JP2018512172A - ガス充填された脱細胞化細胞外マトリックス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年3月26日に出願された米国特許出願第62/138,850号の出願日の恩典を主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
細胞外マトリックス (ECM) は、組織特異的構造を形成する構造タンパク質および機能タンパク質の複雑なネットワークである。ECMは、各組織および臓器中の常在細胞の分泌産物を含む。マトリックス分子には、構造タンパク質および機能タンパク質、糖タンパク質、ならびにグリコサミノグリカンが含まれる。ECMの常在細胞は、ECMを生成する以外に、そこからシグナルを受け取り、組織の発達および/または恒常性を可能にする。それらの特性は、組織工学および再生医療においてECMベースの材料を使用するための基礎である。ECMは、免疫原性の低い、細胞の生存および成長のための天然でかつ高度に保存された基質を提供するため、個々のECM成分を有するか、または脱細胞化組織全体のECMベースの基質は、前臨床設定および臨床設定の両方において広範囲の応用に用いられている。
脱細胞化は、細胞外マトリックスを有する無細胞組織または臓器をもたらす。結果として生じた、もともと細胞によって占有されていた空間は、脱細胞化溶液または組織がその中に存在する何かそのような溶液によって占有される。細胞外マトリックスと比較して高い比率、例えば組織の型に応じて1:3〜1:20の比率の細胞を含む、肝臓、肺、筋肉、脾臓、および心臓などの組織および臓器では、かつて細胞を含んでいた区画が崩壊するために、臓器または組織の元の形状は縮小する。臓器または組織の元の形状は、加圧下でこれを灌流すれば維持され得るが、ひとたびそこから取り除くと、液体がゆっくりと排出されるにつれて臓器または組織は収縮する。臓器または組織の元の形状、サイズ、または体積を維持する三次元マトリックスを作るためには、ガス、または粒子もしくは液滴を含むガス(蒸気)を、脱細胞化臓器または組織の血管、管、または腔のうちの少なくとも1つに導入して空隙空間を満たすが、それによって、細胞が存在していた区画を崩壊させることなく、様々な用途のために切断、成形、および/またはモデル化され得る三次元マトリックスが生じる。
組織とは、共通の構造および機能を有する細胞の一群であり、例えば、上皮組織、結合組織、筋組織(骨格筋、心筋、または平滑筋)、および神経組織などがあり、組織には、臓器を被覆する、または裏打ちする、または結合する柔軟なシートが含まれる。臓器とは、連結して構造単位をなし、共通の機能を果たす、(2つ以上の)組織の集合体である。臓器には、脳、肝臓、膵臓、骨、脾臓、心臓、胃、腎臓、肺、全筋、胸腺、肛門、および腸が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、臓器には、灌流可能な臓器全体、もしくは臓器の一部、またはそれらの血管柄付き構造が含まれ、組織には、血管柄付き組織を含む任意の構造体、例えば気管が含まれる。
脱細胞化は一般に、以下の段階を含む:固形臓器、例えばその血管柄つき構造、または固形組織の安定化、固形臓器または固形組織の脱細胞化、固形臓器または固形組織の再生および/または中和、固形臓器の洗浄、臓器に残存する任意のDNAの分解、臓器または組織の殺菌、ならびに臓器の恒常性維持。
PEG脱細胞化プロトコール
心臓を、100 U/mLペニシリン、0.1 mg/mLストレプトマイシン、0.25 μg/mLアンホテリシンB、1000 Uのヘパチン、および2 mgのアデノカルドを含有する200 ml PBSで、再循環させずに洗浄する。次いで心臓を、35 mlポリエチレングリコール(PEG;1 g/mL)で最長30分間、手動で再循環させながら脱細胞化する。次にこの臓器を500 mL PBSで最長24時間、再循環用ポンプを使用して洗浄する。洗浄段階は、各回少なくとも24時間かけて少なくとも2回繰り返す。心臓を35 ml DNase I (70 U/mL) に少なくとも1時間、手動で再循環させながら曝露する。この臓器を再度、500 ml PBSで少なくとも24時間洗浄する。
心臓を、100 U/mLペニシリン、0.1 mg/mLストレプトマイシン、0.25 μg/mLアンホテリシンB、1000 Uのヘパチン、および2 mgのアデノカルドを含有する200 ml PBSで、少なくとも約20分間、再循環させずに洗浄する。次いで、心臓を0.05%トリプシンで30分間かけて脱細胞化した後、5% Triton-Xおよび0.1%水酸化アンモニウムを含有する500mL PBSで約6時間灌流する。心臓を脱イオン水で約1時間灌流し、次にPBSで12時間灌流する。次いで、再循環用ポンプを使用して、心臓を500mL PBSで3回、それぞれ24時間洗浄する。心臓を、手動で再循環させながら35ml DNase I (70 U/mL) で1時間灌流し、再循環用ポンプを使用して500mL PBSで2回、それぞれ少なくとも約24時間洗浄する。
