ID NO:307およびSEQ ID NO:308に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3。
a)SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28およびSEQ ID NO:29に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31およびSEQ ID NO:32に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
b)SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34およびSEQ ID NO:35に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37およびSEQ ID NO:38に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
c)SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40およびSEQ ID NO:41に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:44に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
d)SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49およびSEQ ID NO:50に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
e)SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52およびSEQ ID NO:53に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
f)SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55およびSEQ ID NO:56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
g)SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105およびSEQ ID NO:106に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
h)SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111およびSEQ ID NO:112に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
i)SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61およびSEQ ID NO:62に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
j)SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64およびSEQ ID NO:65に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
k)SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123およびSEQ ID NO:124に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
I)SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131およびSEQ ID NO:132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:136、SEQ ID NO:137およびSEQ ID NO:138に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
m)SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131およびSEQ ID NO:132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:142、SEQ ID NO:143およびSEQ ID NO:144に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
n)SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70およびSEQ ID NO:71に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73およびSEQ ID NO:74に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
o)SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:76およびSEQ ID NO:77に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79およびSEQ ID NO:80に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;または
p)SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55およびSEQ ID NO:56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3。
(a)SEQ ID NO 9のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 10のVKアミノ酸配列;
(b)SEQ ID NO 11のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 12のVKアミノ酸配列;
(c)SEQ ID NO 13のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 14のVKアミノ酸配列;
(d)SEQ ID NO 15のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 16のVKアミノ酸配列;
(e)SEQ ID NO 15のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 17のVKアミノ酸配列;
(f)SEQ ID NO 18のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列;
(g)SEQ ID NO 103のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列;
(h)SEQ ID NO 109のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列;
(i)SEQ ID NO 20のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列;
(g)SEQ ID NO 21のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列;
(k)SEQ ID NO 121のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列;
(l)SEQ ID NO 129のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 135のVKアミノ酸配列;
(m)SEQ ID NO 129のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 141のVKアミノ酸配列;
(n)SEQ ID NO 23のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 24のVKアミノ酸配列;
(o)SEQ ID NO 25のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 26のVKアミノ酸配列;または
(p)SEQ ID NO 387のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列。
第1の段階:モノクローナル抗IL-18抗体を発現する細胞を選択するために、第1の抗体を、担体、例えばLuminexビーズなどに結びつけたIL-18を用いてスクリーニングする。
第2の段階:IL-18BP結合部位上のIL-18を標的とする可能性のある抗体の再スクリーニングを、融合ペプチドによって生じる立体障害に起因する偽陽性抗体候補を防ぐ目的で、Fc抗体ドメインとのIL-18BP融合物、または他の種類の融合物との競合下ではなく、IL-18BPとの競合下で行う。
以前に同定された抗IL-18抗体(表7、カラム#2を参照されたい)との干渉を同定する目的で、複合体を続いてビオチン化IL-18BPに曝露させる。
第3の段階:第3のスクリーニングは、例えば、担体に結合させたIL-18BP、特にIL-18BPを連結させたLuminexビーズを用いて実施して、続いてそれをインターロイキン-18と複合体化させて、適正にフォールディングした組換えIL-18の陽性抗体候補に対する提示が確実に行われるようにする。
i.1週間を超えて続く39℃を上回る発熱
ii.80%を上回る多形核好中球を伴う、10,000/mm3を上回る白血球増加、
iii.典型的な皮疹
iv.2週間を超えて続く関節痛、
からなる群より選択される。
(a)測定前の24時間に二次的薬物療法、例えばNSAIDなどが存在せずに体温が正常化(正常範囲は腋窩で測定して36.3〜37.4℃);
(b)関節腫脹および圧痛の改善(20%以上)ならびに、
(c)C反応性タンパク質(CRP)の70%以上の減少、またはCRPおよびフェリチンの基準値への正常化、
によって特徴づけられる。
・前記疾患または障害を患う未処置対象と比較して、IFNγ、IL-13またはIL-17Aの発現増大が改変される、特に阻害される;かつ/または
・IL-18BPによる遊離IL-18の結合によって組織中および循環中の過剰な遊離IL-18を捕捉および中和することによってIL-18/IL-18BP不均衡を補正する;かつ/または
・IL-18BPが、特に肺気道内でのG-CSF放出の減弱化を通じて、好中球の肺への浸潤を阻害する;かつ/または
・IL-18の結合、特にIL-18Rに対する遊離IL-18の結合が制限または阻害され、中でも特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合が中和、制限または防止される;かつ/または
・IL-18BPが、IL-18受容体に対する、特にIL-18Rαに対するIL-18の結合を、少なくとも5%、特に少なくとも10%、特に少なくとも15%、特に少なくとも20%、特に少なくとも25%、特に少なくとも30%、特に少なくとも40%、特に少なくとも45%、特に少なくとも50%、特に少なくとも55%、特に少なくとも60%、特に少なくとも65%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に100%減少させる;かつ/または
・IL-18BPが、IL-18受容体(IL-18R)に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合を制限または防止することによって遊離IL-18を中和する。
1)IL-10シグナル伝達に欠陥がある患者は、通常は生後数カ月のうちに起こる超早期発症型の疾患を有する。
2)小児発症型IBDは、17歳前に疾患が惹起された患者に用意されている用語である。
3)小児集団のさらなるサブグループ化により、疾患の開始が10歳前である早期発症型IBD(EOIBD)患者が命名されている。
4)超早期発症型IBD(VEOIBD)は6歳未満の患者をいう。
IBDが5歳以下で診断される超早期発症型炎症性腸疾患(VEOIBD)は、より高齢発症型のIBDとは異なる、より重症の表現型を呈することが多い。
5)乳児IBDは疾患開始が2歳未満である患者をいう。
6)新生児IBD
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階;
b)IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む方法に関する。
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階;
b)IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d)前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常対象の試料中の量と比較する段階、
を含む方法に関する。
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階;
b)IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d)前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階、
を含み、試料中の前記遊離IL-18の量が健常患者から得られた正常対照値と比較して多いことにより、前記患者が前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患っているかまたはそれを発症するリスクがあることが示される、方法に関する。
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階;
b)IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d)前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階、
を含み、試料中の前記遊離IL-18の量が健常患者から得られた正常対照値と比較して多いことにより、前記患者が微小残存病変を依然として患うことが示される、方法に関する。
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階;
b)IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d)前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階、
を含み、試料中の前記遊離IL-18が少ないことにより、前記患者が処置に応答する見込みが高いことが示される、方法に関する。
a.lL-18BP、
b.本明細書において定義される本発明のIL-18特異的抗体
である。
a.さまざまな態様において本明細書に記載された、本発明による方法を用いて、前記対象の体液中の遊離IL-18の量を定量する段階;
b.体液中に異常レベルの遊離IL-18を有し、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回ると定量された対象に対して、態様1〜37および41のいずれか1つに定義された組成物の治療的または予防的有効量を、特に全身投与、鼻腔内投与、頬側投与、経口投与、経粘膜投与、気管内投与、静脈内投与、皮下投与、尿路内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、経皮投与または筋肉内投与、特に気管支-肺投与によって投与する段階
を含む方法に関する。
本出願の範囲において用いられる技術用語および表現には、一般に、本明細書の以下で別に指示する場合を除き、関連技術においてそれらに一般的に適用される意味が与えられるものとする。
「免疫グロブリン」は四量体分子である。天然に存在する免疫グロブリンでは、各四量体はポリペプチド鎖の2つの同一な対で構成され、各対は1つの「軽」鎖(約25kDa)および1つの「重」鎖(約50〜70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主に担う約100〜110個またはそれを上回るアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域の範囲を定める。ヒト軽鎖は[κ]軽鎖および[λ]軽鎖に分類される。重鎖は[μ]、[δ]、[γ]、[α]または[ε]に分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれIgM、IgD、IgG、IgAおよびIgEと規定する。軽鎖および重鎖の内部で、可変領域および定常領域は約12 2個またはそれを上回るアミノ酸の「J」領域によって接続され、重鎖は約10個またはそれを上回るアミノ酸の「D」領域も含む。概説については、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))を参照されたい(その全体があらゆる目的のために参照により組み入れられる)。各軽鎖/重鎖対の可変領域は、無傷の免疫グロブリンが2つの結合部位を有するような抗体結合部位を形成する。
1.対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のためのIL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物であって、該対象がそのような疾患または障害を患っており、体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回り、該アッセイがIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含み、抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、該組成物がIL-18BPのN末端欠失変異体および/またはC末端欠失変異体を実質的に含まず、これら変異体が、特に30%未満、特に20%未満、特に15%未満、特に10%未満、特に7.5%未満、特に5%未満、特に2.5%未満、特に1%未満、特に0.5%未満、特に0.25%未満、特に0.1%未満の量でしか存在しない、IL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物。
2.対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のための、IL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物であって、該対象がそのような疾患を患っており、IL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含む体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回り、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、該阻害剤がIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分であり、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、該組成物が塩化ナトリウム、および/または水酸化ナトリウムおよび/またはリン酸ナトリウムを含む、IL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物。
3.対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のための、IL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物であって、該対象がそのような疾患を患っており、IL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含む体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回り、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、該阻害剤がIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分であり、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、該組成物が処置しようとする対象に1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される、IL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物。
4.体液中の遊離IL-18のレベルが、健常対照において4pg/mL以下であるのに比して、5pg/mL以上、特に最大で10000pg/mLであると決定されている、態様1〜3のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
5.体液中の遊離IL-18のレベルを定量するためのアッセイが、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある体液の試料を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずかつ遊離IL-18に対する捕捉分子として機能するIL-18BPもしくは抗体またはその活性断片と、接触させる段階;
b)IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む、態様1〜4のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
6.IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体であって、かつ、重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する重鎖CDR区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VK)領域のCDR1、CDR2およびCDR3、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する軽鎖CDR領域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDRを含む抗体である、態様1〜5のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
7.IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体であって、かつ、表8において特定され、表8に示された配列を有する抗体の重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8において特定され、表8に示された配列を有する抗体の軽鎖(VK)可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体である、態様1〜6のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
8.IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体または二重効果抗体、サル化抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体からなる群より選択される抗体である、態様1〜7のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
9.IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、ヒト抗体またはヒト化抗体である、態様1〜6のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
10.前記欠失変異体がIL-18BPのC末端の1〜5個のアミノ酸残基および/またはIL-18BPのN末端の1〜30個のアミノ酸残基の欠失を含む、態様1および4〜9のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
11.組成物中の欠失変異体の割合が30%未満、特に20%未満、特に15%未満、特に10%未満、特に7.5%未満、特に5%未満、特に2.5%未満、特に1%未満、特に0.5%未満、特に0.25%未満、特に0.1%未満である、態様10に記載の使用のための組成物。
12.前記組成物が、処置しようとする対象に対して、1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される、態様1、2および4〜11のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
13.組成物が週当たり2回用量、週当たり3回用量、週当たり4回用量で投与される、態様1〜12のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
14.単回用量が10mg〜600mgのIL-18BPを含む、態様13に記載の使用のための組成物。
15.単回用量が10〜20mg、20〜40mg、40〜80mg、80〜160mg、160mg〜320mg、または320mg〜600mgのIL-18BPを含む、態様14に記載の使用のための組成物。
16.処置を受けた対象が少なくとも治療応答を示すまで処置が継続される、態様1〜15のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
17.前記治療応答が、
(a)体温の正常化(正常範囲は測定前の24時間にNSAIDの非存在下で腋窩で測定して36.3〜37.4℃
(b)関節腫脹および圧痛の改善(20%以上)ならびに、
(c)CRPの70%以上の減少、またはCRPおよびフェリチンの基準値への正常化、
によって特徴づけられる、態様16に記載の使用のための組成物。
18.IL18 BPがヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質(rhIL-18BP)である、態様1〜17のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
19.IL-18BPがIL-18BPのアイソフォームaまたはアイソフォームcである、態様1〜18のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
20.IL-18BPが、SEQ ID NO:7に示されたIL-18BPのアイソフォームaである、態様1〜19のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
21.前記IL-18に関連した疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、輸血関連肺傷害、気管支肺異形成症(BPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、スティル病、特に成人スティル病または若年性スティル病、若年性関節リウマチ(JRA)、若年性特発性関節炎(JIA)、全身性若年発症型特発性関節炎(SoJIA)、全身性若年性特発性関節炎(sJIA)、間質性肺疾患(ILD)、原発性、続発性および再発性MASを含むマクロファージ活性化症候群(MAS)、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、パーフォリン、munc 13-4および18-2、synthaxin 11の遺伝的欠損に関連した家族性(遺伝性)血球貪食性リンパ組織球症(FHLH)、免疫不全、例えばチェディアック・東症候群(CHS)、グリッセリ症候群(GS)、X連鎖性リンパ球増殖性症候群(XLP2)、X連鎖性アポトーシス抑制タンパク質欠損症(XIAP)、特にEBVなどのヘルペスウイルスおよび他の病原体などの感染性病状に関連した後天性血球貪食性リンパ組織球症など、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ(Muckle Well)症候群(MWS)および新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含むクリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、NLRC4突然変異に関連した自己炎症性症候群、巨細胞性動脈炎(GCA)、地図状萎縮、サルコイドーシス(sarcoidis)、肺サルコイドーシス(pulmonary sarcoidis)、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肺動脈高血圧、喘息、気管支拡張症、心不全、虚血性心疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アテローム性動脈硬化、眼球乾燥症(DED)、角膜炎、角膜の潰瘍および擦過傷、角膜血管新生、病的眼内血管新生、虹彩炎、緑内障、黄斑変性、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼皮膚炎、1型糖尿病、2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、脂肪性肝炎、実質臓器および血液幹細胞移植、虚血再灌流障害、家族性地中海熱(FMF)、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群(TRAPS)、高IgD症候群(メバロン酸キナーゼ遺伝子突然変異)、痛風、シュニッツラー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)とも呼ばれるウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、クローン病、早期発症型炎症性腸疾患(EOIBD)、潰瘍性大腸炎、免疫グロブリン-4(IgG4)関連疾患、ブラウ症候群(NOD-2突然変異)ならびに幹細胞療法からなる群より選択されるものである、態様1〜20のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
22.前記対象が、山口基準の大項目のうち少なくとも2つの存在に基づいてスティル病を患っていると診断されている、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
23.山口基準の大項目のうち前記少なくとも2つが、
i.1週間を超えて続く39℃を上回る発熱
ii.80%を上回る多形核好中球を伴う、10,000/mm3を上回る白血球増加、
iii.典型的な皮疹
iv.2週間を超えて続く関節痛、
および任意で、炎症マーカーの上昇からなる群より選択される、態様22に記載の使用のための組成物。
24.処置しようとする対象が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プレドニゾンおよび/または合成性疾患修飾性抗リウマチ薬(sDMARD)に曝露されているが、処置に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない、態様22〜23のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
25.処置しようとする対象が、特に少なくとも5mg/日の用量で1カ月以上にわたる非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プレドニゾン、および/または少なくとも10mg/日の用量で3カ月以上にわたる合成性疾患修飾性抗リウマチ薬(sDMARD)に曝露されている、態様24に記載の使用のための組成物。
26.前記IL-18に関連した疾患または障害が、喫煙、副流煙への曝露、大気汚染物質全般によって誘導される慢性閉塞性肺疾患(COPD)症候群の一部であり、かつ可逆性の乏しい気流制限の存在によって特徴づけられる、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
27.前記IL-18に関連した疾患または障害が、異種混交的なCOPD疾患の複数の構成要素、およびウイルスまたは細菌の感染によって誘発されるCOPD増悪を伴う、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
28.前記IL-18に関連した疾患または障害が、IL-18により誘発される炎症の全身症状、ならびに気腫、組織炎症、組織破壊、肺切除、脈管構造の消失、内皮細胞のアポトーシス、粘膜化生、心肥大、肺組織におけるVEGFの減少、肺血管喪失、血管筋層化、血管リモデリング、コラーゲン沈着、肺内異常エラスチン層、線維性気道リモデリング、気胞拡大、気道および肺血管の慢性リモデリング、ならびに肺機能低下からなる群より選択される付随する併存症である、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
29.処置が、前記疾患または障害に伴う症状の予防、停止、軽減または好転を含む、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
30.前記疾患または障害を患う未処置対象と比較して、IFNγ、IL-13またはIL-17Aの発現増大が改変される、特に阻害される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
31.IL-18BPによる遊離IL-18の結合によって組織中および循環中の過剰な遊離IL-18を捕捉および中和することによってIL-18/IL-18BP不均衡を補正する、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
32.IL-18BPが、特に肺気道内でのG-CSF放出の減弱化を通じて、好中球の肺への浸潤を阻害する、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
33.慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、心疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球乾燥症および/またはII型糖尿病の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
34.慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
35.心疾患の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
36.筋萎縮性側索硬化症(ALS)の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
37.眼球乾燥症の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
38.II型糖尿病の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
39.IL-18の結合、特にIL-18Rに対する遊離IL-18の結合、中でも特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合が制限または阻害される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
40.IL-18BPが、IL-18受容体に対する、特にIL-18Rαに対するIL-18の結合を、少なくとも5%、特に少なくとも10%、特に少なくとも15%、特に少なくとも20%、特に少なくとも25%、特に少なくとも30%、特に少なくとも40%、特に少なくとも45%、特に少なくとも50%、特に少なくとも55%、特に少なくとも60%、特に少なくとも65%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に100%減少させる、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
41.IL-18BPが、IL-18受容体(IL-18R)に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合を制限または防止することによって遊離IL-18を中和する、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
42.抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むヒト抗体またはヒト化抗体であって、重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する重鎖CDR区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VK)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する軽鎖CDR区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDRを含む抗体。
43.抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む、態様42に記載のヒト抗体またはヒト化抗体であって、表8に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体。
44.抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体であって、重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する重鎖CDR区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VK)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する軽鎖CDR区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDRを含み、そのVH配列およびVK配列に基づく配列表において特定されている抗体107C6、108F8、109A6、111A6、131B4、131E8、131H1、132H4、133A6ではない抗体。
45.態様42〜44のいずれか1つに記載の抗体を含む組成物。
46.薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である、態様45に記載の組成物。
47.態様1〜41のいずれか1つに定義されたような疾患を患う対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置に用いるための、態様42〜44のいずれか1つに記載の抗体を含む、態様45または46に記載の組成物。
48.試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、試料中またはインサイチューの遊離IL-18の量を決定する方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体と接触させる段階;
b)該抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む方法。
49.試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、患者におけるIL-18に関連した疾患または障害、特に前記態様のいずれか1つに定義されたIL-18に関連した疾患または障害を診断する方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体と接触させる段階;
b)該抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常対象の試料中の量と比較する段階
を含む方法。
50.試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、患者におけるIL-18に関連した疾患または障害、特に前記態様のいずれか1つに定義されたIL-18に関連した疾患または障害に対する素因を診断するための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体と接触させる段階;
b)該抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、健常患者から得られた正常対照値と比較して試料中の該遊離IL-18の量が多いことにより、前記患者が前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患っているかまたはそれを発症するリスクがあることが示される、方法。
51.態様1〜41および45〜47のいずれか1つに定義された組成物による処置後の患者における微小残存病変をモニターするための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体と接触させる段階;
b)該抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、試料中の該遊離IL-18の量が健常患者から得られた正常対照値と比較して多いことにより、前記患者が微小残存病変を依然として患っていることが示される、方法。
52.態様1〜41および45〜47のいずれか1つに定義された組成物による処置に対する患者の応答性を予測するための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体と接触させる段階;
b)該抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う患者の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、試料中の該遊離IL-18の量が少ないことにより、前記患者が処置に応答する見込みが高いことが示される、方法。
53.段階a)において、捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的結合分子を用いるさらなる段階を含み、特にこれら分子の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合する、態様48〜52のいずれか1つに記載の方法。
54.段階a)において、IL-18BP特異的捕捉分子、および該捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的検出分子、特にこれらIL-18BP特異的分子の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合するものを用い、段階c)において、試料中の捕捉分子と結合している、遊離IL-18および総IL-18ならびに遊離IL-18BPおよび総IL-18BPの量を決定することによって;ならびに段階d)において、前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う患者の試料中の遊離および/または総IL-18ならびに遊離および/または総IL-18BPの量を健常患者の試料中の量と比較することによって、試料中の遊離IL-18BPの存在を判定するさらなる段階を含む、態様48〜53のいずれか1つに記載の方法。
55.捕捉分子が、
a.IL-18BP、
b.態様42〜44のいずれか1つに定義されたIL-18特異的抗体
である、態様48〜54のいずれか1つに記載の方法。
56.試料が、気管支肺胞洗浄液(BALF)循環液、分泌液、生検、および均質化組織、特に血清、尿、涙液、唾液、胆汁、汗、発散物または呼気、痰、気管支肺胞液、皮脂、細胞性、腺性、粘膜性または組織性分泌物からなる群より選択される、態様48〜55のいずれか1つに記載の方法。
57.前記疾患を患う対象、特にヒトの単離された血清中の遊離IL-18の量が5pg/mL以上、かつ特に最大で10000pg/mLであり、一方、健常対象、特に健常ヒトの血清中の遊離IL-18の量が4pg/mL以下である、態様48〜56のいずれか1つに記載の方法。
58.態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体を捕捉分子として、第2のIL-18特異的結合分子を検出分子として含み、かつ任意で第2のIL-18特異的捕捉分子を含む、遊離IL-18を検出するための診断用キットであって、検出分子が捕捉分子とは異なるIL-18の部位と結合する、診断用キット。
59.対象におけるIL-18に関連した疾患または障害を処置するための方法であって、
a.該対象の体液中の遊離IL-18の量を、態様48に記載の方法を用いて定量する段階;
b.体液中に異常レベルの遊離IL-18を有し、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回ると定量された対象に対して、態様1〜37および41のいずれか1つに定義された組成物の治療的または予防的有効量を、特に全身投与、鼻腔内投与、頬側投与、経口投与、経粘膜投与、気管内投与、静脈内投与、皮下投与、尿路内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、経皮投与または筋肉内投与、特に気管支-肺投与によって投与する段階
を含む方法。
60.IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、
a)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:309、SEQ ID NO:310およびSEQ ID NO:311に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:313およびSEQ ID NO:314に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
b)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:315、SEQ ID NO:316およびSEQ ID NO:317に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:318、SEQ ID NO:319およびSEQ ID NO:320に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
c)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:321、SEQ ID NO:322およびSEQ ID NO:323に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:325およびSEQ ID NO:326に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
d)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:327、SEQ ID NO:328およびSEQ ID NO:329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:330、SEQ ID NO:331およびSEQ ID NO:332に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
e)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:327、SEQ ID NO:328およびSEQ ID NO:329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:333、SEQ ID NO:334およびSEQ ID NO:335に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
f)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:337およびSEQ ID NO:338に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:346およびSEQ ID NO:347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
g)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:339、SEQ ID NO:340およびSEQ ID NO:341に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:346およびSEQ ID NO:347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
h)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:343およびSEQ ID NO:344に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:346およびSEQ ID NO:347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
i)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:349およびSEQ ID NO:350に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:357、SEQ ID NO:358およびSEQ ID NO:359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
j)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:351、SEQ ID NO:352およびSEQ ID NO:353に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:357、SEQ ID NO:358およびSEQ ID NO:359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
k)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:354、SEQ ID NO:355およびSEQ ID NO:356に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:357、SEQ ID NO:358およびSEQ ID NO:359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
l)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:361およびSEQ ID NO:362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:363、SEQ ID NO:364およびSEQ ID NO:365に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
m)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:361およびSEQ ID NO:362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:367およびSEQ ID NO:368に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
n)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:369、SEQ ID NO:370およびSEQ ID NO:371に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:373およびSEQ ID NO:374に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
o)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:375、SEQ ID NO:376およびSEQ ID NO:377に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:378、SEQ ID NO:379およびSEQ ID NO:380に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;または
p)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:381、SEQ ID NO:382およびSEQ ID NO:383に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:385およびSEQ ID NO:386に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む態様42または態様44に記載の抗体。
61.抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにChothiaに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにChothiaに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
62.IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、