心臓を、100 U/mLペニシリン、0.1 mg/mLストレプトマイシン、0.25 μg/mLアンホテリシンB、1000 Uのヘパチン、および2 mgのアデノカルドを含有する200 mL PBSで、少なくとも約20分間、再循環させずに洗浄する。再循環用ポンプを使用して、心臓を、1% SDSを含有する水500 mLで少なくとも約6時間かけて脱細胞化する。次いで心臓を脱イオン水で約1時間洗浄し、PBSで約12時間洗浄する。再循環用ポンプを使用して、心臓を500mL PBSで3回、それぞれ少なくとも約24時間洗浄する。次いで心臓を、手動で再循環させながら35ml DNase I (70 U/mL) で約1時間灌流し、再循環用ポンプを使用して500mL PBSで3回、それぞれ少なくとも約24時間洗浄する。
心臓を、100 U/mLペニシリン、0.1 mg/mLストレプトマイシン、0.25 μg/mLアンホテリシンB、1000 Uのヘパチン、および2 mgのアデノカルド(アデノシン)を含有する200 mL PBSで、少なくとも約20分間、再循環させずに洗浄する。次いで、再循環用ポンプを使用して、心臓を、5% Triton Xおよび0.1%水酸化アンモニウムを含有する水500 mLで少なくとも6時間かけて脱細胞化する。次いで、心臓を脱イオン水で約1時間灌流し、次にPBSで約12時間灌流する。再循環用ポンプを使用して、500mL PBSで3回、それぞれ少なくとも24時間灌流することにより、心臓を洗浄する。次いで心臓を、手動で再循環させながら35ml DNase I (70 U/mL) で約1時間灌流し、500ml PBSで3回、それぞれ約24時間洗浄する。
脱細胞化の成功は、組織切片中に核酸が欠如していることによって測定することができる。脈管構造の保護の成功は、組織切片を包埋する前に2%エバンスブルーで灌流することによって評価することができる。臓器を、最初に、脱イオンH2O中に溶解したイオン性界面活性剤(1%ドデシル硫酸ナトリウム (SDS)、およそ0.03 M)で、一定の冠灌流圧で順行性に灌流し、次に非イオン性界面活性剤(1% Triton X-100)で順行性に灌流して、SDSを除去し、およびおそらく細胞外マトリックス (ECM) タンパク質を再生させた場合に、高効率の脱細胞化が観察され得る。閉塞した毛細血管および小血管を通過させるため、断続的に臓器をリン酸緩衝液で逆行性に灌流することもできる。
膨張した脱細胞化臓器または組織を、分化(成熟もしくは初代)細胞、幹細胞、または部分分化細胞のいずれかの細胞集団と接触させる。したがって、細胞は、全能性細胞、多能性細胞、または多分化能細胞であってよく、非拘束細胞または拘束細胞であってよく、および単一系列細胞であってもよい。細胞は、未分化細胞、部分分化細胞、または胎児由来細胞を含む完全分化細胞であってよい。細胞には、前駆細胞、前駆体細胞、または臍帯細胞および胎児性幹細胞を含む「成体」由来幹細胞が含まれ得る。本発明のマトリックスに有用な細胞には、胚性幹細胞(米国国立衛生研究所 (NIH) により定義されるもの;例えば、ワールドワイドウェブ上のstemcells.nih.govにおける用語集を参照されたい)およびiPS細胞が含まれる。
臓器または組織を脱細胞化および/または再細胞化するためのシステム(例えばバイオリアクター)は一般に、臓器または組織にカニューレを挿入するための少なくとも1つのカニューレ処置装置、カニューレを通じて臓器または組織を灌流するための灌流装置、および臓器または組織の無菌環境を維持するための手段(例えば、封じ込めシステム)を含む。カニューレ装着および灌流は、当技術分野において周知の手法である。カニューレ処置装置は一般に、臓器または組織の血管、管、および/または腔に導入するのに適したサイズの中空管を含む。典型的には、臓器内の1つまたは複数の血管、管、および/または腔にカニューレが挿入される。灌流装置は、液体(例えば、細胞破壊培地)の保持容器、および1つまたは複数のカニューレを介して液体を臓器内で移動させるための機構(例えば、ポンプ、空気圧、重力)を含み得る。脱細胞化および/または再細胞化中の臓器または組織の無菌性は、気流の制御および濾過、ならびに/または、例えば、望ましくない微生物の増殖を防ぐための抗生物質、抗真菌剤、もしくはその他の抗菌剤による灌流などの、当技術分野において公知の種々の技法を用いて維持することができる。
Claims (20)