a)SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:154およびSEQ ID NO:155に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:156、SEQ ID NO:157およびSEQ ID NO:158に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
b)SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:160およびSEQ ID NO:161に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:162、SEQ ID NO:163およびSEQ ID NO:164に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
c)SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:166およびSEQ ID NO:167に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:168、SEQ ID NO:169およびSEQ ID NO:170に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
d)SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:172およびSEQ ID NO:173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:174、SEQ ID NO:175およびSEQ ID NO:176に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
e)SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:172およびSEQ ID NO:173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:177、SEQ ID NO:178およびSEQ ID NO:179に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
f)SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:181およびSEQ ID NO:182に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190およびSEQ ID NO:191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
g)SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:184およびSEQ ID NO:185に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190およびSEQ ID NO:191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
h)SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:187およびSEQ ID NO:188に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190およびSEQ ID NO:191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
i)SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:193およびSEQ ID NO:194に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202およびSEQ ID NO:203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
j)SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:196およびSEQ ID NO:197に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202およびSEQ ID NO:203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
k)SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:199およびSEQ ID NO:200に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202およびSEQ ID NO:203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
l)SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:205およびSEQ ID NO:206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:207、SEQ ID NO:208およびSEQ ID NO:209に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
m)SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:205およびSEQ ID NO:206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211およびSEQ ID NO:212に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
n)SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214およびSEQ ID NO:215に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217およびSEQ ID NO:218に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
o)SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220およびSEQ ID NO:221に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223およびSEQ ID NO:224に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;または
p)SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:226およびSEQ ID NO:227に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:228、SEQ ID NO:229およびSEQ ID NO:230に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む態様61に記載の抗体。
63.抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにKabatに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにKabatに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
64.IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、
a)SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:232およびSEQ ID NO:233に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:234、SEQ ID NO:235およびSEQ ID NO:236に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
b)SEQ ID NO:237、SEQ ID NO:238およびSEQ ID NO:239に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:240、SEQ ID NO:241およびSEQ ID NO:242に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
c)SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:244およびSEQ ID NO:245に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:246、SEQ ID NO:247およびSEQ ID NO:248に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
d)SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:250およびSEQ ID NO:251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:252、SEQ ID NO:253およびSEQ ID NO:254に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
e)SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:250およびSEQ ID NO:251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:255、SEQ ID NO:256およびSEQ ID NO:257に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
f)SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:259およびSEQ ID NO:260に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268およびSEQ ID NO:269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
g)SEQ ID NO:261、SEQ ID NO:262およびSEQ ID NO:263に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268およびSEQ ID NO:269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
h)SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:265およびSEQ ID NO:266に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268およびSEQ ID NO:269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
i)SEQ ID NO:270、SEQ ID NO:271およびSEQ ID NO:272に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280およびSEQ ID NO:281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
j)SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:274およびSEQ ID NO:275に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280およびSEQ ID NO:281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
k)SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:277およびSEQ ID NO:278に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280およびSEQ ID NO:281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
l)SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:283およびSEQ ID NO:284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:285、SEQ ID NO:286およびSEQ ID NO:287に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
m)SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:283およびSEQ ID NO:284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:288、SEQ ID NO:289およびSEQ ID NO:290に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
n)SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:292およびSEQ ID NO:293に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:294、SEQ ID NO:295およびSEQ ID NO:296に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
o)SEQ ID NO:297、SEQ ID NO:298およびSEQ ID NO:299に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:300、SEQ ID NO:301およびSEQ ID NO:302に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;または
p)SEQ ID NO:303、SEQ ID NO:304およびSEQ ID NO:305に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:306、SEQ ID NO:307およびSEQ ID NO:308に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む態様63に記載の抗体。
65.抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにIMGTに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにIMGTに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
66.IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、
a)SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28およびSEQ ID NO:29に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31およびSEQ ID NO:32に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
b)SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34およびSEQ ID NO:35に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37およびSEQ ID NO:38に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
c)SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40およびSEQ ID NO:41に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:44に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
d)SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49およびSEQ ID NO:50に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
e)SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52およびSEQ ID NO:53に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
f)SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55およびSEQ ID NO:56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
g)SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105およびSEQ ID NO:106に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
h)SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111およびSEQ ID NO:112に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
i)SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61およびSEQ ID NO:62に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
j)SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64およびSEQ ID NO:65に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
k)SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123およびSEQ ID NO:124に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
I)SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131およびSEQ ID NO:132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:136、SEQ ID NO:137およびSEQ ID NO:138に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
m)SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131およびSEQ ID NO:132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:142、SEQ ID NO:143およびSEQ ID NO:144に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
n)SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70およびSEQ ID NO:71に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73およびSEQ ID NO:74に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
o)SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:76およびSEQ ID NO:77に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79およびSEQ ID NO:80に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;または
p)SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55およびSEQ ID NO:56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む態様65に記載の抗体。
67.そのVH配列およびVK配列に基づいて配列表において特定されている抗体107C6、108F8、109A6、111A6、131B4、131E8、131H1、132H4、133A6ではない、態様60〜66のいずれか1つに記載の抗体。
68.SEQ ID NO:387のVHアミノ酸配列を含む抗体。
69.完全ヒト抗体またはヒト化抗体である、態様60〜67のいずれか1つに記載の抗体。
70.態様60〜67のいずれか1つに記載の抗体を含む組成物。
71.薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である、態様69に記載の組成物。
72.態様1〜41のいずれか1つに定義されたような疾患を患う対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置に用いるための、態様60〜66のいずれか1つに記載の抗体を含む、態様69または70に記載の組成物。
73.態様48〜57のいずれか1つに記載の方法に用いるための、態様60〜67のいずれか1つに記載の抗体。
74.捕捉分子および/または検出分子として用いられる、態様73に記載の抗体。
75.小児の自己炎症性疾患もしくは病状および/または前記疾患もしくは病状に付随する症状の処置に用いるための、IL-18阻害剤または前記IL-18阻害剤を含む組成物。
76.IL-18阻害剤がIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体であり、組成物が前記IL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む、態様75に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
77.小児の自己炎症性疾患または病状がMAS様小児疾患または病状である、態様75または態様76に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
78.MAS様小児疾患または病状が、重度の全身性炎症を伴うIL-18に関連した小児の自己炎症性疾患または病状である、態様77に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
79.前記重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状がNLRC4突然変異によって引き起こされる、態様78に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
80.前記重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状がXIAP欠損症を伴う、態様78に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
81.前記XIAP欠損症がXIAP/BIRC4における突然変異によって引き起こされる、態様80に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
82.XIAP/BIRC4における突然変異によって引き起こされるX連鎖性リンパ球増殖性症候群2(XLP2)の処置のための、態様80または態様81に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
83.XIAP/BIRC4の突然変異によって引き起こされる一遺伝子XIAP欠損症を伴う重度の早期発症型血球貪食性リンパ組織球症/MAS(HLH/MAS)の処置のための、態様82に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
84.XIAP欠損症によって引き起こされるかまたはそれを伴う、腸炎、特にクローン様腸炎の処置のための、態様80に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
85.XIAP欠損症を患う患者の、ウイルス感染が起こる前または抗ウイルス薬による処置を通じてのウイルス排除後の、ウイルス感染、特にEBVおよび/またはCMVの感染に対する感受性を低下させるための、態様80に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
86.前記重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状に高レベルのIL-18および遊離IL-18が付随する、態様75〜85のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
87.処置しようとする対象が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プレドニゾン;合成性疾患修飾性抗リウマチ薬(sDMARD)、免疫抑制薬および生物学的免疫抑制薬からなる群より選択される1つまたは複数の化合物に曝露されているが、処置に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない、態様75〜82のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
88.前記組成物がIL-18BPのN末端欠失変異体および/またはC末端欠失変異体を実質的に含まない、IL-18阻害剤または前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
89.哺乳動物、特にヒトにおける処置のための、IL-18阻害剤または前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
90.前記IL-18阻害剤または組成物が、それを必要とする対象に対して、1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
91.前記IL-18阻害剤または組成物が、週当たり1回用量、週当たり2回用量、週当たり3回用量、週当たり4回用量で投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
92.前記IL-18阻害剤または組成物が24時間毎〜48時間毎に投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
93.単回用量が0.5mg IL-18阻害剤/kg体重〜10mg IL-18阻害剤/kg体重、特に1mg IL-18阻害剤/kg体重〜8mg IL-18阻害剤/kg体重、特に2mg IL-18阻害剤/kg体重〜6mg IL-18阻害剤/kg体重、特に1mg IL-18阻害剤/kg体重〜5mg IL-18阻害剤/kg体重を含む、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
94.0.5mg IL-18阻害剤/kg体重〜5mg IL-18阻害剤/kg体重の単回用量が24時間毎または48時間毎に投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
95.1mg IL-18阻害剤/kg体重の単回用量が48時間毎に投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
96.前記IL-18阻害剤がIL-18BP、特にヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質(rhIL-18BP)である、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
97.前記ヒトIL-18BPが、ヒトIL-18BPのアイソフォームa、b、cおよびd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特に図12に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特に図12にSEQ ID NO:7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO:389として示されたアイソフォームcから選択される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
98.ヒトIL-18BPアイソフォームaまたはヒトIL-18BPアイソフォームaを含む組成物が、1mg IL-18BP/kg体重の単回用量で48時間毎に投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
99.小児の自己炎症性疾患または病状、特にMAS様小児疾患または病状、および/または前記疾患または病状に付随する症状の処置のための方法であって、そのような疾患または病状を患う対象に対して、IL-18阻害剤またはIL-18阻害剤を含む組成物を投与する段階を含む方法。
100.前記IL-18阻害剤がIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体であり、組成物が前記IL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む、態様99に記載の方法。
101.小児の自己炎症性疾患または病状が、態様77〜86のいずれか1つに列挙された疾患または病状の1つである、態様98または態様100に記載の方法。
102.IL-18阻害剤、特にIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体、およびIL-18阻害剤、特にIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む組成物が、態様90〜94のいずれか1つに提示された頻度および/または投与量で投与される、態様99〜101のいずれか1つに記載の方法。
103.処置しようとする対象が哺乳動物またはヒトである、態様99〜101のいずれか1つに記載の方法。
104.前記の態様のいずれか1つに列挙されたIL-18阻害剤が、IL-18BP、特にヒトIL-18BPであり、特にヒトIL-18BPのアイソフォームa、b、cおよびd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特に図12に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特に図12にSEQ ID NO:7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO:389として示されたアイソフォームcから選択される、態様99〜101のいずれか1つに記載の方法。
105.ヒトIL-18BPアイソフォームaまたはヒトIL-18BPアイソフォームaを含む組成物が、1mg IL-18BP/kg体重の単回用量で48時間毎に投与される、態様99〜101のいずれか1つに記載の方法。
106.処置しようとする対象が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プレドニゾン;合成性疾患修飾性抗リウマチ薬(sDMARD)、免疫抑制薬および生物学的免疫抑制薬からなる群より選択される1つまたは複数の化合物に曝露されているが、処置に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない、態様99〜101のいずれか1つに記載の方法。
SEQ ID NO 153:Chothiaによる抗体107C6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 154:Chothiaによる抗体107C6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 155:Chothiaによる抗体107C6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 156:Chothiaによる抗体107C6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 157:Chothiaによる抗体107C6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 158:Chothiaによる抗体107C6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 159:Chothiaによる抗体108F8 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 160:Chothiaによる抗体108F8 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 161:Chothiaによる抗体108F8 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 162:Chothiaによる抗体108F8 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 163:Chothiaによる抗体108F8 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 164:Chothiaによる抗体108F8 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 165:Chothiaによる抗体109A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 166:Chothiaによる抗体109A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 167:Chothiaによる抗体109A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 168:Chothiaによる抗体109A6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 169:Chothiaによる抗体109A6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 170:Chothiaによる抗体109A6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 171:Chothiaによる抗体111A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 172:Chothiaによる抗体111A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 173:Chothiaによる抗体111A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 174:Chothiaによる抗体111A6 VK配列1 CDR1
SEQ ID NO 175:Chothiaによる抗体111A6 VK配列1 CDR2
SEQ ID NO 176:Chothiaによる抗体111A6 VK配列1 CDR3
SEQ ID NO 177:Chothiaによる抗体111A6 VK配列2 CDR1
SEQ ID NO 178:Chothiaによる抗体111A6 VK配列2 CDR2
SEQ ID NO 179:Chothiaによる抗体111A6 VK配列2 CDR3
SEQ ID NO 180:Chothiaによる抗体131B4 VH配列1 CDR1
SEQ ID NO 181:Chothiaによる抗体131B4 VH配列1 CDR2
SEQ ID NO 182:Chothiaによる抗体131B4 VH配列1 CDR3
SEQ ID NO 183:Chothiaによる抗体131B4 VH配列2 CDR1
SEQ ID NO 184:Chothiaによる抗体131B4 VH配列2 CDR2
SEQ ID NO 185:Chothiaによる抗体131B4 VH配列2 CDR3
SEQ ID NO 186:Chothiaによる抗体131B4 VH配列3 CDR1
SEQ ID NO 187:Chothiaによる抗体131B4 VH配列3 CDR2
SEQ ID NO 188:Chothiaによる抗体131B4 VH配列3 CDR3
SEQ ID NO 189:Chothiaによる抗体131B4 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 190:Chothiaによる抗体131B4 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 191:Chothiaによる抗体131B4 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 192:Chothiaによる抗体131E8 VH配列1 CDR1
SEQ ID NO 193:Chothiaによる抗体131E8 VH配列1 CDR2
SEQ ID NO 194:Chothiaによる抗体131E8 VH配列1 CDR3
SEQ ID NO 195:Chothiaによる抗体131E8 VH配列2 CDR1
SEQ ID NO 196:Chothiaによる抗体131E8 VH配列2 CDR2
SEQ ID NO 197:Chothiaによる抗体131E8 VH配列2 CDR3
SEQ ID NO 198:Chothiaによる抗体131E8 VH配列3 CDR1
SEQ ID NO 199:Chothiaによる抗体131E8 VH配列3 CDR2
SEQ ID NO 200:Chothiaによる抗体131E8 VH配列3 CDR3
SEQ ID NO 201:Chothiaによる抗体131E8 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 202:Chothiaによる抗体131E8 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 203:Chothiaによる抗体131E8 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 204:Chothiaによる抗体131H1 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 205:Chothiaによる抗体131H1 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 206:Chothiaによる抗体131H1 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 207:Chothiaによる抗体131H1 VK配列1 CDR1
SEQ ID NO 208:Chothiaによる抗体131H1 VK配列1 CDR2
SEQ ID NO 209:Chothiaによる抗体131H1 VK配列1 CDR3
SEQ ID NO 210:Chothiaによる抗体131H1 VK配列2 CDR1
SEQ ID NO 211:Chothiaによる抗体131H1 VK配列2 CDR2
SEQ ID NO 212:Chothiaによる抗体131H1 VK配列2 CDR3
SEQ ID NO 213:Chothiaによる抗体132H4 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 214:Chothiaによる抗体132H4 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 215:Chothiaによる抗体132H4 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 216:Chothiaによる抗体132H4 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 217:Chothiaによる抗体132H4 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 218:Chothiaによる抗体132H4 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 219:Chothiaによる抗体133A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 220:Chothiaによる抗体133A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 221:Chothiaによる抗体133A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 222:Chothiaによる抗体133A6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 223:Chothiaによる抗体133A6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 224:Chothiaによる抗体133A6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 225:Chothiaによる抗体131B4-2 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 226:Chothiaによる抗体131B4-2 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 227:Chothiaによる抗体131B4-2 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 228:Chothiaによる抗体131B4-2 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 229:Chothiaによる抗体131B4-2 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 230:Chothiaによる抗体131B4-2 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 231:Kabatによる抗体107C6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 232:Kabatによる抗体107C6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 233:Kabatによる抗体107C6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 234:Kabatによる抗体107C6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 235:Kabatによる抗体107C6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 236:Kabatによる抗体107C6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 237:Kabatによる抗体108F8 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 238:Kabatによる抗体108F8 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 239:Kabatによる抗体108F8 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 240:Kabatによる抗体108F8 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 241:Kabatによる抗体108F8 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 242:Kabatによる抗体108F8 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 243:Kabatによる抗体109A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 244:Kabatによる抗体109A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 245:Kabatによる抗体109A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 246:Kabatによる抗体109A6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 247:Kabatによる抗体109A6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 248:Kabatによる抗体109A6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 249:Kabatによる抗体111A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 250:Kabatによる抗体111A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 251:Kabatによる抗体111A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 252:Kabatによる抗体111A6 VK配列1 CDR1
SEQ ID NO 253:Kabatによる抗体111A6 VK配列1 CDR2
SEQ ID NO 254:Kabatによる抗体111A6 VK配列1 CDR3
SEQ ID NO 255:Kabatによる抗体111A6 VK配列2 CDR1
SEQ ID NO 256:Kabatによる抗体111A6 VK配列2 CDR2
SEQ ID NO 257:Kabatによる抗体111A6 VK配列2 CDR3
SEQ ID NO 258:Kabatによる抗体131B4 VH配列1 CDR1
SEQ ID NO 259:Kabatによる抗体131B4 VH配列1 CDR2
SEQ ID NO 260:Kabatによる抗体131B4 VH配列1 CDR3
SEQ ID NO 261:Kabatによる抗体131B4 VH配列2 CDR1
SEQ ID NO 262:Kabatによる抗体131B4 VH配列2 CDR2
SEQ ID NO 263:Kabatによる抗体131B4 VH配列2 CDR3
SEQ ID NO 264:Kabatによる抗体131B4 VH配列3 CDR1
SEQ ID NO 265:Kabatによる抗体131B4 VH配列3 CDR2
SEQ ID NO 266:Kabatによる抗体131B4 VH配列3 CDR3
SEQ ID NO 267:Kabatによる抗体131B4 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 268:Kabatによる抗体131B4 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 269:Kabatによる抗体131B4 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 270:Kabatによる抗体131E8 VH配列1 CDR1
SEQ ID NO 271:Kabatによる抗体131E8 VH配列1 CDR2
SEQ ID NO 272:Kabatによる抗体131E8 VH配列1 CDR3
SEQ ID NO 273:Kabatによる抗体131E8 VH配列2 CDR1
SEQ ID NO 274:Kabatによる抗体131E8 VH配列2 CDR2
SEQ ID NO 275:Kabatによる抗体131E8 VH配列2 CDR3
SEQ ID NO 276:Kabatによる抗体131E8 VH配列3 CDR1
SEQ ID NO 277:Kabatによる抗体131E8 VH配列3 CDR2
SEQ ID NO 278:Kabatによる抗体131E8 VH配列3 CDR3
SEQ ID NO 279:Kabatによる抗体131E8 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 280:Kabatによる抗体131E8 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 281:Kabatによる抗体131E8 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 282:Kabatによる抗体131H1 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 283:Kabatによる抗体131H1 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 284:Kabatによる抗体131H1 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 285:Kabatによる抗体131H1 VK配列1 CDR1
SEQ ID NO 286:Kabatによる抗体131H1 VK配列1 CDR2
SEQ ID NO 287:Kabatによる抗体131H1 VK配列1 CDR3
SEQ ID NO 288:Kabatによる抗体131H1 VK配列2 CDR1
SEQ ID NO 289:Kabatによる抗体131H1 VK配列2 CDR2
SEQ ID NO 290:Kabatによる抗体131H1 VK配列2 CDR3
SEQ ID NQ 291:Kabatによる抗体132H4 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 292:Kabatによる抗体132H4 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 293:Kabatによる抗体132H4 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 294:Kabatによる抗体132H4 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 295:Kabatによる抗体132H4 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 296:Kabatによる抗体132H4 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 297:Kabatによる抗体133A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 298:Kabatによる抗体133A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 299:Kabatによる抗体133A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 300:Kabatによる抗体133A6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 301:Kabatによる抗体133A6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 302:Kabatによる抗体133A6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 303:Kabatによる抗体131B4-2 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 304:Kabatによる抗体131B4-2 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 305:Kabatによる抗体131B4-2 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 306:Kabatによる抗体131B4-2 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 307:Kabatによる抗体131B4-2 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 308:Kabatによる抗体131B4-2 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 309:抗体107C6 VH配列 CDR1のCDR区域
SEQ ID NO 310:抗体107C6 VH配列 CDR2のCDR区域