- 哺乳動物の臓器もしくはその血管柄つき部分または血管柄つき哺乳動物組織もしくはその血管柄つき部分の、膨張した脱細胞化細胞外マトリックスであって、該脱細胞化細胞外マトリックスが血管樹、管、または腔を含み、ガス充填されこれを保持し、該臓器の該脱細胞化細胞外マトリックスが外表面を含み、かつ血管樹を含む該細胞外マトリックスが、脱細胞化の前の該細胞外マトリックスの形態を保持する、膨張した脱細胞化細胞外マトリックス。
- 哺乳動物臓器が、心臓、腎臓、肝臓、脾臓、膵臓、膀胱、骨格筋、小腸、大腸、胃、骨、脳、または肺である、請求項1記載の膨張した脱細胞化細胞外マトリックス。
- 血管柄つき部分が、哺乳動物の心臓、腎臓、肝臓、脾臓、膵臓、膀胱、骨格筋、小腸、大腸、胃、骨、脳、または肺の部分である、請求項1記載の膨張した脱細胞化細胞外マトリックス。
- ガスが空気、酸素、または窒素を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の膨張した脱細胞化細胞外マトリックス。
- ガスが蒸気である、請求項1記載の膨張した脱細胞化細胞外マトリックス。
- ガスが薬物またはエアロゾル化薬物を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の膨張した脱細胞化細胞外マトリックス。
- ガスが1つまたは複数のタンパク質を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の膨張した脱細胞化細胞外マトリックス。
- 1つまたは複数のタンパク質がサイトカインまたは成長因子を含む、請求項7記載の膨張した脱細胞化細胞外マトリックス。
- 脱細胞化臓器または血管柄つき組織が、ブタ、ウシ、ヒツジ、イヌ、またはヒトの臓器または組織である、請求項1記載の膨張した脱細胞化細胞外マトリックス。
- 哺乳動物の臓器もしくはその血管柄つき部分または哺乳動物の血管柄つき組織もしくはその血管柄つき部分の、脱細胞化細胞外マトリックスを膨張させる、エクスビボ方法であって、以下の段階を含む、方法:
哺乳動物の臓器もしくはその血管柄つき部分または血管柄つき哺乳動物組織もしくはその血管柄つき部分の、脱細胞化細胞外マトリックスを提供する段階であって、該臓器の該細胞外マトリックスが無傷の外表面を含み、該臓器もしくはその一部分または組織もしくはその一部分の該細胞外マトリックスが血管樹を含み、該臓器の該脱細胞化細胞外マトリックスが、脱細胞化細胞外マトリックス血管樹に導入された液体またはガスの大部分を保持し、かつ該臓器または組織が実質的に閉鎖した脈管構造床を有する、段階;
1つまたは複数の血管、腔、および/または管において該臓器もしくはその一部分または該組織もしくはその一部分にカニューレを挿入し、それによってカニューレ装着された臓器もしくはその一部分またはカニューレ装着された組織もしくはその一部分を生成する段階;ならびに
膨張した細胞外マトリックスを提供するために、該カニューレ装着された臓器もしくはその一部分またはカニューレ装着された組織もしくはその一部分の該1つまたは複数の血管、腔、または管にガスを導入する段階。 - ガスが空気、窒素、または酸素を含む、請求項10記載の方法。
- ガスが、VEGF、FGF-2、EGF、PDGF、IGF、もしくはHGFのうちの1つもしくは複数、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項10または11記載の方法。
- 哺乳動物が、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、または齧歯類である、請求項10〜12のいずれか一項記載の方法。
- 膨張した脱細胞化細胞外マトリックスを滅菌する段階をさらに含む、請求項10〜13のいずれか一項記載の方法。
- 細胞を、血管、管、または腔のうちの少なくとも1つに導入する段階をさらに含む、請求項10〜14のいずれか一項記載の方法。
- 哺乳動物臓器が、心臓、腎臓、肝臓、脾臓、膵臓、膀胱、骨格筋、小腸、大腸、胃、骨、脳、または肺である、請求項10〜15のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の細胞外マトリックスまたはその一部分を空隙または創傷に施す段階を含む、哺乳動物の体腔において空隙を増補するかまたは創傷を処置する方法。
- 施される前記一部分が粒状化または小分割化される、請求項17記載の方法。
- 施される細胞外マトリックスが凍結乾燥される、請求項17または18記載の方法。
- 施すことが瘻孔に対するものである、請求項17記載の方法。
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