SEQ ID NO 311:抗体107C6 VH配列 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 312:抗体107C6 VK配列 CDR1のCDR区域
SEQ ID NO 313:抗体107C6 VK配列 CDR2のCDR区域
SEQ ID NO 314:抗体107C6 VK配列 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 315:抗体108F8 VH配列 CDR1のCDR区域
SEQ ID NO 316:抗体108F8 VH配列 CDR2のCDR区域
SEQ ID NO 317:抗体108F8 VH配列 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 318:抗体108F8 VK配列 CDR1のCDR区域
SEQ ID NO 319:抗体108F8 VK配列 CDR2のCDR区域
SEQ ID NO 320:抗体108F8 VK配列 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 321:抗体109A6 VH配列 CDR1のCDR区域
SEQ ID NO 322:抗体109A6 VH配列 CDR2のCDR区域
SEQ ID NO 323:抗体109A6 VH配列 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 324:抗体109A6 VK配列 CDR1のCDR区域
SEQ ID NO 325:抗体109A6 VK配列 CDR2のCDR区域
SEQ ID NO 326:抗体109A6 VK配列 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 327:抗体111A6 VH配列 CDR1のCDR区域
SEQ ID NO 328:抗体111A6 VH配列 CDR2のCDR区域
SEQ ID NO 329:抗体111A6 VH配列 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 330:抗体111A6 VK配列1 CDR1のCDR区域
SEQ ID NO 331:抗体111A6 VK配列1 CDR2のCDR区域
SEQ ID NO 332:抗体111A6 VK配列1 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 333:抗体111A6 VK配列2 CDR1のCDR区域
SEQ ID NO 334:抗体111A6 VK配列2 CDR2のCDR区域
SEQ ID NO 335:抗体111A6 VK配列2 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 336:抗体131B4 VH配列1 CDR1のCDR区域
SEQ ID NO 337:抗体131B4 VH配列1 CDR2のCDR区域
SEQ ID NO 338:抗体131B4 VH配列1 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 339:抗体131B4 VH配列2 CDR1のCDR区域
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SEQ ID NO 379:抗体133A6 VK配列 CDR2のCDR区域
SEQ ID NO 380:抗体133A6 VK配列 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 381:抗体131B4-2 VH配列 CDR1のCDR区域
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SEQ ID NO 386:抗体131B4-2 VK配列 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 387:抗体131B4-2 VH可変ドメイン配列
SEQ ID NO 388:IL-18BPアイソフォームbのアミノ酸配列
SEQ ID NO 389:IL-18BPアイソフォームcのアミノ酸配列
SEQ ID NO 390:IL-18BPアイソフォームdのアミノ酸配列
1.患者におけるIL-18検出の概要
患者におけるヒトIL-18定量は、総IL-18(遊離型およびIL-18BP複合体の両方)を検出するELISAアッセイを用いて行う。ELISAは市販の抗体で構成される(以下の表1参照)。最も一般的なELISAアッセイは、Taniguchi et al 1997によって開発され、種々の供給元によって販売されている抗IL-18抗体の対、すなわち、モノクローナルマウス抗体125-2Hを一次/捕捉抗体として用い、モノクローナルラット159-12Bを二次/現像抗体として用いて行う。
現在までのところ、遊離IL-18のレベルを測定した報告はない。遊離IL-18の推定は、Novick et al 2004(下記参照)によって記載された計算を用いる外挿によって行う。このデータは、ヒトにおけるIL-18およびIL-18BPのレベルを比較している。これらの研究において、研究者らは市販のモノクローナル抗IL-18抗体125-2Hおよび159-12Bの対を用いており、抗体125-2Hは捕捉用に用いられ、IL-18/IL-18BP複合体と結合することが知られている(Argiradi et al 2009)。患者血清中の遊離IL-18を算出するためには、IL-18抗体の結合が可逆的であると仮定した上で、それらに質量作用の法則を当てはめた。算出は以下の通りに行う:
KD=0.4nM=([IL-18]×[IL-18BP])/[IL-18-IL18BP]
または[IL-18](nM)=(0.4×[IL-18-IL18BP])/[IL-18BP]
式中、
IL-18-IL-18BPは複合体である
解離定数はKim et al 2000により算出、KD=0.4nM
複合体IL-18-IL-18BPにおける化学量論性は1:1である
IL-18の濃度は電気化学発光によって決定される
IL-18BPの濃度はELISAによって決定される
11種の市販の抗IL-18モノクローナル抗体を、それらがIL-18のIL-18BPとの相互作用を妨げる能力に関して試験した。以下のデータは、それが起こらず、試験した抗体はいずれもIL-18とIL-18BPとの間の相互作用の部位と結合しないことを実証している。その結果として、ヒト試料における遊離IL-18の検出のためには、例えば、IL-18BPに対するIL-18の結合部位/エピトープを標的とする特別なデザインおよびアプローチが必要となる。
4.1 IL-18BPによる遊離IL-18の捕捉
SEQ ID NO: 7に示す組換えヒトIL-18BP(r-hIL-18BP)ならびに30%未満のIL-18BPのN末端および/またはC末端の欠失変異体を含有する適切な容量のリン酸緩衝食塩液で、マイクロプレートウェルをコーティングする。r-hIL-18BPについては下記6.6.1項で説明する。精製プロトコールは6.6.2項で説明する。プレートを4℃である期間にわたってインキュベートし、続いてウシ血清アルブミンまたは他の適切なブロッキング剤を含有するブロッキング緩衝液によって安定化する。反応が完了したところで、マイクロプレートを封止して、遊離IL-18の検出のために用いるまで4℃で貯蔵する。室温での貯蔵が可能となるようにマイクロプレートを安定化溶液中で乾燥させ、その後にアッセイが必要となった時点で水和によって再構成することもできる。
マイクロプレートウェルを、本発明の抗体を含有する適切な容量のリン酸緩衝食塩液によってコーティングする。プレートを4℃である期間にわたってインキュベートし、続いてウシ血清アルブミンまたは他の適切なブロッキング剤を含有するブロッキング緩衝液によって安定化する。反応が完了したところで、マイクロプレートを封止して、遊離IL-18の検出のために用いるまで4℃で貯蔵する。室温での貯蔵が可能となるようにマイクロプレートを安定化溶液中で乾燥させ、その後にアッセイが必要となった時点で水和によって再構成することもできる。
遊離IL-18が検出不能になる時点を明らかにする目的で、一定量の組換えIL-18を、ウェル毎に規定される種々の量のIL-18BPの関数として滴定した。5% BSAを加えた400pg/mL IL-18のPBS溶液に対して、0〜10,000pg/mLの範囲にわたる規定量のIL-18BPのスパイク投与を行った。IL-18およびIL-18BPの各々の分子量に基づいてモル比を算出した。遊離IL-18の検出は、上記の通りにIL-18に対してIL-18BPを用いるELISAによって行った。図1に提示した収集されたデータは、IL-18BP濃度が、IL-18BP/IL-18のモル比がほぼ15倍でIL-18BPの方が高いことに相当する6000pg/mL以上である場合に、400pg/mLのIL-18検出がほぼバックグラウンドの検出レベルであることを示している。対照的に、モル比が15よりも小さい場合には、遊離IL-18を容易に検出することができる。
4.4.1 滴定によるKDの算出
文献では、BIAcore測定に基づいて、KDが400pMであると報告されている(Kim et al 2000 8)。しかし、上記の結果を受けて、上記のELISA構成を用いてKDを修正した。10pMのIL-18の滴定を、a)内因性IL-18BPを枯渇させた健常志願者血清、またはb)5% BSAを加えたPBSのいずれかにおいて、IL-18BPの濃度を高めながら行った(60pM〜3nM)。この遊離IL-18 ELISAを、総IL-18および総IL-18BPに関する市販のアッセイに加えることにより、固相のBIAcore法によるデータよりも体液中のIL-18のその結合タンパク質に対する親和性をより良く反映するはずである、溶液中でのKDの決定が可能になる。結果の例を表3に公開している。
KDは以下の式に基づいて算出した。
KD=[遊離IL-18]×[遊離IL-18BP] /[IL-18/IL-18BP複合体]
[遊離IL-18BP]=[総IL-18BP]‐[遊離IL-18]
[IL-18/IL-18BP複合体]=[総IL-18]‐[遊離IL-18]
結果:KD=50pM(血清希釈物);35pM(5% BSA希釈物)
上記のKD結果を滴定によって得た後に、本発明者らは、BIAcoreチップに対してIL-18BPを結合させることからなる、より単純なBIAcore構成を用いて、IL-18に対するIL-18BPの結合親和性を検査し、続いてIL-18に対するその親和性を検査した。この方法の構成は、モノクローナル抗体を有するBIAcoreチップにIL-18を結合させた後にIL-18BPに対する抗体-IL-18複合体の親和性を検査した、Kim et al 2000 8のものとは反対である。重要なこととして、新たなBIAcore構成からは上記の滴定の所見に完全に適合するデータが収集され、すなわち、KDは20〜30pMの範囲であった。このデータは以下の表4に提示されている。
ヒト血清は、内因性IL-18およびIL-18BPと複合体化したIL-18を、それぞれng/mLおよびpg/mLのレベルというかなり高いレベルで含む。その両方を市販の抗体によって検出することができる。しかし、遊離IL-18の検出に利用しうる市販のアッセイは存在しない。上記のELISA構成を遊離IL-18の検出に関して検証するために、本発明者らは、検出レベルを見いだす目的で、組換えヒトIL-18をヒト血清中にスパイク投与した。そのために、35ng/mLの内因性IL-18BPを含有する血清、または5% BSAおよび35ng/mLのIL-18BPを加えたPBS溶液のいずれかに、ナノグラム単位のIL-18をスパイク投与した。その結果生じた遊離IL-18を、上記のELISA手順によってモニターした。結果は以下の表5に提示されている。
総IL-18のレベルがかなり低かった上記の適応症による結果を受けて、かつそれとの対比として、本発明者らは、血清中の総IL-18レベルが上昇していることが知られている成人発症型スティル病患者の試料を検査した(Kawashima et al 2001およびChen et al 2004)。Kawashima et al 2001および他所によって記載されているように、総IL-18血清レベルの上昇は、a)発熱、関節痛、関節炎、軟骨損傷、b)フェリチンのレベルが高いこと、およびc)肝酵素(LDH)のレベルが高いことといった、成人発症型スティル病の活動性と相関する。上記のELISA構成の恩恵により、本発明者らは、成人発症型スティル病患者における遊離IL-18レベルを初めて報告した(表6参照)。検査した他の適応症の場合と同様に、算出された遊離IL-18レベルは、検出された遊離IL-18レベルとは対応しなかった。収集されたデータからは、患者の少なくとも70%が遊離IL-18に関して陽性であることが示されている。
刊行物および上記の実験構成の双方におけるデータは、市販のモノクローナル抗体は総IL-18を検出するが、遊離IL-18は検出しないことを実証している。その上、IL-18を定量するために最も一般的に用いられている抗体、すなわち125-2Hおよび159-12Bは、総IL-18も同様に検出することが確かめられた。
6.1 目的
主目的:AoSD患者におけるr-hIL-18BPの安全使用について評価すること。
副次的目的:臨床的有効性および有効性の検査上の/生物学的なエビデンスを評価すること。
患者30人
・活動性疾患を有し、山口基準(補遺2参照)の存在に基づいてAoSDと診断された18歳およびそれを上回る患者。以下に述べる許容される処置の継続の有無は無関係とした。
・活動性疾患を有する患者を、彼らがスクリーニング受診時に山口基準の大項目(補遺2参照)のうち少なくとも2つを呈し、それに加えて少なくとも発熱または炎症マーカーの上昇(CRPが10mg/L以上、および/または赤血球沈降速度ESRが28mm/時以上)のいずれかを呈するならば考慮に入れる。
・NSAID、プレドニゾン(少なくとも5mg/日)に1カ月以上)および/または合成性sDMARD(用量が少なくとも10mg/週のメトトレキサート)に3カ月以上曝露されていて、処置に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない患者。
・スクリーニング、V3、V4、V5およびV6時の妊娠検査が陰性であった出産可能な女性で、試験期間中および処置終了から1カ月後までの非常に有効な避妊の勧めに同意した者。非常に有効とみなされる避妊方法は以下のいずれかである:排卵の阻害を伴う併用(エストロゲンおよびプロゲストーゲンを含有する)ホルモン避妊、排卵の阻害を伴うプロゲストーゲンのみのホルモン避妊、子宮内避妊具(IUD)、子宮内ホルモン放出システム(IUS)、両側卵管閉塞術、パートナーの精管切除術、または性行為抑制。
月経期遅延(月経の間隔が1カ月を上回る)の各例には、妊娠していないことの確認を強く推奨する。この推奨は、月経周期が稀であるかまたは不規則である出産可能な女性にも適用される。
試験後の避妊期間については、r-hIL-18BPの半減期中央値がほぼ40時間であることを考慮に入れると、半減期5回分は200時間の長さに相当する。安全側に立つことを目的として、4週間の試験後避妊期間が推奨される。
・患者は、r-hIL-18BP処置中に一定用量の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プレドニゾン((少なくとも5mg/日の)一定用量のプレドニゾン、およびsDMARDによる処置を継続することができる(メトトレキサートは少なくとも10mg/週の用量)。特に、プレドニゾン処置のベースラインレベルを維持すること、または漸減すること(患者の改善を理由として)ができ、処置中にプレドニゾン増量の必要があれば処置不成功について考慮する。
・書面によるインフォームドコンセントについて理解することができ、署名する意向がある。
・生物製剤による過去の処置については、以下の休薬期間を考慮すれば許容される:アナキンラについては1週間、エタネルセプトについては2週間、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、トシリズマブ、アバタセプトについては6週間、インフリキシマブについては8週間。過去のリツキシマブ投与については6カ月の休薬およびB細胞数が正常であることを必要といし、カナキヌマブによる処置では6カ月の休薬を必要とする。
・プレドニゾンまたはsDMARDによる治療から1カ月未満のうちにAoSDの初回エピソードがあった患者
・活動性または慢性の感染症(すなわち、結核(TB)、HIV、HBVおよびHCV)のある患者
・遺伝性免疫不全症を患っている患者
・白血球数が2,500個/mm3未満の患者
・好中球数が1,000個/mm3未満の患者
・生物製剤による同時処置
・十分な妊娠予防策を用いることに同意しない出産可能な女性
・試験への本人の参加終了から最長1カ月後までに非常に有効な避妊方法(定義については上記の組み入れ基準を参照されたい)を用いることに同意しない出産可能な女性
・書面によるインフォームドコンセントを理解することができず、署名に同意しない
・活動性のマクロファージ活性化症候群(MAS)
・命にかかわる何らかの急性または慢性の疾患
癌、ならびに心臓、肝臓、肺および腎臓の不可逆的な臓器不全など(クレアチニンが正常上限の1.5倍を上回らない)
・r-hIL-18BPの開始前に、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、トシリズマブおよびアバタセプトを6週以内に、インフリキシマブを8週以内に、カナキヌマブを6カ月以内に、エタネルセプトを2週以内に、アナキンラを1週以内に投与された患者は試験に組み入れないこととする。リツキシマブを6カ月以内に投与された、かつ/またはB細胞数が持続的に少ない患者は組み入れに適格ではない。
・試験手順を遵守できないと予想される対象
・別の臨床試験に参加しているか、または本試験の開始4週前までに別の臨床試験に参加していた。
・重度の過敏性反応の既往のある患者
12週間の処置の後に安全性評価のために4週間の経過観察期間をおく。データ管理、統計学的報告および試験報告にはさらに4カ月を要すると考えられる。
6.6.1 説明
r-hIL-18BPは、チャイニーズハムスター卵巣細胞株から産生される、アミノ酸164個の可溶性糖タンパク質である。ポリペプチド鎖は、位置21、34、56、59、101および120に位置する6個のシステイン残基を含み、これらは3つのジスルフィド結合対を形成することが理論的に予想される。この分子は、アスパラギン49、64、73および117の箇所に、N-グリコシル化を受ける可能性のある4つの部位を含む。アミノ酸組成に基づいて計算されたr-hIL-18BPの完全長ポリペプチドモイエティーの平均分子量は17.6kD前後である。分子全体の相対分子質量はおよそ50kDaである(グリカンを含む)。
精製工程は、採取した細胞培養上清から遠心処理、ダイアフィルトレーションによって細胞および細胞片を除去し、混合タンクに移すことから始まる。不均質なIL-18BPを含有する採取物を濃縮し、塩基ホウ酸緩衝液に対するダイアフィルトレーションを行う。その後に、塩および細胞培養栄養素を除去するために、IL-18BPをTMAE Hi-Cap陰イオン交換樹脂上に捕捉する。NaClを加えた塩基性ホウ酸緩衝液を用いてIL-18BPを溶出させる。
・宿主細胞タンパク質を除去するために、銅で活性化したChelating Sepharose Fast Flow樹脂による固定化金属アフィニティークロマトグラフィーを通してタンパク質調製物を処理する。タンパク質を酢酸アンモニウムによって溶出させる。
・宿主細胞タンパク質をさらに除去するために、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー溶出液を、MEP HyperCelによる疎水性電荷誘導クロマトグラフィーカラムに対してローディングする。プロピレングリコールを含有するアルカリ性リン酸緩衝液によって、生成物を溶出させる。続いて、IL-18BPを含有する溶出液をダイアフィルトレーションによって濃縮する。
・ダイアフィルトレーションの残余物を希釈して、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)緩衝液によって酸性pHに調整する。その後に、カラム上に保持されている残りの宿主細胞タンパク質を除去するために、フロースルーモードでCM Sepharose Fast Flowカラム上にローディングすることによるイオン交換クロマトグラフィーによって、タンパク質を分離する。非結合画分を四ホウ酸ナトリウムによって塩基性pHに調整する。
・イオン交換クロマトグラフィー段階による画分を、続いて、さらなるポリッシングのために、Phenyl Sepharose Fast Flow上での疎水性相互作用クロマトグラフィーカラムによって分離する。高モル濃度の硫酸アンモニウムを含有するホウ酸緩衝液によってカラムを前平衡化し、硫酸アンモニウムのモル濃度を低下させることによって生成物をカラムから溶出させる。
・その後に、ウイルス粒子が確実に適切に除去されるようにナノ濾過段階を行う。
・最終的なポリッシング段階として、Source 30 RPC樹脂による逆相クロマトグラフィーによって透過液を処理する。生成物の溶出は、TFA 0.1%を加えたアセトニトリル勾配によって達成される。
・均質化されたIL-18BPを含有する溶出液を、限外濾過/ダイアフィルトレーション段階によって濃縮し、最後に貯蔵のために0.22μmフィルターに通して濾過する。
この医薬品製剤(組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質(rhIL-18BP)は80mgの力価を有すると考えられ、バイアル当たり7mgの塩化ナトリウム、バイアル当たりおよそ1.0mgのリン酸二水素ナトリウム一水和物、バイアル当たりおよそ2.4mgの無水リン酸ナトリウム、pH 7.0に調整するための水酸化ナトリウムおよび85% O-リン酸、最大1mlの注射用蒸留水を含有する、注射用の滅菌溶液中に調製される。(補遺3参照)。
80mg、160mgおよび320mg/皮下/週3回(TIW)。
この病状に関して妥当性が動物モデルは記載されていない。コラーゲン誘発関節炎マウスモデルでは、腹腔内(i.p.)に投与するr-hIL-18BPの実効用量が1mg/Kg体重と決定されている。腹腔内経路による生物学的利用能はほぼ100%である一方で、皮下経路では55%の達成度となることから、係数0.55として皮下用量の調整を計算し、それ故にマウスにおける有効皮下用量は1.82mg/kgになると考えられる。ヒトとマウスの間での解離定数(Kd)の違いを考慮に入れるならば(0.16nM対0.40nM)、2.67倍というさらなる補正因子を導入すべきであろう。以上を総合すると、皮下経路によってr-hIL-18BPにより処置される「ヒト化マウス」に関して予想される薬理学的実効用量は4.85mg/kg前後になる。認められているマウスでのアロメトリック換算係数12.3を用いて(2005 US Guidance "Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers"に準拠)、この用量をヒトに移行させると、ヒトでの同等用量は0.39mg/Kgとなり、または70Kgの個体では27.3mgとなる。この手引きは当初、動物での用量を健常志願者に外挿する目的で書かれているものの、その原理を患者に当てはめることも可能である。臨床的有効性の観点からは、20mgの用量を週3回では、RA患者およびPso患者において有効性が示されなかったことを明確にしておくことが重要である。AoSDにおけるIL-18の血中レベルが、上述した2種類の病状において報告されているレベルよりも高いことを考慮すると、そのような用量はAoSD患者でも有効でない可能性が高いと考えられる。結論として、r-hIL-18BPを用いて行われた前臨床試験および過去のヒト試験に基づき、疾患の活動期にあるAoSD患者に対して無効な用量を与えることを避ける目的で、出発用量として80mg TIWを用い、160mgおよび320mgに段階的に進める用量漸増試験を、本臨床試験については提唱する。
製品は、皮下経路によって投与するための溶液として与えられる。ガラスバイアルは過量充填15%として1mlを含有し、実効製品を80mgの用量で有する。160mgコホートおよび320mgコホートの患者は、1mlずつの別々の皮下注射を受ける:160mg用量の場合は1mLの2回の注射、320mg用量の場合は1mLの4回の注射となる。各注射には別々のシリンジを用いなければならない。
患者を、80mg、160mgまたは320mgの用量が投与される3つのコホートに割り付ける。
・コホート1の患者(n=10)は、皮下経路によって、80mg RhIL-18BP TIWの注射を受ける。
・最初の患者5人が3週間の処置を完了した後に、データ安全性監視委員会(DSMB)が安全性評価を行う。コホートが2件またはそれを上回る重度または重篤な有害事象(SAE)を示す場合には、DSMBはこの用量での治験を中断するか否かについて判断を下す。DSMBは、最大10人の患者の組み入れを遂行すること、および次の上位用量コホートへ広げることに対して認可を与える。
・コホート2の患者(n=10)は、皮下経路によって160mg rhIL-18BP TIWの注射を受ける。最初の患者5人が3週間の処置を完了した後に、DSMBが安全性評価を行う。コホートが2件またはそれを上回るSAEを示す場合には、DSMBはこの用量での治験を中断するか否かについて判断を下す。DSMBは、最大10人の患者の組み入れを遂行すること、および次の上位用量コホートへ広げることに対して認可を与える。
・コホート3の患者(n=10)は、皮下経路によって320mg rhIL-18BP TIWの注射を受ける。最初の患者5人が3週間の処置を完了した後に、DSMBが安全性評価を行う。コホートが2件またはそれを上回るSAEを示す場合には、DSMBはこの用量での治験を中断するか否かについて判断を下す。DSMBは、処置の完了までにさらに5人の患者の組み入れを遂行することに対して認可を与える。
サンプルサイズは、稀なオーファン疾患において一般的に認められている試験によって定められている。
○ rhIL-18BP処置の安全性および忍容性は、AEの発生率および転帰、定型的な診察および安全性臨床検査によって評価される。
○ AEの発生率は、すべての事象に関して、MedDRA器官別大分類(MedDRA System Organ Class)(SOC)および基本語(Preferred Term, PT)に従い、重症度および試験処置との関係に応じて記載される。
○ 検査パラメーター(血液学および化学)は、計画されたプロトコールの受診を通じて、実測値およびベースラインからの変化に関してまとめられる。加えて、ベースラインと最終非欠測値(final non-missing value)とを比較する変化表(shift table)を作成する。
○ 人口学的特性およびベースライン特性をまとめるには、記述統計量を用いる。3週および12週時点での選択した変数を、対応t検定またはWilcoxon符合付き順位数検定を用いて、ベースライン値と比較する。有効性(重要な副次的評価項目)の主要評価は12週時点とする。
○ 選択した変数について、平均±SEMおよび95%信頼区間を、各々の時点(3週または12週)に関して、入手可能なすべてのデータポイントから計算する。
○ 患者の50%超が処置に対して正の応答を示すならば、用量効果が達成されたとみなす。
○ 処置に対する患者の応答と、ベースラインでの遊離IL-18レベルとの関連について検討する。
○ rhIL-18BPの薬物動態試験は、以下のエンドポイントを含むと考えられる:最高濃度到達時間(tmax)、最高濃度(Cmax)、トラフ濃度、処置の最初の24時間の曲線下面積(AUC 0-24)および排出半減期を、血清中で決定する。薬力学試験では、直接的なPDエンドポイント:遊離IL-18および総IL-18、ならびに間接的PDエンドポイントとして時間および薬物処置に応じたCRPおよびIL-6を考慮に入れる。
本試験の目的は、C57BL/6Jマウスにおける喫煙誘発性肺炎症のポリイノシン:ポリシチジン酸により誘発される増悪に対する、皮下経路によって3種類の用量レベルで投与されたIL-18BPの効果を明らかにすることであった。経口投与した高レベルのデキサメサゾンを、参照薬として試験に含めた。
このIL-18BPは、滅菌注射溶液として投与されるr-hIL-18BPである。実験薬の説明は上記の6.6.1項に提示されている。精製プロトコールの説明は6.6.2項に提示されており、注射溶液の組成は6.6.3項に提示されている。
マウスに対して、媒体(PBS)またはIL-18BPのいずれかを投与した。マウスの3群に対して、1日目から4日目までの初回タバコ煙曝露の2時間前に、IL-18BPをそれぞれ1、3または10mg/kgで皮下投与した。マウスに対して、1日2回の各曝露の1時間前に、媒体またはデキサメタゾン(10mg/kg)のいずれかを経口投与した。マウスに対して、4日目の初回の空気曝露またはタバコ煙曝露の2時間前に、肺炎症の増悪を誘導するために、媒体またはポリイノシン:ポリシチジン酸(2mg/kg)のいずれかを鼻腔内投与によって投与した。タバコ煙曝露は、以下の通りに朝および午後に行った:1日目には15分間、2日目には25分間、3日目には30分間、および4日目には30分間。
マウスモデルをIL-18経路活性化に関して確認するために、BAL中のマウスIL-18を市販のELISAを用いて検査した。収集したデータにより、肺気道腔におけるIL-18の明らかな誘導が示されている(図5参照)。対照(空気のみ)ではIL-18は検出不能である。興味深いことに、IL-18は煙曝露下でのみ発現され、ポリ[I:C]のみでは有意には誘導されない(検出下限未満)。対照的に、かつ予想された通り、煙とポリ[I:C]との組み合わせでは、BAL中のIL-18はかなり増加し、煙またはポリ[I:C]のいずれかのみよりもはるかに高いレベルになる。
7.4.1 IL-18BPによる、肺気道腔における総細胞浸潤および炎症増悪の阻害
IL-18BPを投与したマウスでは、炎症増悪の誘導後に肺における総細胞浸潤の有意な減弱化が認められた。3mg/kgおよび10mg/kgのいずれの用量によっても、陽性対照であるデキサメタゾンと比較して統計学的に評価しうる有効性が示された(図5参照)。重要なこととして、このマウスモデルにおいてデキサメタゾンは3mg/kgの用量で有効性の徴候を全く示さなかったことが注目され(データは提示せず)、このことは10mg/kgという高用量のデキサメタゾンがマクロファージ、好酸球およびリンパ球といった特定の細胞種においてアポトーシスを誘導する可能性があることを示している(データは提示せず)。同様の観察所見は、このマウスモデルにおいてロフルミラスト(Roflumilast)[3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド]でも認められ、2.5mg/kgの用量で細胞浸潤阻害の徴候は全く観察されなかった(データは提示せず)。図6は、このマウスモデルにおける炎症増悪阻害に関するIL-18BPの10mg/kgでの明らかでかつ統計学的に意味のある有効性を示している。
タバコ煙によって増悪させた肺において、好中球浸潤がIL-18BPによって阻害された。3mg/kgおよび10mg/kgのいずれの用量のIL-18BPによっても、陽性対照であるデキサメタゾンと比較して、統計学的に評価しうる有効性が示された(図7参照)。このマウスモデルの条件下で、10mg/kgの用量のIL-18BPは最も優れた統計学的有効性を有するように思われる(図8参照)。
G-CSFは、好中球前駆細胞および成熟好中球の生存、増殖、分化および機能を刺激する重要なサイトカインとしてよく認知されている。その結果、煙-p[I:C]によって誘導されるG-CSF経路の減弱化は、マウス肺気道腔への好中球動員に対するIL-18BPの効果を実証する、意義の大きい要因となる。BALF中のG-CSFの存在を、市販のELISAキットによってモニターした。図9は、IL-18BPの投与によって肺気道におけるG-CSF放出が減弱化することを実証しており、それにより、好中球浸潤の阻害を裏づけている。試験した3種類のIL-18BP用量は、このマウスモデルにおいて統計学的に意味のある効果を有する。
増悪/タバコ煙マウスモデルにおいて、IL-18BP投与の忍容性は十分であるように思われた。一例として、Studentのt検定およびANOVA統計分析のいずれも有意ではなかったものの、IL-18BPによって体重減少は軽減された(図10参照)。3mg/kgおよび10mg/kgのIL-18BPを投与されたマウスの大多数では体重減少がそれぞれ6〜7%であり、これに対してタバコ煙およびp[I:C]に曝露された対照では約9%の減少であった。それ故に、体重減少緩和のデータからは、IL-18BPがこの動物モデルに対してさらなるストレスを与えることはないことが示される。興味深いことに、p[I:C]のみを投与されたマウスでは、p[I:C]とタバコ煙の組み合わせを投与されたマウスと比較して、体重減少はみられなかったことが注目される[図8参照、処置3)および4)]。
8.1 マウスの免疫処置およびモノクローナル抗体のスクリーニング
マウスに対して、適正にフォールディングしたタンパク質による免疫処置を可能にする技術を用いて、ヒトインターロイキン-18に対するワクチン接種を行った。免疫処置に先立ち、遺伝的に改変されたマウスを、IL-18BPと結合するIL-18表面領域エピトープに対する感受性があると推定される主要組織適合性遺伝子複合体に関して選択した。免疫処置の後に、脾臓からB細胞を単離し、標準的なハイブリドーマ技術に従ってハイブリダイズさせた。ハイブリドーマをマイクロプレート上で選別し、続いて、IL-18BP結合部位に含まれるIL-18エピトープを標的とするモノクローナル抗IL-18抗体の発現に関して検査した。スクリーニングは3つの逐次的な選択段階によって行った:
第1の段階:陽性抗体スクリーニングの取り組みを、モノクローナル抗IL-18抗体を発現する細胞を確かめる、Luminexビーズに結びつけたIL-18を用いて行った。
第2の段階:IL-18BP結合部位上のIL-18を標的とすると考えられる抗体の再スクリーニングを、融合ペプチドによって生じる立体障害に起因する偽陽性抗体候補を防ぐ目的で、Fc抗体ドメインとのIL-18BP融合物、または他の種類の融合物との競合下ではなく、IL-18BPとの競合によって行った。そのために、IL-18を保有するLuminexビーズにモノクローナル抗体を結合させた。続いて、この複合体を、以前に同定された抗IL-18抗体との干渉を同定するために、ビオチン化IL-18BPに曝露させた(表7のカラム#2を参照)。この第2のスクリーニングは、300種を上回る陽性抗体候補に対して実施した(表7のカラム#3を参照)。陽性候補の数が驚くほど多かったことは、標的としたエピトープ領域に対して優れたマウス免疫処置が行われたことを示唆する。しかし、蛍光シグナルは減弱化したものの依然として持続しており、すなわち複合体化した抗体IL-18に対するIL-18BPの結合が示されたことからみて、阻害は十分ではなかった。しかしながら、かつ重要なことに、他所において報告されたこのような標準的なスクリーニング方法は、大きな抗体分子(約160kDa)の、はるかに小さなIL-18BP(約18kDa、ペプチドのみ)に対する立体障害の可能性を考慮に入れていない。
第3の段階:第3のスクリーニングプログラムには、IL-18BPを連結させたLuminexビーズを用いて着手し、続いてそれをインターロイキン-18と複合体化させて、適正にフォールディングした組換えIL-18の陽性抗体候補に対する提示が確実に行われるようにした。その結果行われたスクリーニングは、上記の抗体のほとんどが依然としてLuminex-IL-18ビーズと結合していたことから選択性がかなり高く、それにより、IL-18BPに対して以前認められたそれらの阻害効果が立体障害に起因することが示された。最終的に、合計12種の抗体が、IL-18BPの存在下でIL-18と結合させた後の蛍光シグナルが極めて弱かったことから、IL-18BPタンパク質上のIL-18を標的とすると最終的に判断され、これらはすなわちクローン#107C6、108F8、109A6、111A6、129C3、131B4、131E8、131H1、132C12、132H4、133A6および134B2であった(表7のカラム#4を参照。選択されたクローンはカラム#2と比較して500倍を上回る阻害手段に相当する)。陽性抗体は、陰性物のセットと対比させて以下の表7に提示されている。
Claims (79)
- 対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のための、IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物であって、
該対象がそのような疾患または障害を患っており、体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回り、該アッセイがIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含み、抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、該IL-18阻害剤または組成物がIL-18BPのN末端欠失変異体および/またはC末端欠失変異体を実質的に含まず、これら変異体が40%未満、特に30%未満、特に20%未満、特に15%未満、特に10%未満、特に7.5%未満、特に5%未満、特に2.5%未満、特に1%未満、特に0.5%未満、特に0.25%未満、特に0.1%未満、特に0.05%未満、特に0.01%未満の量でしか存在しない、
前記IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物。 - 対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のための、IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物であって、
該対象がそのような疾患を患っており、IL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含む体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回り、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、該阻害剤がIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分であり、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、該IL-18阻害剤または組成物が塩化ナトリウム、および/または水酸化ナトリウムおよび/またはリン酸ナトリウムを含む、
前記IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物。 - 対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のための、IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物であって、
該対象がそのような疾患を患っており、IL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含む体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回り、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、該阻害剤がIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分であり、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、該IL-18阻害剤または組成物が処置しようとする対象に1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される、
前記IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物。 - 体液中の遊離IL-18のレベルが、健常対照において4pg/mL以下であるのに比して、5pg/mL以上、特に最大で10000pg/mLであると決定されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18阻害剤またはその活性断片がIL-18BPまたはその活性断片であり、前記IL-18阻害剤または組成物がIL-18BPのN末端欠失変異体および/またはC末端欠失変異体を実質的に含まず、これら変異体が30%未満、特に20%未満、特に15%未満、特に10%未満、特に7.5%未満、特に5%未満、特に2.5%未満、特に1%未満、特に0.5%未満、特に0.25%未満、特に0.1%未満の量でしか存在しない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 欠失変異体がIL-18BPのC末端の1〜5個のアミノ酸残基および/またはIL-18BPのN末端の1〜30個のアミノ酸残基の欠失を含む、請求項5に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 組成物中の欠失変異体の割合が30%未満、特に20%未満、特に15%未満、特に10%未満、特に7.5%未満、特に5%未満、特に2.5%未満、特に1%未満、特に0.5%未満、特に0.25%未満、特に0.1%未満である、請求項5または6に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 体液中の遊離IL-18のレベルを定量するためのアッセイが、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある体液の試料を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能するIL-18阻害剤またはその活性断片、特にIL-18BPもしくは抗体またはその活性断片と接触させる段階;
b)IL-18阻害剤またはその活性断片、特にIL-18BPもしくは抗体、またはその活性断片を遊離IL-18と結合させる段階;
c)IL-18阻害剤またはその活性断片、特にIL-18BPもしくは抗体、またはその活性断片の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。 - IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、
a)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:309、SEQ ID NO:310およびSEQ ID NO:311に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域(section)に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:313およびSEQ ID NO:314に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
b)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:315、SEQ ID NO:316およびSEQ ID NO:317に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:318、SEQ ID NO:319およびSEQ ID NO:320に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
c)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:321、SEQ ID NO:322およびSEQ ID NO:323に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:325およびSEQ ID NO:326に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
d)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:327、SEQ ID NO:328およびSEQ ID NO:329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:330、SEQ ID NO:331およびSEQ ID NO:332に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
e)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:327、SEQ ID NO:328およびSEQ ID NO:329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:333、SEQ ID NO:334およびSEQ ID NO:335に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
f)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:337およびSEQ ID NO:338に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:346およびSEQ ID NO:347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
g)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:339、SEQ ID NO:340およびSEQ ID NO:341に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:346およびSEQ ID NO:347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
h)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:343およびSEQ ID NO:344に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:346およびSEQ ID NO:347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
i)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:349およびSEQ ID NO:350に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:357、SEQ ID NO:358およびSEQ ID NO:359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
j)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:351、SEQ ID NO:352およびSEQ ID NO:353に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:357、SEQ ID NO:358およびSEQ ID NO:359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
k)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:354、SEQ ID NO:355およびSEQ ID NO:356に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:357、SEQ ID NO:358およびSEQ ID NO:359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
l)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:361およびSEQ ID NO:362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:363、SEQ ID NO:364およびSEQ ID NO:365に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
m)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:361およびSEQ ID NO:362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:367およびSEQ ID NO:368に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
n)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:369、SEQ ID NO:370およびSEQ ID NO:371に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:373およびSEQ ID NO:374に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;
o)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:375、SEQ ID NO:376およびSEQ ID NO:377に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:378、SEQ ID NO:379およびSEQ ID NO:380に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR;または
p)重鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:381、SEQ ID NO:382およびSEQ ID NO:383に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変(VH)領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:385およびSEQ ID NO:386に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体。 - 抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにChothiaに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにChothiaに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
- IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、
a)SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:154およびSEQ ID NO:155に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:156、SEQ ID NO:157およびSEQ ID NO:158に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
b)SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:160およびSEQ ID NO:161に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:162、SEQ ID NO:163およびSEQ ID NO:164に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
c)SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:166およびSEQ ID NO:167に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:168、SEQ ID NO:169およびSEQ ID NO:170に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
d)SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:172およびSEQ ID NO:173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:174、SEQ ID NO:175およびSEQ ID NO:176に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
e)SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:172およびSEQ ID NO:173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:177、SEQ ID NO:178およびSEQ ID NO:179に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
f)SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:181およびSEQ ID NO:182に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190およびSEQ ID NO:191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
g)SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:184およびSEQ ID NO:185に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190およびSEQ ID NO:191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
h)SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:187およびSEQ ID NO:188に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:189、SEQ ID NO:190およびSEQ ID NO:191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
i)SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:193およびSEQ ID NO:194に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202およびSEQ ID NO:203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
j)SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:196およびSEQ ID NO:197に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202およびSEQ ID NO:203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
k)SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:199およびSEQ ID NO:200に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202およびSEQ ID NO:203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
l)SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:205およびSEQ ID NO:206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:207、SEQ ID NO:208およびSEQ ID NO:209に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
m)SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:205およびSEQ ID NO:206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211およびSEQ ID NO:212に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
n)SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214およびSEQ ID NO:215に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217およびSEQ ID NO:218に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
o)SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220およびSEQ ID NO:221に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223およびSEQ ID NO:224に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;または
p)SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:226およびSEQ ID NO:227に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:228、SEQ ID NO:229およびSEQ ID NO:230に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む、請求項10に記載の抗体。 - 抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにKabatに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにKabatに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
- IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、
a)SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:232およびSEQ ID NO:233に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:234、SEQ ID NO:235およびSEQ ID NO:236に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
b)SEQ ID NO:237、SEQ ID NO:238およびSEQ ID NO:239に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:240、SEQ ID NO:241およびSEQ ID NO:242に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
c)SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:244およびSEQ ID NO:245に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:246、SEQ ID NO:247およびSEQ ID NO:248に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
d)SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:250およびSEQ ID NO:251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:252、SEQ ID NO:253およびSEQ ID NO:254に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
e)SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:250およびSEQ ID NO:251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:255、SEQ ID NO:256およびSEQ ID NO:257に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
f)SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:259およびSEQ ID NO:260に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268およびSEQ ID NO:269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
g)SEQ ID NO:261、SEQ ID NO:262およびSEQ ID NO:263に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268およびSEQ ID NO:269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
h)SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:265およびSEQ ID NO:266に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268およびSEQ ID NO:269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
i)SEQ ID NO:270、SEQ ID NO:271およびSEQ ID NO:272に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280およびSEQ ID NO:281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
j)SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:274およびSEQ ID NO:275に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280およびSEQ ID NO:281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
k)SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:277およびSEQ ID NO:278に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280およびSEQ ID NO:281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
l)SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:283およびSEQ ID NO:284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:285、SEQ ID NO:286およびSEQ ID NO:287に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
m)SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:283およびSEQ ID NO:284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:288、SEQ ID NO:289およびSEQ ID NO:290に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
n)SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:292およびSEQ ID NO:293に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:294、SEQ ID NO:295およびSEQ ID NO:296に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
o)SEQ ID NO:297、SEQ ID NO:298およびSEQ ID NO:299に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:300、SEQ ID NO:301およびSEQ ID NO:302に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;または
p)SEQ ID NO:303、SEQ ID NO:304およびSEQ ID NO:305に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:306、SEQ ID NO:307およびSEQ ID NO:308に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む、請求項12に記載の抗体。 - 抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにIMGTに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにIMGTに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
- IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、
a)SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28およびSEQ ID NO:29に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31およびSEQ ID NO:32に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
b)SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34およびSEQ ID NO:35に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37およびSEQ ID NO:38に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
c)SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40およびSEQ ID NO:41に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:44に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
d)SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49およびSEQ ID NO:50に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
e)SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52およびSEQ ID NO:53に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
f)SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55およびSEQ ID NO:56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
g)SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105およびSEQ ID NO:106に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
h)SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111およびSEQ ID NO:112に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
i)SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61およびSEQ ID NO:62に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
j)SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64およびSEQ ID NO:65に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
k)SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123およびSEQ ID NO:124に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
I)SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131およびSEQ ID NO:132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:136、SEQ ID NO:137およびSEQ ID NO:138に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
m)SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131およびSEQ ID NO:132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:142、SEQ ID NO:143およびSEQ ID NO:144に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
n)SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70およびSEQ ID NO:71に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73およびSEQ ID NO:74に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
o)SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:76およびSEQ ID NO:77に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79およびSEQ ID NO:80に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;または
p)SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55およびSEQ ID NO:56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む、請求項14に記載の抗体。 - IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、
a)SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28およびSEQ ID NO:29に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31およびSEQ ID NO:32に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
b)SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34およびSEQ ID NO:35に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37およびSEQ ID NO:38に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
c)SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40およびSEQ ID NO:41に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:44に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
d)SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49およびSEQ ID NO:50に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
e)SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52およびSEQ ID NO:53に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
f)SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55およびSEQ ID NO:56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
g)SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105およびSEQ ID NO:106に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
h)SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111およびSEQ ID NO:112に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
i)SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61およびSEQ ID NO:62に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
j)SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64およびSEQ ID NO:65に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
k)SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123およびSEQ ID NO:124に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67およびSEQ ID NO:68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
I)SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131およびSEQ ID NO:132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:136、SEQ ID NO:137およびSEQ ID NO:138に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
m)SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131およびSEQ ID NO:132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:142、SEQ ID NO:143およびSEQ ID NO:144に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
n)SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70およびSEQ ID NO:71に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73およびSEQ ID NO:74に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;
o)SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:76およびSEQ ID NO:77に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79およびSEQ ID NO:80に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3;または
p)SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55およびSEQ ID NO:56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58およびSEQ ID NO:59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体。 - IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、
(a)SEQ ID NO 9のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 10のVKアミノ酸配列;
(b)SEQ ID NO 11のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 12のVKアミノ酸配列;
(c)SEQ ID NO 13のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 14のVKアミノ酸配列;
(d)SEQ ID NO 15のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 16のVKアミノ酸配列;
(e)SEQ ID NO 15のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 17のVKアミノ酸配列;
(f)SEQ ID NO 18のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列;
(g)SEQ ID NO 103のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列;
(h)SEQ ID NO 109のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列;
(i)SEQ ID NO 20のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列;
(g)SEQ ID NO 21のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列;
(k)SEQ ID NO 121のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列;
(l)SEQ ID NO 129のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 135のVKアミノ酸配列;
(m)SEQ ID NO 129のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 141のVKアミノ酸配列;
(n)SEQ ID NO 23のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 24のVKアミノ酸配列;
(o)SEQ ID NO 25のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 26のVKアミノ酸配列;または
(p)SEQ ID NO 387のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。 - そのVH配列およびVK配列に基づいて配列表において特定されている抗体107C6、108F8、109A6、111A6、131B4、131E8、131H1、132H4、133A6ではない、請求項9〜17のいずれか一項に記載の抗体。
- モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体または二重効果抗体、サル化抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体からなる群より選択される抗体である、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む、請求項9〜18のいずれか一項に記載の抗体。
- 完全ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項19に記載の抗体。
- IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、請求項9〜20のいずれか一項に示された任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項21に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18阻害剤がIL-18BP、特にヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質(rhIL-18BP)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- ヒトIL-18BPが、ヒトIL-18BPのアイソフォームa、b、cおよびd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特に図12に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特に図12にSEQ ID NO:7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO:389として示されたアイソフォームcから選択される、請求項23に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18に関連した疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、輸血関連肺傷害、気管支肺異形成症(BPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、小児自己炎症性疾患または病状、スティル病、特に成人スティル病または若年性スティル病、若年性関節リウマチ(JRA)、若年性特発性関節炎(JIA)、全身性若年発症型特発性関節炎(SoJIA)、全身性若年性特発性関節炎(sJIA)、間質性肺疾患(ILD)、原発性、続発性および再発性MASを含むマクロファージ活性化症候群(MAS)、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、パーフォリン、munc 13-4および18-2、synthaxin 11の遺伝的欠損に関連した家族性(遺伝性)血球貪食性リンパ組織球症(FHLH)、免疫不全、例えばチェディアック・東症候群(CHS)、グリッセリ症候群(GS)、X連鎖性リンパ球増殖性症候群(XLP2)、X連鎖性アポトーシス抑制タンパク質欠損症(XIAP)、特にEBVなどのヘルペスウイルスおよび他の病原体などの感染性病状に関連した後天性血球貪食性リンパ組織球症、NLRC4突然変異に関連した自己炎症性症候群、巨細胞性動脈炎(GCA)、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・座瘡(PAPA)、肺サルコイドーシス(pulmonary sarcoidis)、心不全、虚血性心疾患、眼球乾燥症(DED)、角膜炎、角膜の潰瘍および擦過傷、虹彩炎、緑内障、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、結膜炎、アレルギー性結膜炎、2型糖尿病、実質臓器および血液幹細胞移植、虚血再灌流障害、家族性地中海熱(FMF)、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群(TRAPS)、高IgD症候群(メバロン酸キナーゼ遺伝子突然変異)、痛風、シュニッツラー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)とも呼ばれるウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、クローン病、早期発症型炎症性腸疾患(EOIBD)、超EOIBD(VEOIBD)、乳児IBD、新生児IBD、潰瘍性大腸炎およびブラウ症候群(NOD-2突然変異)からなる群より選択されるものである、請求項1〜8および21〜24のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 対象が、山口基準の大項目、特に、
i.1週間を超えて続く39℃を上回る発熱、
ii.80%を上回るPMNを伴う、10,000/mm3を上回る白血球増加、
iii.典型的な皮疹、
iv.2週間を超えて続く関節痛
からなる群より選択される山口基準のうち少なくとも2つ、ならびに任意で炎症マーカーの上昇の存在に基づいて、スティル病を患っていると診断されている、請求項25に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。 - IL-18に関連した疾患または障害が、喫煙、副流煙への曝露、大気汚染物質全般によって誘導される慢性閉塞性肺疾患(COPD)症候群の一部であり、かつ可逆性の乏しい気流制限の存在によって特徴づけられる、請求項25に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18に関連した疾患または障害が、異種混交的な(heterogeneous)COPD疾患の複数の構成要素、およびウイルスまたは細菌の感染によって誘発されるCOPD増悪を伴う、請求項1〜8および21〜24のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18に関連した疾患または障害が、IL-18により誘発される炎症の全身症状および付随する併存症であり、該付随する併存症が、気腫、組織炎症、組織破壊、肺切除、脈管構造の消失、内皮細胞のアポトーシス、粘膜化生、心肥大、肺組織におけるVEGFの減少、肺血管喪失、血管筋層化、血管リモデリング、コラーゲン沈着、肺内異常エラスチン層、線維性気道リモデリング、気胞拡大、気道および肺血管の慢性リモデリング、ならびに肺機能低下からなる群より選択される、請求項1〜8および21〜28のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 小児の自己炎症性疾患もしくは病状および/または該疾患もしくは病状に付随する症状の処置における使用のための、IL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体、または該IL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体を含む組成物、または請求項1〜8および21〜24のいずれか一項に記載の組成物。
- 小児の自己炎症性疾患もしくは病状が、原発性、続発性および再発性MASを含むMAS様小児疾患または病状である、請求項30に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- MAS様小児疾患もしくは病状が、重度の全身性炎症を伴うIL-18に関連した小児の自己炎症性疾患または病状である、請求項31に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状がNLRC4突然変異によって引き起こされる、請求項32に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状がXIAP欠損症を伴う、請求項32に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- XIAP欠損症がXIAP/BIRC4における突然変異によって引き起こされる、請求項34に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- X連鎖性アポトーシス抑制タンパク質欠損症(XIAP)および/またはX連鎖性リンパ球増殖性症候群2(XLP2)、特にXIAP/BIRC4における突然変異によって引き起こされる場合の処置のための、請求項34または請求項35に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- XIAP/BIRC4の突然変異によって引き起こされる一遺伝子XIAP欠損症を伴う重度の早期発症型血球貪食性リンパ組織球症/MAS(HLH/MAS)の処置のための、請求項36に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- XIAP欠損症によって引き起こされるかまたはそれを伴う、腸炎、特にクローン様腸炎の処置のための、請求項30〜7に記載のIL-18阻害剤または組成物。
- XIAP欠損症を患う患者の、ウイルス感染が起こる前または抗ウイルス薬による処置を通じてのウイルス排除後の、ウイルス感染、特にEBVおよび/またはCMVの感染に対する感受性を低下させるための、請求項38に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状に高レベルのIL-18および遊離IL-18が付随する、請求項30〜39のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 早期発症型重症化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・座瘡(PAPA)の処置のための、IL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体、または該IL-18阻害剤を含む組成物、特に請求項1〜8および21〜24のいずれか一項に記載のIL-18阻害剤または組成物。
- 早期発症型炎症性腸疾患(EOIBD)、超EOIBD(VEOIBD)、乳児IBDおよび新生児IBDの処置のための、IL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体、または該IL-18阻害剤を含む組成物、特に請求項1〜8および21〜24のいずれか一項に記載のIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18阻害剤がIL-18BP、特にヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質(rhIL-18BP)である、請求項30〜42のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- ヒトIL-18BPが、ヒトIL-18BPのアイソフォームa、b、cおよびd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特に図12に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特に図12にSEQ ID NO:7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO:390として示されたアイソフォームcから選択される、請求項43に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18阻害剤が抗体、または機能的に同等な抗体もしくはその機能的部分であり、抗体がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、特に請求項9〜20のいずれか一項に記載の抗体または機能的に同等な抗体もしくはその機能的部分である、請求項30〜42のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 処置が前記疾患または障害に伴う症状の予防、停止、軽減または好転を含む、請求項1〜8および21〜45のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 前記疾患または障害を患う未処置対象と比較して、IFNγ、IL-13またはIL-17Aの発現増大が改変される、特に阻害される、請求項1〜8および21〜46のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18BPによる遊離IL-18の結合によって組織中および循環中の過剰な遊離IL-18を捕捉および中和することによってIL-18/IL-18BP不均衡を補正する、請求項1〜8および21〜47のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18BPが、特に肺気道内でのG-CSF放出の減弱化を通じて、好中球の肺への浸潤を阻害する、請求項1〜8および21〜48のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18の結合、特にIL-18受容体(IL-18R)に対する遊離IL-18の結合が制限または阻害され、中でも特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合が中和、制限または防止される、請求項1〜8および21〜49のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- IL-18BPが、IL-18受容体に対する、特にIL-18Rαに対する、IL-18の結合を、少なくとも5%、特に少なくとも10%、特に少なくとも15%、特に少なくとも20%、特に少なくとも25%、特に少なくとも30%、特に少なくとも40%、特に少なくとも45%、特に少なくとも50%、特に少なくとも55%、特に少なくとも60%、特に少なくとも65%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に100%減少させる、請求項50に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 処置しようとする対象が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、プレドニゾン、合成性疾患修飾性抗リウマチ薬(sDMARD)、免疫抑制薬および生物学的免疫抑制薬からなる群より選択される1つまたは複数の化合物に曝露されているが、処置、特に少なくとも5mg/日の用量での1カ月以上にわたる非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)およびプレドニゾン、ならびに/または少なくとも10mg/日の用量での3カ月以上にわたる合成性疾患修飾性抗リウマチ薬(sDMARD)に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない、請求項1〜8および21〜51のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- それを必要とする対象に対して、1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される、請求項1〜8および21〜52のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 週当たり1回用量、週当たり2回用量、週当たり3回用量、週当たり4回用量で投与される、請求項1〜8および21〜53のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 24時間〜48時間毎に投与される、請求項1〜8および21〜54のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 単回用量が、0.5mg〜600mgのIL-18BP、特に10mg〜600mgのIL-18BP、特に10〜20mg、特に20〜40mg、特に40〜80mg、特に80〜160mg、特に160mg〜320mg、または特に320mg〜600mgのIL-18BPを含む、請求項1〜8および21〜55のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 単回用量が、0.5mg IL-18阻害剤/kg体重〜10mg IL-18阻害剤/kg体重、特に1mg IL-18阻害剤/kg体重〜8mg IL-18阻害剤/kg体重、特に2mg IL-18阻害剤/kg体重〜6mg IL-18阻害剤/kg体重、特に1mg IL-18阻害剤/kg体重〜5mg IL-18阻害剤/kg体重を含む、請求項56に記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
- 0.5mg IL-18阻害剤/kg体重〜5mg IL-18阻害剤/kg体重の単回用量が24時間毎または48時間毎に投与され、特に1mg IL-18阻害剤/kg体重の単回用量が48時間毎に投与される、請求項1〜8および21〜57のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
- 処置を受けた対象が少なくとも治療応答、特に、
(a)体温の正常化(正常範囲は、測定前の24時間にNSAIDが存在しない状態で、腋窩で測定して36.3〜37.4℃)、
(b)関節腫脹および圧痛の改善(20%以上)、ならびに
(c)CRPの70%以上の減少、またはCRPおよびフェリチンの基準値への正常化
によって特徴づけられる治療応答を示すまで処置が継続される、請求項1〜8および21〜58のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。 - 哺乳動物、特にヒトにおける処置のための、請求項1〜8および21〜59のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である、請求項1〜8および21〜60のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
- 対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置のための方法であって、
該対象がそのような疾患または障害を患っており、特に対象において、体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回り、該アッセイがIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含み、抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18/IL-18BP複合体とは結合せず、該対象に対して請求項1〜8および21〜61のいずれか一項に記載のIL-18阻害剤またはその活性断片を投与する段階を含む、前記方法。 - 前記疾患または障害が請求項25〜42のいずれか一項に定義されたものである、請求項62に記載の方法。
- 小児の自己炎症性疾患もしくは病状、特にMAS様小児疾患もしくは病状、および/または該疾患もしくは病状に付随する症状の処置のための、IL-18阻害剤またはIL-18阻害剤を含む組成物をそのような疾患または病状を患う対象に投与する段階を含む、請求項63に記載の方法。
- 小児の自己炎症性疾患または病状が、請求項30〜40のいずれか一項に列挙された疾患または病状の1つである、請求項64に記載の方法。
- IL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体、およびIL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体を含む組成物が、請求項52〜58のいずれか一項に提示された頻度および/または投与量で投与される、請求項64または請求項65に記載の方法。
- 処置しようとする対象が哺乳動物またはヒトである、請求項62〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、試料中またはインサイチューの遊離IL-18の量を決定する方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体と接触させる段階;
b)該抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む、前記方法。 - 試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、患者におけるIL-18に関連した疾患または障害、特に前記請求項のいずれか一項に定義されたIL-18に関連した疾患または障害を診断する方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体と接触させる段階;
b)該抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常対象の試料中の量と比較する段階
を含む、前記方法。 - 試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、患者におけるIL-18に関連した疾患または障害、特に前記請求項のいずれか一項に定義されたIL-18に関連した疾患または障害に対する素因を診断するための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体と接触させる段階;
b)該抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、健常患者から得られた正常対照値と比較して試料中の該遊離IL-18の量が多いことにより、前記患者が前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患っているかまたはそれを発症するリスクがあることが示される、前記方法。 - 請求項1〜8および21〜61のいずれか一項に定義されたIL-18阻害剤または組成物による処置後の患者における微小残存病変をモニターするための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体と接触させる段階;
b)該抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、試料中の該遊離IL-18の量が健常患者から得られた正常対照値と比較して多いことにより、前記患者が微小残存病変を依然として患っていることが示される、前記方法。 - 請求項1〜8および21〜61のいずれか一項に定義されたIL-18阻害剤または組成物による処置に対する患者の応答性を予測するための方法であって、
a)遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体と接触させる段階;
b)該抗体を遊離IL-18と結合させる段階;
c)該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階;
d)前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患う患者の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、試料中の該遊離IL-18の量が少ないことにより、前記患者が処置に応答する見込みが高いことが示される、前記方法。 - 段階a)において、捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的結合分子を用いるさらなる段階を含み、特にこれらの分子の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合する、請求項68〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 段階a)において、IL-18BP特異的捕捉分子、および該捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的検出分子、特にこれらIL-18BP特異的分子の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合するものを用い、段階c)において、試料中の捕捉分子と結合している、遊離IL-18および総IL-18ならびに遊離IL-18BPおよび総IL-18BPの量を決定することによって;ならびに段階d)において、前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患う患者の試料中の遊離および/または総IL-18ならびに遊離および/または総IL-18BPの量を健常患者の試料中の量と比較することによって、試料中の遊離IL-18BPの存在を判定するさらなる段階を含む、請求項68〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 捕捉分子が、
a.IL-18BP、特に請求項23および24のいずれか一項に定義されたもの;
b.請求項9〜20のいずれか一項に定義されたIL-18特異的抗体
である、請求項68〜74のいずれか一項に記載の方法。 - 試料が、気管支肺胞洗浄液(BALF)循環液、分泌液、生検、および均質化組織、特に血清、尿、涙液、唾液、胆汁、汗、発散物または呼気、痰、気管支肺胞液、皮脂、細胞性、腺性、粘膜性または組織性分泌物からなる群より選択される、請求項68〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患を患う対象、特にヒトの単離された血清中の遊離IL-18の量が5pg/mL以上、かつ特に最大で10000pg/mLであり、一方、健常対象、特に健常ヒトの血清中の遊離IL-18の量が4pg/mL以下である、請求項68〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体を捕捉分子として、第2のIL-18特異的結合分子を検出分子として含み、かつ任意で第2のIL-18特異的捕捉分子を含む、遊離IL-18を検出するための診断用キットであって、検出分子が捕捉分子とは異なるIL-18の部位と結合する、診断用キット。
- 対象におけるIL-18に関連した疾患または障害を処置するための方法であって、
a.該対象の体液中の遊離IL-18の量を、請求項68〜77のいずれか一項に記載の方法を用いて定量する段階;
b.体液中に異常レベルの遊離IL-18を有し、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または100%を超えて上回ると定量された対象に対して、前記請求項のいずれか一項に定義されたIL-18阻害剤または組成物の治療的または予防的有効量を、特に全身投与、鼻腔内投与、頬側投与、経口投与、経粘膜投与、気管内投与、静脈内投与、皮下投与、尿路内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、経皮投与または筋肉内投与、特に気管支-肺投与によって投与する段階
を含む、前記方法。
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